RS67285B1 - Tečna farmaceutska kompozicija koja ispoljava odličnu efikasnost konzerviranja - Google Patents

Description

[0001] Opis

[0003] Srodne prijave

[0005] Ova patentna prijava polaže pravo prvenstva japanske patentne prijave br. 2020-164034 podnete 29. septembra 2020.

[0007] Oblast pronalaska

[0009] Predmetni pronalazak se odnosi na tečnu kompoziciju koji sadrži N-(2-etilsulfonilamino-5-trifluormetil-3-piridil)cikloheksankarboksamid koji ispoljava odličnu efikasnost konzerviranja ili njegovu so.

[0011] Stanje tehnike

[0013] Poznato je da N-(2-etilsulfonilamino-5-trifluormetil-3-piridil) cikloheksankarboksamid ili njegova so imaju inhibitorno dejstvo na fosfolipazu A2 i da su korisni kao aktivni sastojak antiinflamatornog sredstva ili sredstva protiv pankreatitisa (patentni dokument 1).

[0015] Terapijska sredstva ili profilaktička sredstva za digestivne poremećaje, bolesti jetre, plućnu insuficijenciju ili ARDS, koja sadrže N-(2-etilsulfonilamino-5-trifluormetil-3-piridil)cikloheksankarboksamid ili njegovu so kao aktivni sastojak su, takođe, poznata (patentni dokumenti 2, 3, 4 i 5).

[0017] Dalјe, patentni dokumenti 1 do 5 stavljaju na uvid javnosti kompozicije za preparate kao što su injekcije, koje sadrže gore pomenuti aktivni sastojak, a takođe stavljaju na uvid javnosti da takve kompozicije mogu da sadrže antibakterijsko sredstvo, kao što je benzil alkohol.

[0019] Benzil alkohol je antibakterijsko sredstvo, koje se široko koristi u injekcijama, a njegova optimalna antibakterijska aktivnost se ispoljava na vrednostima nižim od pH5, a praktično nikakva antibakterijska aktivnost se ne ispoljava na vrednostima iznad pH8 (Nepatentni dokument 1). Nasuprot tome, N-(2-etilsulfonilamino-5-trifluormetil-3-piridil) cikloheksankarboksamid ili njegova so praktično se ne rastvara u vodi na vrednostima pH5 ili nižim. Shodno tome, suprotno opisima iz patentnih dokumenata 1 do 5, benzil alkohol se može smatrati neprikladnim kao antibakterijsko sredstvo za kompoziciju koja sadrži N-(2-etilsulfonilamino-5-trifluormetil-3-piridil) cikloheksankarboksamid ili njegovu so.

[0021] U međuvremenu, sa stanovišta pogodnosti za korisnike, bilo je poželјno da se koristi N-(2-etilsulfonilamino-5-trifluormetil-3-piridil)cikloheksankarboksamid ili njegova so u obliku kompozicije kao što je injekcija, posebno kompozicija napunjena u bočicu za višekratnu upotrebu, tokom dužeg vremenskog perioda. Shodno tome, bilo je poželјno razviti tehnička sredstva za pobolјšanje efikasnosti konzerviranja tečne kompozicije koja sadrži N-(2-etilsulfonilamino-5-trifluormetil-3-piridil) cikloheksankarboksamid ili njegovu so.

[0023] Lista referenci

[0025] Patentna dokumentacija

[0027] Patentni dokument 1: Japanese Patent Laid-Open No. H06-263735

[0028] Patentni dokument 2: Međunarodna publikacija br. WO2001/056568. WO2001/056568 opisuje kompoziciju koja sadrži N-(2-etilsulfonilamino-5-trifluormetil-3-piridil) cikloheksankarboksamid i ima pH vrednost od 8,7.

[0029] Patentni dokument 3: Međunarodna publikacija br. WO2001/056569

[0030] Patentni dokument 4: Međunarodna publikacija br. WO2001/056570

[0031] Patentni dokument 5: Međunarodna publikacija br. WO2010/137484

[0033] Nepatentna dokumentacija

[0035] Nepatentni dokument 1: Priručnik za farmaceutske ekscipijense (Handbook of Pharmaceutical Excipients), osmo izdanje (2017), str.105.

[0037] Kratak opis pronalaska

[0039] U studijama za predmetni pronalazak, autori predmetnog pronalaska su otkrili da, kada su N-(2-etilsulfonilamino-5-trifluormetil-3-piridil)cikloheksankarboksamid ili njegova so i benzil alkohol prisutni zajedno, benzil alkohol neočekivano ispoljava antibakterijsko dejstvo čak i na pH vrednosti na kojoj benzil alkohol ne ispoljava antibakterijsko dejstvo i pobolјšava efikasnost konzerviranja tečne kompozicije koja sadrži N-(2-etilsulfonilamino-5-trifluormetil-3-piridil) cikloheksankarboksamid ili njegovu so.

[0041] Treba napomenuti da je N-(2-etilsulfonilamino-5-trifluormetil-3-piridil) cikloheksankarboksamid (Fuzapladib) jedinjenje predstavlјeno strukturnom formulom sledeće formule (1) i u dalјem tekstu će se ponekad jednostavno nazivati jedinjenjem formule (1).

[0043]

[0046] U skladu s tim, cilј predmetnog pronalaska je da se obezbedi tečna kompozicija koja sadrži N-(2-etilsulfonilamino-5-trifluormetil-3-piridil) cikloheksankarboksamid ili njegovu so i koja ima pobolјšanu efikasnost konzerviranja.

[0048] Sledeći pronalasci su uklјučeni u predmetni pronalazak.

[0050] [1] Kompozicija koja sadrži:

[0052] jedinjenje predstavlјeno formulom (1) ili njegovu so:

[0054]

[0056] benzil alkohol; i

[0057] vodu, pri čemu

[0058] kompozicija ima pH vrednost od 8 ili više.

[0060] [2] Kompozicija prema [1], koja dodatno sadrži saharid i, po želјi, regulator pH vrednosti.

[0062] [3] Kompozicija prema [2], pri čemu je saharid najmanje jedan izabran iz grupe koja se sastoji od monosaharida, disaharida, polisaharida i šećernog alkohola.

[0064] [4] Kompozicija prema [2], pri čemu je regulator pH pufer.

[0065] [5] Kompozicija prema bilo kom od [1] do [4], pri čemu je sadržaj benzil alkohola u tečnoj kompoziciji od 0,9 do 3 t/z% (masa/zapremina).

[0067] [6] Kompozicija prema bilo kom od [1] do [5], pri čemu je sadržaj jedinjenja formule (1) ili njegove soli u tečnoj kompoziciji 0,01 do 1 t/z%.

[0069] [7] Kompozicija prema bilo kom od [1] do [6], za višekratnu primenu.

[0071] [8] Komplet za proizvodnju kompozicije prema bilo kom od [1] do [7], koji sadrži:

[0073] prvu kompoziciju, koja sadrži jedinjenje formule (1) ili njegovu so; i

[0074] drugu kompoziciju, koja sadrži benzil alkohol i vodu.

[0076] [9] Komplet prema [8], pri čemu prva kompozicija sadrži saharid i, po želјi, regulator pH vrednosti.

[0078] [10] Komplet prema [8] ili [9], pri čemu je sadržaj benzil alkohola u drugoj kompoziciji od 0,9 do 3 t/z% na osnovu druge kompozicije.

[0080] [11] Komplet prema bilo kom od [8] do [10], pri čemu je prva kompozicija punjena u bočicu.

