RS67632B1 - Postupak za proizvodnju tablete koja sadrži glp-1 peptide - Google Patents

Description

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na postupak za proizvodnju tablete koja sadrži GLP-1 peptid, pri čemu se GLP-1 peptid u tableti dobija sušenjem raspršivanjem osnovnog rastvora koji sadrži GLP-1 peptid i rastvarač osnovnog rastvora, pri čemu je pH vrednost osnovnog rastvora u rasponu od oko 5 do oko 10 ili pri čemu je pH vrednost osnovnog rastvora viša od pl vrednosti GLP-1 peptida. Preciznije, pronalazak se odnosi na postupak proizvodnje tablete koja sadrži GLP-1 peptid, pri čemu dobijena tableta ima povećanu brzinu rastvaranja, na tabletu dobijenu datim postupkom i njenu upotrebu u medicini.

[0003] STANJE TEHNIKE

[0004] Pogodan i čest način davanja lekova je oralni put. Generalno, dozni oblici sadrže aktivni farmaceutski sastojak (API) i ekscipijense, koji pomažu da se osigura da lek dospe do mesta delovanja, spreče neželjeno razlaganje i u nekim slučajevima kontrolišu oslobađanje. Da bi se postigao terapeutski efekat, lek se mora rastvoriti u vodenoj sredini gastrointestinalnog trakta.

[0005] Efikasnost oralnog doznog oblika često zavisi od suštinske sposobnosti leka da se rastvori u gastrointestinalnom traktu pre nego što se apsorbuje u cirkulaciju. Rastvorljivost i rastvaranje leka su važni parametri koji utiču na bioraspoloživost. Rastvaranje se odnosi na dinamički proces koji uključuje kinetiku kojom se materijal rastvara u datom medijumu (npr. rastvaraču). Posmatrano iz perspektive dobijenog rastvora, rastvaranje se može okarakterisati vremenskom brzinom promene koncentracije uzorka materijala u rastvoru tokom perioda rastvaranja. Nasuprot tome, „rastvorljivost“ se generalno odnosi na ravnotežno stanje (npr. termodinamičku vrednost) i posebno se odnosi na to koliko će se uzorka materijala rastvoriti u datom medijumu pod uslovima u kojima je postignuta termodinamička ravnoteža. Generalno, materijali koji imaju visoku rastvorljivost uglavnom će pokazati brže rastvaranje od materijala sa manjom rastvorljivošću. Međutim, karakteristike rastvaranja nisu direktno i specifično u korelaciji sa rastvorljivošću, a vredne informacije se mogu dobiti posmatranjem profila rastvaranja (npr. pored ukupnih podataka o rastvorljivosti).

[0006] Humani GLP-1 i GLP-1 peptidi generalno imaju nisku bioraspoloživost i njihova izloženost nakon oralnog davanja je niska. Da bi se povećala bioraspoloživost, korišćeni su određeni pojačivači apsorpcije (Am J Clin Nutr; Oct 2010; 92; 810-817; WO2010/020978; WO2012/080471; WO2013/189988; WO2013/139695). Međutim, takve oralno formulisane GLP-1 peptide i dalje je potrebno uzimati neko vreme pre jela, pića ili uzimanja drugih oralnih lekova kako bi se osiguralo da se aktivni sastojak apsorbuje, npr. oralni GLP-1 peptid semaglutid treba uzimati 30 minuta pre obroka kako bi se osigurao maksimalni efekat. Stoga, i dalje postoji potreba za poboljšanjem apsorpcije i biodostupnosti takvih tableta koje sadrže GLP-1 peptide.

[0008] KRATAK PRIKAZ PRONALASKA

[0009] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na postupak proizvodnje tablete koja sadrži GLP-1 peptid, a dati postupak obuhvata korake a) sušenja raspršivanjem osnovnog rastvora koji sadrži GLP-1 peptid i rastvarač osnovnog rastvora, pri čemu je pH vrednost osnovnog rastvora u rasponu od oko 5 do oko 10 ili pri čemu je pH vrednost osnovnog rastvora viša od pI vrednosti GLP-1 peptida; i b) kompresije dobijenog praha GLP-1 peptida i opciono najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa u tabletu.

[0010] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na tabletu koja sadrži GLP-1 peptid, pri čemu se GLP-1 peptid dobija postupkom definisanim ovde.

[0011] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na oralni dozni oblik kao što je tableta dobijena postupkom opisanim ovde za upotrebu u medicini, kao što je za lečenje dijabetesa ili gojaznosti. U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na postupak lečenja dijabetesa ili gojaznosti koji obuhvata davanje subjektu oralnog doznog oblika kao što je tableta dobijena postupkom kako je ovde definisano.

[0013] KRATAK OPIS CRTEŽA

[0014] Slika 1 prikazuje rezultate testa intrinzičnog rastvaranja tablete koja sadrži semaglutid dobijen sušenjem raspršivanjem pri datim pH vrednostima.

[0015] Slika 2 prikazuje rezultate testa intrinzičnog rastvaranja tablete koja sadrži jedinjenje A dobijeno sušenjem raspršivanjem pri datim pH vrednostima. * sadrži NaCl; # imalo je veće čestice; ## imalo je manje čestice.

[0017] OPIS

[0018] Mnogi farmaceutski proizvodi i proizvodi za hiruršku pomoć sadrže suve lekovite supstance, koje se obično suše iz tečne u suvu fazu liofilizacijom.

[0019] Sušenje raspršivanjem podrazumeva atomizaciju tečnog osnovnog rastvora u veoma male kapljice unutar vrućeg gasa za sušenje, što dovodi do brzog sušenja kapljica u čvrste čestice. Čestice se zatim odvajaju od gasa za sušenje, korišćenjem npr. ciklona i/ili filter kese, kao konačni proizvod sušen raspršivanjem. Sirovina može biti rastvor, suspenzija ili emulzija, a dobijeni proizvod se može klasifikovati kao prah. Takav prah se može definisati kao prah koji sadrži čvrste diskretne čestice; prah se dalje može definisati datom veličinom, oblikom i morfologijom. Granula je podklasa praha i može se definisati kao čestica koja se sastoji od manjih diskretnih prvih čestica sakupljenih u novu drugu česticu ili veći agregat. U jednom kontinuiranom koraku, sušenje raspršivanjem stoga konvertuje tečnu sirovinu u prah. Kada se tečnost osuši raspršivanjem, dobijeni prah je kompatibilan sa mnogim sastojcima koji bi razgradili matricu tokom sušenja raspršivanjem.

[0020] Prednost sušenja raspršivanjem je u tome što omogućava obradu na nižim temperaturama, ukoliko je potrebno, a takođe omogućava i druge modifikacije procesa kako bi se dodatno poboljšala svojstva praha. Prah osušen raspršivanjem može se dalje formulisati, ukoliko je potrebno. Konkretno, prah osušen raspršivanjem može se formulisati u kapsulu, tabletu ili bilo koji drugi čvrsti dozni oblik. Svojstva kao što su nivo vlage ili rezidualnog rastvarača u prahu sušenom raspršivanjem, morfologija ili veličina čestica i gustina praha mogu se u velikoj meri manipulisati do ciljanih nivoa. Preciznije, izbor odgovarajućih uslova sušenja raspršivanjem ima veliki uticaj na svojstva proizvoda, odnosno sadržaj rezidualne vode, Tg, veličinu i morfologiju čestica, i stepen agregacije i/ili aktivacije proteina. Važne procesne promenljive koje treba uzeti u obzir prilikom optimizacije procesa sušenja raspršivanjem su ulazna i izlazna temperatura, brzina dopremanja i brzina protoka gasa za raspršivanje.

[0021] Druge slične tehnike sušenju raspršivanjem uključuju liofilizaciju i vakuumsko sušenje. Da bi se kompozicija liofilizovala, ona se hladi dok se ne stvrdne i stavlja pod smanjeni pritisak kako bi se najisparljiviji sastojci u kompoziciji sublimirali. Čvrsti ostatak može formirati jedinstvenu masu koja zahteva mlevenje da bi se formirao fini prah. Uobičajeni liofilizovani prah sadrži porozne čestice nepravilnog oblika i lako se hidrira. Proces proizvodnje liofilizovane lekovite supstance je serijski proces koji obično traje nekoliko dana i ograničen je kapacitetom veličine liofilizatora. Ovo dovodi celu seriju sušenja u opasnost tokom značajnog vremenskog perioda dok se proces ne završi. Štaviše, proizvedena liofilizovana lekovita supstanca je u obliku „kolača“ koji zahteva dalje korake obrade, uključujući lomljenje, prosejavanje i/ili mlevenje da bi se dobio prah. Ovi koraci mogu smanjiti potenciju i maseni prinos suvog proizvoda. Izraz „kolač“ ili „čvrsti kolač“ može se odnositi na poroznu i sunđerastu strukturu kompozicije koja nastaje procesom liofilizacije.

[0022] Prednost je u tome što korišćenje procesa sušenja raspršivanjem umesto liofilizacije obezbeđuje isplativ, kontinuiran i proces velikog kapaciteta, u kome se suvi proizvod odmah dobija u obliku suvog praha, a ne kao „kolač“. Praškovi proizvedeni liofilizacijom u odnosu na sušenje raspršivanjem često su oko dvostruko skuplji zbog dodatne složenosti procesa liofilizacije (npr. oprema za rad na smanjenim pritiscima). Štaviše, materijali sušeni raspršivanjem generalno imaju oblik homogenih prahova, koji su manje higroskopni od onih dobijenih liofilizacijom.

[0023] Brzina rastvaranja aktivnog sastojka u tableti je od velike važnosti kako bi aktivni sastojak bio dostupan za apsorpciju i time mogao da ostvari maksimalan efekat. Brzina rastvaranja može se kontrolisati na različite načine, npr. ekscipijensima, što rezultira kontrolisanim oslobađanjem aktivnog sastojka. Druge tehnike koriste zavisnost od pH vrednosti, gde se aktivni sastojak zadržava na određenim pH vrednostima, a oslobađa na drugim pH vrednostima. Kada se postigne povećana brzina rastvaranja, aktivni sastojak se, takođe, brže apsorbuje u telu, što je korisno za pacijenta ako se npr. oralni oblik leka, kao što je tableta, mora uzeti pre obroka. Dobijanjem brže brzine rastvaranja, dolazi do brže apsorpcije i vreme od uzimanja oralnog oblika leka, kao što je tableta, do početka obroka može se skratiti, poboljšavajući upotrebljivost i usklađenost pacijenta.

[0024] Pronalazači su iznenađujuće primetili da prilikom sušenja raspršivanjem osnovnog rastvora koji sadrži GLP-1 peptid i rastvarača osnovnog rastvora, pri čemu osnovni rastvor ima pH viši od pI GLP-1 peptida ili pri čemu je pH u rasponu od oko 5 do oko 10, tableta napravljena sa dobijenim prahom GLP-1 peptida ima veću brzinu rastvaranja u poređenju sa tabletom napravljenom od GLP-1 peptida sušenog raspršivanjem iz osnovnog rastvora koji ima pH niži od pl GLP-1 peptida ili tabletom napravljenom od GLP-1 peptida sušenog raspršivanjem iz osnovnog rastvora koji ima pH ispod oko 5.

