RS65713B1 - Formulacije ciklosporina za upotrebu u lečenju bronhiolitis obliterans sindroma (bos) - Google Patents

Formulacije ciklosporina za upotrebu u lečenju bronhiolitis obliterans sindroma (bos)

Info

Publication number
RS65713B1
RS65713B1 RS20240768A RSP20240768A RS65713B1 RS 65713 B1 RS65713 B1 RS 65713B1 RS 20240768 A RS20240768 A RS 20240768A RS P20240768 A RSP20240768 A RS P20240768A RS 65713 B1 RS65713 B1 RS 65713B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
bos
composition
csa
use according
patient
Prior art date
Application number
RS20240768A
Other languages
English (en)
Inventor
Oliver Denk
Gerhard Börner
Aldo Iacono
Original Assignee
Breath Therapeutics Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Breath Therapeutics Gmbh filed Critical Breath Therapeutics Gmbh
Publication of RS65713B1 publication Critical patent/RS65713B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska
[0001] Pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije koje obuhvataju ciklosporin A (CsA) za upotrebu u prevenciji bronhiolitis obliterans sindroma (BOS) kod pacijenta sa transplantirana oba plućna krila ili za lečenje BOS-a ili prevenciju ili odlaganje progresije BOS-a kod pacijenta sa transplantirana oba plućna krila kome je dijagnostikovan BOS.
Stanje tehnike
[0002] Transplantacija pluća je postala efektivna opcija lečenja za različite hronične bolesti pluća i bolesti pluća u završnoj fazi. Tokom vremena su razvijene tehnike očuvanja pluća koje dovode do zadovoljavajućih kratkoročnih rezultata (Hachem RR, Trulock EP. Bronchiolitis obliterans syndrome: pathogenesis and management. Semin Thorac Car-diovasc Surg 2004; 16:350-355). Imunosupresija je ključna posttransplantacijska intervencija, koja se obično sastoji od trostrukog terapijskog režima, koji uključuje sistemski ciklosporin A (CsA) ili takrolimus, azatioprin ili mikofenolat mofetil i kortikosteroide (Knoop C, et al. Immunosuppressive therapy after human lung transplantation. Eur Respir J 2004; 23:159-171).
[0003] Moguća je i transplantacija jednog plućnog krila, kao i transplantacija oba plućna krila. Dvostruka transplantacija pluća je indikovana u slučajevima cistične fibroze, primarne pulmonarne hipertenzije, deficijencije alfa-1-antitripsina, emfizema sa globalnom insuficijencijom, učestalih ozbiljnih infekcija, kao i idiopatske pulmonarne fibroze sa komplikacijom zbog ponovljenih infekcija.
[0004] Uprkos sistemskoj imunosupresivnoj terapiji ciklosporinom ili takrolimusom, azatioprinom ili mikofenolat mofetilom i kortikosteroidima, hronično odbacivanje nakon transplantacije pluća je ozbiljna pulmonarna komplikacija odgovorna za 30% smrti u transplantaciji pluća, zbog čega je poželjna evaluacija novih terapijskih opcija.
[0005] Razvoj bronhiolitis obliterans sindroma (BOS), glavnog doprinosioca pulmonarnoj hroničnoj disfunkciji grafta, vodeći je uzrok morbiditeta i smrtnosti kod osoba koje dugoročno preživljavaju transplantaciju pluća i ostaje glavno ograničenje za dugoročno preživljavanje nakon transplantacije pluća. Dešava se kod 60 do 70% primalaca transplantata koji preživljavaju pet godina. Medijana vremena za razvoj BOS-a je približno 18 meseci. Premda je patogeneza BOS-a multifaktorska i ne razume se u potpunosti, smatra se da je hronično odbacivanje koje je posledica imuno-zavisnih odgovora (epizode akutnog odbacivanja) preovlađujući uzrok BOS-a (Moffatt-Bruce S., "Invited commentary", Ann Thorac Surg.2009 Sep; 88(3):964-5. doi: 10.1016/j.athoracsur.2009.06.014) nakon transplantacije pluća uprkos upotrebi sistemskih kalcineurinskih inhibitora za imunosupresiju (lacono AT, et al. A randomized trial of inhaled cyclosporine in lung-transplant recipients. N Engl J Med 2006; 354:141-150). Kada se razvije hronično odbacivanje, oštećenje disajnih puteva je progresivno i ireverzibilno, i pacijenti na kraju umiru od insuficijencije grafta ili pneumonije.
[0006] Trenutno, zadovoljavajuće terapijske opcije za efektivno lečenje BOS-a nakon dvostruke transplantacije pluća nisu dostupne. Povećana imunosupresija pomoću većih doza obično upotrebljavanih lekova za osnovnu imunosupresiju pokazala se neefektivna i danas se povezuje sa većom stopom neželjenih događaja tokom vremena zbog povećanog opterećenja lekom. Imunosupresivna antitela mogu biti korisna za prevenciju akutnog odbacivanja pulmonarnog grafta, ali terapijski pokušaji da se leči hronično odbacivanje dali su razočaravajuće rezultate. Sa patomehaničke tačke gledišta, to je razumljivo jer akutno odbacivanje plućnog grafta jeste u osnovi vaskulitis koji počinje štetnim reakcijama na epitelu krvnih sudova. Suprotno tome, premda se i dalje potpuno ne razume u svim detaljima, postoji saglasnost da poreklo hroničnog odbacivanja pluća leži u plućnom lumenu, tj., bronhioli, i stoga se radi pre o bronhiolitisu nego o vaskulitisu. Doze koje se daju sistemski stoga imaju teškoće da pređu kapilarnoalveloarnu barijeru. Kao krajnja mera kod pacijenata sa BOS-om u visokom stadijumu često se bira fotofereza i izvodi se više u fiziološke svrhe nego zbog medicinskih razloga. Stoga su nove terapije za prevenciju i lečenje pulmonarnog hroničnog odbacivanja grafta, naročito nakon dvostruke transplantacije pluća, veoma poželjne.