[0082] [12] Komplet prema [11], pri čemu je bočica jednodozna bočica ili bočica za višekratnu upotrebu.

[0084] [13] Komplet prema [11], pri čemu je bočica bočica za višekratnu upotrebu.

[0086] [14] Postupak za proizvodnju kompozicije prema bilo kom od [1] do [7], uklјučujući mešanje

[0087] prve kompozicije, koja sadrži jedinjenje formule (1) ili njegovu so, i

[0088] druge kompozicije, koja sadrži benzil alkohol i vodu.

[0090] [15] Postupak za pobolјšanje efikasnosti konzerviranja tečne kompozicije, koja sadrži jedinjenje formule (1) ili njegovu so, uklјučujući omogućavanje da jedinjenje formule (1) ili njegova so i benzil alkohol budu prisutni zajedno u tečnoj kompoziciji i podešavanje pH vrednosti tečne kompozicije na 8 ili više.

[0092] Prema predmetnom pronalasku, efikasnost konzerviranja u tečnoj kompoziciji, koja sadrži jedinjenje formule (1) ili njegovu so može se efikasno pobolјšati. Shodno tome, kompozicija predmetnog pronalaska je pogodna, jer se koristi kao kompozicija za višekratnu primenu, na primer, kompozicija napunjena u višedoznu bočicu.

[0094] Detalјan opis pronalaska

[0096] Tečna kompozicija predmetnog pronalaska naznačena je time, što sadrži N-(2-etilsulfonilamino-5-trifluormetil-3-piridil) cikloheksankarboksamid ili njegovu so i vodu zajedno sa benzil alkoholom, i ima pH vrednost od 8 ili više.

[0098] N-(2-etilsulfonilamino-5-trifluormetil-3-piridil) cikloheksankarboksamid ili njegova so

[0099] N-(2-etilsulfonilamino-5-trifluormetil-3-piridil)cikloheksankarboksamid predmetnog pronalaska je predstavlјen strukturnom formulom (1).

[0101] Kao so jedinjenja formule (1) može se koristiti bilo koja so sve dok je farmaceutski prihvatlјiva so. Primeri soli uklјučuju soli alkalnih metala kao što su kalijumova so i natrijumova so; soli zemnoalkalnih metala kao što je kalcijumova so; i organske aminske soli kao što su trietanolaminska so i tris(hidroksimetil) aminometanska so. So jedinjenja formule (1) može biti bilo koja od ovih soli koja ima kristalnu vodu, tačnije, njen hidrat.

[0103] Jedinjenje formule (1) ili njegova so može se proizvesti, na primer, postupkom opisanim u Japanskoj objavljenoj patentnoj prijavi br. H06-263735.

[0105] Prema realizaciji predmetnog pronalaska kojoj se daje prednost, sadržaj jedinjenja formule (1) ili njegove soli u kompoziciji predmetnog pronalaska nije posebno ograničen sve dok ne ometa efekat predmetnog pronalaska. Nјegov sadržaj može biti, na primer, 0,001 do 15 t/z (masa/zapremina) % na osnovu kompozicije, poželјno 0,005 do 10 t/z%, još poželјnije 0,01 do 5 t/z%, dalјe poželјno 0,01 do 1 t/z%, i još poželјnije 0,1 do 1 t/z%. Sadržaj jedinjenja formule (1) ili njegove soli u kompoziciji predmetnog pronalaska može se meriti HPLC metodom, na primer, prema postupku opisanim u Primeru 1 Međunarodne publikacije br. WO2019/167979.

[0107] Benzil alkohol

[0109] U predmetnom pronalasku, benzil alkohol se može koristiti za obezbeđivanje efikasnosti konzerviranja.

[0110] Prema realizaciji predmetnog pronalaska kojoj se daje prednost, sadržaj benzil alkohola u kompoziciji predmetnog pronalaska nije posebno ograničen sve dok ne ometa efekat predmetnog pronalaska. Donja granica sadržaja benzil alkohola je, na primer, 0,8 t/z% ili više, poželјno 0,9 t/z% ili više, a još poželјnije 1,2 t/z% ili više. Dok je gornja granica sadržaja benzil alkohola, na primer, 5 t/z% ili manje, poželјno 4 t/z% ili manje, još poželјnije 3 t/z% ili manje, i dodatno poželјno 2 t/z% ili manje. Shodno tome, sadržaj je, na primer, 0,9 do 5 t/z% na osnovu kompozicije, poželјno 0,9 do 4 t/z%, još poželјnije 0,9 do 3 t/z%, i još poželјnije 1,2 do 2 t/z%. Sadržaj benzil alkohola u kompoziciji predmetnog pronalaska može se meriti, na primer, HPLC metodom, ali se za merenje mogu koristiti i drugi postupci koji se rutinski koriste u tehnici.

[0112] Prema jednoj realizaciji predmetnog pronalaska, u kompoziciji predmetnog pronalaska, maseni odnos jedinjenja formule (1) ili njegove soli i benzil alkohola [maseni odnos jedinjenja formule (1) ili njegove soli: benzil alkohol] može biti, na primer, 1:1,9 do 1:20, poželјno 1:2,1 do 1:20, još poželјnije 1:2,2 do 1:10, i dodatno poželјno 1:3 do 1:5.

[0114] Voda

[0116] Voda koja se koristi u predmetnom pronalasku nije posebno ograničena, na primer, uklјučena je voda koja se koristi kao farmaceutski i prehrambeni proizvod, a koja će se koristiti u budućnosti. Primeri vode uklјučuju prečišćenu vodu, jonski izmenjenu vodu, destilovanu vodu, vodu dobijenu hiperfiltracijom, ultračistu vodu (na primer, milli-Q vodu), vodu za injekcije i fiziološki rastvor. Poželјno je koristiti vodu za injekcije.

[0118] Saharid

[0120] Prema jednoj realizaciji predmetnog pronalaska, kompozicija može dodatno da sadrži saharid. Primeri saharida uklјučuju, ali nisu posebno ograničeni na, saharide koji se koriste kao farmaceutski i prehrambeni proizvodi, a koji će se koristiti u budućnosti.

[0122] Saharid predmetnog pronalaska nije posebno ograničen sve dok ne ometa efekat predmetnog pronalaska. Primeri saharida uklјučuju monosaharid, disaharid, polisaharid, šećerni alkohol i njihovu kombinaciju. Poželјno je da se koristi monosaharid, disaharid ili šećerni alkohol, a još poželјnije šećerni alkohol.

[0124] Primeri monosaharida uklјučuju glukozu, galaktozu, manozu, fruktozu, psikozu (alulozu), alozu, sorbozu, arabinozu, galaktozamin, glukozamin, ksilozu, tioglukozu, dezoksiribozu, fukozu i njihovu kombinaciju. Poželјno je koristiti glukozu.

[0126] Primeri disaharida uklјučuju laktozu, saharozu, maltozu, izomaltozu, nigerozu, kojibiozu, trehalozu, gentiobiozu, celobiozu, soforozu, nigerozu, palatinozu, melibiozu, laminaribiozu i njihovu kombinaciju. Poželјno je koristiti laktozu.

[0128] Primeri polisaharida uklјučuju dekstrin, glikogen, skrob, prerađeni skrob i njihovu kombinaciju. Poželјno je koristiti dekstrin ili skrob.

[0130] Primeri šećernih alkohola uklјučuju manitol, sorbitol, inozitol, ksilitol, magnezijum glukonat, maltitol, meglumin i njihovu kombinaciju. Poželјno je koristiti manitol, a još poželјnije D-manitol.

