RU2012131344A - Очищенные пирролохинолинил-пирролидин-2,5-дионовые композиции и способы их получения и применения - Google Patents

Очищенные пирролохинолинил-пирролидин-2,5-дионовые композиции и способы их получения и применения Download PDF

Info

Publication number
RU2012131344A
RU2012131344A RU2012131344/04A RU2012131344A RU2012131344A RU 2012131344 A RU2012131344 A RU 2012131344A RU 2012131344/04 A RU2012131344/04 A RU 2012131344/04A RU 2012131344 A RU2012131344 A RU 2012131344A RU 2012131344 A RU2012131344 A RU 2012131344A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pyrrolo
dihydro
quinolin
trans
dione
Prior art date
Application number
RU2012131344/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2556205C2 (ru
Inventor
Дэвид П. РИД
Нил Р. БАРНС
Джон К. КЕЙН
Кристофер А. ЛИ
Цзянь-Се ЧЭНЬ
Мартин П. РЕДМОНД
Original Assignee
Аркьюл, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Аркьюл, Инк. filed Critical Аркьюл, Инк.
Publication of RU2012131344A publication Critical patent/RU2012131344A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2556205C2 publication Critical patent/RU2556205C2/ru

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06Peri-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • A61P35/02Antineoplastic agents specific for leukemia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

1. Полиморф (-)--3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона, характеризующийся порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей пики приблизительно в области 8,2, 10,8 и 14,1 º2θ при использовании Cu Kα излучения.2. Полиморф по п.1, характеризующийся порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей пики приблизительно в области 8,2, 10,8, 14,1, 15,5, 17,8, 19,9 и 25,6 º2θ при использовании Cu Kα излучения.3. Полиморф по п.1, характеризующийся порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей пики приблизительно в области 8,2, 10,8, 14,1, 14,9, 15,5, 17,1, 17,8, 19,4, 19,9, 21,1, 21,9, 23,0, 25,6 и 28,4 º2θ при использовании Cu Kα излучения.4. Полиморф (-)--3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона, характеризующийся порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей пики приблизительно в области 6,5, 9,9 и 12 º2θ при использовании Cu Kα излучения.5. Полиморф по п.4, характеризующийся порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей пики приблизительно в области 6,5, 9,9, 12,0, 16,7, 20,1 и 22,8 º2θ при использовании Cu Kα излучения.6. Полиморф по п.4, характеризующийся порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей пики приблизительно в области 6,5, 9,9, 12,0, 13,2, 16,4, 16,7, 17,2, 20,1, 20,3, 20,8, 22,8, 23,7, 28,6 и 30,4 º2θ при использовании Cu Kα излучения.7. (±)--3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диондихлорметан.8. Композиция, включающая (±)--3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диондихлорметан.9. Композиция по п.8, включающая более чем 90% (±)--3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диондихлорметана.10. Композиция по п.9, включающая более чем 95% (±)--3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хин

Claims (78)