[0007] Trenutno, medijana preživljavanja je 4,6 godina kod pacijenata sa transplantiranim jednim plućnim krilom, dok je 6,6 godina kod pacijenata sa transplantirana oba plućna krila. Pokazalo se da je ta razlika u preživljavanju povezana sa znatnim odlaganjem početka BOS-a nakon dvostruke transplantacije pluća u poređenju sa jednostrukom transplantacijom pluća (Hadjiliadis D, et al. Is transplant Operation important in determining posttransplant risk of bronchiolitis obliterans syndrome in lung transplant recipients? Chest 2002; 122:1168-1175).
[0008] Uspešna prevencija BOS-a ili, u slučaju u kome je BOS već dijagnostikovan, odlaganje progresije BOS-a identifikuje se kao glavni zahtev da bi se poboljšao ishod transplantacije pluća.
[0009] Sugerisano je da je najvažniji uzrok BOS-a aktivacija T-limfocita glavnim antigen- ili imuno-zavisnim mehanizmima histokompatibilnosti (Soubani AO, Uberti JP. Bronchiolitis obliterans following haematopoietic stem cell transplantation. Eur Respir J 2007; 29:1007-1019; Halloran PF, et al. The "injury response": A concept linking nonspecific injury, acute rejection, and long-term outcomes. Transplant Proc 1997; 29:79-81). Iz sistemske primene je dobro poznato da CsA blokira proliferaciju T-limfocita inhibiranjem fosfatazne aktivnosti enzima kalcineurina i smanjuje ekspresiju nekoliko citokinskih gena (npr., za interleukin [IL]-2) koji se normalno indukuju u aktivaciji T-ćelija.
[0010] Dok je većina transplantacija solidnih organa nedostupna za lokalizovanu imunoterapiju, transplantacije pluća su izuzetak zbog njihove jedinstvene komunikacije sa spoljašnjim okruženjem, zbog čega inhalacija predstavlja terapijsku opciju.
[0011] Predloženo je da lokalna primena CsA na pluća može poboljšati efikasnost sa potencijalom za smanjivanje sistemskog izlaganja toksičnih imunosupresanata (Iacono A, et al. Dose related reversal of acute lung rejection by aerosolized ciclosporin. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155:1690-1698). Ciklosporin A je ciklični polipeptid koji se sastoji od 11 aminokiselina. Kao metabolit ga proizvode vrste gljivica Beauveria nivea. Ciklosporin je imunosupresant koji pripada grupi inhibitorā kalcineurina koji su upotrebljavani za sprečavanje odbacivanja grafta nakon transplantacije organa u većini posttransplantacijiskih režima od ranih 1980-ih u Evropi.
[0012] Upotreba aerosolizovanog ciklosporina za prevenciju i lečenje pulmonarnih bolesti opisana je u WO 00/45834 A2. Određenije, prikazana je isporuka ciklosporina u transplantirana pluća inhalacijom aerosola. Ciklosporin se može davati bilo u suvom prahu ili vlažnom obliku, kao što je prah ciklosporina aerosolizovan u propilen glikolu. Dokument, međutim, ne govori o upotrebi ciklosporina u obliku lipozomalnog ciklosporina A. Nadalje, nije zabeleženo da je ijedan od lečenih subjekata razvio bronhiolitis obliterans.
[0013] Na osnovu studije Corcoran et al. (Preservation of post-transplant lung function with aerosol cyclosporin. Eur Respir J 2004; 23:378-383) zaključeno je da bi periferno deponovanje CsA propilen glikola (CsA-PG) u plućima od približno 5 mg ili više poboljšalo funkciju pluća pacijenata sa transplantatom, dok manje doze dovode do opadanja. Iz ove poslednje studije izvedeno je da bi za terapijski efekat trebalo postići efektivni prag od ≥ 15 mg/sedmično ili ≥ 2 mg/dnevno CsA koji se deponuje u periferiji pluća (jednog ili oba plućna krila).
[0014] A.T. Iacono et al. izveštavaju u Eur. Resspir. J.2004; 23: 384-390 o aerosolnoj ciklosporinskoj terapiji kod primalaca transplantata pluća sa bronhiolitis obliteransom. U toj studiji je takođe upotrebljavan ciklosporin u obliku praha rastvorenog u propilen glikolu. Najznačajnije, zabeleženo je da su primaoci transplantata oba plućna krila bili pod povećanim rizikom od smrti nakon početka bronhiolitis obliteransa u poređenju sa primaocima transplantata jednog plućnog krila.
[0015] Kliničko ispitivanje faze II sa 58 pacijenata sa transplantiranim plućima pokazalo je, nakon do dve godine lečenja inhaliranim CsA-PG, statistički značajnu razliku u preživaljvanju bez BOS-a i ukupnom preživljavanju u prilog CsA-PG terapije u odnosu na placebo (lacono AT, et al. A randomized trial of inhaled cyclosporine in lung-transplant recipients. N Engl J Med 2006; 354:141-150). Suprotno tome, multicentrično kliničko ispitivanje faze III pokazalo je odsustvo efikasnosti osim one od standardne terapije kada je CsA upotrebljavan kao dopunska ciljana terapija da bi se sprečilo hronično odbacivanje kod pacijenata sa transplantatom pluća. Ishod te studije se ne slaže sa brojnim prekliničkim i kliničkim studijama koje dopuštaju očekivanje terapijskog odgovora. Na osnovu tih rezultata, zaključeno je da davanje aerosola ciklosporina toj populaciji visoko vulnerabilnih pacijenata nije bez izazova i da je moguće da su jedan ili više tih izazova uticali na ishod studije. Na osnovu analize tih izazova, zaključeno je da se upotreba pogodnijih sistema za davanje leka u češćim intervalima u okviru postavljanja lečenja inhalacijom ili sistemske zamene može pokazati uspešnom (Niven RW, et al. The challenges of developing an inhaled cyclosporine product for lung transplant patients. Respiratory Drug Delivery 2012; 51-60).
[0016] Sa obzirom na formulaciju CsA-PG, kod pacijenata su zabeleženi intolerancija i nedostatak adherence zbog dugog vremena inhalacije do 30 min (Corcoran TE. Inhaled delivery of aerosolized cyclosporine. Adv Drug Deliv Rev 2006; 58:1119-1127). Poznato je da je propilen glikol hiperosmotski, sa potencijalom da ga pacijenti ne podnose, zbog čega zahteva premedikaciju bronhodilatatorom i lokalnim anestetikom.