[0025] Shodno tome, u nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na postupak za proizvodnju GLP-1 peptida kao što je semaglutid ili jedinjenje A, gde se GLP-1 peptid dobija sušenjem raspršivanjem osnovnog rastvora koji sadrži dati GLP-1 peptid i rastvarač osnovnog rastvora, gde pH osnovnog rastvora ima pH viši od pl GLP-1 peptida ili gde pH osnovnog rastvora ima pH u rasponu od oko 5 do oko 10, i dobijeni prah GLP-1 peptida ima poboljšanu brzinu rastvaranja.

[0026] Shodno tome, u nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na postupak za proizvodnju tablete koja sadrži GLP-1 peptid, pri čemu se GLP-1 peptid dobija sušenjem raspršivanjem osnovnog rastvora koji sadrži dati GLP-1 peptid i rastvarača osnovnog rastvora, pri čemu pH osnovnog rastvora ima pH viši od pl GLP-1 peptida ili pri čemu pH osnovnog rastvora ima pH u rasponu od oko 5 do oko 10, a dobijena tableta ima poboljšanu brzinu rastvaranja.

[0028] Postupak proizvodnje tablete

[0029] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na postupak proizvodnje tablete koja sadrži GLP-1 peptid, a dati postupak obuhvata korake a) sušenja raspršivanjem osnovnog rastvora koji sadrži GLP-1 peptid i rastvarač osnovnog rastvora, pri čemu je pH vrednost osnovnog rastvora viša od pl vrednosti GLP-1 peptida ili pri čemu je pH vrednost osnovnog rastvora u rasponu od oko 5 do oko 10; i b) kompresije dobijenog praha GLP-1 peptida i opciono najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa u tabletu.

[0030] U nekim realizacijama, postupak za proizvodnju tablete obuhvata korake a) obezbeđivanja GLP-1 peptida u osnovnom rastvoru; b) podešavanja pH vrednosti osnovnog rastvora na pH iznad pl GLP-1 peptida ili na pH u rasponu od oko 5 do oko 10 dodavanjem neisparljive baze u osnovni rastvor; c) unošenja osnovnog rastvora u sušač raspršivanjem i sušenja datog GLP-1 peptida; d) kompresije dobijenog GLP-1 praha i opciono najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa u tabletu.

[0031] „Neisparljiva“ baza, kako se ovde pominje, je baza koja ne isparava tokom procesa sušenja raspršivanjem. Primeri neisparljivih baza su natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, puferi izabrani iz npr. fosfatnog pufera, TRIS pufera, acetatnog pufera. „pl“, kako se ovde koristi, odnosi se na izoelektričnu tačku GLP-1 peptida, tj. pH vrednost gde peptid nije nosio neto naelektrisanje.

[0032] U nekim realizacijama, rastvor za dovod koji sadrži GLP-1 peptid dobija se rastvaranjem praha GLP-1 peptida u rastvaraču osnovnog rastvora. Takođe ili alternativno, u nekim realizacijama, osnovni rastvor se direktno dobija iz prethodnog koraka proizvodnje, npr. eluent je finalnog hromatografskog prečišćavanja, iz ultrafiltracije ili iz dijafiltracije. U nekim realizacijama, osnovni rastvor iz prethodnog koraka proizvodnje sadrži GLP-1 peptid kao glavnu čvrstu komponentu (80-100 tež. % čvrstih komponenti), ali može da sadrži i manje količine soli i nečistoća prenetih iz proizvodnje.

[0033] U nekim realizacijama, pH vrednost osnovnog rastvora koji sadrži GLP-1 peptid je u rasponu od pH vrednosti od oko 4 do oko 12, kao što je oko 5 do oko 10, oko 6 do oko 9 ili oko 6 do oko 8. U nekim realizacijama, pH vrednost osnovnog rastvora koji sadrži GLP-1 peptid je u rasponu od pH vrednosti od 4-12, kao što je 5-10, 6-9 ili 6-8. Takođe ili alternativno, u nekim realizacijama, pH vrednost osnovnog rastvora koji sadrži GLP-1 peptid ima pH viši od pI GLP-1 peptida. U nekim realizacijama, pH vrednost osnovnog rastvora koji sadrži GLP-1 peptid je u rasponu od pH vrednosti od oko 5 do oko 10. U nekim realizacijama, pH vrednost osnovnog rastvora koji sadrži GLP-1 peptid je oko 5 do oko 9, kao što je oko 6 do oko 8, oko 7 do oko 9 ili oko 8 do oko 10.

[0034] U nekim realizacijama, izraz „oko” kako se ovde koristi, znači ±10% vrednosti na koju se odnosi, i uklјučuje vrednost.

[0035] U nekim realizacijama, pH vrednost osnovnog rastvora se podešava dodatkom neisparljive baze, kao što je vodeni 1M rastvora natrijum hidroksida. pH se meri na sobnoj temperaturi korišćenjem sonde ili traka u rastvaraču osnovnog rastvora, npr. vodenom alkoholnom rastvaraču, kao što je vodeni etanol.

[0036] U nekim realizacijama, osnovni rastvor sadrži GLP-1 peptid u rastvaraču osnovnog rastvora. U nekim realizacijama, GLP-1 peptid je izabran iz semaglutida ili Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-karboksi-4-[10-(4-karboksifenoksi)dekanoilamino]butanoil]amino]etoksi]etoksi]acetil]amino]etoksi]etoksi]acetila] , Nε36-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-karboksi-4-[10-(4-karboksifenoksi)dekanoilamino]butanoil]amino]etoksi]etoksi]acetil]amino]etoksi]etoksi]acetil]-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Glu30,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-peptidil-Glu-Gly (Jedinjenje A).

[0037] U nekim realizacijama, pH vrednost osnovnog rastvora koji sadrži semaglutid je iznad oko 5,4. U nekim realizacijama, pH vrednost osnovnog rastvora koji sadrži semaglutid je iznad 5,4. U nekim realizacijama, pH vrednost osnovnog rastvora koji sadrži semaglutid je u rasponu od oko 5 do oko 12, kao što je oko 5,4 do oko 12, oko 6 do oko 10 ili oko 6 do oko 8. U nekim realizacijama, pH vrednost osnovnog rastvora koji sadrži semaglutid je u rasponu od 5-12, kao što je 5,4-12, 6-10 ili 6-8. U nekim realizacijama,

[0038] U nekim realizacijama, pH vrednost osnovnog rastvora koji sadrži Jedinjenje A je iznad oko 4,6. U nekim realizacijama, pH vrednost osnovnog rastvora koji sadrži Jedinjenje A je iznad 4,6. U nekim realizacijama, pH vrednost osnovnog rastvora koji sadrži Jedinjenje A je u rasponu od oko 4,6 do oko 12, kao što je oko 6 do oko 10, oko 7 do oko 10 ili oko 7 do oko 9. U nekim realizacijama, pH vrednost osnovnog rastvora koji sadrži Jedinjenje A je u rasponu od 4.6-12, kao što je 6-10 ili 7-9. U nekim realizacijama, pH vrednost osnovnog rastvora koji sadrži Jedinjenje A je u rasponu od oko 8 do oko 10, kao što je oko 8,5 do oko 9,5.

[0039] U nekim realizacijama, osnovni rastvor koji se koristi za sušenje raspršivanjem je smeša organskog rastvarača koji se meša sa vodom i vode. „Organski rastvarač koji se meša sa vodom“, kako se ovde koristi, odnosi se na organski rastvarač koji nakon mešanja sa vodom rezultira homogenim rastvorom, npr. alkoholni rastvarači kao što su metanol, etanol, izopropanol, aceton ili acetonitril. U nekim realizacijama, osnovni rastvor je vodeni alkoholni rastvarač, kao što je vodeni etanol, tj. sadrži vodu i etanol. U nekim realizacijama, osnovni rastvor se u suštini sastoji od GLP-1 peptida u vodenom etanolu. U nekim realizacijama, vodeni etanol je u koncentraciji od oko 40 do oko 70 tež. %, kao što je oko 45 do oko 65 tež. % ili oko 50 do oko 60 tež. %. U nekim realizacijama, vodeni etanol je u koncentraciji od 40-70 tež. %, kao što je 45-65 tež. % ili 50-60 tež. %. Koncentracija vodenog etanola definiše se sadržajem etanola, tj. oko 70 tež. % vodenog etanola sastoji se uglavnom od oko 70 procenata etanola i oko 30 procenata vode po težini. Koncentracija vodenog etanola definiše se sadržajem etanola, tj.70 tež. % vodenog etanola sastoji se uglavnom od 70 procenata etanola i 30 procenata vode po težini.

[0040] U nekim realizacijama, koncentracija GLP-1 peptida u osnovnom rastvoru za sušenje raspršivanjem je oko 0,5 do oko 10 tež. %, kao što je oko 1 do oko 7 tež. %, oko 1 do oko 5 tež. % ili oko 1 do oko 3 tež. %. U nekim realizacijama, koncentracija GLP-1 peptida u osnovnom rastvoru za sušenje raspršivanjem je 0,5-10 tež. %, kao što je 1-7 tež. %, 1-5 tež. % ili 1-3 tež. %. U posebnoj realizaciji, koncentracija GLP-1 peptida u osnovnom rastvoru je oko 1,8 do oko 2,1 tež. %, npr. u oko 50 do oko 55 tež. % vodenog etanola, kao što je oko 1,8 do oko 2,1 tež. % semaglutida u oko 50 do oko 55 tež. % vodenog etanola. U posebnoj realizaciji, koncentracija GLP-1 peptida u osnovnom rastvoru je 1,8-2,1 tež. % npr. u 50-55 tež. % vodenog etanola, kao što je 1,8-2,1 tež. % semaglutida u 50-55 tež. % vodenog etanola. Takođe ili alternativno, u jednoj realizaciji, koncentracija GLP-1 peptida u osnovnom rastvoru je oko 3 do oko 5 tež. % npr. u oko 50 do oko 65 tež. % vodenog etanola, kao što je oko 3 do oko 5 tež. % Jedinjenja A u oko 50 do oko 65 tež. % vodenog etanola. Takođe ili alternativno, u jednoj realizaciji, koncentracija GLP-1 peptida u osnovnom rastvoru je 3-5 tež. % npr. u 50-65 tež. % vodenom rastvoru etanola, kao što je 3-5 tež. % Jedinjenja A u 50-65 tež. % vodenom rastvoru etanola.

[0041] U nekim realizacijama, postupak obuhvata korak kompresije, pri čemu se prah GLP-1 peptida dobijen iz koraka sušenja raspršivanjem a) kompresuje u tabletu, koja opciono dodatno sadrži najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. U nekim realizacijama, proizvedena tableta sadrži terapeutski efikasnu količinu GLP-1 peptida. U nekim realizacijama, proizvedena tableta sadrži GLP-1 peptid u količini od oko 0,01 do oko 100 mg. U nekim realizacijama, proizvedena tableta sadrži GLP-1 peptid u količini od 0,01-100 mg. U nekim realizacijama, proizvedena tableta sadrži oko 0,1 do oko 80 mg ili oko 1 do oko 30 mg GLP-1 peptida. U nekim realizacijama, proizvedena tableta sadrži 0,1-80 mg ili 1-30 mg GLP-1 peptida.