[0132] Prema drugoj realizaciji predmetnog pronalaska, kao saharid predmetnog pronalaska, poželјan je saharid rastvorlјiv u vodi. Izraz „rastvorlјivost u vodi“ saharida koji se može koristiti u predmetnom pronalasku odnosi se na svojstvo koje pripada kategoriji „izuzetno rastvorlјiv“, „lako rastvorlјiv“, „malo lako rastvorlјiv“ ili „malo teško rastvorlјiv“, što je definisano u opštem pravilu 17. revidirane japanske farmakopeje. Rastvorlјivost saharida predmetnog pronalaska u, na primer, vodi, je oko 10 mg/ml ili više na normalnoj temperaturi za rukovanje, na primer, sobnoj temperaturi od oko 20°C, poželјno oko 33 mg/ml ili više, a još poželјnije 100 mg/ml ili više.

[0134] Prema realizaciji predmetnog pronalaska kojoj se daje prednost, sadržaj saharida u kompoziciji predmetnog pronalaska nije posebno ograničen sve dok ne ometa efekat predmetnog pronalaska, ali je sadržaj, na primer, 0,01 do 20 t/z% na osnovu kompozicije, poželјno 0,1 do 10 t/z%, a još poželјnije 1 do 3 t/z%.

[0136] Regulator pH

[0138] Prema jednoj realizaciji predmetnog pronalaska, kompozicija može dalјe da sadrži regulator pH vrednosti. Regulator pH vrednosti nije posebno ograničen. Primeri regulatora pH uklјučuju regulatore pH koji se koriste kao farmaceutski ili prehrambeni proizvodi, a koji će se koristiti u budućnosti.

[0139] Kao regulator pH vrednosti ovde se koristi jedinjenje pogodno za podešavanje pH vrednosti tečne kompozicije na 8 ili više, na primer, vrednost koja će biti opisana kasnije (na primer, pH od 8 do 11). Regulator pH može da sadrži pufer. Pufer ovde može biti puferska supstanca ili puferski rastvor koji podešava pH vrednost, koji je promenjen kiselinom ili bazom, na želјeni pH. Shodno tome, regulator pH vrednosti koji treba da se nalazi u kompoziciji predmetnog pronalaska nije posebno ograničen sve dok ne ometa efekat predmetnog pronalaska. Primeri regulatora pH uklјučuju kiselinu, bazu i pufer.

[0141] Primeri kiseline uklјučuju organske kiseline ili neorganske kiseline. Specifične kiseline uklјučuju hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, fosfornu kiselinu, sumpornu kiselinu, maleinsku kiselinu, sirćetnu kiselinu, limunsku kiselinu, vinsku kiselinu, propionsku kiselinu, sukcinsku (ćilibarnu) kiselinu, oksalnu kiselinu, mlečnu kiselinu, jabučnu kiselinu, glutaminsku kiselinu, pamoinsku kiselinu i njihovu kombinaciju. Poželјno, koriste se hlorovodonična kiselina, fosforna kiselina, sirćetna kiselina ili limunska kiselina.

[0143] Primeri baza uklјučuju organske baze ili neorganske baze. Specifične baze uklјučuju natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, amonijak, trometamin (tris) i njihovu kombinaciju. Poželјno, koriste se natrijum hidroksid ili trometamin (tris).

[0145] Pufer nije posebno ograničen sve dok ne ometa efekat predmetnog pronalaska. Primeri pufera uklјučuju soli organskih kiselina kao što su acetat, laktat, tartarat, citrat, sukcinat, histidin hidrohlorid i fosfat (na primer, kalijum fosfat, natrijum fosfat); vodene pufere opšte poznate u oblasti pripreme rastvora kao što su citratni pufer (na primer, natrijum citratni pufer), tris pufer (na primer, tris-HCl pufer), histidinski pufer, imidazolni pufer, karbonatni pufer, trietanolaminski pufer; i njihovu kombinaciju.

[0147] Prema realizaciji predmetnog pronalaska kojoj se daje prednost, koncentracija kiseline ili baze u kompoziciji predmetnog pronalaska nije posebno ograničena sve dok ne ometa efekat predmetnog pronalaska. Nјihova koncentracija je, na primer, 0,001 do 2 t/z%, poželјno 0,01 do 1,5 t/z%, a još poželјnije 0,1 do 1 t/z%.

[0149] Prema realizaciji predmetnog pronalaska kojoj se daje prednost, koncentracija pufera u kompoziciji predmetnog pronalaska nije posebno ograničena sve dok ne ometa efekat predmetnog pronalaska. Nјegova koncentracija je, na primer, 1 do 500 mM, poželјno 5 do 200 mM, a još poželјnije 10 do 100 mM.

[0151] Prema jednoj realizaciji predmetnog pronalaska, kompozicija predmetnog pronalaska može da sadrži, opciono, farmaceutski prihvatlјiv aditiv. Primeri farmaceutski prihvatlјivog aditiva uklјučuju, ali nisu posebno ograničeni na, vodeni medijum, rastvarač, bazu, sredstvo za solubilizaciju, sredstvo za toničnost, stabilizator, regulator, helatno sredstvo, ekscipijens, zgušnjivač, sredstvo za bojenje, antioksidans, disperzant, emulgator i solubilizator. Aditiv se može mešati u rasponu u kome se ne ometa efekat predmetnog pronalaska.

[0153] Prema jednoj realizaciji predmetnog pronalaska, dozni oblik kompozicije predmetnog pronalaska je tečnost. Kompozicija predmetnog pronalaska sadrži jedinjenje formule (1) ili njegovu so, benzil alkohol i vodu u kombinaciji. Dozni oblik kompozicije nije posebno ograničen sve dok zadržava karakteristike kombinacije. Kompozicija se može obezbediti u doznom obliku kao što je injekcija, infuzija, sirup ili klistir. Dozni oblik je poželјno injekcija ili infuzija. Primeri injekcije uklјučuju proizvode pripremlјene punjenjem bočica ili špriceva kompozicijom predmetnog pronalaska. Primeri bočica uklјučuju jednodoznu bočicu ili višedoznu bočicu. Poželјno je da se koristi višedozna bočica. Izraz „višedozna (višekratna)“, kako se ovde koristi, je, na primer, 2 do 20 puta, a poželјno 3 do 18 puta. Treba napomenuti da, ako se koristi višedozna bočica, poželјno je održati efikasnost konzerviranja kompozicije predmetnog pronalaska čak i nakon što je bočica probušena.

[0155] Prema jednoj realizaciji predmetnog pronalaska, kompozicija predmetnog pronalaska može biti kompozicija za jednokratnu primenu ili višekratnu primenu, poželјno višekratnu primenu. Primeri kompozicija uklјučuju kompoziciju napunjenu u bočicu, poželјno kompoziciju napunjenu u višedoznu bočicu. Izraz „višekratna“ je kao što je gore definisano.

[0157] pH vrednost kompozicije predmetnog pronalaska je 8 ili više. Sa stanovišta pobolјšanja rastvorlјivosti jedinjenja formule (1) ili njegove soli, pH je poželјno od 8 do 11, a još poželјnije od 8 do 10. Vreme merenja pH vrednosti kompozicije predmetnog pronalaska nije posebno ograničeno i može biti tokom proizvodnje, skladištenja ili upotrebe kompozicije. pH vrednost kompozicije može se meriti komercijalno dostupnim pH meračem (na primer, LAQUA F-74, proizvođač HORIBA Ltd.).

