RU2005100966A

RU2005100966A - Низкомолекулярный сверхсульфатированный полисахарид

Info

Publication number: RU2005100966A
Application number: RU2005100966/04A
Authority: RU
Inventors: Паскуа Анна ОРЕСТЕ (IT); Паскуа Анна ОРЕСТЕ; Джорджо ДЗОППЕТТИ (IT); Джорджо ДЗОППЕТТИ
Original assignee: Гликорес 2000 С.Р.Л. (It); Гликорес 2000 С.Р.Л.
Priority date: 2002-06-18
Filing date: 2003-06-17
Publication date: 2005-08-10
Also published as: RU2333222C2; RU2005100965A; RU2005100964A

Claims

1. Низкомолекулярный (LMW) К5-N,O-сверхсульфат со средней молекулярной массой от примерно 3000 до примерно 6000 и степенью сульфатирования от 3,2 до 4.

2. LMW К5-N,O-сверхсульфат по п.1, состоящий из смеси цепей, в которой преобладающая молекулярная форма имеет формулу I

где q равен 4, 5, 6, 7 или 8, R, R' и R" представляют водород или группу SO₃ ^-, для степени сульфатирования от 3,2 до 4, и соответствующий катион представляет собой химически или фармацевтически приемлемый катион.

3. LMW К5-N,O-сверхсульфат по п.2, состоящий из смеси цепей, в которой преобладающая молекулярная форма представляет собой соединение формулы I°

где R, R' и R" представляют водород или SO₃ ^-, X' представляет собой формильную или гидроксиметильную группу, для степени сульфатирования от 3,2 до 4, m равен 4, 5 или 6, и соответствующий катион представляет собой химически или фармацевтически приемлемый катион.

4. LMW К5-N,O-сверхсульфат по любому из пп.1-3, имеющий среднюю молекулярную массу 3750-4250.

5. LMW К5-N,O-сверхсульфат по любому из пп.1-3, имеющий среднюю молекулярную массу 4750-5250.

6. LMW К5-N,O-сверхсульфат по любому из пп.1-3, имеющий среднюю молекулярную массу 5750-6250.

7. LMW К5-N,O-сверхсульфат по п.4, имеющий степень сульфатирования от 3,5 до 3,9.

8. LMW К5-N,O-сверхсульфат по п.5, имеющий степень сульфатирования от 3,5 до 3,9.

9. LMW К5-N,O-сверхсульфат по п.6, имеющий степень сульфатирования от 3,5 до 3,9.

10. Способ получения низкомолекулярного (LMW) К5-N,O-сверхсульфата со степенью сульфатирования от 3,2 до 4, включающий

(a) обработку LMW К5-N-сульфата, полученного азотистой деполимеризацией К5-N-сульфата и последующим восстановлением, в его кислотной форме, третичным амином или гидроксидом четвертичного аммония, выдерживание реакционной смеси в течение 30-60 минут при поддержании рН раствора на уровне 7, и выделение его соли с указанным органическим основанием;

(b) обработку полученной таким образом соли третичного амина или четвертичного аммониевого основания и указанного полисахарида O-сульфатирующим реагентом в условиях 0-сверхсульфатирования;

(c) обработку полученного таким образом продукта N-сульфатирующим агентом и выделение полученного таким образом LMW К5-N,O-сверхсульфата.

11. Способ по п.10, где указанное восстановление осуществляют борогидридом натрия.

12. Способ по п.10, где в качестве исходного вещества используют LMW K5-N-сульфат, состоящий из смеси цепей, в которой, по меньшей мере, 90% указанных цепей имеют формулу II

где n равен целому числу от 2 до 20, содержащий 2,5-ангидроманнитное звено структуры (а')

на редуцирующем конце большинства цепей в указанной смеси цепей, и соответствующий катион представляет собой химически или фармацевтически приемлемый катион.

13. Способ по п.10, где указанное исходное вещество К5-N-сульфат состоит из смеси цепей, в которой преобладающей молекулярной формой является соединение формулы II'

где q равен 4, 5, 6, 7 или 8, содержащее 2,5-ангидроманнитное звено структуры (а')

14. Способ по п.10, где указанное исходное вещество К5-N-сульфат состоит из смеси цепей, в которой преобладающей молекулярной формой является соединение формулы II"

где m равен 4, 5 или 6, и соответствующий катион представляет собой химически или фармацевтически приемлемый катион.

