RU2008129803A - Новые соединения и способы получения таксанов, и их применение - Google Patents

Abstract

1. Способ, предназначенный для получения таксанов, аналогов таксанов и их производных, включающий в себя стадию взаимодействия первого соединения общей формулы ! ! со вторым соединении общей структуры ! ! с получением третьего соединение общей формулы ! ! где X является галогеном или OR4; ! X1 является или R1R2; R1P1; R2P1; или Р1Р1; ! X2 является замещенным или незамещенным алкилом, алкенилом, арилом, аралкилом или ацилом; ! X3 является или R1; R2; или P2; ! R1 и R2 независимо являются атомом H или замещенным или незамещенным алкилом, алкенилом, арилом, аралкилом или ацилом; ! R4 является замещенным или незамещенным алкенилом, арилом, аралкилом, ацилом, алкоксикарбонилом или арилоксикарбонилом, ароилом или щелочным металлом; ! P1 является аминозащитной группой; ! P2 является защитной группой гидроксила; и ! Е1, E2 и атом углерода, к которому они присоединены, образуют тетрациклическое таксановое ядро. ! 2. Способ по п.1, в котором второе соединение имеет структуру ! ! Y7 является R7; P3; или Z7; ! Y9 является атомом H; гидроксилом; кетоном; OR9; P4 или Z9; ! Y10 является R10; P5; или Z10; ! Z7 является P3 и, когда Y9 является P4, вместе с Y9 образует циклическую структуру; ! Z9 представляет собой ! P4 и вместе с Y7 образует циклическую структуру, когда Y7 является P3; или P5; и вместе с Y10 образует циклическую структуру, когда Y10 является P4; ! Z10 является P5 и вместе с Y9 образует циклическую структуру, когда Y9 является P4; ! R7 является атомом H, замещенным или незамещенным алкилом, алкенилом, арилом, аралкилом или ацилом; ! R9 является замещенным или незамещенным алкилом, алкенилом, арилом, аралкилом или ацилом; ! R10 является атомом H, замещенным или незамещенным алкилом, алкенилом, арилом, аралкилом или

Claims (45)

1. Способ, предназначенный для получения таксанов, аналогов таксанов и их производных, включающий в себя стадию взаимодействия первого соединения общей формулы

со вторым соединении общей структуры

с получением третьего соединение общей формулы

где X является галогеном или OR₄;

X₁ является или R₁R₂; R₁P₁; R₂P₁; или Р₁Р₁;

X₂ является замещенным или незамещенным алкилом, алкенилом, арилом, аралкилом или ацилом;

X₃ является или R₁; R₂; или P₂;

R₁ и R₂ независимо являются атомом H или замещенным или незамещенным алкилом, алкенилом, арилом, аралкилом или ацилом;

R₄ является замещенным или незамещенным алкенилом, арилом, аралкилом, ацилом, алкоксикарбонилом или арилоксикарбонилом, ароилом или щелочным металлом;

P₁ является аминозащитной группой;

P₂ является защитной группой гидроксила; и

Е₁, E₂ и атом углерода, к которому они присоединены, образуют тетрациклическое таксановое ядро.

2. Способ по п.1, в котором второе соединение имеет структуру

Y₇ является R₇; P₃; или Z₇;

Y₉ является атомом H; гидроксилом; кетоном; OR₉; P₄ или Z₉;

Y₁₀ является R₁₀; P₅; или Z₁₀;

Z₇ является P₃ и, когда Y₉ является P₄, вместе с Y₉ образует циклическую структуру;

Z₉ представляет собой

P₄ и вместе с Y₇ образует циклическую структуру, когда Y₇ является P₃; или P₅; и вместе с Y₁₀ образует циклическую структуру, когда Y₁₀ является P₄;

Z₁₀ является P₅ и вместе с Y₉ образует циклическую структуру, когда Y₉ является P₄;

R₇ является атомом H, замещенным или незамещенным алкилом, алкенилом, арилом, аралкилом или ацилом;

R₉ является замещенным или незамещенным алкилом, алкенилом, арилом, аралкилом или ацилом;

R₁₀ является атомом H, замещенным или незамещенным алкилом, алкенилом, арилом, аралкилом или ацилом;

P₃ является защитной группой гидроксила;

P₄ является защитной группой гидроксила; и

P₅ является защитной группой гидроксила.

3. Способ по п.2, в котором X является галогеном; X₁ является R₁P₁; X₂ является Ph; X₃ является P₂; Y₇ является P₃; Y₉ является кетоном; Y₁₀ является P₅; R₁ является атомом H; P₁ является Boc; P₂ является BOM; P₃ является Cbz и P₅ является Cbz.