[0160] 1

[0161] Prema jednoj realizaciji predmetnog pronalaska, kompozicija predmetnog pronalaska može da se proizvede mešanjem jedinjenja formule (1) ili njegove soli, vode i benzil alkohola, opciono, drugog rastvarača prema postupku koji je opšte poznat u tehnici. Pošto kompozicija predmetnog pronalaska može dalјe da sadrži saharid i, opciono, regulator pH vrednosti, kompozicija predmetnog pronalaska može se proizvesti mešanjem jedinjenja formule (1) ili njegove soli, vode, benzil alkohola, saharida i, opciono, regulatora pH vrednosti i/ili drugog rastvarača prema postupku koji je opšte poznat u tehnici. Na primer, kompozicija predmetnog pronalaska se proizvodi mešanjem/rastvaranjem jedinjenja formule (1) ili njegove soli, vode i benzil alkohola i, opciono, drugog rastvarača prema postupku koji je opšte poznat u tehnici. Konkretnije, kompozicija predmetnog pronalaska se proizvodi, na primer, postupkom (A) u kome se jedinjenje formule (1) ili njegova so, benzil alkohol, saharid i regulator pH vrednosti mešaju, a zatim se dodaje voda; postupkom (B) u kome se voda, benzil alkohol, saharid i regulator pH vrednosti mešaju, a zatim se dodaje jedinjenje formule (1) ili njegova so; ili postupkom (C) u kome se voda, benzil alkohol i jedinjenje formule (1) ili njegova so mešaju, a zatim se dodaju saharid i regulator pH vrednosti. Prilikom proizvodnje kompozicije predmetnog pronalaska, smeša se može podvrgnuti procesima homogenizacije i sterilizacije, sve dok se ne ometa efekat predmetnog pronalaska.

[0163] Drugi rastvarač koji se koristi za proizvodnju kompozicije predmetnog pronalaska nije posebno ograničen i može biti uklјučen rastvarač koji se koristi kao farmaceutski ili prehrambeni proizvod, a koji će se koristiti u budućnosti. Primeri drugog rastvarača uklјučuju alkohole (na primer, metanol, etanol, propanol, propilen glikol), organske kiseline (na primer, sirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu), polietilen glikol i njihov mešani rastvarač.

[0165] Kompozicija

[0167] Prema jednoj realizaciji predmetnog pronalaska, moguće je efikasno pobolјšati efikasnost konzerviranja kompozicije predmetnog pronalaska, koja je tečna kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (1) predmetnog pronalaska ili njegovu so. Poželјno je da efikasnost konzerviranja bude u skladu sa najmanje jednim od standarda definisanih u USP (na primer, USP43-NF38-S2), Evropskoj farmakopeji (na primer, Ph.Eur.10.4) i Japanskoj farmakopeji (na primer, Japanska farmakopeja 17. izdanje, Japanska farmakopeja 18. izdanje). Posebno, utvrđeno je da je efikasnost konzerviranja protiv, npr. bakterija, prisutna ako se broj živih bakterijskih ćelija smanji sa 10<5>do 10<6>po tečnoj kompoziciji predmetnog pronalaska (1 ml ili 1 g) na, na primer, 10<2>do 10<3>ili manje, posle 24 sata, poželјno 10<1>do 10<2>ili manje, a poželјnije 10<1>ili manje. Utvrđeno je da je efikasnost konzerviranja protiv, npr. glјivica prisutna ako se broj održivih glјivičnih ćelija po tečnoj kompoziciji predmetnog pronalaska (1 ml ili 1 g) smanji sa 10<5>do 10<6>na, na primer, 10<3>do 10<4>ili manje nakon 7 dana, poželјno 10<2>do 10<3>ili manje, a poželјnije 10<1>ili manje. Test efikasnosti konzerviranja može se sprovesti u skladu sa testom efikasnosti konzerviranja navedenim u USP43-NF38-S2 Opšte poglavlјe <51> ili Ph.Eur.10.4 Opšte poglavlјe 5.1.3, u sličnim uslovima opisanim, na primer, u eksperimentalnim primerima 1, 3 i 4.

[0169] Prema jednoj realizaciji predmetnog pronalaska, subjekt protiv koga je ispoljena gorenavedena efikasnost konzerviranja nije posebno ograničen, već uklјučuje, na primer, bakterije i/ili glјivice. Primeri bakterija uklјučuju escherichia coli, pseudomonas aeruginosa i staphylococcus aureus. Primeri glјiva uklјučuju candida albicans i aspergillus brasiliensis.

[0171] Prema jednoj realizaciji predmetnog pronalaska, kompozicija predmetnog pronalaska koja sadrži jedinjenje formule (1) ili njegovu so i benzil alkohol u kombinaciji može da se koristi kontinuirano ili diskontinuirano tokom dužeg vremenskog perioda pobolјšavanjem njegove efikasnosti konzerviranja. Konkretno, kompozicija predmetnog pronalaska može da se koristi, na primer, jedan dan ili duže, poželјno 7 dana ili duže, još poželјnije 14 dana ili duže, dalјe poželјno 21 dan ili duže, i još poželјnije 28 dana ili duže. Gornja granica nije posebno ograničena, ali je poželјno 40 dana ili kraće.

[0173] Komplet

[0175] Prema drugoj realizaciji predmetnog pronalaska, obezbeđen je komplet za proizvodnju kompozicije predmetnog pronalaska koja je gore opisana, koji se sastoji od prve kompozicije, koja sadrži jedinjenje formule (1) ili njegovu so, i druge kompozicije, koja sadrži benzil alkohol i vodu.

[0176] Prema realizaciji predmetnog pronalaska kojoj se daje prednost, prva kompozicija sadrži saharid i, opciono, regulator pH vrednosti. Prva kompozicija može opciono da sadrži farmaceutski prihvatlјiv aditiv. Saharidi, regulator pH vrednosti i farmaceutski prihvatlјiv aditiv ovde su isti kao što je gore definisano. Prva kompozicija je poželјno liofilizovana.

[0177] Prema dalјoj realizaciji predmetnog pronalaska kojoj se daje prednost, prva kompozicija se puni u bočicu. Primeri bočice uklјučuju jednodoznu bočicu i višedoznu bočicu. Poželјno je da se koristi višedozna bočica. „Višedozna“ se odnosi, na primer, na 2 do 20 puta, a poželјno na 3 do 18 puta. Treba napomenuti da, ako se koristi višedozna bočica, efikasnost konzerviranja kompozicija predmetnog pronalaska se poželјno održava čak i nakon što je bočica probušena.

[0179] Prema drugoj realizaciji predmetnog pronalaska kojoj se daje prednost, sadržaj benzil alkohola u drugoj kompoziciji je, na primer, 0,9 do 5 t/z% na osnovu cele druge kompozicije ili cele kompozicija predmetnog pronalaska, poželјno 0,9 do 4 t/z%, još poželјnije 0,9 do 3 t/z%, i još poželјnije 1,2 do 2 t/z%.

[0181] Prema drugoj realizaciji predmetnog pronalaska, obezbeđen je postupak za proizvodnju kompozicije predmetnog pronalaska, koji uklјučuje mešanje prve kompozicije koja sadrži jedinjenje formule (1) ili njegovu so i druge kompozicije koja sadrži benzil alkohol i vodu. Kao postupak, preciznije, ako se prva kompozicija puni u bočicu, pominje se postupak koji uklјučuje dodavanje druge kompozicije u bočicu da bi se pomešali prva kompozicija i druga kompozicija. Prva kompozicija ovde je poželјno liofilizovana. Shodno tome, postupak proizvodnje može da bude postupak rekonstituisanja prve kompozicije koja sadrži jedinjenje formule (1) ili njegovu so sa benzil alkoholom i vodom koji se nalaze u drugoj kompoziciji.