[0043] Postupak za proizvodnju GLP-1 peptidnog praha

[0044] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na postupak za proizvodnju praha GLP-1 peptida sušenog raspršivanjem, pri čemu je GLP-1 peptid semaglutid ili Jedinjenje A, koji obuhvata korak sušenja raspršivanjem osnovnog rastvora koji sadrži GLP-1 peptid i rastvarač osnovnog rastvora, pri čemu je pH osnovnog rastvora viši od pl vrednosti GLP-1 peptida ili pri čemu je pH vrednost osnovnog rastvora u rasponu od oko 5 do oko 10. U nekim realizacijama, postupak za proizvodnju praha GLP-1 peptida sušenog raspršivanjem, pri čemu je GLP-1 peptid semaglutid ili Jedinjenje A, obuhvata korake a) obezbeđivanja GLP-1 peptida u osnovnom rastvoru; b) podešavanja pH vrednosti osnovnog rastvora na pH vrednost iznad pl vrednosti GLP-1 peptida ili na pH vrednost u rasponu od oko 5 do oko 10 dodavanjem neisparljive baze u osnovni rastvor; c) uvođenja osnovnog rastvora u sušač raspršivanjem i sušenja datog GLP-1 peptida. U nekim realizacijama, osnovni rastvor koji sadrži GLP-1 peptid dobija se rastvaranjem praha GLP-1 peptida u rastvaraču osnovnog rastvora. Takođe ili alternativno, u nekim realizacijama, osnovni rastvor se direktno dobija iz prethodnog koraka proizvodnje, npr. eluent finalnog hromatografskog prečišćavanja, iz ultrafiltracije ili iz dijafiltracije. U nekim realizacijama, osnovni rastvor iz prethodnog koraka proizvodnje sadrži GLP-1 peptid kao glavnu čvrstu komponentu (80-100 tež. % čvrstih komponenti), ali takođe može da sadrži manje količine soli i nečistoća prenetih iz proizvodnje.

[0045] U nekim realizacijama, pH vrednost osnovnog rastvora koji sadrži GLP-1 peptid je u rasponu pH vrednosti od oko 4 do oko 12, kao što je oko 5 do oko 10, oko 6 do oko 9 ili oko 6 do oko 8. Takođe ili alternativno, u nekim realizacijama, pH vrednost osnovnog rastvora koji sadrži GLP-1 peptid ima pH viši od pI GLP-1 peptida. U nekim realizacijama, pH vrednost osnovnog rastvora koji sadrži GLP-1 peptid je u rasponu pH vrednosti od oko 5 do oko 10. U nekim realizacijama, pH vrednost osnovnog rastvora koji sadrži GLP-1 peptid je oko 5 do oko 9, kao što je oko 6 do oko 8, oko 7 do oko 9 ili oko 8 do oko 10. U nekim realizacijama, pH vrednost osnovnog rastvora koji sadrži GLP-1 peptid je u rasponu od oko 8 do oko 10.

[0046] U nekim realizacijama, pH vrednost osnovnog rastvora se podešava dodatkom neisparljive baze, kao što je vodeni 1M rastvor natrijum hidroksida. pH se meri na sobnoj temperaturi korišćenjem sonde ili traka u rastvaraču osnovnog rastvora, npr. vodenom alkoholnom rastvaraču, kao što je vodeni etanol.

[0047] U nekim realizacijama, pH vrednost osnovnog rastvora koji sadrži semaglutid je iznad oko 5,4. U nekim realizacijama, pH vrednost osnovnog rastvora koji sadrži semaglutid je u rasponu od oko 5 do oko 12, kao što je oko 5,4 do oko 12, oko 6 do oko 10 ili oko 6 do oko 8.

[0048] U nekim realizacijama, pH vrednost osnovnog rastvora koji sadrži Jedinjenje A je iznad oko 4,6. U nekim realizacijama, pH vrednost osnovnog rastvora koji sadrži Jedinjenje A je u rasponu od oko 4,6 do oko 12, kao što je oko 6 do oko 10 ili oko 7 do oko 9. U nekim realizacijama, pH vrednost osnovnog rastvora koji sadrži semaglutid je u rasponu od oko 8 do oko 10, kao što je oko 8,5 do oko 9,5.

[0049] U nekim realizacijama, osnovni rastvor koji se koristi za sušenje raspršivanjem je smeša organskog rastvarača koji se meša sa vodom i vode. U nekim realizacijama, rastvarač u osnovnom rastvoru je vodeni alkoholni rastvarač, kao što je vodeni etanol, tj. sadrži vodu i etanol. U nekim realizacijama, osnovni rastvor se u suštini sastoji od GLP-1 peptida u vodenom etanolu. U nekim realizacijama, vodeni etanol je u koncentraciji od oko 40-70 tež. %, kao što je oko 45 do oko 65 tež. % ili oko 50 do oko 60 tež. %. Koncentracija vodenog etanola definiše se sadržajem etanola, tj. oko 70 tež. % vodenog etanola sastoji se suštinski od oko 70 procenata etanola i oko 30 procenata vode po težini.

[0050] U nekim realizacijama, koncentracija GLP-1 peptida u osnovnom rastvoru za sušenje raspršivanjem je oko 0,5 do oko 10 tež. %, kao što je oko 1 do oko 7 tež. %, oko 1 do oko 5 tež. % ili oko 1 do oko 3 tež. %. U posebnoj realizaciji, koncentracija GLP-1 peptida u osnovnom rastvoru je oko 1,8 do oko 2,1 tež. %, npr. u oko 50 do oko 55 tež. % vodenog etanola, kao što je oko 1,8 do oko 2,1 tež. % semaglutida u oko 50 do oko 55 tež. % vodenog etanola. Takođe ili alternativno, u jednoj realizaciji, koncentracija GLP-1 peptida u osnovnom rastvoru je 3-5 tež. % npr. u oko 50 do oko 65 tež. % vodenog etanola, kao što je oko 3 do oko 5 tež. % Jedinjenja A u oko 50 do oko 65 tež. % vodenog etanola.

[0051] U nekim realizacijama, prah GLP-1 peptida, kako je ovde opisano, može imati intrinzičnu brzinu rastvaranja na 25°C od oko 1 mg/(min*cm<2>), kao što je 1,0 mg/(min*cm<2>), ili 1,1 mg/(min*cm<2>), ili 1,4 mg/(min*cm<2>), ili 1,5 mg/(min*cm<2>). U nekim realizacijama, prah GLP-1 peptida kako je ovde opisan može imati intrinzičnu brzinu rastvaranja na 25°C od oko 2 mg/(min*cm<2>), kao što je 2,6 mg/(min*cm<2>) ili 2,1 mg/(min*cm<2>). U nekim realizacijama, prah GLP-1 peptida kako je ovde opisan može imati intrinzičnu brzinu rastvaranja na 25°C od oko 4 mg/(min*cm<2>), kao što je 4,2 mg/(min*cm<2>). U nekim realizacijama, prah GLP-1 peptida, kako je ovde opisano, može imati intrinzičnu brzinu rastvaranja na 25 °C od oko 6 mg/(min*cm<2>), kao što je 6,4 mg/(min*cm<2>). U nekim realizacijama, prah GLP-1 peptida, kako je ovde opisano, može imati intrinzičnu brzinu rastvaranja na 30 °C od oko 1 mg/(min*cm<2>), kao što je 1,0 mg/(min*cm<2>), ili 1,1 mg/(min*cm<2>), ili 1,4 mg/(min*cm<2>), ili 1,5 mg/(min*cm<2>). U nekim realizacijama, prah GLP-1 peptida kako je ovde opisan može imati intrinzičnu brzinu rastvaranja na 30°C od oko 2 mg/(min*cm<2>), kao što je 2,6 mg/(min*cm<2>) ili 2,1 mg/(min*cm<2>). U nekim realizacijama, prah GLP-1 peptida kako je ovde opisan može imati intrinzičnu brzinu rastvaranja na 30 °C od oko 4 mg/(min*cm<2>), kao što je 4,2 mg/(min*cm<2>). U nekim realizacijama, prah GLP-1 peptida, kako je ovde opisano, može imati intrinzičnu brzinu rastvaranja na 30 °C od oko 6 mg/(min*cm<2>), kao što je 6,4 mg/(min*cm<2>). U nekim realizacijama, prah GLP-1 peptida je prah semaglutida ili prah jedinjenja A. U nekim realizacijama, prah semaglutida ima intrinzičnu brzinu rastvaranja na 25°C od oko 1 mg/(min*cm<2>), kao što je 1,0 mg/(min*cm<2>), ili 1,1 mg/(min*cm<2>), ili 1,4 mg/(min*cm<2>), ili 1,5 mg/(min*cm<2>). U nekim realizacijama, prah jedinjenja A ima intrinzičnu brzinu rastvaranja na 25 °C iznad 2 mg/(min*cm<2>). U nekim realizacijama, prah jedinjenja A ima intrinzičnu brzinu rastvaranja na 30 °C u rasponu od 2-7 mg/(min*cm<2>), kao što su 2,1-7,

[0054] 1

[0055] 2,6-7, 4,2 ili 6,4 mg/(min*cm<2>). Brzina intrinzičnog rastvaranja [mg/(min*cm<2>)] je definisana kao brzina rastvaranja farmaceutske aktivne supstance formulisane u kompaktnu masu kada se uslovi kao što su ukupna izložena površina kompaktne mase, kao i temperatura, brzina mešanja, pH vrednost i jonska jačina medijuma za rastvaranje održavaju konstantnim.

[0057] Farmaceutske kompozicije

[0058] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži prah GLP-1 peptida prema pronalasku i opciono jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa. Izraz „ekscipijens”, kako se ovde koristi, se široko odnosi na bilo koju komponentu osim aktivnog terapijskog sastojka (sastojaka). Pomoćna supstanca može biti inertna supstanca, neaktivna supstanca i/ili medicinski neaktivna supstanca. Ekscipijensi mogu da služe u različite svrhe, npr. kao nosač, vehikulum, punilo, vezivo, lubrikant, glidant, dezintegrant, sredstvo za kontrolu protoka, inhibitor kristalizacije, solubilizator, stabilizator, sredstvo za bojenje, sredstvo za aromu, surfaktant, emulgator i/ili za poboljšanje primene, i/ili apsorpcije aktivne supstance, npr. pojačivač sredstva za isporuku/apsorpciju. Stručnjak u tehnici može izabrati jedan ili više od gore navedenih ekscipijenasa u pogledu posebnih željenih osobina čvrstog oralnog doznog oblika rutinskim eksperimentisanjem i bez ikakvog nepotrebnog opterećenja. Količina svakog korišćenog ekscipijensa može da varira u granicama uobičajenim u tehnici. Tehnike i ekscipijensi koji se mogu koristiti za formulisanje oralnih doznih oblika opisani su u Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association and the Pharmaceutical Press, publications department of the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain (2009); kao i Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams and Wilkins (2005). U nekim realizacijama, ekscipijensi se mogu izabrati iz veziva, kao što je polivinil pirolidon (povidon), itd.; punila kao što su celulozni prah, mikrokristalna celuloza, derivati celuloze kao što su hidroksimetilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza i hidroksi-propilmetilceluloza, dvobazni kalcijum fosfat, kukuruzni skrob, preželatinizovani skrob, itd.; lubrikanata i/ili sredstava za klizanje kao što su stearinska kiselina, magnezijum stearat, natrijum stearilfumarat, glicerol tribehenat, itd.; sredstva za kontrolu protoka kao što su koloidni silicijum dioksid, talk, itd.; usporivači kristalizacije kao što je povidon, itd.; solubilizatori kao što su Pluronic, povidon, itd.; sredstva za bojenje, uključujući boje i pigmente kao što su crveni ili žuti oksid gvožđa, titanijum dioksid, talk, itd.; sredstva za kontrolu pH kao što su limunska kiselina, vinska kiselina, fumarna kiselina, natrijum citrat, dvobazni kalcijum fosfat, dvobazni natrijum fosfat, itd.; surfaktanti i emulgatori kao što su Pluronic, polietilen glikoli, natrijum karboksimetil celuloza, polietoksilovano i hidrogenizovano ricinusovo ulje, itd.; i smeše dva ili više ovih ekscipijenasa i/ili pomoćnih sredstava.