[0017] Sa obzirom na ta pitanja, razvijena je nova lipozomalna formulacija ciklosporina za inhalacionu upotrebu. Formulacija je opisana u WO 2007/065588.
[0018] Nadalje, predloženi su novi inhalacioni sistemi za inhalaciju CsA, koji bi trebalo da omoguće efektivnije deponovanje CsA u plućima. Primeri takvih sistema su nebulizatori sa vibrirajućom membranom. Takvi inhalacioni sistemi postižu bolje ciljanje leka proizvodnjom čestica sa odgovarajućom veličinom za visoko periferno deponovanje. Takođe, velika brzina isporuke leka takvih uređaja podržava dosta kraća vremena inhalacije, za koja se očekuje da će se povoljno odraziti na adherencu pacijenata.
[0019] U kliničkom ispitivanju Faze Ib, deponovanje u plućima i farmakokinetika od 10 i 20 mg radioaktivno obeleženog aerosolizovanog lipozomalnog CsA (L-CsA) istraživani su kod pet pacijenata sa transplantirana oba plućna krila pluća i sedam pacijenata sa transplantiranim jednim plućnim krilom. Aerosol je proizveden pomoću eFlow<®>nebulizatora. Pacijentu je data jedna doza od 10 ili 20 mg lipozomalnog CsA, koju je pacijent dobro podneo. Pokazalo se da je 40±6% (za dozu od 10 mg) i 33±7% (za dozu od 20 mg), tim redom, deponovano u plućima. To je dovelo do periferne doze u plućima od 2,2±0,5 mg (za dozu od 10 mg) i 3,5±0,9 mg (za dozu od 20 mg), tim redom. Pod pretpostavkom doziranja jednom ili dva puta dnevno sa 10 mg nominalne količine leka L-CsA, moglo bi se postići periferno deponovanje od 14 i 28 mg/sedmično, tim redom. Ukupno vreme inhalacije za nominalnu dozu od 10 i 20 mg bilo je približno 9±1 min and 20±5 min, tim redom. Kod pacijenata sa transplantiranim jednim plućnim krilom, gotovo celokupno deponovanje (88–90%) dogodilo se u transplantiranom delu pluća. Nije bilo statistički značajnih razlika između pacijenata sa jednostrukom i dvostrukom transplantacijom pluća. Premda je izvedeno nekoliko prekliničkih i kliničkih studija sa inhaliranim CsA, zaključci u pogledu stvarne efikasnosti inhaliranog ciklosporina za pacijente sa transplantirana oba plućna krila su kontradiktorni. Prema tome, trenutno dostupne studije ne omogućavaju nikakav zaključak u pogledu stvarne efikasnosti inhaliranog ciklosporina u lečenju pulmonarnog hroničnog odbacivanja grafta i, određenije bronhiolitis obliterans sindroma (BOS) nakon transplantacije pluća.
[0020] Bronhiolitis obliterans sindrom (BOS) je fiziološki definisan kao neprekidano opadanje FEV1od 20% ili više od maksimalnih posttransplantacijskih vrednosti. Postojeći imunosupresivni režimi ostaju u velikoj meri neefikasni. Inhaliranjem se u plućima može deponovati više ciklosporina, čime se postižu veće koncentracije u disajanim putevima, što može dovesti do bolje efikasnosti u lečenju BOS-a.
[0021] WO 2016/146645 A1 prikazuje tečnu formulaciju ciklosporina za upotrebu kao aerosol za inhalaciju u postupku sprečavanja ili lečenja pulmonarnog hroničnog odbacivanja grafta kod pacijenata sa transplantiranim jednim plućnim krilom. U specifičnim izvođenjima, pulmonarno hronično odbacivanje grafta je karakterisano bronhiolitis obliterans sindromom (BOS). Dokument, međutim, dok naglašava neočekivano uspešno lečenje subpopulacije pacijenata sa transplantiranim jednim plućnim krilom, ne dopušta povlačenje ikakvih zaključaka za lečenje pacijenata sa transplantirana oba plućna krila, naročito ne za one pacijente sa transplantirana oba plućna krila koji su već razvili bronhiolitis obliterans sindrom (BOS). Sa obzirom na taj prikaz, ne može se očekivati uspešno lečenje pacijenata sa transplantirana oba plućna krila koji su već razvili BOS.
[0022] A. Iacono et al. izveštavaju u The Journal of Heart and Lung Transplantation, Vol 37, No 4S, 211 o stabilizovanju funkcije pluća i poboljšanju preživljavanja pomoću aerosolizovanog lipozomalnog ciklosporina A (L-CsA) za bronhiolitis obliterans sindrom. Dokument, međutim, ne govori o ishodu studije i stoga o efikasnosti lečenja u pogledu specifične subpopulacije pacijenata, naime bilo primalaca transplantata jednog plućnog krila ili primalaca transplantata oba plućna krila.
[0023] U skladu sa tim, i dalje postoji potreba za prevencijom ili efektivnim lečenjem bronhiolitis obliterans sindroma (BOS) kada se on razvije i dijagnostikuje kod pacijenata koji su primili dvostruku transplantaciju pluća. Stoga je cilj predmetnog pronalaska da obezbedi sredstva za uspešnu prevenciju ili lečenje naročito pacijenata sa transplantirana oba plućna krila koji su već razvili i kojima je dijagnostikovan BOS, naročito sa ozbiljnijim oblicima BOS-a, kao što su BOS 1 ili BOS 2. Dalji ciljevi predmetnog pronalaska postaće očigledni sa obzirom na predmetni prikaz.
Suština pronalaska
[0024] Predmetni pronalazak se odnosi na kompoziciju koja obuhvata lipozomalni ciklosporin A (L-CsA) za upotrebu u prevenciji bronhiolitis obliterans sindroma (BOS) kod pacijenta sa transplantirana oba plućna krila, ili za lečenje BOS-a ili prevenciju ili odlaganje progresije BOS-a kod pacijenta sa transplantirana oba plućna krila kome je dijagnostikovan BOS,
pri čemu se kompozicija daje navedenom pacijentu inhalacijom navedene kompozicije u aerosolizovanom obliku koji obuhvata terapijski efektivnu dozu ciklosporina A
pri čemu kompozicija jeste tečna kompozicija koja obuhvata vodeni tečni vehikulum, i
pri čemu se pacijent sa transplantirana oba plućna krila istovremeno leči standardnom imunosupresivnom terapijom.