[0183] Prema jednoj realizaciji predmetnog pronalaska, prva kompozicija može se proizvesti postupkom mešanja/rastvaranja jedinjenja formule (1) ili njegove soli i rastvarača prema postupku koji je opšte poznat u tehnici. Kao što je gore opisano, prva kompozicija je poželјno liofilizovana. Pošto prva kompozicija može da sadrži saharid i, opciono, regulator pH vrednosti, prva kompozicija može biti proizvedena mešanjem/rastvaranjem jedinjenja formule (1) ili njegove soli, saharida, opciono, regulatora pH vrednosti i rastvarača (na primer, vode i/ili drugog rastvarača) prema postupku koji je opšte poznat u tehnici. Na primer, prva kompozicija može se proizvesti mešanjem/rastvaranjem jedinjenja formule (1) ili njegove soli, saharida i regulatora pH vrednosti u vodi i/ili drugom rastvaraču prema postupku koji je opšte poznat u tehnici. Konkretnije, prva kompozicija predmetnog pronalaska se proizvodi, na primer, postupkom (A) u kome se jedinjenje formule (1) ili njegova so, saharid i regulator pH vrednosti mešaju, a zatim se dodaje voda, postupkom (B) u kome se voda, saharid i regulator pH vrednosti mešaju, a zatim se dodaje jedinjenje formule (1) ili njegova so, ili postupkom (C) u kome se voda i jedinjenje formule (1) ili njegova so mešaju, a zatim se dodaju saharid i regulator pH

[0186] 1

[0187] vrednosti. Nakon toga, ako je potrebno, rastvor dobijen bilo kojim od gorenavedenih postupaka može se liofilizovati. Prilikom proizvodnje prve kompozicije, prva kompozicija može biti podvrgnuta procesima homogenizacije i sterilizacije sve dok se ne umanji efekat predmetnog pronalaska.

[0189] Drugi rastvarač koji se koristi za proizvodnju prve kompozicije isti je kao onaj koji je definisan kao drugi rastvarač koji se koristi za proizvodnju kompozicije predmetnog pronalaska.

[0191] Prema drugoj realizaciji predmetnog pronalaska, druga kompozicija može se proizvesti mešanjem benzil alkohola i vode prema postupku koji je opšte poznat u tehnici. Prilikom proizvodnje druge kompozicije, druga kompozicija može da bude podvrgnuta procesima homogenizacije i sterilizacije sve dok ne ometa efekat predmetnog pronalaska.

[0193] Prema jednoj realizaciji predmetnog pronalaska, kompozicija predmetnog pronalaska ili prva kompozicija može se široko primenjivati na bolesti, bolesna stanja ili simptome u kojima su uklјučene inflamatorne ćelije (na primer, granulociti (neutrofili, eozinofili, bazofili), limfociti (na primer, T limfociti, NK ćelije), monociti, makrofagi, ćelije plazme, mastociti, trombociti). Primeri bolesti, bolesnih stanja ili simptoma uklјučuju pankreatitis, hiruršku invaziju, diseminovanu intravaskularnu koagulaciju (DIC), neoplastičnu bolest, piometru, toplotni udar, imunski posredovanu hemolitičku anemiju (IMHA), sepsu, angiosarkom, volvulus želuca, ishemijsku reperfuzionu povredu, purpuru, otkazivanje jetre, hepatitis, upalu pluća, sindrom sistemskog inflamatornog odgovora (SSIO), spolјašnje rane, osteoartritis, cistitis, bolest intervertebralnih diskova, atopijski/alergijski poremećaj, dermatitis, imuno-posredovanu bolest, otitis, inflamatornu bolest creva, hronični bol, kolitis, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), holecistitis, holangitis). Pogodno, kompozicija predmetnog pronalaska ili prva kompozicija može da obezbedi terapeutski i preventivni efekat na, npr. pankreatitis, hiruršku invaziju i diseminovanu intravaskularnu koagulaciju (DIC). Dakle, prema još jednoj realizaciji predmetnog pronalaska, kompozicija predmetnog pronalaska ili prva kompozicija je obezbeđena kao kompozicija za lečenje ili prevenciju bolesti, bolesnih stanja ili simptoma u kojima su uklјučene inflamatorne ćelije, poželјno, pankreatitisa, hirurške invazije ili diseminovane intravaskularne koagulacije (DIC). Kompozicija predmetnog pronalaska ili prva kompozicija može da se koristi kao farmaceutski proizvod ili kvazilek (kategorija proizvoda između kozmetike i leka) za lјude ili životinje. Kompozicija predmetnog pronalaska ili prva kompozicija može da se na odgovarajući način koristi, ukoliko je potrebno, u kombinaciji sa drugim farmaceutskim proizvodom ili kvazilekom koji se uobičajeno koristi u tehnici. Treba napomenuti da se, kada se koristi prva kompozicija, ona poželјno koristi zajedno sa vodom i benzil alkoholom.

[0195] Prema jednoj realizaciji predmetnog pronalaska, subjekt kome se daje kompozicija predmetnog pronalaska je, na primer, životinja, poželјno, životinja koja nije čovek, kao što je sisar, ptica, gmizavac, vodozemac i riba, a još poželјnije, miš, pacov, zec, pas, mačka, svinja, krava i konj. Životinja može biti domaća životinja, kućni lјubimac, životinja koju uzgajaju lјudi, divlјa životinja i trkačka životinja. Subjekt može biti zdrava osoba (zdrava životinja) ili pacijent (bolesna životinja). Ako je kompozicija predmetnog pronalaska kompozicija za višekratnu primenu, na primer, ako je kompozicija predmetnog pronalaska punjena u višedoznu bočicu, subjekt kome se kompozicija administrira više puta može da bude ista osoba ili različite osobe (tj. više osoba).

[0197] Prema drugoj realizaciji predmetnog pronalaska, obezbeđen je postupak za lečenje ili prevenciju bolesti, bolesnih stanja ili simptoma u koje su uklјučene inflamatorne ćelije subjekta, poželјno pankreatitisa, hirurške invazije ili diseminovane intravaskularne koagulacije (DIC), uklјučujući administriranje kompozicije predmetnog pronalaska subjektu. Prema još jednoj realizaciji predmetnog pronalaska, postupak za lečenje ili prevenciju bolesti, bolesnih stanja ili simptoma, u koje su uklјučene inflamatorne ćelije subjekta je, ukoliko je subjekt zdrav, definisan kao neterapeutski postupak koji isklјučuje medicinski tretman. Postupak za lečenje ili prevenciju bolesti, bolesnih stanja ili simptoma, u koje su uklјučene inflamatorne ćelije subjekta, može se sprovesti u skladu sa sadržajem stavljenim na uvid javnosti u specifikaciji u vezi sa kompozicijom predmetnog pronalaska.

[0199] Efikasna količina jedinjenja formule (1) predmetnog pronalaska ili njegove soli i učestalost davanja kompozicije predmetnog pronalaska nisu posebno ograničene i odgovarajuće ih određuju stručnjaci u tehnici u zavisnosti od vrste i čistoće jedinjenja formule (1) ili njegove soli, doznog oblika kompozicije, vrste, prirode, pola, starosti i simptoma subjekta. Na primer, efikasna količina jedinjenja formule (1) ili njegove soli je 0,01 do 1000 mg/telesnoj težini (kg), a poželјno 0,05 do 500 mg/telesnoj težini (kg). Učestalost administriranja po istom pojedincu je, na primer, 1 do 5 puta dnevno, poželјno 1 do 3 puta dnevno, a još poželјnije jednom do dva puta dnevno. Period administriranja po istom pojedincu je, na primer, 1 do 7 dana, poželјno 1 do 5 dana, a još poželјnije 1 do 3 dana.

