RU2005124295A - С5-гидроксильные и n-замещенные производные клаузенамида, способы их получения, фармацевтические композиции и их применение - Google Patents

Claims (6)

1. Оптически активное С5-гидроксильное производное клаузенамида, общей формулы (II)

которое представляет собой:

рацемическую II₁, конфигурацию (3S*, 4S*, 5S*, 6R*); или

рацемическую II₂, конфигурацию (3S*, 4S*, 5R*, 6S*); или

рацемическую II₃, конфигурацию (3S*, 4S*, 5S*, 6S*); или

оптически активную II₁, конфигурацию (3S, 4S, 5S, 6R) или (3R, 4R, 5R, 6S);

оптически активную II₂, конфигурацию (3S, 4S, 5R, 6S), или (3R, 4R, 5S, 6R); или

оптически активную II₃, конфигурацию (3R, 4R, 5R, 6R) или (3S, 4S, 5S, 6S).

2. Способ получения оптически активного С₅-гидроксильного производного клаузенамида по п.1, который включает в себя:

(а) дегидратацию (рац)-3-О-ацетилклаузенамида (1) или его оптического изомера, при этом дегидратирующим агентом может быть РОС1з/пиридин; для получения метилсульфоната клаузенамида, затем отщепляют метилсульфонатную группу с помощью DBU;

(b) гидролиз (рац)-3-О-ацетил-Δ^5,6-клаузенамида (2) или его оптического изомера, который может быть проведен в традиционных кислотных или щелочных условиях;

(c) бигидроксилирование (рац)-Δ^5,6-клаузенамида (3) или его оптического изомера, которое может быть реализовано с использованием OsO₄/NMO, KHSO₅/СН₃COCF₃, WO₃/H₂O₂;

(d) окисление (3S*, 4S*, 5S*, 6R*)-3-O-ацетил-5-гидроксиклаузенамида (3-O-ацетил II₃) или его оптически активного изомера, которое может быть проведено с такими окислителями как KMnO₄/CuSO₄, MnO₂, ДМСО/С1СОСОС1/ТЕА, ДМСО/ангидрид трифторуксусной кислоты/ТЕА, и др.;

(e) восстановление (3S*, 4S*, 5S*)-3-O-ацетил-5-гидроксиклаузенамидона (кетон II₁) или его оптически активного изомера, которое может быть проведено с помощью различных боргидридов, таких как боргидрид натрия, или боргидрид три-втор.-бутиллитий.

(f) гидролиз (3S*, 4S*, 5S*, 6S*)-3-ацетокси-5-гидроксиклаузенамида (II₃) или его оптически активного изомера, который может быть проведен с использованием различных кислот или оснований, или Sm/I₂/СН₃ОН.

3. N-Замещенное производное клаузенамида, общей формулой (III)

отличающаяся тем, что его относительная конфигурация представляет собой (3S*, 4R*, 5R*, 6S*), R выбирают из CH₂COR¹, CH₂OCH₂COR², и CH₂R³,

R₁ выбирают из ОН, NH₂, C_1-8-алкокси,

R₂ выбирают из C_1-8-алкокси, и

R₃ выбирают из

4. Способ получения N-замещенного производного клаузенамида по п.3, отличающийся тем, что когда R выбирают из СН₂R³, он осуществляется путем восстановления N-бензил-или N-п-метоксибензилклаузенамидона;

когда R выбирают из СН₂COR¹ или CH₂OCH₂COR², способ включает в себя следующие стадии:

(a) взаимодействие норклаузенамида (1) с дигидропираном, в присутствии катализатора - пара-толуолсульфонат пиридиния, с образованием 3,6-ди-О-тетрагидропиран-норклаузенамида;

(b) растворение 3,6-ди-О-тетрагидропиран-норклаузенамид (2) в безводном бензоле, добавление гидрид натрия, нагревание и добавление бромацетат, затем отщепление защитной тетрагидропирановой группы, получение N-(алкокси/алкиламинокарбонилметилен)-норклаузенамида;

(c) обработку N-(этоксикарбонилметилен)норклаузенамид большим избытком раствора NH₃/СН₃ОН и получение N-(аминокарбонилметилен)норклаузенамид;

(d) взаимодействие норклаузенамида с параформальдегидом и карбонатом калия с образованием N-(гидроксиметил)норклаузенамида;

(e) взаимодействие N-(гидроксиметил)норклаузенамида с соответствующим ангидридом кислоты с образованием соответствующего N-(ацилоксиметилен)-норклаузенамида.

5. Фармацевтическая композиция, содержащая фармакологически эффективное количество любого соединения по п.1 или 3 и фармацевтически приемлемый носитель и/или наполнитель.

6. Применение соединения по п.1 или 3 для получения лекарственных препаратов в качестве ноотропных средств и агентов против старения.