4. Способ по п.2, где X является фтором; X₁ является R₁P₁; X₂ является Ph; X₃ является P₂; Y₇ является P₃; Y₉ является кетоном; Y₁₀ является P₅; R₁ является атомом H; P₁ является Cbz; P₂ является BOM; P₃ является Cbz; и P₅ является Cbz.

5. Способ по п.2, в котором X является OR₄; X₁ является R₁P₁; X₂ является изобутилом; X₃ является P₂; Y₇ является P₃; Y₉ является кетоном; Y₁₀ является P₅; R₁ является атомом H; P₁ является Boc; P₂ является BOM; P₃ является Cbz; и P₅ является Cbz.

6. Способ по п.2, в котором X является галогеном; X₂ является изобутилом; Y₇ является P₃; Y₉ является кетоном; Y₁₀ является P₅; R₁ и R₂ независимо являются атомом H или замещенным, или незамещенным алкилом, алкенилом, арилом, аралкилом или ацилом; R₃ является атомом H; P₁ является Boc; P₂ является BOM; P₃ является Cbz, и P₅ является Cbz.

7. Способ по п.1, в котором указанное третье соединение имеет формулу

8. Способ по п.7, в котором указанное третье соединение преобразуют в доцетаксел, паклитаксел или в 7,9- ацетальприсоединенный аналог.

9. Способ по п.7, в котором в указанном третьем соединении удаляют защиту посредством замещения групп P₁ P₂, P₃ и P₅ водородом с образованием четвертого соединения, имеющего формулу

10. Способ по п.7, в котором в указанном третьем соединении удаляют защиту посредством замещения водородом групп P₃ и P₅ с образованием четвертого соединения, имеющего формулу

11. Способ по п.10, в котором указанное четвертое соединение избирательно ацилируют в позицию C-10, чтобы получить пятое соединение, имеющее формулу

12. Способ по п.11, в котором указанное пятое соединение преобразуют в паклитаксел.

13. Способ по п.7, в котором указанное третье соединение окисляют с образованием четвертого соединения формулы

14. Способ по п.13, в котором указанное четвертое соединение восстанавливают с образованием пятого соединения формулы

15. Способ по п.14, в котором указанное пятое соединение ацилируют в позицию C-10 с образованием шестого соединения формулы

16. Способ по п.15, где в указанном шестом соединении удаляют защиту, замещая группу P₃ водородом с образованием седьмого соединения формулы

17. Способ по п.16, в котором указанное седьмое соединение преобразуют в восьмое соединение формулы

где R₁₂ и R₁₃ независимо являются атомом H; замещенным или незамещенным алкилом, алкенилом, арилом, аралкилом или ацилом.

18. Способ по п.17, в котором каждый из R₁₂ и R₁₃ независимо выбирают из группы, состоящей из

19. Способ по п.1, в котором указанное третье соединение имеет формулу

20. Способ по п.19, в котором указанное третье соединение преобразуют в паклитаксел.

21. Способ по п.1, в котором первое соединение представляет собой циклическую структуру, где азот у атома C-3 и кислород у атома C-2 связывают общей защитной группой, содержащей R₁ и R₂, и которое имеет формулу

так что третье соединение является циклической структурой, имеющей формулу

где R₃ является или атомом H, или P₁.

22. Способ по п.21, в котором второе соединение имеет структуру

Y₇ является R₇; P₃; или Z₄;

Y₉ является атомом H; гидроксилом; кетоном; OR₉; P₄ или Z₉;

Y₁₀ является R₁₀; P₅; или Z₁₀;

Z₇ является P₃ и вместе с Y₉ образует циклическую структуру,

когда Y₉ является P₄;

Z₉ представляет собой либо

P₄ и вместе с Y₇ образует циклическую структуру, когда Y₇ является P₃; либо P₅ и вместе с Y₁₀ образует циклическую структуру, когда Y₁₀ является P₄;

Z₁₀, в котором P₅ образует циклическую структура с P₄;

R₇ является атомом H, замещенным или незамещенным алкилом, алкенилом, арилом, аралкилом или ацилом;

R₉ является замещенным или незамещенным алкилом, алкенилом, арилом, аралкилом или ацилом;

R₁₀ является атомом Н, замещенным или незамещенным алкилом, алкенилом, арилом, аралкилом или ацилом;

P₃ является защитной группой гидроксила;

P₄ является защитной группой гидроксила; и

P₅ является защитной группой гидроксила.

23. Способ по п.22, в котором X является галогеном; X₂ является Ph; Y₇ является P₃; Y₉ является кетоном; Y₁₀ является P₅; R₁ является атомом H; P₁ является Boc; P₂ является BOM; P₃ является Cbz; и P₅ является Cbz.