1. Полиморф (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона, характеризующийся порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей пики приблизительно в области 8,2, 10,8 и 14,1 º2θ при использовании Cu Kα излучения.
2. Полиморф по п.1, характеризующийся порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей пики приблизительно в области 8,2, 10,8, 14,1, 15,5, 17,8, 19,9 и 25,6 º2θ при использовании Cu Kα излучения.
3. Полиморф по п.1, характеризующийся порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей пики приблизительно в области 8,2, 10,8, 14,1, 14,9, 15,5, 17,1, 17,8, 19,4, 19,9, 21,1, 21,9, 23,0, 25,6 и 28,4 º2θ при использовании Cu Kα излучения.
4. Полиморф (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона, характеризующийся порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей пики приблизительно в области 6,5, 9,9 и 12 º2θ при использовании Cu Kα излучения.
5. Полиморф по п.4, характеризующийся порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей пики приблизительно в области 6,5, 9,9, 12,0, 16,7, 20,1 и 22,8 º2θ при использовании Cu Kα излучения.
6. Полиморф по п.4, характеризующийся порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей пики приблизительно в области 6,5, 9,9, 12,0, 13,2, 16,4, 16,7, 17,2, 20,1, 20,3, 20,8, 22,8, 23,7, 28,6 и 30,4 º2θ при использовании Cu Kα излучения.
7. (±)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диондихлорметан.
8. Композиция, включающая (±)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диондихлорметан.
9. Композиция по п.8, включающая более чем 90% (±)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диондихлорметана.
10. Композиция по п.9, включающая более чем 95% (±)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диондихлорметана.
11. Композиция по п.10, включающая более чем 99% (±)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1Н-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диондихлорметана.
12. (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-дион·(1S,2S)-(+)-псевдоэфедрин.
13. Композиция, включающая (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-дион·(1S,2S)-(+)-псевдоэфедрин.
14. Композиция по п.13, включающая более чем 90% (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-дион·(1S,2S)-(+)-псевдоэфедрина.
15. Композиция по п.14, включающая более чем 95% (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-дион·(1S,2S)-(+)-псевдоэфедрина.
16. Композиция по п.15, включающая более чем 99% (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-дион·(1S,2S)-(+)-псевдоэфедрина.
17. Композиция по п.13, включающая менее чем 1% (+)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-дионпсевдоэфедрина.
18. Композиция по п.17, включающая менее чем 0,5% (+)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-дионпсевдоэфедрина.
19. Композиция по п.18, включающая менее чем 0,1% (+)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-дионпсевдоэфедрина.
20. Хирально очищенный (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-дион, содержащий менее чем 1% (+)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона.
21. Хирально чистый (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-дион по п.20, содержащий менее чем 0,7% (+)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона.
22. Хирально чистый (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-дион по п.21, содержащий менее чем 0,5% (+)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона.
23. Хирально чистый (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-дион по п.22, содержащий менее чем 0,1% (+)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона.
24. Способ получения (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона, включающий
а. смешивание (±)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона с (1S,2S)-(+)-псевдоэфедрином в первом растворителе с получением твердого вещества (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-дион·(1S,2S)-(+)-псевдоэфедрина;
b. промывание твердого вещества (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-дион·(1S,2S)-(+)-псевдоэфедрина, полученного на стадии (а) смесью воды с первым растворителем;
с. взаимодействие (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-дион·(1S,2S)-(+)-псевдоэфедрина со стадии (b) с кислотой в органическом растворителе и выделение органического слоя полученного раствора;
d. промывание органического слоя со стадии (с);
e. добавление второго растворителя к органическому слою;
f. концентрирование органического слоя до достижения концентрации второго растворителя в растворе менее чем 5%; и
g. кристаллизацию из органического слоя со стадии (f) и сушку полученного раствора (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона под вакуумом с получением (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона.
25. Способ по п.24, где указанный первый растворитель представляет собой неводный растворитель.
26. Способ по п.25, где указанный неводный растворитель представляет собой метанол, этанол, ацетонитрил или их смесь.
27. Способ по п.24, где указанный второй растворитель представляет собой неводный растворитель.