Sažet opis slika nacrta
[0025]
Sl.1 pokazuje dijagram toka koji sumira detalje upisivanja pacijenata sa transplantiranim jednim i oba plućna krila u kliničku studiju kako je dalje opisano ispod;
Sl. 2 pokazuje Kaplan-Majerov (Kaplan-Meier) grafički prikaz verovatnoće preživljavanja bez progresije BOS-a pacijenata sa transplantiranim jednim i oba plućna krila kojima je dijagnostikovan BOS tokom perioda studije od 48 sedmica;
Sl.3 pokazuje Kaplan-Majerov grafički prikaz verovatnoće preživljavanja bez događaja za pacijente sa transplantirana oba plućna krila kojima je dijagonstikovan BOS;
Sl.4 pokazuje Kaplan-Majerov grafički prikaz verovatnoće preživljavanja bez događaja za pacijente sa transplantiranim jednim plućnim krilom kojima je dijagonstikovan BOS;
Sl. 5 pokazuje Kaplan-Majerov grafički prikaz ukupne verovatnoće preživljavanja pacijenata sa transplantiranim jednim i oba plućna krila kojima je BOS dijagonstikovan 5 godina nakon randomizacije;
Sl.6 pokazuje analizu trenda regresije u kretanju apsolutnih vrednosti FEV1tokom perioda studije od 48 sedmica za pacijente sa transplantiranim jednim i oba plućna krila u kraku (eng. arm) lečenom L-CsA-om (gornji grafikon; „L-CsA“) i za krak lečen SOC-om (donji grafikon; „SOC“);
Sl.7 pokazuje analizu trenda regresije u kretanju apsolutnih vrednosti FEV1tokom perioda studije od 48 sedmica za pacijente sa transplantirana oba plućna krila u kraku lečenom L-CsA-om (gornji grafikon; „L-CsA“) i za krak lečen SOC-om (donji grafikon; „SOC“); i
Sl.8 pokazuje analizu trenda regresije u kretanju apsolutnih vrednosti FEV1tokom period studije od 48 sedmica za pacijente sa transplantiranim jednim plućnim krilom u kraku lečenom L-CsA-om (gornji grafikon; „L-CsA“) i za krak lečen SOC-om (donji grafikon; „SOC“).
Detaljan opis pronalaska
[0026] Sledeće termine ili izraze, kako se upotrebljavaju ovde, normalno bi trebalo tumačiti onako kako je navedeno u ovom odeljku, osim ako drugačije nije definisano opisom ili osim ako specifičan kontekst ne ukazuje ili ne zahteva drugačije:
Termini „sastoje se od“, „sastoji se od“ i „koji se sastoji (sastoje) od“, kako se upotrebljavaju ovde, takozvani su zatvoreni jezik, koji znači da su prisutne samo pomenute komponente. Termini „obuhvataju“, „obuhvata“ i „koji obuhvata (obuhvataju)“, kako se upotrebljavaju ovde, takozvani su otvoreni jezik, koji znači da jedna ili više daljih komponenata takođe mogu ili ne moraju biti prisutne.
[0027] Termin „aktivni farmaceutski sastojak“ (na koji se takođe poziva kao na „API“ u celom ovom dokumentu) odnosi se na bilo koji tip farmaceutski aktivnog jedinjenja ili derivata koji je koristan u prevenciji, dijagnozi, stabilizovanju, lečenju, ili – uopšteno govoreći – upravljanju stanjem, poremećajem ili bolešću.
[0028] Termin „terapijski efektivna količina“, kako se upotrebljava ovde, odnosi se na dozu, koncentraciju ili snagu koje su korisne za proizvođenje željenog farmakološkog efekta. U kontekstu predmetnog pronalaska, termin „terapijski efektivan“ takođe uključuje profilaktičku aktivnost. Terapijsku dozu treba definisati u zavisnosti od pojedinačnog slučaja primene. U zavisnosti od prirode i ozbiljnosti bolesti, načina davanja, kao i visine i stanja pacijenta, terapijsku dozu treba određivati na način koji je poznat stručnoj osobi.
[0029] U kontekstu predmetnog pronalaska, „farmaceutska kompozicija“ je preparat od najmanje jednog API i najmanje jednog pomoćnog sredstva, koji, u najjednostavnijem slučaju, može biti, na primer, vodeni tečni nosač kao što su voda ili fiziološki rastvor.
[0030] Izrazi „jedan“ ili „neki“ ne isključuju množinu; tj., oblike u jednini „jedan“, „neki“ i „određeni“ trebalo bi razumeti tako da uključuju referente u množini osim ako kontekst jasno ne ukazuje ili ne zahteva drugačije. Drugim rečima, sva pozivanja na odlike ili ograničenja u jednini u predmetnom prikazu uključivaće odgovarajuće odlike ili ograničenja u množini, i obratno, osim ako eksplicitno nije određeno drugačije ili jasno naznačeno suprotno kontekstom u kome se pozivanje izvodi. Termini u jednini stoga imaju isto značenje kao „najmanje jedan“ ili kao „jedan ili više“, osim ako nije definisano drugačije. Na primer, pozivanje na „(jedan) sastojak“ uključuje smešu sastojaka, i slično.
[0031] Izrazi „jedno izvođenje“, „neko izvođenje“, „specifično izvođenje“ i slično znače da su posebna odlika, svojstvo ili karakteristika, ili posebna grupa ili kombinacija odlika, svojstava ili karakteristika, onako kako se na njih poziva u kombinaciji sa odgovarajućim izrazom, prisutni u najmanje jednom izvođenju pronalaska. Javljanje tih izraza na različitim mestima u ovom opisu ne odnosi se nužno na isto izvođenje. Štaviše, posebne odlike, svojstva ili karakteristike mogu se kombinovati na bilo koji pogodan način u jednom ili više izvođenja.
[0032] Termin „lečenje“, kako se upotrebljava ovde, uključuje terapijsku intervenciju koja može da utiče na izlečenje bolesti, stanja ili simptoma; ali takođe poboljšanje, olakšanje, kontrolu, kontrolu progresije, i slično.