[0059] U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija kao što je ovde opisana može da sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i/ili lubrikant, kao što je magnezijum stearat, i/ili punilo, kao što je mikrokristalna celuloza, i/ili vezivo, kao što je povidon.

[0060] U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija može da sadrži prvi tip i drugi tip granula, pri čemu prvi tip granula sadrži soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline, a dati drugi tip granula sadrži GLP-1 peptidni prah prema pronalasku. U nekim realizacijama, prvi tip granula dalje sadrži lubrikant, kao što je magnezijum stearat. U nekim realizacijama, prvi tip granula dalje sadrži punilo, kao što je mikrokristalna celuloza. Shodno tome, prvi tip granula može dalje da sadrži lubrikant i opciono punilo. U nekim realizacijama, drugi tip granula dalje sadrži punilo, kao što je mikrokristalna celuloza. U nekim realizacijama, drugi tip granula dalje sadrži vezivo, kao što je povidon. Shodno tome, drugi tip granula može dalje da sadrži punilo i opciono vezivo. U nekim realizacijama, kompozicija dalje sadrži ekstragranularni lubrikant, kao što je magnezijum stearat.

[0061] U nekim realizacijama, kompozicija je čvrstog doznog oblika. U nekim realizacijama, kompozicija je u obliku tablete. U nekim realizacijama kompozicija je u obliku kapsule. U nekim realizacijama kompozicija je u obliku kesice.

[0062] Radi izbegavanja sumnje, reference ovde na GLP-1 peptidni prah pronalaska koji je za posebne upotrebe (i, slično, za upotrebe i postupke upotrebe koji se odnose na jedinjenja pronalaska) mogu se takođe odnositi na farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja pronalaska, kao što je ovde opisano.

[0064] Oralni dozni oblici

[0065] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na oralni dozni oblik koji sadrži prah GLP-1 peptida koji se može dobiti postupkom prema predmetnom pronalasku. U nekim realizacijama, oralni dozni oblik je tableta, kapsula ili kesica U nekim realizacijama, oralni dozni oblik je kesica. U nekim realizacijama, oralni dozni oblik je kapsula. U nekim realizacijama oralni dozni oblik je tableta.

[0067] Tableta

[0068] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na tabletu dobijenu postupkom kako je opisano u pasusu „Postupak proizvodnje tablete“. U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na tabletu koja sadrži GLP-1 peptid, pri čemu se GLP-1 peptid dobija postupkom sušenja raspršivanjem pri čemu se koristi osnovni rastvor koji sadrži GLP-1 peptid i rastvarač osnovnog rastvora, pri čemu je pH osnovnog rastvora viši od pI GLP-1 peptida ili pri čemu je pH osnovnog rastvora u rasponu od oko 5 do oko 10. U nekim realizacijama, tableta koja sadrži GLP-1 peptid se dobija postupkom sušenja raspršivanjem koji obuhvata korake a) obezbeđivanja GLP-1 peptida u osnovnom rastvoru; b) podešavanja pH osnovnog rastvora na pH iznad pI GLP-1 peptida ili na pH u rasponu od oko 5 do oko 10 dodavanjem neisparljive baze u osnovni rastvor; c) uvođenja osnovnog rastvora u sušač raspršivanjem i sušenja datog GLP-1 peptida. GLP-1 peptid dobijen postupkom sušenja raspršivanjem kako je opisano zatim se komprimuje u tabletu, opciono sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom.

[0069] U nekim realizacijama, tableta pronalaska koja sadrži GLP-1 peptid dobija se sušenjem raspršivanjem korišćenjem osnovnog rastvora pri čemu je pH vrednost osnovnog rastvora koji sadrži GLP-1 peptid u rasponu od oko 5 do oko 12, kao što je oko 5 do oko 10 ili oko 6 do oko 8. U nekim realizacijama, tableta pronalaska koja sadrži GLP-1 peptid dobija se sušenjem raspršivanjem korišćenjem osnovnog rastvora pri čemu je pH vrednost osnovnog rastvora koji sadrži GLP-1 peptid u rasponu od 5-12, kao što je 5-10 ili 6-8. Takođe ili alternativno, u nekim realizacijama, GLP-1 peptid koji je u tableti dobija se sušenjem raspršivanjem osnovnog rastvora pri čemu pH vrednost osnovnog rastvora koji sadrži GLP-1 peptid ima pH viši od pI GLP-1 peptida ili pH u rasponu od oko 5 do oko 10. U nekim realizacijama, pH vrednost osnovnog rastvora se podešava dodatkom neisparljive baze, npr. vodenog rastvora natrijum hidroksida u koncentraciji od npr.1M.

[0070] U nekim realizacijama, tableta pronalaska sadrži prah GLP-1 peptida dobijen postupkom pronalaska, pri čemu prah GLP-1 peptida ima intrinzičnu brzinu rastvaranja na 25 °C od oko 1 mg/(min*cm<2>), kao što je 1,0 mg/(min*cm<2>), ili 1,1 mg/(min*cm<2>), ili 1,4 mg/(min*cm<2>), ili 1,5 mg/(min*cm<2>). U nekim realizacijama, tableta pronalaska sadrži prah GLP-1 peptida dobijen postupkom pronalaska, pri čemu prah GLP-1 peptida ima intrinzičnu brzinu rastvaranja na 25 °C od oko 2 mg/(min*cm<2>), kao što je 2,6 mg/(min*cm<2>) ili 2,1 mg/(min*cm<2>). U nekim realizacijama, tableta pronalaska sadrži prah GLP-1 peptida dobijen postupkom pronalaska, pri čemu prah GLP-1 peptida ima intrinzičnu brzinu rastvaranja na 25°C od oko 4 mg/(min*cm<2>), kao što je 4,2 mg/(min*cm<2>). U nekim realizacijama, tableta pronalaska sadrži prah GLP-1 peptida dobijen postupkom pronalaska, pri čemu prah GLP-1 peptida ima intrinzičnu brzinu rastvaranja na 25°C od oko 6 mg/(min*cm<2>), kao što je 6,4 mg/(min*cm<2>). U nekim realizacijama, tableta pronalaska sadrži prah GLP-1 peptida dobijen postupkom pronalaska, pri čemu prah GLP-1 peptida ima intrinzičnu brzinu rastvaranja na 30 °C od oko 1 mg/(min*cm<2>), kao što je 1,0 mg/(min*cm<2>), ili 1,1 mg/(min*cm<2>), ili 1,4

[0073] 1

[0074] mg/(min*cm<2>), ili 1,5 mg/(min*cm<2>). U nekim realizacijama, tableta pronalaska sadrži prah GLP-1 peptida dobijen postupkom pronalaska, pri čemu prah GLP-1 peptida ima intrinzičnu brzinu rastvaranja na 30 °C od oko 2 mg/(min*cm<2>), kao što je 2,6 mg/(min*cm<2>) ili 2,1 mg/(min*cm<2>). U nekim realizacijama, tableta pronalaska sadrži prah GLP-1 peptida dobijen postupkom pronalaska, pri čemu prah GLP-1 peptida ima intrinzičnu brzinu rastvaranja na 30 °C od oko 4 mg/(min*cm<2>), kao što je 4,2 mg/(min*cm<2>). U nekim realizacijama, tableta pronalaska sadrži prah GLP-1 peptida dobijen postupkom pronalaska, pri čemu prah GLP-1 peptida ima intrinzičnu brzinu rastvaranja na 30 °C od oko 6 mg/(min*cm<2>), kao što je 6,4 mg/(min*cm<2>).

[0075] U nekim realizacijama, tableta sadrži GLP-1 peptid izabran iz semaglutida ili Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-karboksi-4-[10-(4-karboksifenoksi)dekanoilamino]butanoil]amino]etoksi]etoksi]acetil]amino]etoksi]etoksi]acetila] , Nε36-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-karboksi-4-[10-(4-karboksifenoksi)dekanoilamino]butanoil]amino]etoksi]etoksi]acetil]amino]etoksi]etoksi]acetil]-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Glu30,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-peptidil-Glu-Gly (Jedinjenje A).

[0076] U nekim realizacijama, tableta sadrži terapeutski efikasnu količinu GLP-1 peptida. U nekim realizacijama, tableta sadrži GLP-1 peptid u količini od oko 0,01 do oko 100 mg. U nekim realizacijama, tableta sadrži GLP-1 peptid u količini od 0,01-100 mg. U nekim realizacijama, tableta sadrži oko 0,2 do oko 80 mg, oko 0,5 do oko 60 mg ili oko 1 do oko 30 mg GLP-1 peptida. U nekim realizacijama, tableta sadrži 0,2-80 mg, 0,5-60 mg ili 1-30 mg GLP-1 peptida.

[0077] U nekim realizacijama, tableta je čvrsa kompozicija komprimovana u tabletu i namenjena je za oralnu primenu.

[0078] Tableta može da sadrži najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.

[0079] U nekim realizacijama, tableta sadrži najmanje oko 60 tež. % sredstva za isporuku, kao što je najmanje oko 70 tež. % ili najmanje oko 75 tež. %. U nekim realizacijama, tableta sadrži najmanje 60 tež. % sredstva za isporuku, kao što je najmanje 70 tež. % ili najmanje 75 tež. %. U nekim realizacijama, sredstvo za isporuku je so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline, kao što je natrijum N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino kaprilat. U nekim realizacijama, sredstvo za isporuku je so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline, npr. natrijum N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino kaprilat, i čini najmanje oko 90 tež. % ukupne količine ekscipijenasa u tableti. U nekim realizacijama, sredstvo za isporuku je so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline, npr. natrijum N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino kaprilat, i čini najmanje 90 tež. % ukupne količine ekscipijenasa u tableti.

[0080] U nekim realizacijama, tableta sadrži oko 0,1 do oko 10 tež. % lubrikanta i/ili glidanta ili oko 0,5 do oko 5 tež. %, kao što je oko 1 do oko 3,5 tež. % ili oko 1 tež. %. U nekim realizacijama, tableta sadrži 0,1-10 tež. % lubrikanta i/ili glidanta ili 0,5-5 tež. %, kao što je 1-3,5 tež. % ili 1 tež. %. U nekim realizacijama, tableta sadrži oko 2 do oko 2,5 tež. %. U nekim realizacijama, tableta sadrži lubrikant i/ili glidant, kao što je so stearinske kiseline. U nekim realizacijama, tableta sadrži magnezijum stearat kao lubrikant. U nekim realizacijama, lubrikant je magnezijum stearat i čini ne više od oko 10 tež. % ukupne količine ekscipijenasa tablete. U nekim realizacijama, tableta sadrži magnezijum stearat kao lubrikant. U nekim realizacijama, lubrikant je magnezijum stearat i čini ne više od 10 tež. % ukupne količine ekscipijenasa tablete.