[0202] 1

[0203] Prema još jednoj realizaciji predmetnog pronalaska, obezbeđena je upotreba jedinjenja formule (1) ili njegove soli, benzil alkohola i vode u kombinaciji za proizvodnju tečne kompozicije koja ima pH vrednost od 8 ili višu. Prema još jednoj realizaciji predmetnog pronalaska kojoj se daje prednost, gorenavedena kompozicija se koristi za lečenje ili prevenciju bolesti, bolesnih stanja ili simptoma u kojima su uklјučene inflamatorne ćelije, poželјno pankreatitisa, hirurške invazije ili diseminovane intravaskularne koagulacije (DIC).

[0205] Prema drugoj realizaciji predmetnog pronalaska, obezbeđena je upotreba jedinjenja formule (1) ili njegove soli i benzil alkohola u kombinaciji za pobolјšanje efikasnosti konzerviranja tečne kompozicije koja ima pH vrednost 8 ili višu. Prema još jednoj realizaciji predmetnog pronalaska kojoj se daje prednost, obezbeđena je upotreba gorenavedenih komponenti u kombinaciji za lečenje ili prevenciju bolesti, bolesnih stanja ili simptoma, u kojima su uklјučene inflamatorne ćelije, poželјno pankreatitisa, hirurške invazije ili diseminovane intravaskularne koagulacije (DIC).

[0207] Prema drugoj realizaciji predmetnog pronalaska, obezbeđena je kompozicija jedinjenja formule (1) ili njegove soli, benzil alkohola, za pobolјšanje efikasnosti konzerviranja tečne kompozicije koja ima pH vrednost 8 ili višu. Prema drugoj realizaciji predmetnog pronalaska kojoj se daje prednost, obezbeđena je kompozicija za lečenje ili prevenciju bolesti, bolesnih stanja ili simptoma, u kojima su uklјučene inflamatorne ćelije, poželјno pankreatitisa, hirurške invazije ili diseminovane intravaskularne koagulacije (DIC).

[0209] Prema drugoj realizaciji predmetnog pronalaska, obezbeđen je postupak za pobolјšanje efikasnosti konzerviranja tečne kompozicije koja sadrži jedinjenje formule (1) ili njegovu so, čime se omogućava jedinjenju formule (1) ili njegovoj soli i benzil alkoholu da koegzistiraju u tečnoj kompoziciji i podešava pH tečne kompozicije na 8 ili više. Efikasnost konzerviranja koja se ovde koristi je poželјno efikasnost konzerviranja protiv bakterija i/ili glјivica.

[0210] Svaka od realizacija upotrebe, kombinacije i kompozicije može da se sprovede u skladu sa opisom kompozicija i postupka predmetnog pronalaska.

[0213] 1

[0214] Primeri

[0216] Sada će predmetni pronalazak biti detalјnije opisan pomoću sledećih eksperimentalnih primera, ali tehnički obim predmetnog pronalaska nije ograničen ovim primerima. Osim ako nije drugačije naznačeno, jedinice i metode merenja opisane ovde prate JIS standard.

[0218] Supstance korišćene u eksperimentalnim primerima su sledeće.

[0220] • Jedinjenje 1: N-(2-etilsulfonilamino-5-trifluormetil-3-piridil) cikloheksankarboksamid, mononatrijumova so, monohidrat (Fuzapladib natrijum hidrat)

[0221] • D-manitol: proizvođač Nacalai Tesque Inc. (eksperimentalni primeri 1, 2), proizvođač Roquette Freres (eksperimentalni primeri 3, 4)

[0222] • Trometamin: proizvođač Nacalai Tesque Inc. (eksperimentalni primeri 1, 2), proizvođač Biospectra, Inc. (eksperimentalni primeri 3, 4)

[0223] • Benzil alkohol: proizvođač Spectrum Chemical Manufacturing Crop. (eksperimentalni primeri 1, 2), proizvođač Lanxess Deutschland GmbH (eksperimentalni primeri 3, 4)

[0224] Aparati korišćeni u eksperimentalnim primerima su sledeći.

[0226] • Magnetna mešalica: Pasolina Mini Stirrer CT-1AT, proizvođača AS ONE Corporation (eksperimentalni primeri 1, 2)

[0227] • Mikser sa visokim smicanjem: BX-60, proizvođač Silverson (eksperimentalni primeri 3, 4)

[0228] • pH merač: LAKUA F-74, proizvođača HORIBA Ltd.

[0229] • Sterilni filtar: DISMIC-25AS, proizvođač ADVANTEC (eksperimentalni primeri 1, 2), KA2EKVP1G, proizvođač Pall Manufacturing Ltd. (eksperimentalni primeri 3, 4)

[0230] Eksperimentalni primer 1: Antibakterijska procena tečne kompozicije (1) koja sadrži jedinjenje 1

[0232] (a) Priprema tečne kompozicije (prikaz merenja 1 do 4))

[0234] Jedna ili više supstanci izabranih iz jedinjenja 1, D-mannitola, trometamina i benzil alkohola stavlјene su u bočicu sa zatvaračem od 20 mL i izmerene. Voda za injekcije (15 mL) je sipana u bočicu i mešana/rastvorena magnetnom mešalicom. Nakon toga, dodato je 0,1 M HCl ili 0,1 M NaOH da bi se pH podesio na odgovarajuću vrednost prikazanu u Tabeli 1. Dobijeni rastvor

[0237] 1

[0238] je prebačen u mernu bocu od 20 mL i dodata je voda za injekcije do 20 mL. Nakon toga, rastvor je homogenizovan i propušten kroz sterilni filtar. Na ovaj način dobijene su tečne kompozicije prikaza merenja prikazanih u Tabeli 1.

[0240] (b) Antibakterijska procena tečne kompozicije koja sadrži jedinjenje 1

[0241] Antibakterijska procena je sprovedena u odnosu na test efikasnosti konzerviranja (Efikasnost antimikrobnog konzerviranja) Evropske farmakopeje 9.0, na sledeći način. Osnovni rastvor escherichia coli (u dalјem tekstu takođe i E. coli) pripremlјen je korišćenjem LB (Luria Bertani) podloge (broj živih ćelija 4,08 × 10<7>po osnovom rastvoru E. coli (1 mL)). Nakon toga, osnovni rastvor E. coli (5 µL) je inokuliran/pomešan u tečnoj kompoziciji (500 µL) pripremlјenoj u koraku (a) i čuvan na temperaturi od 20 do 25°C u tamnim uslovima. Dvadeset četiri sata nakon inokulacije, određen je broj živih ćelija (broj održivih ćelija). Treba napomenuti da je kao broj živih ćelija 0 sati nakon bakterijske inokulacije, korišćen broj živih ćelija odmah nakon inokulacije/mešanje osnovnog rastvora E. coli u fiziološkom rastvoru.

[0243] [Tabela 1]

[0245] Tabela 1

[0247]

[0251] 1

[0252] U slučaju (prikaz merenja 3) koje sadrži samo benzil alkohol pri pH vrednosti od 8,7 do 8,8, žive ćelije su ostale 24 sata nakon inokulacije. Utvrđeno je da antibakterijska efikasnost (tj. efikasnost konzerviranja) u ovom slučaju nije bila dovolјna. Međutim, u slučajevima (prikazi merenja 1 i 4) gde su benzil alkohol i jedinjenje 1 pomešani, broj živih ćelija 24 sata nakon inokulacije bio je 0. Utvrđeno je da je antibakterijska efikasnost značajno pobolјšana.