[0033] Predviđeno je da termin „prevencija“ uključuje prevenciju ili odlaganje progresije bolesti, stanja ili simptoma, ili prevenciju daljeg rasta i širenja i ponovnog javljanja ili progresije nakon početnog poboljšanja ili nakon početnog uklanjanja uzroka bolesti, stanja ili simptoma.
[0034] Termini „pacijent“ i „subjekat“ se ovde upotrebljavaju kao sinonimi. Tipično, termini se odnose na ljudska bića. Međutim, pronalazak nije ograničen samo na ljudska bića i može se koristiti kod životinja ako je potrebno.
[0035] Termini „suštinski, „oko“, „približno“, „u suštini“ i slično, u vezi sa atributom ili vrednošću, uključuju tačan atribut ili preciznu vrednost, kao i bilo koji atribut ili vrednost za koje se tipično smatra da spadaju u normalan opseg ili varijabilnost prihvaćene u oblasti tehnike o kojoj je reč. Na primer, „u suštini bez vode“ znači da nikakva količina vode nije namerno uključena u formulaciju, ali ne isključuje prisustvo zaostale vlage.
[0036] Kada se upotrebljava ovde, termin „oko“ ili „približno“ kompenzovaće varijabilnost dozvoljenu u farmaceutskoj industriji i inherentnu u farmaceutskim proizvodima, kao što su razlike u sadržaju usled proizvodnih varijacija i/ili vremenski indukovane degradacije proizvoda. Termin dozvoljava bilo koju varijaciju, što bi u praksi farmaceutskih proizvoda omogućilo da se proizvod koji se evaluira smatra bioekvivalentnim kod sisara prema navedenoj snazi proizvoda za koji se traži zaštita.
[0037] „Vehikulum“, kako se upotrebljava ovde, može generički značiti bilo koje jedinjenje, konstrukt ili materijal koji je deo formulacije i koji pomaže, omogućava ili poboljšava isporuku biološki aktivnog jedinjenja ili materijala.
[0038] Termin „farmaceutski prihvatljivo“ znači da su jedinjenje ili smeša korisni u pripremi farmaceutske kompozicije koja je generalno bezbedna, netoksična i ni biološki niti na drugi način nepoželjna i uključuje one koji su prihvatljivi za ljudsku farmaceutsku upotrebu.
[0039] Predmetni pronalazak se odnosi na kompoziciju koja obuhvata lipozomalni ciklosporin A (L-CsA) za upotrebu u prevenciji bronhiolitis obliterans sindroma (BOS) kod pacijenta sa transplantirana oba plućna krila, ili za lečenje BOS-a ili za prevenciju ili odlaganje progresije BOS-a kod pacijenta sa transplantirana oba plućna krila kome je dijagnostikovan BOS,
pri čemu se kompozicija daje navedenom pacijentu inhalacijom navedene kompozicije u aerosolizovanom obliku koji obuhvata terapijski efektivnu dozu ciklosporina A (CsA),
pri čemu kompozicija jeste tečna kompozicija koja obuhvata vodeni tečni vehikulum, i
pri čemu se pacijent sa transplantirana oba plućna krila istovremeno leči standardnom imunosupresivnom terapijom.
[0040] Nadalje, predmetni pronalazak se odnosi na kompoziciju koja obuhvata lipozomalni ciklosporin A (L-CsA) za upotrebu u lečenju bronhiolitis obliterans sindroma (BOS) ili za prevenciju ili odlaganje progresije BOS-a kod pacijenta sa transplantirana oba plućna krila kome je dijagnostikovan BOS,
pri čemu se kompozicija daje navedenom pacijentu inhalacijom navedene kompozicije u aerosolizovanom obliku koji obuhvata terapijski efektivnu dozu ciklosporina A,
pri čemu kompozicija jeste tečna kompozicija koja obuhvata vodeni tečni vehikulum, i
pri čemu se pacijent sa transplantirana oba plućna krila istovremeno leči standardnom imunosupresivnom terapijom.
[0041] Kompozicija za upotrebu prema predmetnom pronalasku obuhvata ciklosporin A (CsA) ili, određenije, lipozomalni CsA (L-CsA) u terapijski efektivnoj dozi ili količini, kao što je opisano dalje ispod i kao što je opisano, na primer, detaljno u prethodno pomenutom WO 2007/065588. Farmaceutske kompozicije za upotrebu prema predmetnom pronalasku, u specifičnim izvođenjima, mogu biti tečne kompozicije. U tim izvođenjima, kompozicije za upotrebu prema predmetnom pronalasku obuhvataju L-CsA i tečni nosač ili vehikulum u kome se L-CsA može rastvoriti, dispergovati ili suspendovati. U specifičnim izvođenjima, te kompozicije obuhvataju terapijski efektivnu dozu CsA, tečnost vodenog nosača, prvu supstancu koja poboljšava rastvorljivost izabranu iz grupe fosfolipida i drugu supstancu koja poboljšava rastvorljivost izabranu iz grupe nejonskih surfaktantata da bi se formirao lipozomalno rastvoreni CsA (L-CsA).
[0042] Fosfolipidi koji mogu biti obuhvaćeni kompozicijama za upotrebu prema predmetnom pronalasku su, posebno, smeše prirodnih ili obogaćenih fosfolipida, na primer, lecitina kao što su komercijalno dostupni Fosfolipon (Phospholipon) G90, 100, ili Lipoid 90, S 100. U skladu sa tim, u poželjnim izvođenjima, fosfolipidi koji mogu biti obuhvaćeni kompozicijama za upotrebu prema predmetnom pronalasku mogu se birati iz grupe fosfolipida koja je smeša prirodnih fosfolipida.
[0043] Fosfolipidi su amfifilični lipidi koji sadrže fosfor. Poznati takođe kao fosfatidi, oni igraju važnu ulogu u prirodi, naročito kao konstituenti bioloških membrana koji formiraju dvostruki sloj i za farmaceutske svrhe se često upotrebljavaju oni fosfolipidi koji se hemijski izvode iz fosfatidne kiseline. Ova poslednja je (obično dvostruko) acilovan glicerol-3-fosfat u kome ostaci masne kiseline mogu biti različitih dužina. Derivati fosfatidnih kiselina su, na primer, fosfoholini ili fosfatidilholini, u kojima je fosfatna grupa dodatno esterifikovana holinom, kao i fosfatidiletanolamin, fosfatidilinositoli itd. Lecitini su prirodne smeše različitih fosfolipida koji obično sadrže visoku proporciju fosfatidilholinā. Poželjni fosfolipidi prema pronalasku su lecitini kao i čisti ili obogaćeni fosfatidilholini, kao što su dimiristoilfosfatidilholin, dipalmitoilfosfatidilholin i distearoilfosfatidilholin.