[0081] Dalje, tableta može biti formulisana kao što je poznato u tehnici oralnih formulacija insulinotropnih jedinjenja, npr. korišćenjem jedne ili više formulacija opisanih u WO 2008/145728 i WO/2019/149880.

[0082] Tableta se takođe može koristiti u formulaciji sistema za isporuku lekova sa specifičnim u odnosu na mesto, kontrolisanim, neprekidnim, produženim, odloženim, ritmičnim, usporenim i/ili sporim oslobađanjem.

[0083] Tableta dobijena postupkom pronalaska može se pripremiti kao što je poznato u tehnici. Presa za tablete može se koristiti za kompresiju „materijala za sabijanje“ ili „materijala za tabletiranje“. Pod „materijalom za sabijanje“ podrazumevamo GLP-1 peptid dobijen sušenjem raspršivanjem kao što je ovde opisano. Pod „materijalom za tabletiranje“ podrazumevamo GLP-1 peptid dobijen sušenjem raspršivanjem kao što je ovde opisano i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. U nekim realizacijama, sastojci su granulisani pre nego što se presuju ili sabijaju u tabletu. U nekim realizacijama, tableta se sabija pomoću prese za tablete. U presi za tabletiranje, materijal za tabletiranje se puni (npr. silom ili gravitacijom) u šupljinu kalupa. Materijal za tabletiranje se onda sabija bušilicom pod pritiskom. Nakon toga, dobijeni kompakt ili tableta se izbacuje iz prese za tabletiranje. Gorepomenuti proces komprimovanja se kasnije ovde naziva „proces komprimovanja”. Pogodne prese za tablete uključuju, ali nisu ograničene na, rotacione prese za tablete i ekscentrične prese za tablete. Primeri presa za tablete uključuju, ali nisu ograničeni na, Fette 102i (Fette GmbH), Korsch XL100, Korsch PH 106 rotacionu presu za tablete (Korsch AG, Nemačka), Korsch EK-0 ekscentričnu presu za tabletiranje (Korsch AG, Nemačka) i Manesty F-Press (Manesty Machines Ltd., Ujedinjeno Kraljevstvo).

[0084] U nekim realizacijama, prah GLP-1 peptida, kako je ovde opisan, može se dalje granulirati. Izraz „granula” može da se odnosi na čestice skupljene u veće čestice. „Granula” može da se formira sakupljanjem malih čestica u veliku masu. Izraz „granulat” se odnosi na

[0087] 1

[0088] nekoliko granula, kao što je dve ili više granula. Ako se GLP-1 peptidni prah kako je ovde opisano proizvodi u granule i takve se granule koriste kao materijal za tabletiranje, date granule se mogu proizvesti na način poznat stručnjaku, na primer, tehnikama suve granulacije u kojima se farmaceutski aktivno sredstvo i/ili sredstvo za isporuku sabijaju sa ekscipijensima da bi se formirali relativno veliki istisnuti komadi, na primer, puževi ili trake, koji se usitnjavaju mlevenjem, a samleveni materijal služi kao materijal za tabletiranje koji se kasnije komprimuje u tablete. Pogodna oprema za suvu granulaciju uključuje, ali nije ograničena na opremu za sabijanje na valjcima kompanije Gerteis, kao što je Gerteis MINI-PACTOR.

[0089] Tableta se može administrirati u nekoliko doznih oblika, na primer, kao neobložena ili obložena tableta.

[0090] Tableta proizvedena postupkom prema pronalasku može da sadrži najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Stručnjak u tehnici može izabrati jedan ili više od gore navedenih ekscipijenasa u pogledu posebnih željenih osobina čvrstog oralnog doznog oblika rutinskim eksperimentisanjem i bez ikakvog nepotrebnog opterećenja. Količina svakog korišćenog ekscipijensa može da varira u granicama uobičajenim u tehnici.

[0091] Tableta može biti odgovarajuće težine. U nekim realizacijama, težina tablete je u rasponu od oko 100 mg do oko 1000 mg, kao što je u rasponu od oko 175 mg do oko 1000 mg ili kao što je oko 100 mg. U nekim realizacijama, težina tablete je u rasponu od oko 175 do oko 250 mg, oko 300 do oko 500 mg ili oko 500 do oko 900 mg. U nekim realizacijama, težina tablete je u rasponu od 175 mg do 1000 mg, kao što je u rasponu od 175-250 mg, 300-500 mg ili 500-900 mg, ili kao što je oko 200 mg, oko 400 mg ili oko 700 mg. U nekim realizacijama, težina tablete je u rasponu od oko 200 mg do oko 1000 mg, kao što je u rasponu od oko 500 mg do oko 700 mg ili oko 600 do oko 1000 mg. U nekim realizacijama, težina tablete je u rasponu od 200 mg do 1000 mg, kao što je u rasponu od 500-700 mg ili 600-1000 mg, ili kao što je oko 200 mg, oko 400 mg, oko 600 ili oko 800 mg.

[0093] GLP-1 peptidi

[0094] Tableta dobijena postupkom prema ovom pronalasku sadrži GLP-1 peptid. Izraz „GLP-1 peptid” kako se ovde koristi odnosi se na peptid, koji u potpunosti ili delimično aktivira humani GLP-1 receptor.

[0095] U nekim realizacijama, GLP-1 peptid može biti semaglutid. Semaglutid se može pripremiti kao što je opisano u WO2006/097537, Primer 4. Semaglutid je takođe poznat kao N<6,26>-{18-[N-(17-karboksiheptadekanoil)-L-γ-glutamil]-10-okso-3,6,12,15-tetraoksa-9,18-diazaoktadekanoil}-[8-(2-amino-2 -propionska kiselina),34-L-arginin]humani peptid sličan

[0098] 1

[0099] glukagonu 1(7-37), vidi WHO Drug Information Vol. 24, No. 1, 2010. pI semaglutida je oko 5,4. Semaglutid ima sledeću strukturu:

[0101]

[0104] U nekim realizacijama, GLP-1 peptidi se mogu naći u WO 2012/140117, npr. Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-karboksi-4-[10-(4-karboksifenoksi)dekanoilamino]butanoil]amino]etoksi]etoksi]acetil]amino]etoksi]etoksi]acetil], Nε36-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-karboksi-4-[10-(4-karboksifenoksi)dekanoilamino]butanoil]amino]etoksi]etoksi]acetil]amino]etoksi]etoksi]acetil]-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Glu30,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-peptidil-Glu-Gly (Jedinjenje A), i mogu se pripremiti kako je opisano u WO2012/140117, Primer 31. pI Jedinjenja A je oko 4,6. Jedinjenje A ima sledeću strukturu

[0106]

[0109] U nekim realizacijama, GLP-1 peptid može biti prisutan u svom potpuno ili delimično jonizovanom obliku; na primer, jedna ili više grupa karboksilne kiseline (-COOH) mogu biti deprotonovane u karboksilatnu grupu (-COO-) i/ili jedna ili više amino grupa (-NH<2>) mogu biti protonovane u –NH<3>+

grupe. U nekim realizacijama, GLP-1 peptid je u obliku soli.

[0111] Farmaceutske Indikacije

[0112] Predmetni pronalazak se odnosi na oralni dozni oblik kao što je tableta pronalaska ili farmaceutska kompozicija pronalaska za upotrebu kao lek. U određenim realizacijama, tableta se može koristiti za sledeće medicinske tretmane, a svi se poželjno na ovaj ili onaj način odnose na dijabetes:

[0115] 1

[0116] (i) prevenciju i/ili lečenje svih oblika dijabetesa, kao što su hiperglikemija, dijabetes tipa 2, poremećena tolerancija na glukozu, dijabetes tipa 1, insulin nezavisni dijabetes, MODY (dijabetes sa ranom postavkom kod mladih), gestacijski dijabetes, i/ili za smanjenje HbA1c;

[0117] (ii) odlaganje ili sprečavanje progresije dijabetske bolesti, kao što je progresija dijabetesa tipa 2, odlaganje progresije poremećene tolerancije na glukozu (IGT) na dijabetes tipa 2 koji zahteva insulin, i/ili odlaganje progresije dijabetesa tipa 2 koji ne zahteva insulin na dijabetes tipa 2 koji zahteva insulin;

[0118] (iii) poboljšanje funkcije beta-ćelija, kao što je smanjenje apoptoze beta-ćelija, povećanje funkcije beta-ćelija i/ili mase β-ćelija, i/ili za obnavljanje osetljivosti na glukozu za beta-ćelije;

[0119] (iv) prevenciju i/ili lečenje kognitivnih poremećaja;

[0120] (iii) prevenciju i/ili lečenje poremećaja u ishrani, kao što je gojaznost, npr. smanjenjem unosa hrane, smanjenjem telesne težine, suzbijanjem apetita, izazivanjem sitosti; lečenje ili sprečavanje poremećaja prejedanja, bulimije i/ili gojaznosti izazvane primenom antipsihotika ili steroida; smanjenje pokretljivosti želuca; i/ili odlaganje pražnjenja želuca;

[0121] (vi) prevenciju i/ili lečenje dijabetskih komplikacija, kao što je neuropatija, uključujući perifernu neuropatiju; nefropatija; ili retinopatija;

[0122] (vii) poboljšanje lipidnih parametara, kao što je prevencija i/ili lečenje dislipidemije, smanjenje ukupnih lipida u serumu; snižavanje HDL; snižavanje malog, gustog LDL; snižavanje VLDL: snižavanje triglicerida; snižavanje holesterola; povećanje HDL; snižavanje nivoa lipoproteina a (Lp(a)) u plazmi kod ljudi; inhibiranje stvaranja apolipoproteina a (apo(a)) in vitro i/ili in vivo;

[0123] (viii) prevenciju i/ili lečenje kardiovaskularnih bolesti, kao što je sindrom X; ateroskleroza; infarkt miokarda; ishemijska bolest srca; moždani udar, cerebralna ishemija; rana srčana ili rana kardiovaskularna bolest, kao što je hipertrofija leve komore; koronarna arterijska bolest; esencijalna hipertenzija; hitna akutna hipertenzivna situacija; kardiomiopatija; srčana insuficijencija; tolerancija vežbanja; hronična srčana insuficijencija; aritmija; srčana aritmija; sinkopa; ateroskleroza; blaga hronična srčana insuficijencija; angina pektoris; reokluzija koronarnog bajpasa; intermitentna klaudikacija (atheroschlerosis oblitterens); dijastolna disfunkcija; i/ili sistolna disfunkcija;

[0124] (ix) prevenciju i/ili lečenje gastrointestinalnih bolesti, kao što je inflamatorni sindrom creva; sindrom tankog creva ili Kronova bolest; dispepsija; i/ili čir na želucu;

[0127] 1

[0128] (x) prevenciju i/ili lečenje kritične bolesti, kao što je lečenje kritično bolesnog pacijenta, pacijenta sa kritičnom bolesti polinefropatije (CIPNP) i/ili potencijalnog CIPNP pacijenta; prevencija kritične bolesti ili razvoja CIPNP; prevenciju, lečenje i/ili lečenje sindroma sistemskog inflamatornog odgovora (SIRS) kod pacijenta; i/ili za prevenciju ili smanjenje verovatnoće da pacijent pati od bakteriemije, septikemije i/ili septičkog šoka tokom hospitalizacije; i/ili

[0129] (xi) prevencija i/ili lečenje sindroma policističnih jajnika (PCOS).