[0254] Eksperimentalni primer 2: Antibakterijska procena tečne kompozicije (2) koja sadrži jedinjenje 1

[0256] (a) Priprema tečne kompozicije (prikaz merenja 5 do 10)

[0258] Jedna ili više supstanci izabranih iz jedinjenja 1, D-mannitola, trometamina i benzil alkohola stavlјene su u bočicu sa zatvaračem od 20 mL i izmerene. Voda za injekcije (15 mL) je sipana u bočicu i mešana/rastvorena magnetnom mešalicom. Nakon toga, dodato je 0,1 M HCl ili 0,1 M NaOH da bi se pH podesio na odgovarajuću vrednost prikazanu u Tabeli 2. Dobijeni rastvor je prebačen u mernu bocu od 20 mL i dodata je voda za injekcije do 20 mL. Nakon toga, rastvor je homogenizovan i propušten kroz sterilni filtar. Na ovaj način dobijene su tečne kompozicije prikaza merenja prikazanih u Tabeli 2.

[0260] (b) Antibakterijska procena tečne kompozicije koja sadrži jedinjenje 1

[0261] Antibakterijska evaluacija je sprovedena u odnosu na test efikasnosti konzerviranja (Efikasnost antimikrobnog konzerviranja) Evropske farmakopeje 9.0, na sledeći način. Osnovni rastvor E. coli (u dalјem tekstu takođe E. coli) pripremlјen je na isti način kao u eksperimentalnom primeru 1 (broj održivih ćelija 9,90 × 10<7>po osnovnom rastvoru E. coli (1 mL)). Nakon toga, osnovni rastvor E. coli (5 µL) je inokuliran/pomešan u tečnoj kompoziciji (500 µL) pripremlјenoj u koraku (a) i čuvan na temperaturi od 20 do 25°C u tamnim uslovima. Dvadeset četiri sata nakon inokulacije, određen je broj živih ćelija (broj održivih ćelija). Treba napomenuti da je broj živih ćelija 0 sati nakon bakterijske inokulacije, određen odmah nakon inokulacije/mešanja osnovnog rastvora E. coli u fiziološkom rastvoru. Treba napomenuti da je kao broj živih ćelija 0 sati nakon bakterijske inokulacije, korišćen broj živih ćelija odmah nakon inokulacije/mešanja osnovnog rastvora E. coli u fiziološkom rastvoru.

[0264] 1

[0265] [Tabela 2]

[0267] Tabela 2

[0269]

[0272] U slučajevima koji su sadržali samo benzil alkohol, antibakterijska efikasnost je pokazana na pH 4,9 (prikaz merenja 5), ali praktično nikakva antibakterijska efikasnost nije pokazana na pH 8,7 (prikaz merenja 6). Takođe, u slučaju (prikaz merenja 7) koji je sadržao samo jedinjenje 1 na pH 8,7, praktično nikakva antibakterijska efikasnost nije pokazana. Međutim, u slučaju koji je sadržao benzil alkohol i jedinjenje 1 u kombinaciji (prikaz merenja 8), broj održivih ćelija 24 sata nakon inokulacije pri pH 8,7 bio je 0. Utvrđeno je da je antibakterijska efikasnost značajno pobolјšana.

[0274] Eksperimentalni primer 3: Antibakterijska procena tečne kompozicije (3) koja sadrži jedinjenje 1

[0276] (a) Priprema liofilizovanog preparata

[0278] Jedinjenje 1 (160 g), D-manitol (600 g), trometamin (240 g) i voda (17 kg) su pomešani. Nakon što je pH vrednost smeše podešena na pH 8,7 pomoću 1 M hlorovodonične kiseline, dodata je voda u smešu do 20L. Dobijena smeša je filtrirana/sterilisana filtarom od 0,2 µm. Bočica je napunjena sa 1,75 ml filtrata, zatvorena do pola gumenim čepom i liofilizovana. Nakon liofilizacije, bočica je potpuno zatvorena gumenim čepom i omotana aluminijumskom zaptivkom da bi se dobio liofilizovani preparat.

[0281] 2

[0282] (b) Priprema tečne kompozicije

[0284] U bočicu dobijenu u koraku (a), špricem sa iglom od 20G ubrizgana je voda za injekcije (3,5 ml) koja sadrži 1,8 t/z% benzil alkohola. Na ovaj način, liofilizovani preparat je rekonstituisan da bi se dobila tečna kompozicija.

[0286] (c) Skladištenje tečne kompozicije

[0288] Svaka od bočica je probušena špricem sa iglom od 20G da bi se izvuklo oko 0,05 ml rastvora leka. Špric je zamenjen novim nakon svake punkcije, a punkcija je ponovlјena dva puta. Bočice su čuvane na sobnoj temperaturi. Drugog i trećeg dana, bočice su izvađene i jednom probušene špricem sa iglom od 20G da bi se izvuklo oko 0,05 ml rastvora leka. Nakon toga, bočice su čuvane na sobnoj temperaturi tokom unapred određenog perioda.

[0290] (d) Merenje pH i antibakterijska procena tečne kompozicije koja sadrži jedinjenje 1

[0291] Odmah nakon rekonstituisanja, izmeren je pH. Osmog dana, sprovedeno je merenje pH i antibakterijska procena.

[0293] Merenje pH vrednosti je sprovedeno prema postupku sa staklenom elektrodom.

[0295] Antibakterijska procena je sprovedena u skladu sa testom efikasnosti konzerviranja navedenim u USP43-NF38-S2 Opšte poglavlјe <51> i Ph.Eur.10.4 Opšte poglavlјe 5.1.3. Testni mikrobi koji su korišćeni u ovom eksperimentalnom primeru bile su bakterije, koje su bile staphylococcus aureus (S. aureus), pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) i escherichia coli (E. coli); i glјivice, koje su bile candida albicans (C. albicans) i aspergillus brasiliensis (A. brasiliensis). Testirani mikrobi su inokulirani/pomešani sa tečnim kompozicijama pripremlјenim i čuvanim u koraku (b) i inkubirani na 20 do 25°C. U 0 sati, 6 sati, 24 sata, 7. dana, 14. dana i 28. dana nakon inokulacije, izbrojan je broj jedinica koje formiraju kolonije (CFU/mL). Treba napomenuti da je broj mikroba koji treba da se inokuliraju kontrolisan tako da je broj jedinica koje formiraju kolonije (CFU/mL) nakon inokulacije u suspenziji postao 1 × 10<5>do 1 × 10<6>. Procena je izvršena na osnovu kriterijuma prihvatanja USP za injekcije i druga parenteralna sredstva i kriterijuma prihvatanja prema Ph. Eur. za parenteralne preparate prikazanim u tabelama u daljem tekstu.

[0296] [Tabela 3]

[0298] Kriterijumi prihvatanja USP-a za injekcije i druga parenteralna sredstva

[0301]

[0303] [Table 4]

[0304] Ph. Eur. acceptance criteria for parenteral preparations

[0306] Logarithmic decrement

[0308] Bak

[0310] Glјi

[0313]

[0315] *NI: nema povećanja broja živih mikrobnih ćelija u poređenju sa prethodnim merenjem.

[0316] *NR: nema oporavka određenog mikroba.