[0044] U specifičnim izvođenjima, prva supstanca koja poboljšava rastvorljivost izabrana iz grupe fosfolipida koji su obuhvaćeni kompozicijama za upotrebu prema predmetnom pronalasku mogu se birati iz grupe fosfolipida i mogu biti lecitin, određenije, lecitin koji sadrži ostatke nezasićenih masnih kiselina. U još nekim daljim poželjnim izvođenjima, supstanca koja formira membranu izabrana iz grupe fosfolipida jeste lecitin izabran iz grupe koja se sastoji od lecitina iz zrna soje, Lipoida S100, Phospholipon<®>G90, 10, poželjno Lipoida S100, ili komparabilnog lecitina. U daljim poželjnim izvođenjima, supstanca koja formira membranu izabrana iz grupe fosfolipida bira se od Lipoida S100, Lipoida S75, posebno Lipoida S100.
[0045] U specifičnim izvođenjima, odnos mase prve supstance koja formira membranu izabrane iz grupe fosfolipida, kao što je opisano iznad, prema CsA bira se u opsegu od oko 8 : 1 do oko 11 : 1, poželjno od oko 8,5 : 1 do oko 10 : 1, na primer, oko 13 : 1.
[0046] Farmaceutske kompozicije za upotrebu prema predmetnom pronalasku mogu dalje obuhvatati drugu supstancu koja poboljšava rastvorljivost ili dve ili više različitih supstanci koje poboljšavaju rastvorljivost, izabranih iz grupe nejonskih surfaktanata. Nejonski surfaktanti imaju – kao drugi surfaktanti – najmanje jedan prilično hidrofilan i najmanje jedan prilično lipofilan molekularni region. Postoje monomerni nejonski surfaktanti sa malom molekulskom masom i nejonski surfaktanti koji imaju oligomernu ili polimernu strukturu. Primeri pogodnih nejonskih surfaktanata koji mogu biti obuhvaćeni predmetnim pronalaskom obuhvataju polioksietilen alkil etre, polioksietilen sorbitan estre masnih kiselina kao što su, na primer, polioksietilen sorbitan oleat, sorbitan estri masnih kiselina, poloksameri, vitamin E-TPGS (D-α-tokoferil-polietileneglikol-1000-sukcinat) i tiloksapol.
[0047] U specifičnim izvođenjima, druga supstanca koja poboljšava rastvorljivost izabrana iz grupe nejonskih surfaktanata može se birati iz grupe polisorbatā i vitamina E-TPGS, poželjno se bira iz grupe polisorbatā. U posebno poželjnom izvođenju, supstanca koja poboljšava rastvorljivost izabrana iz grupe nejonskih surfaktanata jeste polisorbat 80.
[0048] U specifičnim izvođenjima predmetnih farmaceutskih kompozicija, količina prve supstance koja formira membranu, izabrane iz grupe fosfolipidā, poželjno lecitina, veća je od količine druge supstance koja poboljšava rastvorljivost, izabrane iz grupe nejonskih surfaktanata. U primerima izvođenja, odnos mase prve supstance koja formira membranu, izabrane iz grupe fosfolipidā, poželjno lecitina, prema drugoj supstanci koja poboljšava rastvorljivost, izabranoj iz grupe nejonskih surfaktanata, poželjno polisorbata, bira se u opsegu od oko 15 : 1 do oko 9 : 1, poželjno od oko 14 : 1 do oko 12 : 1, na primer, oko 13 : 1.
[0049] U daljim specifičnim izvođenjima, odnos mase između (zbira) prve supstance koja poboljšava rastvorljivost, izabrane iz grupe fosfolipidā, i druge supstance koja poboljšava rastvorljivost, izabrane iz grupe nejonskih surfaktanata, sa jedne strane i CsA sa druge strane bira se u opsegu od oko 5 : 1 do oko 20 : 1, poželjno od oko 8 : 1 do oko 12 : 1 i poželjnije oko 10 : 1.
[0050] U još nekim daljim specifičnim izvođenjima, odnos mase između prve supstance koja poboljšava rastvorljivost, izabrane iz grupe fosfolipidā, poželjno lecitina, druge supstance koja poboljšava rastvorljivost, izabrane iz grupe nejonskih surfaktanata, poželjno polisorbata, i CsA bira se u opsegu od oko 15 : 1: 1.5 do oko 5 : 0.3 : 0.5, a poželjno na oko 9 : 0.7 : 1.
[0051] Tečne kompozicije za upotrebu prema predmetnom pronalasku obuhvataju ciklosporin A (CsA) u obliku lipozomalnog ciklosporina A (L-CsA) ili, drugim rečima, u lipozomalno rastvorljivom obliku. U skladu sa tim, tečna kompozicija za upotrebu prema predmetnom pronalasku je lipozomalna formulacija. Lipozomi koji obuhvataju CsA, ili drugim rečima, lipozomalna CsA (L-CsA) formiraju se primarno fosfolipidima sadržanim u kompoziciji i poželjno su unilamelarni lipozomi. Lipozomi poželjno imaju prosečan prečnik od najviše oko 100 nm, mereno kao z-prosek fotonskom korelacionom spektroskopijom pomoću, na primer, uređaja Malvern ZetaSizer, i indeks polidisperznosti od najviše oko 0,5, poželjno najviše oko 0,4, takođe mereno fotonskom korelacionom sprektroskopijom.
[0052] Tečna kompozicija za upotrebu prema predmetnom pronalasku obuhvata vodeni tečni vehikulum. Tečni vehikulum može obuhvatati vodu i opciono jedan ili više fiziološki prihvatljivih organskih rastvarača, kao što su etanol ili propilen glikol. U poželjnim izvođenjima, međutim, predmetne farmaceutske kompozicije, naročito u obliku tečnih farmaceutskih kompozicija, nemaju ili u suštini nemaju organske rastvarače, naročito nemaju propilen glikol, ili obuhvataju samo etanol kao organski rastvarač.