[0130] U posebnoj realizaciji, indikacija je izabrana iz grupe koju čine (i)-(iii) i (v)-(viii), kao što su indikacije (i), (ii) i/ili (iii); ili indikacija (v), indikacija (vi), indikacija (vii) i/ili indikacija (viii). U drugoj posebnoj realizaciji, indikacija je (i). U sledećoj posebnoj realizaciji, indikacija je (v). U još jednoj posebnoj realizaciji indikacija je (viii). U nekim realizacijama, indikacije su dijabetes tipa 2 i/ili gojaznost.

[0131] Ako nije drugačije naznačeno u opisu, izrazi predstavlјeni u obliku jednine takođe uklјučuju oblike u množini.

[0132] U nekim realizacijama, kako se ovde koriste, specifične vrednosti date u odnosu na brojeve ili intervale mogu se shvatiti kao specifična vrednost ili kao oko specifične vrednosti (npr. plus ili minus 10 procenata od određene vrednosti).

[0134] Realizacije

[0135] Neograničavajuće realizacije pronalaska su sledeće:

[0137] 1. Postupak za proizvodnju tablete koja sadrži GLP-1 peptid, pri čemu dati postupak obuhvata sledeće korake:

[0138] a. Sušenje raspršivanjem osnovnog rastvora koji sadrži GLP-1 peptid i rastvarač osnovnog rastvora, pri čemu je pH osnovnog rastvora viši od pI GLP-1 peptida;

[0139] b. Komprimovanje dobijenog praha GLP-1 peptida i opciono najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa u tabletu.

[0140] 2. Postupak prema realizaciji 1 koji obuhvata sledeće korake:

[0141] a. Rastvaranje GLP-1 peptida u osnovnom rastvoru ili dobijanje GLP-1 peptida u rastvoru direktno iz koraka prečišćavanja;

[0142] b. Podešavanje pH vrednosti osnovnog rastvora na pH vrednost iznad pI GLP-1 peptida dodavanjem neisparljive baze u osnovni rastvor;

[0143] c. Uvođenje osnovnog rastvora u sušač raspršivanjem i sušenje datog GLP-1 peptida;

[0146] 1

[0147] d. Komprimovanje dobijenog praha GLP-1 peptida i opcionalno najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa u tabletu.

[0148] Postupak proizvodnje tablete koja sadrži GLP-1 peptid, pri čemu dati postupak obuhvata sledeće korake:

[0149] a. Sušenje raspršivanjem osnovnog rastvora koji sadrži GLP-1 peptid i rastvarač osnovnog rastvora, pri čemu je pH osnovnog rastvora u rasponu 5-12; b. Komprimovanje dobijenog praha GLP-1 peptida i opcionalno najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa u tabletu.

[0150] Postupak prema realizaciji 3 koji obuhvata sledeće korake:

[0151] a. Rastvaranje GLP-1 peptida u osnovnom rastvoru ili dobijanje GLP-1 peptida u rastvoru direktno iz koraka prečišćavanja;

[0152] b. Podešavanje pH vrednosti osnovnog rastvora na pH 5-12 dodavanjem neisparljive baze u osnovni rastvor;

[0153] c. Uvođenje osnovnog rastvora u sušač raspršivanjem i sušenje datog GLP-1 peptida;

[0154] d. Komprimovanje dobijenog praha GLP-1 peptida i opcionalno najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa u tabletu.

[0156] Postupak za proizvodnju praha GLP-1 peptida sušenog raspršivanjem, pri čemu je GLP-1 peptid semaglutid ili Jedinjenje A, a postupak obuhvata korak sušenja raspršivanjem osnovnog rastvora koji sadrži GLP-1 peptid i rastvarač osnovnog rastvora, pri čemu je pH vrednost osnovnog rastvora u rasponu od oko 5 do oko 10. Postupak prema realizaciji 5 koji obuhvata sledeće korake:

[0157] a. Rastvaranje GLP-1 peptida u rastvaraču osnovnog rastvora ili dobijanje GLP-1 peptida u rastvoru direktno iz koraka prečišćavanja;

[0158] b. Podešavanje pH vrednosti osnovnog rastvora na pH vrednost u rasponu od oko 5 do oko 10 dodavanjem neisparljive baze u osnovni rastvor;

[0159] c. Uvođenje osnovnog rastvora u sušač raspršivanjem i sušenje datog GLP-1 peptida.

[0160] Postupak prema bilo kojoj od realizacija 1 do 4, pri čemu je pH vrednost osnovnog rastvora podešena na pH 5-12.

[0161] Postupak prema bilo kojoj od realizacija, pri čemu je pH vrednost osnovnog rastvora podešena na pH 5-10.

[0162] Postupak prema bilo kojoj od realizacija, pri čemu je pH vrednost osnovnog rastvora podešena na pH 6-9.

[0165] 2

[0166] Postupak prema bilo kojoj od realizacija, pri čemu je pH vrednost osnovnog rastvora podešena na pH 6-8.

[0167] Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se pH vrednost osnovnog rastvora podešava na dati pH interval korišćenjem neisparljive baze.

[0168] Postupak prema realizaciji 11, pri čemu je neisparljiva baza izabrana iz alkalnog hidroksida kao što je natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid, pufera kao što je fosfatni pufer, TRIS, acetatnog pufera.

[0169] Postupak prema bilo kojoj od realizacija 11-12, pri čemu je neisparljiva baza natrijum hidroksid, npr.1M vodenog rastvora natrijum hidroksida.

[0170] Proces prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu je GLP-1 peptid izabran iz semaglutida ili Nε27- [2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-karboksi-4-[10-(4-karboksifenoksi)dekanoilamino]butanoil]amino]etoksi]etoksi]acetil]amino]etoksi]etoksi] acetil], Nε36-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-karboksi-4-[10-(4-karboksifenoksi)dekanoilamino]butanoil]amino]etoksi]etoksi]acetil]amino]etoksi]etoksi] acetil]-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Glu30,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-peptidil-Glu-Gly (Jedinjenje A).

[0171] Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu rastvarač u osnovnom rastvoru sadrži organski rastvarač koji se meša sa vodom.

[0172] Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu rastvarač u osnovnom rastvoru sadrži organski alkoholni rastvarač.

[0173] Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu rastvarač u osnovnom rastvoru sadrži etanol.

[0174] Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu je rastvarač u osnovnom rastvoru vodeni etanol.

[0175] Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu je rastvarač u osnovnom rastvoru vodeni etanol sa koncentracijom od 40-70 tež. %.

[0176] Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu je rastvarač u osnovnom rastvoru vodeni etanol sa koncentracijom od 45-65 tež. %.

[0177] Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu je rastvarač u osnovnom rastvoru vodeni etanol sa koncentracijom od 50-60 tež. %.

[0178] Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu osnovni rastvor sadrži 0,5-10 tež. % GLP-1 peptida.

[0179] Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu osnovni rastvor sadrži 1-7 tež. % GLP-1 peptida.

[0180] Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu osnovni rastvor sadrži 1,8-5 tež. % GLP-1 peptida.

[0181] Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu osnovni rastvor sadrži 1-3 tež. % semaglutida.

[0182] Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu osnovni rastvor sadrži 1,8-2,1 tež. % semaglutida.

[0183] Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu osnovni rastvor sadrži 1-3 tež. % semaglutida u 50-55 tež. % etanola.

[0184] Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu osnovni rastvor sadrži 1,8-2,1 tež. % semaglutida u 50-55 tež. % etanola.

[0185] Postupak prema bilo kojoj od realizacija 1-24, pri čemu osnovni rastvor sadrži 3-5 tež. % jedinjenja A.

[0186] Postupak prema bilo kojoj od realizacija 1-24 ili 29, pri čemu osnovni rastvor sadrži 3-5 tež. % jedinjenja A u 50-65 tež. % vodenog etanola.

[0187] Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu proizvedena tableta sadrži terapeutski efikasnu količinu GLP-1 peptida.

[0188] Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu proizvedena tableta sadrži GLP-1 peptid u količini od 0,01-100 mg.

[0189] Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu proizvedena tableta sadrži GLP-1 peptid u količini od 0,1-50 mg.

[0190] Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu proizvedena tableta sadrži najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.

[0191] Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu proizvedena tableta sadrži jedan ili više ekscipijenasa izabranih iz grupe koja se sastoji od veziva, punila, dezintegratora, lubrikanta, sredstava za isporuku i/ili glidanta.

[0192] Postupak prema realizaciji 35, pri čemu je lubrikant magnezijum stearat.

[0193] Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu proizvedena tableta sadrži sredstvo za isporuku.

[0194] Postupak prema realizaciji 37, u kome je sredstvo za isporuku so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline.

[0195] Postupak prema bilo kojoj od realizacija 37-38, pri čemu je sredstvo za isporuku natrijum N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilat.

[0196] Postupak prema bilo kojoj od realizacija 37-39, pri čemu je sredstvo za isporuku prisutno u količini od najmanje 0,05 mmol.

[0197] 41. Postupak prema bilo kojoj od realizacija 37-40, pri čemu je sredstvo za isporuku prisutno u količini od 0,05-3 mmol.

[0198] 42. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu proizvedena tableta ima težinu u rasponu od 150-1000 mg.

[0199] 43. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu proizvedena tableta ima težinu u rasponu od 200-800 mg.

[0200] 44. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu proizvedena tableta ima težinu u rasponu od 300-700 mg, kao što je 400 mg, 500 mg, 600 mg.

[0201] 45. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu je proizvedena tableta namenjena za oralno administriranje.

[0202] 46. Tableta dobijena postupkom prema bilo kojoj od prethodnih realizacija.

[0203] 47. Tableta prema realizaciji 46, pri čemu je postignuta poboljšana sopstvena brzina rastvaranja, npr. mereno postupcima iz primera 1 i 2 ovde.

[0204] 48. Tableta prema bilo kojoj od realizacija 46-47, pri čemu tableta sadrži sredstvo za isporuku.

[0205] 49. Tableta prema bilo kojoj od realizacija 48, pri čemu je sredstvo za isporuku natrijum N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilat.

[0206] 50. Tableta prema bilo kojoj od realizacija 46-49 za upotrebu u medicini.

[0207] 51. Tableta prema bilo kojoj od realizacija 46-50 za lečenje dijabetesa tipa 2 ili gojaznosti.

[0208] 52. Postupak lečenja dijabetesa tipa 2 koji obuhvata davanje tablete prema bilo kojoj od realizacija 46-49 subjektu.

[0209] 53. Postupak lečenja gojaznosti koji obuhvata davanje tablete prema bilo kojoj od realizacija 46-49 subjektu.

[0210] 54. Upotreba tablete prema bilo kojoj od realizacija 46-49 u proizvodnji leka za lečenje dijabetesa tipa 2.

[0211] 55. Upotreba tablete prema bilo kojoj od realizacija 46-49 u proizvodnji leka za lečenje gojaznosti.

[0213] PRIMERI

[0215] Skraćenice

[0216] MCC: Mikrokristalna celuloza

[0217] MgSt: Magnezijum stearat

[0218] PVP: Povidon K 90

[0221] 2

[0222] Opšti postupci

[0223] Opšti postupak za sušenje raspršivanjem:

[0224] Za sve eksperimente korišćen je rastvor GLP-1 peptida u vodenom etanolu. Detalji o koncentracijama dati su za svaki primer. pH vrednost osnovnog rastvora je podešena na date pH vrednosti korišćenjem 1M NaOH ili 1M HCl.