15. Способ по п.10, где указанное исходное вещество LMW К5-N-сульфат используют в форме его натриевой соли.

16. Способ по любому из пп.10-15, где LMW К5-N,O-сверхсульфат получают в форме его натриевой соли и, при необходимости, превращают в другую химически или фармацевтически приемлемую соль.

17. Способ по п.10, включающий

(i) подвергание К5-N-сульфата азотистой деполимеризации с последующим восстановлением, например, борогидридом натрия;

(ii) обработку LMW К5-N-сульфата в его кислотной форме третичным амином или гидроксидом четвертичного аммония, выдерживание реакционной смеси в течение 30-60 мин, при поддержании при этом рН раствора на уровне 7, и выделение соответствующей соли третичного амина или четвертичного аммониевого основания;

(iii) обработку указанной соли третичного амина или четвертичного аммониевого основания и указанного LMW К5-N-сульфата O-сульфатирующим реагентом в условиях O-сверхсульфатирования;

(iv) обработку полученного таким образом продукта N-сульфатирующим агентом и выделение полученного LMW К5-N,O-сверхсульфата.

18. Способ по п.17, где указанное исходное вещество К5-N-сульфат свободно от липофильных веществ.

19. Низкомолекулярный (LMW) К5-амин-O-сверхсульфат, получаемый согласно стадиям (а) и (b) способа по любому из пп.10-16 или согласно стадиям (i)-(iii) способа по любому из пп.17 и 18, или его химически или фармацевтически приемлемая соль.

20. LMW К5-амин-O-сверхсульфат по п.19, по существу, свободный от N-ацетильных групп.

21. Низкомолекулярный (LMW) К5-амин-O-сверхсульфат со степенью сульфатирования от 2,2 до 3 или его химически или фармацевтически приемлемая соль.

22. LMW К5-амин-O-сверхсульфат по п.21 со средней молекулярной массой от примерно 3500 до примерно 11000 или его химически или фармацевтически приемлемая соль.

23. LMW К5-амин-O-сверхсульфат по п.22, имеющий степень сульфатирования от 2,2 до 3 и молекулярную массу от 3500 до 5200.

24. LMW К5-амин-O-сверхсульфат по п.21, состоящий из смеси цепей, в которой, по меньшей мере, 90% указанных цепей имеют формулу III

где R, R' и R" представляют водород или группу SO₃ ^-, n равен числу от 2 до 20, содержащий сульфатированное 2,5-ангидроманнитное звено структуры (а")

на редуцирующем конце большинства цепей в указанной смеси цепей, со степенью сульфатирования от 2,2 до 3, и соответствующий катион представляет собой химически или фармацевтически приемлемый катион.

25. LMW К5-амин-O-сверхсульфат по п.24, состоящий из смеси цепей, в которой преобладающей молекулярной формой является соединение формулы III'

где q равен 4, 5, 6, 7 или 8, и соответствующий катион представляет собой химически или фармацевтически приемлемый катион.

26. LMW К5-амин-O-сверхсульфат по п.24, состоящий из смеси цепей, в которой преобладающей молекулярной формой является соединение формулы III"

где R, R' и R" представляют собой водород или SO₃ ^-, X" представляет собой ОН или OSO₃ ^-, степень сульфатирования составляет от 2,2 до 3, m равен 4, 5 или 6, и соответствующий катион представляет собой химически или фармацевтически приемлемый катион.

27. LMW К5-амин-O-сверхсульфат по любому из пп.21-26, по существу, свободный от N-ацетильных групп.

28. Низкомолекулярный (LMW) К5-N,O-сверхсульфат, получаемый согласно способу по любому из пп.10-18.

29. Низкомолекулярный (LMW) К5-N,O-сверхсульфат, состоящий из смеси цепей, в которой, по меньшей мере, 90% указанных цепей имеют формулу I'

где n равен целому числу от 2 до 20, R, R' и R" представляют водород или группу SO₃ ^-, и в которой редуцирующий конец большинства цепей имеет структуру (а")

где R" представляют собой водород или группу SO₃ ^-, для степени сульфатирования от 3,2 до 4, и соответствующий катион представляет собой химически или фармацевтически приемлемый катион.