[0318] Rezultati testa

[0320] 1. pH tečne kompozicije

[0322] pH vrednost tečne kompozicije odmah nakon rekonstituisanja bila je 8,7, a pH vrednost nakon skladištenja tokom 8 dana bila je 8,7.

[0324] 2. Antibakterijska aktivnost tečne kompozicije nakon skladištenja tokom 8 dana.

[0326] Rezultati su prikazani u tabeli u daljem tekstu. Tečna kompozicija ovog primera u skladu je sa kriterijumima prihvatanja za USP za injekcije i druga parenteralna sredstva i kriterijumima prihvatanja prema Ph. Eur. za parenteralne preparate.

[0327] [Tabela 5]

[0328] Testni mikrobi Broj Logaritamsko smanjenje Kriterijum

[0330]

[0333] Eksperimentalni primer 4: Antibakterijska procena tečne kompozicije (4) koja sadrži jedinjenje 1

[0335] (a) Priprema liofilizovanog preparata

[0337] Jedinjenje 1 (160 g), D-manitol (600 g), trometamin (240 g) i voda (17 kg) su pomešani. Nakon što je pH smeše podešen na pH 8,7 pomoću 1 M hlorovodonične kiseline, dodata je voda u smešu do 20L. Dobijena smeša je filtrirana/sterilisana filtarom od 0,2 µm. Bočica je napunjena sa 1,75 ml filtrata, zatvorena do pola gumenim čepom i liofilizovana. Nakon liofilizacije, bočica je potpuno zatvorena gumenim čepom i omotana aluminijumskom zaptivkom da bi se dobio liofilizovani preparat.

[0339] (b) Priprema tečne kompozicije

[0341] U bočicu dobijenu u koraku (a), špricem sa iglom od 20G ubrizgana je voda za injekcije (3,5 ml) koja sadrži 1,8 t/z% benzil alkohola. Na ovaj način, liofilizovani preparat je rekonstituisan da bi se dobila tečna kompozicija.

[0344] 2

[0345] (c) Skladištenje tečne kompozicije

[0347] Svaka od bočica je probušena špricem sa iglom od 20G da bi se izvuklo oko 0,05 ml rastvora leka. Špric je zamenjen novim nakon svake punkcije, a punkcija je ponovlјena dva puta. Bočice su čuvane u frižideru (2 do 8°C). Bočice su vađene iz frižidera jednom dnevno od 2. do 13. dana i probušene špricem sa iglom od 20G da bi se izvuklo oko 0,05 ml rastvora leka. Nakon toga, bočice su čuvane u frižideru tokom unapred određenog perioda.

[0349] (d) Merenje pH i antibakterijska procena tečne kompozicije koja sadrži jedinjenje 1

[0350] Odmah nakon rekonstituisanja, izmeren je pH. Dana 29, bočice su izvađene iz frižidera i izvršeno je merenje pH i antibakterijska procena. Merenje pH je sprovedeno prema postupku sa staklenom elektrodom. Antibakterijska procena je sprovedena u skladu sa testom efikasnosti konzerviranja navedenim u USP43-NF38-S2 Opšte poglavlјe <51> i Ph.Eur.10.4 Opšte poglavlјe 5.1.3. Testni mikrobi koji su korišćeni u ovom eksperimentalnom primeru bile su bakterije, koje su bile staphylococcus aureus (S. aureus), pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) i escherichia coli (E. coli); i glјivice, koje su bile candida albicans (C. albicans) i aspergillus brasiliensis (A. brasiliensis). Testni mikrobi su inokulirani/pomešani sa tečnim kompozicijama pripremlјenim i čuvanim u koraku (b) i inkubirani na 20 do 25°C. U 0 sati, 6 sati, 24 sata, 7. dana, 14. dana i 28. dana nakon inokulacije, izbrojan je broj jedinica koje formiraju kolonije (CFU/mL). Treba napomenuti da je broj mikrobnih ćelija koje treba inokulirati kontrolisan tako da je broj jedinica koje formiraju kolonije (CFU/mL) nakon inokulacije u suspenziji postao 1 × 10<5>do 1 × 10<6>. Procena je izvršena na osnovu istih kriterijuma kao u eksperimentalnom primeru 3.

[0352] Rezultati testa

[0354] 1. pH tečne kompozicije

[0356] pH vrednost tečne kompozicije odmah nakon rekonstituisanja bila je 8,7, a pH vrednost nakon skladištenja tokom 29 dana bila je 8,7.

[0358] 2. Antibakterijska aktivnost tečne kompozicije nakon skladištenja od 29 dana

[0359] Rezultati su prikazani u tabeli u daljem tekstu. Kao što je prikazano u tabeli, tečna kompozicija ovog primera je u skladu sa kriterijumima prihvatanja za USP za injekcije i druga parenteralna sredstva i kriterijumima prihvatanja prema Ph. Eur. za parenteralne preparate.

[0360] [Tabela 6]

[0361]

[0363] *NC: Prema Ph.Eur.5.1.3, E. coli nije identifikovana kao mikrob za izazov.

[0365] 2

Claims (14)

1. Patentni zahtevi

1. Tečna kompozicija koja sadrži:

jedinjenje predstavlјeno formulom (1) ili njegovu so:

benzil alkohol; i

vodu, pri čemu

kompozicija ima pH vrednost od 8 ili višu.

2. Kompozicija prema zahtevu 1, koja dodatno sadrži saharid i, opciono, regulator pH vrednosti.

3. Kompozicija prema zahtevu 2, pri čemu je saharid najmanje jedan izabran iz grupe koja se sastoji od monosaharida, disaharida, polisaharida i šećernog alkohola.

4. Kompozicija prema zahtevu 2, pri čemu je regulator pH vrednosti pufer.

5. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 4, pri čemu je sadržaj benzil alkohola u tečnoj kompoziciji od 0,9 do 3 t/z%.

6. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 5, pri čemu je sadržaj jedinjenja formule (1) ili njegove soli u tečnoj kompoziciji od 0,01 do 1 t/z%.

7. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 6, za višekratnu primenu.

8. Komplet za proizvodnju kompozicije prema bilo kom od zahteva 1 do 7, koji sadrži:

prvu kompoziciju, koja sadrži jedinjenje formule (1) ili njegovu so; i

drugu kompoziciju, koja sadrži benzil alkohol i vodu.

9. Komplet prema zahtevu 8, pri čemu prva kompozicija sadrži saharid i, opciono, regulator pH vrednosti.

2

10. Komplet prema zahtevu 8 ili 9, pri čemu je sadržaj benzil alkohola u drugoj kompoziciji od 0,9 do 3 t/z% na osnovu druge kompozicije.

11. Komplet prema bilo kom od zahteva 8 do 10, pri čemu je prva kompozicija napunjena u bočicu.

12. Komplet prema zahtevu 11, pri čemu je bočica jednodozna bočica ili višedozna bočica.

13. Postupak za proizvodnju kompozicije prema bilo kom od zahteva 1 do 7, koji obuhvata mešanje

prve kompozicije, koja sadrži jedinjenje formule (1) ili njegovu so, i

druge kompozicije, koja sadrži benzil alkohol i vodu.

14. Postupak za pobolјšanje efikasnosti konzerviranja tečne kompozicije koja sadrži jedinjenje formule (1) ili njegovu so, koji obuhvata omogućavanje da jedinjenje formule (1) ili njegova so i benzil alkohol budu prisutni zajedno u tečnoj kompoziciji i podešavanje pH vrednosti tečne kompozicije na 8 ili više.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5