[0225] Sušenje raspršivanjem je sprovedeno na laboratorijskom raspršivaču Büchi B-290, povezanom sa inertnom petljom B-295 za recirkulaciju gasa za sušenje, opciono takođe povezanom sa odvlaživačem B-296. Azot je korišćen kao gas za sušenje i kao gas za raspršivanje. Za raspršivanje je korišćena dvofluidna mlaznica unutrašnjeg prečnika 0,7 mm i poklopca prečnika 1,5 mm.

[0226] Podešena temperatura kondenzatora bila je 0 °C ili niža za sve eksperimente, a rastvarač koji je korišćen za stabilizaciju bio je vodeni etanol sa koncentracijom koja odgovara koncentraciji etanola u osnovnom rastvoru.

[0227] Aspirator je uključen na 100%, a zatim je ubačen azot, na nivou od 23-30 mm Hg na ugrađenom rotametru, što odgovara 0,35-0,50 kg/h raspršivajućeg gasa. Kada su dostignuti dovoljno niski nivoi kiseonika (<6 vol.%) unutar raspršivačke sušare, grejač je uključen na podešenoj tački od oko 90 °C da bi se zagrejala raspršivačka sušara (stabilizacija gasa). Kada je dostignuta željena izlazna temperatura (70-73 °C), ulazna temperatura je povećana na 110-136 °C. Kada je dostignuta ciljana brzina protoka osnovnog rastvora (0,32-0,41 kg/h), ciljana izlazna temperatura je dobijena finim podešavanjem ulazne temperature. Svi parametri su verifikovani prema potrebi.

[0228] Kada je postignut stabilan profil, cev za dovod sušača raspršivanjem je prebačena iz stabilizacionog rastvarača u stvarni osnovni rastvor koji sadrži GLP-1 peptid, kao što je gore opisano, da bi se započeo stvarni proces sušenja raspršivanjem. Proizvod je sakupljen pomoću ciklona visokih performansi povezanog sa komorom za sušenje tokom 2-56 minuta.

[0230] Priprema kompakta

[0231] Kompakti (takođe se ovde nazivaju i kompaktne tablete) su napravljeni kompresovanjem praha GLP-1 peptida dobijenog opisanim opštim postupkom za sušenje raspršivanjem u kompaktne tablete. Konkretnije, osušena GLP-1 peptidna kompozicija (20 do 50 mg) je kompresovana u kompaktnu tabletu u kalupu (4 do 7 mm) koristeći pritisak (0,5-1 metrička tona) tokom 1 minuta.

[0232] Priprema tablete

[0233] Tablete su pripremljene korišćenjem dve vrste granula, SNAC/MCC/MgSt granula i MCC/PVP granula, kao što je opisano u WO 2013/139695. SNAC/MCC/MgSt granule i MCC/PVP granule su pripremljene i pomešane sa ekstragranularnim semaglutidom. Količina MgSt uključena u Tabeli 7 uključuje ukupnu količinu i ekstragranularni materijal u zagradama. Slično tome, ukupna količina MCC je uključena sa količinama MCC u SNAC/MCC/MgSt i MCC/PVP granulama, redom, u zagradama (Tabela 7).

[0234] Smeša od 9,4 g MCC/PVP granula i 0,6 g MgSt je pripremljena korišćenjem posude od 100 mL i mešanjem tokom 30 minuta na 25 rpm pomoću Pharmatech MB miksera. SNAC/MCC/MgSt granule za jednu tabletu su izmerene na mernoj ploči. Pored toga, izmerena je smeša MCC/PVP granula i MgSt za jednu tabletu. Semaglutid za jednu tabletu je zatim izmeren preko ostalih komponenti u mernoj ploči. Komponente su zatim ručno pomešane i direktno prenete u šupljinu matrice za tabletiranje instrumentirane rotacione mašine za tabletiranje (Fette 102i). Smeša u šupljini matrice je kompresovana u ovalnu konveksnu tabletu dimenzija 7,5 x 13 mm pri brzini rotacije stola matrice od 20 rpm i sili kompresije oko 9,5 kN.

[0236] Opšti postupak za eksperimente intrinzičnog rastvaranja (kompaktne tablete) i eksperimente rastvaranja (tablete):

[0237] Eksperimenti sa intrinzičnim rastvaranjem (kompaktne tablete)

[0238] Intrinzično rastvaranje je korišćeno za analizu varijacija svojstava praha nakon sušenja raspršivanjem. Korišćen je aparat sa rotirajućim diskom (Woods-ov aparat). Kompaktna tableta je postavljena u držač tableta sa jednom stranom izloženom medijumu za rastvaranje, čime je površina čvrste materije/tečnosti ostala konstantna tokom analize. Kompaktna tableta je zatim rotirana konstantnom brzinom, a uzorci za merenje koncentracije vađeni su iz medijuma za rastvaranje u unapred definisanim intervalima. Količina GLP-1 peptida rastvorenog u svakom uzorku je kvantifikovana standardnom UPLC pomoću UV detekcije na 215 nm ili UV spektrometrije pomoću Shimadzu UV spektrometra (215 nm). Intrinzično rastvaranje je mereno prema farmakopejskim smernicama (npr. Ph. Eur 2.9.29; USP <1087>).

[0240] Eksperimenti rastvaranja (tablete)

[0241] Test rastvaranja je sproveden sa aparatom 2 u skladu sa Farmakopejom Sjedinjenih Država 35 korišćenjem brzine rotacije lopatica od 50 rpm. Korišćeno je 500 ml medijuma za rastvaranje od 0,05 M fosfatnog pufera (pH 6,8) na temperaturi od 37 °C. Svi medijumi za

[0244] 2

[0245] rastvaranje imali su sadržaj od 0,05% polioksietilen lauril etra. Alikvoti uzoraka su uzimani u odgovarajućim intervalima tokom 1 sata, a sadržaj uzoraka je određen korišćenjem RP-UHPLC metode za dvostruku detekciju SNAC i GLP-1. UHPLC metoda je zasnovana na gradijentnom eluiranju na koloni C18. Eluentni sistem je bio 0,09 M (NH<4>)<2>HPO<4>(pH 3.6), acetonitril i 2-propanol u vodi sa UV detekcijom na 210 i 335 nm. Sadržaj uzorka je izračunat na osnovu površine glavnog pika SNAC i semaglutida u hromatogramu u odnosu na površine glavnog pika referenci SNAC i semaglutida, tim redosledom. Oslobođene količine SNAC-a i semaglutida su izračunate kao procenti stvarnog sadržaja u tabletama određenih ekstrakcijom svih SNAC-a i semaglutida na 250 rpm tokom 10 minuta nakon 1 sata testiranja rastvaranja.

[0247] Primer 1: Intrinzično rastvaranje semaglutida pri različitim pH vrednostima.

[0248] Osnovni rastvor koji sadrži 2 tež. % semaglutida u 53 tež. % vodenom etanolu napravljen je kao što je opisano u odeljku Opšti postupci za sušenje raspršivanjem. Od ovog osnovnog rastvora, osnovni rastvori različitog pH su napravljeni podešavanjem pH pomoću 1M HCl ili 1M NaOH da bi se dobio pH raspon od 3-10, mereno pomoću pH traka na sobnoj temperaturi i prikazano u Tabeli 1. Sušenje raspršivanjem je izvršeno korišćenjem sušača raspršivanjem Büchi B-290 sa sledećim parametrima: Brzina protoka hranjenja: 0,38-0,41 kg/h; Brzina protoka gasa za raspršivanje: 0,50 kg/h; Izlazna temperatura: 73 °C; Ulazna temperatura: 110-114 °C.

[0250] Tabela 1: Osnovni rastvori koji se koriste za sušenje semaglutida raspršivanjem.

[0252]

[0255] Iz svakog od eksperimenata brojeva 1-6, 20 mg dobijenog praha semaglutida sušenog raspršivanjem je presovano u kompaktnu tabletu u kalupu od 4 mm koristeći pritisak od 0,5 metričkih tona tokom 1 minuta. Svaka kompaktna tableta je testirana na intrinzično rastvaranje korišćenjem opšteg postupka za ispitivanje intrinzičnog rastvaranja opisanog gore. Medijum za rastvaranje je bio 500 ml fosfatnog pufera koncentracije 50 mM pri pH 6,8

[0258] 2

[0259] koji sadrži 0,2 procenta Brij 35<®>. Uslovi testiranja bili su temperatura od 25 °C pri brzini rotacije od 75 rpm. Uzorci od 1 ml su vađeni iz svake posude za rastvaranje svakih 5 minuta, a potom je sadržaj rastvorenog semaglutida u uzorku kvantifikovan korišćenjem UPLC analize. Rezultati su prikazani u Tabeli 2 i na Slici 1.

[0261] Tabela 2: Intrinzično rastvaranje tableta koje sadrže semaglutid, pri čemu je semaglutid dobijen sušenjem raspršivanjem pri različitim pH vrednostima. Svaki eksperiment je prosek od 2-3 pojedinačne kompaktne tablete.

[0263]

[0266] Intrinzične brzine rastvaranja semaglutida prikazane su u Tabeli 3 i izračunate su na osnovu podataka u Tabeli 2. Intrinzična brzina rastvaranja izračunata je korišćenjem nagiba linearne regresije oslobođene količine semaglutida linearnog dela intrinzičnih rastvaranja i površine oslobađanja od 0,1257 cm<2>. Linearne regresije su zasnovane na svim vremenskim tačkama za eksperimente 1-4 i 6, dok su prve tri vremenske tačke na 5, 10 i 15 minuta intrinzičnog rastvaranja isključene za eksperiment 5 zbog nelinearnosti.

[0268] Tabela 3: Intrinzične brzine rastvaranja kompaktnih oblika koji sadrže semaglutid na 25 °C.

[0270]

[0274] 2

[0275] Podaci u Tabeli 3 i na Slici 1 pokazuju da kada semaglutid dobijen sušenjem raspršivanjem iz osnovnog rastvora sa pH vrednošću iznad 3,5, to rezultira višim intrinzičnim brzinama rastvaranja semaglutida (eksp.3-6) nego kada je pH osnovnog rastvora 3,5 ili niži (eksp.1-2). Štaviše, intrinzične brzine rastvaranja u Tabeli 1 pokazuju da je intrinzična brzina rastvaranja semaglutida najveća kada je pH osnovnog rastvora oko 5.

[0277] Primer 2: Intrinzično rastvaranje jedinjenja A pri različitim pH vrednostima.