28. Способ по п.27, где указанный неводный растворитель представляет собой метанол, этанол, ацетонитрил или их смесь.
29. Способ по п.24, где указанный второй растворитель представляет собой такой же, как и первый растворитель.
30. Способ по п.24, где указанный второй растворитель отличается от первого растворителя.
31. Способ по п.24, где указанный органический растворитель со стадии (c) представляет собой метилтетрагидрофуран.
32. Способ по п.24, где указанный органический слой промывают раствором соли на стадии (d).
33. Способ по п.32, где указанный раствор соли представляет собой раствор хлорида натрия.
34. Способ по п.24, дополнительно включающий промывание (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона после стадии (g).
35. Способ по п.34, где кристаллы (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона промывают спиртом, выбранным из этанола и метанола.
36. Способ по п.24, где полученный (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-дион содержит менее чем 1% (+)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона.
37. Способ по п.36, где полученный (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-дион содержит менее чем 0,7% (+)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона.
38. Способ получения (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона, включающий
а. смешивание (±)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона с циклогексилэтиламином в первом растворителе с получением твердого вещества (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-дион циклогексилэтиламина;
b. промывание твердого вещества (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-дион циклогексилэтиламина, полученного на стадии (а) смесью воды с первым растворителем;
с. взаимодействие (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-дион циклогексилэтиламина со стадии (b) с кислотой в органическом растворителе и выделение органического слоя полученного раствора;
d. промывание органического слоя со стадии (с);
e. добавление второго растворителя к органическому слою;
f. концентрирование органического слоя до достижения концентрации второго растворителя в растворе менее чем 5%; и
g. кристаллизацию из органического слоя стадии (f) и сушку полученного раствора (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона под вакуумом с получением (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона.
39. Способ по п.38, где указанный первый растворитель представляет собой неводный растворитель.
40. Способ по п.39, где указанный неводный растворитель представляет собой ацетонитрил.
41. Способ по п.38, где указанный второй растворитель представляет собой неводный растворитель.
42. Способ по п.41, где указанный неводный растворитель представляет собой метанол, этанол, ацетонитрил или их смесь.
43. Способ по п.38, где указанный второй растворитель представляет собой такой же, как и первый растворитель.
44. Способ по п.38, где указанный второй растворитель отличается от первого растворителя.
45. Способ по п.38, где указанный органический растворитель в стадии c представляет собой метилтетрагидрофуран.
46. Способ по п.38, где указанный органический слой промывают раствором соли на стадии d.
47. Способ по п.46, где указанный раствор соли представляет собой раствор хлорида натрия.
48. Способ по п.38, дополнительно включающий промывание (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона после стадии (g).
49. Способ по п.48, где кристаллы (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона промывают спиртом, выбранным из этанола и метанола.
50. Способ по п.38, где полученный (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-дион содержит менее чем 1% (+)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона.
51. Способ по п.50, где полученный (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-дион содержит менее чем 0,7% (+)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона.
52. Способ получения (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона, включающий
а. смешивание (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-дион·(1S,2S)-(+)-псевдоэфедрина и кислоты;
b. добавление спирта к смеси со стадии (а) с образованием суспензии;
с. нагревание и перемешивание суспензии, полученной на стадии (b);
d. охлаждение и выделение (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона;
e. промывание (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона, выделенного на стадии (d) первым растворителем;
f. растворение (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона со стадии (e) во втором растворителе с получением раствора;
g. добавление третьего растворителя к раствору со стадии (f) и дистилляцию раствора до достижения содержания второго растворителя в растворе менее 5%;
h. кристаллизацию (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона из раствора со стадии (g);
i. необязательное добавление четвертого растворителя (предпочтительно воды) для созревания кристаллов со стадии (h);
j. выделение кристаллов со стадии (i) фильтрацией;
k. промывание кристаллов со стадии (j) смесью третьего растворителя и четвертого растворителя; и
l. сушку кристаллов со стадии (k) под вакуумом с получением (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона.