[0053] Tečna kompozicija za upotrebu prema predmetnom pronalasku opciono se može pripremiti obezbeđivanjem vodenog rastvora ili suspenzije CsA u pogodnom tečnom nosaču, poželjno pogodnom vodenom tečnom nosaču, i rastvaranjem CsA nakon dodavanja najmanje jednog fosfolipida i najmanje jednog nejonskog surfaktanta, kao što je opisano iznad, u obliku lipozoma.
[0054] U specifičnim izvođenjima, tečna kompozicija za upotrebu prema predmetnom pronalasku opciono se može pripremiti od odgovarajuće čvste formulacije za rekonstituciju koja obuhvata mešanje ili dovođenje u kontakt L-CsA sa vodenim rastvaračem ili vehikulumom neposredno pre inhalacije. U skladu sa tim, u specifičnom izvođenju, tečna kompozicija koja obuhvata lipozomalni CsA (L-CsA) za upotrebu prema predmetnom pronalasku priprema se rekonstitucijom lipozomalnog ciklosporina A (L-CsA), poželjno L-CsA u liofilizovanom obliku.
[0055] Čvrsta formulacija za rekonstituciju koja obuhvata L-CsA može se pripremiti bilo kojim postupkom pogodnim za uklanjanje rastvarača iz tečne formulacije. Poželjni primeri postupaka za pripremu takvih čvrstih formulacija ili kompozicija, međutim, obuhvataju sušenje smrzavanjem i sušenje raspršivanjem. Poželjno se upotrebljava sušenje smrzavanjem.
[0056] Da bi se tokom procesa sušenja zaštitio aktivni sastojak, može biti korisno uključiti lioprotektivna sredstva i/ili sredstva za povećanje zapremine, kao što su šećer ili šećerni alkohol, posebno saharoza, fruktoza, glukoza, trehaloza, manitol, sorbitol, izomalt, ili ksilitol. Od tih sredstava, posebno je poželjna saharoza.
[0057] Deo čvrste kompozicije koja obuhvata efektivnu količinu aktivnog jedinjenja, naime CsA obezbeđenog u obliku L-CsA (tj. jedinične doze), poželjno je rastvorljiv ili disperzibilan u iznad pomenutom vodenom tečnom vehikulumu. U specifičnim izvođenjima, vodeni tečni vehikulum ima zapreminu od ne više od oko 10 ml. Poželjno, efektivna količina ili jedinična doza CsA ili L-CsA rastvorljiva je ili disperzibilna u zapremini ne većoj od oko 5 ml, ne većoj od oko 4 ml, ili čak ne većoj od oko 3 ml vodenog tečnog vehikuluma. Zapremina vodenog tečnog vehikuluma potrebna za rekonstituciju čvrste formulacije L-CsA zavisiće od doze aktivnog sastojka, kao i od željene koncentracije. Ako je za terapijski efekat potrebna manja doza, manja zapremina vodenog tečnog vehikuluma mogla bi biti dovoljna za rastvaranje ili dispergovanje čvrste formulacije koja obuhvata L-CsA.
[0058] U specifičnim izvođenjima, vodeni rastvor se poželjno upotrebljava kao vodeni tečni vehikulum za rekonstituciju. U skladu sa tim, u poželjnim izvođenjima tečnih kompozicija iz predmetnog pronalaska, vodeni tečni vehikulum obuhvata fiziološki rastvor.
[0059] U specifičnim izvođenjima, fiziološki rastvor se upotrebljava kao vodeni tečni vehikulum, pri čemu se koncentracija natrijum hlorida podešava kako bi se dobila tečna formulacija koja ima fiziološki prihvatljivu osmolalnost i tolerabilnost nakon rekonstitucije. Osmolalnost tečnih kompozicija za upotrebu prema predmetnom pronalasku je u poželjnim izvođenjima u opsegu od oko 450 do oko 550 mOsmol/kg. Određeni stepen hipo- i hiper-osmolalnosti, međutim, uopšteno se i dalje može tolerisati. Prisustvo trajnih anjona (kao što je hlorid) u koncentraciji između 31 i 300 mM može poboljšati tolerabilnost (Weber et al. "Effect of nebulizer type and antibiotic concentration on device performance", Paediatric Pul-monology 23 (1997) 249-260). U određenim primenama zapravo može biti poželjna hiperosmotska formulacija. Na primer, osmolalnost rekonstituisane tečne kompozicije za upotrebu prema predmetnom pronalasku može biti u opsegu između 150 i 800 mOsmol/kg. Poželjno, vodena tečna kompozicija ima osmolalnost od oko 250 do oko 700 mOsmol/kg, ili od oko 250 do 600 mOsmol/kg. Najpoželjnije, vodena tečna kompozicija za upotrebu prema predmetnom pronalasku ima osmolalnost od oko 400 do oko 550 mOsmol/kg.
[0060] U specifičnim izvođenjima, tečna kompozicija za upotrebu prema predmetnom pronalasku obuhvata vodeni tečni vehikulum koji se suštinski sastoji od fiziološkog rastvora. U tim specifičnim izvođenjima, kao i u drugim izvođenjima, u kojima vodeni tečni vehikulum obuhvata dalje konstituente ili rastvarače, koncentracija natrijum hlorida može biti u opsegu između oko 0,1 i oko 0,9% (m/z). Poželjno, upotrebljava se fiziološki rastvor sa koncentracijom natrijum hlorida od oko 0,25% (m/z), pri čemu termin „m/z“ označava masu rastvorenog natrijum hlorida po zapremini tečnog vehikuluma obuhvaćenog vodenom tečnom kompozicijom.
[0061] U slučajevima u kojima se tečna kompozicija priprema rekonstitucijom suve formulacije, u zavisnosti od osmolalnosti formulacije pre sušenja, koncentracija natrijum hlorida može takođe biti u opsegu između oko 0,1 i oko 0,9% (m/z). Poželjno, upotrebljava se fiziološki rastvor od 0,25% (m/z), kao što je opisano iznad.