[0278] Osnovni rastvor od 30-40 mg/ml Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-karboksi-4-[10-(4-karboksifenoksi)dekanoilamino]butanoil]amino]etoksi]etoksi]acetil]amino]etoksi]etoksi]acetil], Nε36-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-karboksi-4-[10-(4-karboksifenoksi)dekanoilamino]butanoil]amino]etoksi]etoksi]acetil]amino]etoksi]etoksi]acetil]-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Glu30,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-peptidil-Glu-Gly (Jedinjenje A) u 50-63 tež. % vodenom etanolu je pripremljen kao što je opisano u Opštim postupcima, a pH je izmeren na 5 korišćenjem pH traka na sobnoj temperaturi. Od ovog osnovnog rastvora, napravljeni su osnovni rastvori različitog pH podešavanjem pH pomoću 1M HCl ili 1M NaOH da bi se dobio pH raspon od 3,6-7 mereno pH trakama na sobnoj temperaturi. Opciono, dodat je NaCl u koncentraciji od 5 mg/ml prema Tabeli 4. Parametri sušenja raspršivanjem korišćeni na Büchi B-290: Brzina protoka hranjenja: 6 ml/min (što odgovara 0,32-0,33 kg/h); Brzina protoka gasa za raspršivanje: 0,35-0,50 kg/h; Izlazna temperatura: 70 °C; Ulazna temperatura: 120-136 °C.

[0280] Tabela 4: Osnovni rastvori koji se koriste za sušenje raspršivanjem jedinjenja A. * sadrže NaCl; # ima veće čestice, ## ima manje čestice.

[0282]

[0285] Iz svakog od eksperimenata brojeva 7-10, 50 mg dobijenog praha Jedinjenja A sušenog raspršivanjem je presovano u kompaktnu tabletu u kalupu od 7 mm koristeći pritisak od 1 metričke tone tokom 1 minuta. Svaka kompaktna tableta je testirana na intrinzično

[0288] 2

[0289] rastvaranje korišćenjem opšteg postupka za ispitivanje intrinzičnog rastvaranja. Medijum za rastvaranje je bio 500 ml 50 mM natrijum difosfatnog pufera pri pH 6,8 koji sadrži 0,05 procenata Brij 35<®>. Uslovi testiranja bili su temperatura od 30 °C pri brzini rotacije od 50 rpm. Uzorci od 1 ml su vađeni iz svake posude za rastvaranje svakih 2,5 minuta tokom 10 minuta, a zatim svakih 5 minuta tokom dodatnih 20 minuta, a potom je sadržaj rastvorenog jedinjenja A u uzorku kvantifikovan UV spektrometrijom (215 nm). Rezultati su prikazani u Tabeli 5 i na Slici 2. Radi poređenja, kompaktna tableta je takođe napravljena direktno od početnog praha jedinjenja A koji je korišćen za pravljenje osnovnog (početnog) rastvora. Dati prah je dobijen drugačijom metodom sušenja raspršivanjem, što je rezultiralo manjim česticama koje su uključene u eksperiment intrinzičnog rastvaranja kako bi se procenilo da li rastvaranje zavisi od veličine čestica. Rastvor za sušenje raspršivanjem imao je pH vrednost od 5 (Eksperiment br.11).

[0290] Rezultati su prikazani u Tabeli 5 i na Slici 2.

[0292] Tabela 5: Intrinzično rastvaranje tableta koje sadrže Jedinjenje A, pri čemu je Jedinjenje A dobijeno pri različitim pH vrednostima. * sadrži NaCl; # imalo je veće čestice, ## imalo je manje čestice.

[0294]

[0297] Intrinzične brzine rastvaranja Jedinjenja A prikazane su u Tabeli 6 i izračunate su na osnovu podataka u Tabeli 5. Intrinzična brzina rastvaranja izračunata je korišćenjem nagiba linearne regresije oslobođene količine Jedinjenja A linearnog dela intrinzičnih rastvaranja i površine oslobađanja od 0,3848 cm<2>. Linearne regresije su zasnovane na svim vremenskim tačkama za eksperiment 7, dok su poslednje dve vremenske tačke na 25 i 30 minuta i poslednje tri vremenske tačke na 20, 25 i 30 minuta intrinzičnih rastvaranja isključene za eksperimente 8 i 11 i za eksperimente 9-10, redom, zbog nelinearnosti.

[0300] 2

[0301] Tabela 6: Intrinzične brzine rastvaranja kompaktnih oblika koji sadrže jedinjenje A na 30 °C.

[0303]

[0306] Podaci u Tabeli 6 i na Slici 2 pokazuju da je Jedinjenje A dobijeno sušenjem raspršivanjem postupkom prema pronalasku, tj. sušenjem raspršivanjem osnovnog rastvora koji sadrži GLP-1 peptid i rastvarač osnovnog rastvora, pri čemu je pH vrednost osnovnog rastvora u rasponu od oko 5 do oko 10 (Eksp. br. 8-11), imalo veću intrinzičnu brzinu rastvaranja u poređenju sa Jedinjenjem A dobijenim sušenjem raspršivanjem osnovnog rastvora koji sadrži GLP-1 peptid i rastvarač osnovnog rastvora, pri čemu je pH vrednost osnovnog rastvora u rasponu ispod 5 (Eksp. br.7).

[0308] Primer 3: Testiranje rastvaranja tableta koje sadrže semaglutid sušen raspršivanjem.

[0309] Različiti uzorci semaglutidnog praha sušenog raspršivanjem proizvedeni su raspršivanjem kao što je opisano u Primeru 1. Tako dobijeni semaglutidni prah sušen raspršivanjem je presovan u tablete prateći postupak opisan u „Priprema tableta“. Tabletne kompozicije su prikazane u Tabeli 7. Svaki eksperiment je prosek od 6 pojedinačnih tableta.

[0311] Tabela 7: Tabletne kompozicije koje sadrže semaglutid sušen raspršivanjem (mg/tableta).

[0313]

[0316] Testovi rastvaranja su sprovedeni na tabletama I do V kao što je opisano u odeljku „Eksperimenti rastvaranja“. Rezultati su prikazani u tabeli 8.

[0317] Tabela 8: Rastvaranje semaglutida formulisanog u tabletu.

[0319]

[0322] Rezultati rastvaranja semaglutida (tablete I do V, tabela 8) pokazuju da što je niži pH tokom sušenja raspršivanjem semaglutida, to je sporije rastvaranje i oslobađanje semaglutida iz tableta. Konkretno, rezultati u Tabeli 8 pokazuju da kada se semaglutid tablete dobije sušenjem raspršivanjem iz osnovnog rastvora sa pH vrednošću od 5 ili višom (tablete III-V), onda se dobija veća brzina rastvaranja dobijene tablete u poređenju sa pH vrednošću ispod 5 (tablete I-II). Pošto su tablete I-V takozvane tablete sa trenutnim oslobađanjem sa normalnim rastvaranjemonda su vremenske tačke od 30 i 45 minuta za tablete I-V prikladne za korišćenje za poređenje rezultata rastvaranja između ovih tableta (ovo je u skladu sa npr. odeljkom 2.4.1 u <1092> “The dissolution procedure: Development and validation” Američke farmakopeje, u kojem se navodi da tablete sa trenutnim oslobađanjem obično dostižu 85-100% oslobađanja u roku od 30-45 minuta; “Reflection paper on the dissolution specification for generic solid oral immediate release products with systemic action” koji je objavila Evropska agencija za lekove (EMA/CHMP/CVMP/QWP/336031/2017) u kojem se navodi da tablete sa trenutnim oslobađanjem treba da budu u stanju da oslobode ≥ 75% u roku od 45 minuta; i smernicama ICH Q6A (stablo odlučivanja #7-1) koje definišu „normalno rastvaranje“ za tablete sa trenutnim oslobađanjem kao rastvaranje >80% nakon 15 minuta, za razliku od „brzog rastvaranja“ kao >80% u roku 15 minuta za tablete sa trenutnim oslobađanjem). Kao što se može videti u Tabeli 8, količina rastvorenog semaglutida u vremenskim tačkama 30 min i 45 min je veća za tablete III-V nego za tablete I i II.

[0325] 1

Claims (18)

1. PATENTNI ZAHTEVI

1. Postupak za proizvodnju tablete koja sadrži GLP-1 peptid, a dati postupak obuhvata sledeće korake:

a. Sušenje raspršivanjem osnovnog rastvora koji sadrži GLP-1 peptid i rastvarač osnovnog rastvora, pri čemu je pH osnovnog rastvora u rasponu od oko 5 do oko 10, kao u rasponu od 5-10;

b. Komprimovanje dobijenog praha GLP-1 peptida i opcionalno najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa u tabletu.

2. Postupak prema zahtevu 1 koji obuhvata sledeće korake:

a. Rastvaranje GLP-1 peptida u rastvaraču osnovnog rastvora ili dobijanje GLP-1 peptida u rastvoru direktno iz koraka prečišćavanja;

b. Podešavanje pH vrednosti osnovnog rastvora na pH vrednost od oko 5 do oko 10, kao što je raspon od 5-10, dodavanjem neisparljive baze u osnovni rastvor;

c. Uvođenje osnovnog rastvora u sušač raspršivanjem i sušenje datog GLP-1 peptida;

d. Komprimovanje dobijenog praha GLP-1 peptida i opcionalno najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa u tabletu.

3. Postupak prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu se pH osnovnog rastvora podešava na pH viši od pl GLP-1 peptida ili raspon pH 5-10 korišćenjem neisparljive baze.

4. Postupak prema zahtevu 3, pri čemu je neisparljiva baza izabrana iz alkalnog hidroksida kao što je natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid, npr. 1 M vodeni rastvor natrijum hidroksida; pufer kao što je fosfatni pufer, TRIS, acetatni pufer.

5. Postupak prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu je GLP-1 peptid semaglutid.

6. Postupak prema bilo kom od prethodnih zahteva 1-4, naznačen time što je GLP-1 peptid Nε27- [2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-karboksi-4-[10-(4-karboksifenoksi)dekanoilamino]butanoil]amino]etoksi]etoksi]acetil]amino]etoksi]etoksi]

2

acetil], Nε36-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-karboksi-4-[10-(4-karboksifenoksi)dekanoilamino]butanoil]amino]etoksi]etoksi]acetil]amino]etoksi]etoksi] acetil]-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Glu30,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-peptidil-Glu-Gly (Jedinjenje A).

7. Postupak prema zahtevu 5, pri čemu je pH vrednost osnovnog rastvora koji sadrži semaglutid u rasponu od oko 6 do oko 10 ili od oko 6 do oko 8 ili, na primer, od oko 8,5 do oko 9,5.

8. Postupak prema zahtevu 6, pri čemu je pH vrednost osnovnog rastvora koji sadrži Jedinjenje A od oko 6 do oko 10 ili od oko 7 do oko 9.

9. Postupak prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu je rastvarač u osnovnom rastvoru vodeni etanol.

10. Postupak prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu je rastvarač u osnovnom rastvoru vodeni etanol sa koncentracijom od 40-70 tež. %.

11. Postupak prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu osnovni rastvor sadrži 0,5-10 tež. % GLP-1 peptida.

12. Tableta dobijena postupkom prema bilo kom od prethodnih zahteva.

13. Tableta prema zahtevu 12, pri čemu tableta sadrži sredstvo za isporuku.

14. Tableta prema zahtevu 13, u kojoj je sredstvo za isporuku natrijum N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilat.

15. Tableta prema bilo kom od zahteva 12-14, pri čemu je težina tablete u rasponu od 100 mg do 1000 mg.

16. Tableta prema bilo kom od zahteva 12-15, pri čemu tableta sadrži 0,2 do 80 mg GLP-1 peptida.

17. Tableta prema bilo kom od zahteva 12-16 za upotrebu u medicini.

18. Tableta prema bilo kom od zahteva 12-17, za upotrebu u lečenju dijabetesa tipa II ili gojaznosti.

4