53. Способ по п.52, где указанный спирт представляет собой метанол, этанол или их смесь.
54. Способ по п.52, где указанный первый растворитель представляет собой неводный растворитель.
55. Способ по п.53, где указанный неводный растворитель представляет собой метанол, этанол или их смесь.
56. Способ по п.52, где указанный второй растворитель представляет собой неводный растворитель.
57. Способ по п.56, где указанный неводный растворитель представляет собой тетрагидрофуран.
58. Способ по п.52, где указанный третий растворитель представляет собой неводный растворитель.
59. Способ по п.58, где указанный неводный растворитель представляет собой метанол, этанол или их смесь.
60. Способ по п.52, где указанный четвертый растворитель представляет собой водный растворитель.
61. Способ по п.60, где указанный водный растворитель представляет собой воду.
62. Способ по п.52, где полученный (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-дион содержит менее чем 1% (+)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона.
63. Способ по п.62, где полученный (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-дион содержит менее чем 0,7% (+)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона.
64. Способ получения (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона, включающий
а. растворение (±)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона в дихлорметане и выделение (±)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-дион дихлорметана;
b. растворение (±)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-дион дихлорметана в первом растворителе;
с. дистилляцию раствора со стадии (b) до достижения концентрации дихлорметана в растворе менее 0,1% масс.;
d. разбавление раствора со стадии (с) во втором растворителе;
е. введение раствора со стадии (d) в систему мультиколоночной хромотографии, содержащую насадочный материал, пригодный для хирального разделения;
f. объединение полученного очищенного продукта, получаемого из системы со стадии (е); и
g. кристаллизацию очищенного продукта со стадии (f) и фильтрование полученного (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона с получением (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона.
65. Способ по п.64, где указанный первый растворитель представляет собой неводный растворитель.
66. Способ по п.65, где указанный неводный растворитель представляет собой метанол, этанол или их смесь.
67. Способ по п.64, где указанный второй растворитель представляет собой неводный растворитель.
68. Способ по п.67, где указанный неводный растворитель представляет собой метанол, этанол, ацетонитрил или их смесь.
69. Способ по п.68, где указанный неводный растворитель представляет собой смесь метанола и ацетонитрила.
70. Способ по п.64, где полученный (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-дион содержит менее чем 1% (+)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона.
71. Способ по п.70, где полученный (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-дион содержит менее чем 0,7% (+)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона.
72. Способ получения (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона, включающий стадии a-f по п.64 и стадию g', где стадия g' включает испарение очищенного продукта со стадии f с получением (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона.
73. Фармацевтическая композиция, включающая полиморф по любому из пп.1-3 и 4-6 и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
74. Фармацевтическая композиция, включающая хирально очищенный (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-дион по любому из пп.20-23.
75. Способ лечения рака, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества полиморфа по любому из пп.1-3 и 4-6 в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
76. Способ по п.75, где указанный рак выбирают из рака легкого, рака толстой кишки, рака молочной железы, рака поджелудочной железы, рака простаты, хронического миелогенного лейкоза, меланомы, рака яичника, почечной карциномы, гепатомы, рака головного мозга и множественной миеломы.
77. Способ лечения рака, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества хирально очищенного (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона по любому из пп.20-23, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
78. Способ по п.77, где указанный рак выбирают из рака легкого, рака толстой кишки, рака молочной железы, рака поджелудочной железы, рака простаты, хронического миелогенного лейкоза, меланомы, рака яичника, почечной карциномы, гепатомы, рака головного мозга и множественной миеломы.
RU2012131344/04A 2009-12-23 2010-12-21 Очищенные пирролохинолинил-пирролидин-2,5-дионовые композиции и способы их получения и применения RU2556205C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28956309P 2009-12-23 2009-12-23
US61/289,563 2009-12-23
PCT/US2010/061625 WO2011079142A2 (en) 2009-12-23 2010-12-21 Purified pyrroloquinolinyl-pyrrolidine-2,5-dione compositions and methods for preparing and using same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012131344A true RU2012131344A (ru) 2014-01-27
RU2556205C2 RU2556205C2 (ru) 2015-07-10