30. LMW К5-N,O-сверхсульфат по п.29, состоящий из смеси цепей, в которой преобладающей молекулярной формой является соединение формулы I

31. LMW К5-N,O-сверхсульфат по п.30, состоящий из смеси цепей, в которой преобладающей молекулярной формой является соединение формулы I"

где m равен 4, 5, 6, R, R' и R" представляют собой водород или SO₃ ^-, для степени сульфатирования от 3,2 до 4, и соответствующий катион представляет собой химически или фармацевтически приемлемый катион.

32. LMW К5-N,O-сверхсульфат по любому из пп.29-31, где указанный катион представляет собой ион щелочного металла, щелочноземельного металла, аммония, тетра-(С₁-С₄)-алкиламмония, алюминия и цинка.

33. LMW К5-N,O-сверхсульфат по любому из пп.29-31, где указанный катион представляет собой ион натрия, кальция или тетрабутиламмония.

34. LMW К5-N,O-сверхсульфат по любому из пп.29-31, имеющий степень сульфатирования от 3,5 до 4.

35. LMW К5-N,O-сверхсульфат по любому из пп.29-31, имеющий степень сульфатирования от 3,5 до 3,9.

36. Способ получения низкомолекулярного (LMW) К5-N-сульфата и его химически или фармацевтически приемлемой соли, включающий подвергание К5-N-сульфата контролируемой азотистой деполимеризации, при необходимости, с последующим восстановлением, и выделение полученного таким образом продукта.

37. Способ по п.36, где указанный К5-N-сульфат выделяют в виде натриевой соли, которую, при необходимости, превращают в другую химически или фармацевтически приемлемую соль.

38. Способ по п.37, где указанная другая соль представляет собой соль щелочного металла, щелочноземельного металла, аммония, тетра-(С₁-С₄)-алкиламмония, алюминия и цинка.

39. Способ по п.38, где указанная другая соль представляет собой соль натрия, кальция или тетрабутиламмония.

40. Низкомолекулярный (LMW) К5-N-сульфат, получаемый способом по любому из пп.36-39.

41. LMW К5-N-сульфат по п.40, состоящий из смеси цепей, в которой, по меньшей мере, 90% указанных цепей имеет формулу II

где n равен числу от 2 до 20, содержащий звено структуры (а)

где Х представляет формил или гидроксил, в большинстве указанных цепей, и соответствующий катион представляет собой химически или фармацевтически приемлемый катион.

42. LMW К5-N-сульфат по п.40, состоящий из смеси цепей, в которой преобладающей молекулярной формой является соединение формулы II'

где n равен 4, 5, 6, 7 или 8, содержащий звено структуры (а)

43. LMW К5-N-сульфат по п.42, где в структуре (а) Х представляет собой гидроксиметил.

44. LMW К5-N-сульфат по п.40, содержащий 2,5-ангидроманнитное звено структуры (а')

на редуцирующем конце большинства цепей в указанной смеси цепей.

45. LMW К5-N-сульфат по п.44, состоящий из смеси цепей, в которой преобладающей молекулярной формой является соединение формулы II"

46. LMW К5-N-сульфат по любому из пп.40-45, содержащий от 0 до не более 5% ацетильных групп.

47. Низкомолекулярный (LMW) К5-N-сульфат или его химически или фармацевтически приемлемая соль.

48. LMW К5-N-сульфат по п.47, состоящий из смеси цепей, в которой, по меньшей мере, 90% указанных цепей имеет среднюю молекулярную массу от примерно 1500 до примерно 7500.

49. LMW К5-N-сульфат по п.48 с молекулярно-массовым распределением от примерно 1000 до примерно 10000.

50. LMW К5-N-сульфат по п.47 со средней молекулярной массой от примерно 2000 до примерно 4000.

51. LMW К5-N-сульфат по п.47 со средней молекулярной массой от примерно 4000 до примерно 7500.

52. LMW К5-N-сульфат по любому из пп.47-51, содержащий от 0 до не более 5% ацетильных групп.

53. LMW К5-N-сульфат по любому из пп.47-51, где указанная соль или катион представляют собой соль или ион щелочного металла, щелочноземельного металла, аммония, тетра-(С₁-С₄)-алкиламмония, алюминия и цинка.

54. LMW К5-N-сульфат по п.53, где указанные соль или катион представляют собой соль или ион натрия, кальция или тетрабутиламмония.

55. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента низкомолекулярный (LMW) К5-N,O-сверхсульфат по любому из пп.1-9 или 21-35, в смеси с фармацевтическим носителем.