24. Способ по п.21, в котором X является фтором; X₁ является R₁P₁; X₂ является Ph; X₃ является P₂; Y₇ является P₃; Y₉ является кетоном; Y₁₀ является P₅; R₁ является атомом H; P₁ является Cbz; P₂ является BOM; P₃ является Cbz; и P₅ является Cbz.

25. Способ по п.22, в котором X является OR₄; X₁ является R₁P₁; X₂ является изобутилом; X₃ является P₂; Y₇ является P₃; Y₉ является кетоном; Y₁₀ является P₅; R₁ является атомом H; P₁ является Boc; P₂ является BOM; P₃ является Cbz; и P₅ является Cbz.

26. Способ по п.22, в котором X является галогеном; X₂ является изобутилом; Y₇ является P₃; Y₉ является кетоном; Y₁₀ является P₅; R₁ и R₂ независимо являются атомом H или замещенным или незамещенным алкилом, алкенилом, арилом, аралкилом, или ацилом; R₃ является атомом H; P₁ является Boc; P₂ является BOM; P₃ является Cbz, и P₅ является Cbz.

27. Химическое соединение, имеющее формулу

X является галогеном или OR₄;

X₁ является или R₁R₂; R₁P₁; R₂P₁; или P₁P₁;

X₂ является замещенным или незамещенным алкилом, алкенилом, арилом, аралкилом или ацилом;

X₃ является или R₁; R₂; или P₂;

R₁ и R₂ независимо являются атомом H или замещенным или незамещенным алкилом, алкенилом, арилом, аралкилом или ацилом;

R₄ является замещенным или незамещенным алкенилом, арилом, аралкилом, ацилом, алкоксикарбонилом, ароилом или арилоксикарбонилом;

P₁ является аминозащитной группой;

P₂ является защитной группой гидроксила.

28. Химическое соединение по п.27, в котором X выбирают из группы, состоящей из хлора, брома, фтора и иода.

29. Химическое соединение по п.27, представляющее собой циклическую структуру, у которой атом азота у C-3 и атом кислорода у C-2 связаны общей защитной группой, содержащей R₁ и R₂, и которая имеет формулу

где R₃ является или атомом H, или P₁.

30. Химическое соединение по п.29, в котором X выбирают из группы, состоящей из хлора, брома, фтора и иода.

31. Химическое соединение по п.29, в котором X является хлором, X₂ является изобутилом; R₁ и R₂ независимо являются атомом H или замещенным или незамещенным алкилом, алкенилом, арилом, аралкилом или ацилом; R₃ является P₁, и P₁ является Boc.

32. Химическое соединение по п.31, имеющее структурную формулу

33. Химическое соединение по п.29, в котором X является R₄; X₂ является изобутилом; R₁ и R₂ независимо являются атомом H или замещенным или незамещенным алкилом, алкенилом, арилом, аралкилом или ацилом; R₃ является P₁, R₄ является триметилацетилом и P₁ является Boc.

34. Химическое соединение по п.33, имеющее структурную формулу

35. Химическое соединение по п.27, в котором X является OR₁₁; X₁ является R₁P₁; X₂ является изобутилом; X₃ является P₂; R₁ является атомом H; R₁₁ является атомом H; P₁ является Boc; и P₂ является BOM.

36. Химическое соединение по п.35, которое имеет структурную формулу

37. Химическое соединение по п.27, в котором X является фтором; X₁ является R₁P₁; X₂ является изобутилом; X₃ является P₂; R₁ является атомом H; P₁ является Boc; и P₂ является BOM.

38. Химическое соединение по п.37, которое имеет структурную формулу

39. Химическое соединение по п.27, в котором X является OR₁₁; X₁ является R₁P₁; X₂ является Ph; X₃ является P₂; R₁ является атомом H; R₁₁ является атомом H; P₁ является Cbz; и P₂ является BOM.

40. Химическое соединение по п.39, имеющее структурную формулу

41. Химическое соединение по п.27, в котором X является фтором; X₁ является R₁P₁; X₂ является Ph; X₃ является P₂; R₁ является атомом H; P₁ является Cbz; и P₂ является BOM.

42. Химическое соединение по п.41, которое имеет структурную формулу

43. Соединение по п.29, в котором X является R₄; X₂ является арилом, замещенным арилом, гетероарилом или замещенным гетероарилом; R₁ и R₂ являются метилом; R₃ является P₁, R₄ является триметилацетилом и P₁ является Boc.

44. Соединение формулы

X является галогеном или OR₄;

R₁ и R₂ независимо являются атомом H или замещенным или незамещенным алкилом, алкенилом, арилом, аралкилом или ацилом;

R₃ является аминозащитной группой;

R₄ является замещенным или незамещенным алкенилом, арилом, аралкилом, ацилом; алкоксикарбонилом, ароилом или арилоксикарбонилом.

45. Соединение формулы