Family

ID=44188284

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012131344/04A RU2556205C2 (ru) 2009-12-23 2010-12-21 Очищенные пирролохинолинил-пирролидин-2,5-дионовые композиции и способы их получения и применения

Country Status (19)

Country Link
US (3) US8552192B2 (ru)
EP (2) EP3081567A3 (ru)
JP (2) JP2013515737A (ru)
KR (2) KR101669707B1 (ru)
CN (2) CN104910159A (ru)
AU (2) AU2010336533B9 (ru)
BR (1) BR112012015656A2 (ru)
CA (1) CA2785503A1 (ru)
CO (1) CO6561823A2 (ru)
HK (1) HK1215025A1 (ru)
MX (1) MX2012007259A (ru)
MY (1) MY156701A (ru)
NZ (2) NZ628087A (ru)
PH (1) PH12014500310A1 (ru)
RU (1) RU2556205C2 (ru)
SG (1) SG181927A1 (ru)
TW (3) TWI506026B (ru)
WO (1) WO2011079142A2 (ru)
ZA (1) ZA201204759B (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101941970B (zh) * 2005-02-09 2013-08-21 艾科优公司 用于治疗癌症的meleimide衍生物、药物组合物以及方法
CA2785503A1 (en) * 2009-12-23 2011-06-30 Arqule, Inc. Purified pyrroloquinolinyl-pyrrolidine-2,5-dione compositions and methods for preparing and using same
AU2012278831A1 (en) * 2011-07-07 2014-01-16 Arqule, Inc Pyrroloquinolinyl-pyrrolidine-2,5-dione formulations and methods for preparing and using same
US9000005B2 (en) 2012-04-23 2015-04-07 Arqule, Inc. Highly pure pyrroloquinolinyl-pyrrole-2,5-dione and pyrroloquinolinyl-pyrrolidine-2,5-dione and methods of preparing same
WO2015008221A1 (en) * 2013-07-16 2015-01-22 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Novel crystalline forms of pemetrexed tromethamine salts
KR102700883B1 (ko) * 2017-08-11 2024-09-02 액투에이트 테라퓨틱스 인크. 3-(5-플루오로벤조푸란-3-일)-4-(5-메틸-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]인돌-7-일)피롤-2,5-디온의 고체 형태
CN110806454A (zh) * 2018-08-06 2020-02-18 江苏正大清江制药有限公司 一种盐酸吉西他滨中手性异构体的检测方法
CN114364798A (zh) 2019-03-21 2022-04-15 欧恩科斯欧公司 用于治疗癌症的Dbait分子与激酶抑制剂的组合
WO2021089791A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
EP4319740A1 (en) * 2021-04-07 2024-02-14 Urica Therapeutics, Inc. Urat1 inhibitor, pharmaceutical compositions and uses thereof

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
DE4128015A1 (de) * 1991-08-23 1993-02-25 Kali Chemie Pharma Gmbh 1,7-anellierte 2-(piperazinoalkyl)indol-derivate sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindugnen enthaltende arzneimittel
US5760237A (en) * 1995-08-25 1998-06-02 California Institute Of Technology Synthesis of l-azatyrosine using pseudoephedrine as a chiral auxiliary
US6867198B2 (en) * 1999-12-16 2005-03-15 Eli Lilly And Company Agents and methods for the treatment of proliferative diseases
WO2004013069A1 (en) * 2002-07-31 2004-02-12 Firmenich Sa A process for the optical resolution of a precursor of sclareolide
US20060058532A1 (en) * 2004-09-10 2006-03-16 Warren Chew Process for the scalable synthesis of 1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]-indole derivatives
CN101941970B (zh) * 2005-02-09 2013-08-21 艾科优公司 用于治疗癌症的meleimide衍生物、药物组合物以及方法
US20070185346A1 (en) * 2006-02-03 2007-08-09 Vaidya Niteen A Kit for automated resolving agent selection and method thereof
WO2009002807A2 (en) * 2007-06-22 2008-12-31 Arqule, Inc. Indolyl pyrrolidines for the treatment of cancer
EP2170870B1 (en) 2007-06-22 2014-03-05 ArQule, Inc. Pyrrolidinone, pyrrolidine-2, 5-dione, pyrrolidine and thiosuccinimide derivatives, compositions and methods for treatment of cancer
CA2785503A1 (en) * 2009-12-23 2011-06-30 Arqule, Inc. Purified pyrroloquinolinyl-pyrrolidine-2,5-dione compositions and methods for preparing and using same
US9000005B2 (en) * 2012-04-23 2015-04-07 Arqule, Inc. Highly pure pyrroloquinolinyl-pyrrole-2,5-dione and pyrroloquinolinyl-pyrrolidine-2,5-dione and methods of preparing same

Also Published As

Publication number Publication date
WO2011079142A3 (en) 2011-11-24
ZA201204759B (en) 2014-03-26
CN102834097A (zh) 2012-12-19
CO6561823A2 (es) 2012-11-15
WO2011079142A2 (en) 2011-06-30
EP3081567A2 (en) 2016-10-19
EP2515904A4 (en) 2013-07-03
AU2010336533A1 (en) 2012-07-12
US20110160242A1 (en) 2011-06-30
NZ628087A (en) 2016-02-26
TW201141865A (en) 2011-12-01
PH12014500310A1 (en) 2015-09-28
KR101669707B1 (ko) 2016-10-27
SG181927A1 (en) 2012-07-30
CA2785503A1 (en) 2011-06-30
TWI506026B (zh) 2015-11-01
AU2015243015A1 (en) 2015-11-05
TWI557125B (zh) 2016-11-11
US20140031551A1 (en) 2014-01-30
HK1215025A1 (zh) 2016-08-12
MX2012007259A (es) 2015-05-15
US8871933B2 (en) 2014-10-28
EP3081567A3 (en) 2016-11-16
US20160024076A1 (en) 2016-01-28
CN102834097B (zh) 2015-06-17
JP2016041712A (ja) 2016-03-31
AU2010336533B9 (en) 2015-10-08
AU2015243015B2 (en) 2017-02-02
MY156701A (en) 2016-03-15
EP2515904A2 (en) 2012-10-31
BR112012015656A2 (pt) 2016-05-10
RU2556205C2 (ru) 2015-07-10
US8552192B2 (en) 2013-10-08
TW201542546A (zh) 2015-11-16
US9499540B2 (en) 2016-11-22
TW201643163A (zh) 2016-12-16
CN104910159A (zh) 2015-09-16
JP2013515737A (ja) 2013-05-09
NZ600800A (en) 2014-10-31
AU2010336533B2 (en) 2015-09-10
KR20160121602A (ko) 2016-10-19
KR20120113760A (ko) 2012-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2012131344A (ru) Очищенные пирролохинолинил-пирролидин-2,5-дионовые композиции и способы их получения и применения
JP7540998B2 (ja) αvβ6インテグリンの阻害
EP3919483A1 (en) Benzopyridone heterocyclic compound and use thereof
JP2013515737A5 (ru)
JP7323603B2 (ja) 三環式縮合フラン置換ピペリジンジオン系化合物
CN106164076A (zh) 作为ROS1抑制剂的被取代的4,5,6,7‑四氢‑吡唑并[1,5‑a]吡嗪衍生物和5,6,7,8‑四氢‑4H‑吡唑并[1,5‑a][1,4]二氮杂环庚三烯衍生物
KR102345208B1 (ko) 퀴놀리노-피롤리딘-2-온 유도체 및 이의 응용
CN118055929A (zh) 2,6-哌啶二酮类化合物与其应用
EP3844162A1 (en) INHIBITORS OF av beta6 INTEGRIN
CN118355019A (zh) 苯并嘧啶类化合物及其应用
CN104557975B (zh) 依维莫司中间体及其降解杂质的制备方法
JP7545622B2 (ja) 5,6-ジドヒロチエノ[3,4-h]キナゾリン系化合物
CN102666543A (zh) 二酰基甘油酰基转移酶抑制剂
Ye et al. Studies on the asymmetric synthesis of pandamarilactonines: an unexpected syn-selective vinylogous Mannich reaction of N-tert-butanesulfinimines
CN117337278A (zh) 烷基羧酸化合物及其应用
AU2015360133A1 (en) Nitromidazole compound, preparation method therefor and use thereof in drug manufacturing
JP7245832B2 (ja) ピリミジンスルファミド系誘導体、その製造方法およびその医薬における使用
TWI814092B (zh) 稠合的三并環衍生物及其在藥學上的應用
Hu et al. Resolutions of sibutramine with enantiopure tartaric acid derivatives: chiral discrimination mechanism
JP2021501778A (ja) mTORC1/2二重阻害剤としてのピリドピリミジン系化合物
EP4357336A1 (en) Benzoxazinone derivatives
CN113024557B (zh) 一种Peganumine A生物碱结构简化物及其应用
CA3139948A1 (en) Crystalline form of sofpironium bromide and preparation method thereof
JP7340680B2 (ja) Irak4及びbtkマルチターゲット阻害剤としてのオキサゾール化合物
WO2022194278A1 (zh) 双环苯酚类化合物及其应用