[0062] Kada se upotrebljava za pripremu tečnih kompozicija za upotrebu prema predmetnom pronalasku, čvrsta kompozicija koja obuhvata CsA u obliku L-CsA za rekonstituciju može biti deo farmaceutskog kompleta. Takav komplet poželjno obuhvata čvrstu kompoziciju zajedno sa tečnim vodenim vehikulumom za rekonstituciju. Takav komplet za pripremu tečne kompozicije za davanje kao aerosol opisan je u WO 03/035030.
[0063] Nakon rekonstitucije, formulacija L-CsA bi trebalo da ima istu kompoziciju kao pre sušenja. U slučaju da je formulacija lipozomalna formulacija, trebalo bi da sadrži lipozome i nakon rekonstitucije. Poželjno, i veličina lipozomā je slična pre sušenja i nakon rekonstitucije. Sa obzirom na veličinu lipozomā, posebno je poželjno da je veličina lipozomā, merena kao z-prosek fotonskom korelacionom spektroskopijom, između 40 i 100 nm, pokazujući jednoobraznu raspodelu veličine (indeks polidisperznosti < 0,4) nakon rekonstitucije fiziološkim rastvorom od 0,25% (m/z).
[0064] Iznenađujuće, ustanovljeno je da je tečna kompozicija koja obuhvata naročito lipozomalni ciklosporin A (L-CsA), kao što je opisano iznad, korisna u postupku za prevenciju bronhiolitis obliterans sindroma (BOS) kod pacijenta sa transplantirana oba plućna krila ili za lečenje BOS-a ili za prevenciju ili odlaganje progresije BOS-a kod pacijenta sa transplantirana oba plućna krila kome je dijagonstikovan BOS, pri čemu se kompozicija daje navedenom pacijentu inhaliranjem navedene tečne kompozicije u aerosolizovanom obliku koji obuhvata terapijski efektivnu dozu ciklosporina A (Cs-A)
[0065] Prema predmetnom pronalasku, bronhiolitis obliterans sindrom (ovde se na njega takođe poziva kao na „BOS“) može se efektivno sprečiti ili lečiti, poželjno lečiti, kod pacijenata sa transplantirana oba plućna krila ili se progresija BOS-a može efektivno sprečiti ili odložiti kod pacijenata koji su primili transplantat oba plućna krila (ovde se na njih takođe poziva kao na „pacijente sa transplantirana oba plućna krila“) i kojima je dijagnostikovan BOS, naročito BOS 1 ili BOS 2.
[0066] Iznenađujuće, u poređenju sa pacijentima koji su primili transplantat jednog plućnog krila (ovde se na njih takođe poziva kao na „pacijente sa transplantiranim jednim plućnim krilom“), naročito sa pacijentima kojima je digostikovan BOS, lečenje ili, određenije, prevencija ili odlaganje progresije manifestovanog BOS-a može se postići efektivnije kod pacijenata sa transplantirana oba plućna krila. Određenije, znatno odlaganje ili čak sprečavanje progresije manifestovanog BOS-a postiže se kod pacijenata sa transplantirana oba plućna krila koji inhaliraju tečnu formulaciju lipozomalnog ciklosporina A za upotrebu prema predmetnom pronalasku uz standardnu imunosupresivnu terapiju (u nastavku se na nju takođe poziva kao na „standardnu terapiju“ ili „SOC“). Komparabilno odlaganje ili prevencija BOS-a nisu ustanovljeni unutar istog vremenskog okvira kod populacije sa transplantirana oba plućna krila koja prima samo standardnu imunosupresivnu terapiju ili u poređenju sa pacijentima sa transplantiranim jednim plućnim krilom, bilo kad su lečeni L-CsA-om koji sadrži kompozicije za upotrebu prema predmetnom pronalasku ili kada su lečeni samo SOC-om.
[0067] Trebalo bi uočiti da je različit efekat inhalirane kompozicije ciklosporina za upotrebu prema predmetnom pronalasku, sa obzirom na tip transplantacije (dvostruka u odnosu na jednostruku transplantaciju pluća) bio potpuno iznenađujući i neočekivan sa obzirom na ranije rezultate kliničkih studija, kao što je prikazano u WO 2016/146645.
[0068] Prema predmetnom pronalasku, tečne kompozicije koje obuhvataju L-CsA korisne su u postpuku prevencije bronhiolitis obliterans sindroma (BOS) kod pacijenata sa transplantirana oba plućna krila, ili za lečenje BOS-a ili za prevenciju ili odlaganje progresije BOS-a kod pacijenta sa transplantirana oba plućna krila kome je dijagnostikovan BOS. U poželjnim izvođenjima, međutim, tečne kompozicije koje obuhvataju L-CsA za upotrebu prema predmetnom pronalasku korisne su u postupku za lečenje bronhiolitis oblitirans sindroma (BOS) ili za prevenciju ili odlaganje progresije BOS-a kod pacijenata sa transplantirana oba plućna krila kojima je dijagnostikovan BOS. Postojanje BOS-a se može odrediti na osnovu spirometrijskih merenja forsiranog ekspiratornog volumena (FEV – forced expiratory volume). Poželjno, smanjenje forsiranog ekspiratornog volumena u jednoj sekundi (FEV1) upotrebljava se kao indikator postojanja BOS-a i, u skladu sa tim, rizika od pulmonarnog hroničnog odbacivanja grafta. Merenja FEV1se mogu izvoditi prema trenutnim spirometrijskim smernicama Američkog torakalnog društva (ATS – American Thoracic Society)/Evropskog respiratornog društva (ERS – European Respiratory Society). Forsirani ekspiratorni volumen u jednoj sekundi (FEV1) je izražen u litrima (L).
[0069] Smatra se da postoji BOS kada dolazi do neprekidnog smanjenja u FEV1od najmanje 20% od pacijentovih maksimalnih vrednosti u odsustvu drugih uzroka. BOS se može potvrditi pomoću najmanje dva merenja FEV1u razmaku od najmanje tri sedmice. Maksimalne posttransplantacijske vrednosti su dve najbolje vrednosti FEV1uzete u razmaku od najmanje tri sedmice. Merenja FEV1bi trebalo da su neprekidna i merena u razmaku od najmanje tri sedmice. Davanje bronhodilatatora bi trebalo prekinuti pre ocenjivanja FEV1. Pretpostavlja se da će smanjenje u FEV1zbog razloga koji nisu hronično odbacivanje, kao što su akutno odbacivanje ili limfocitni bronhitis ili infekcija, odgovoriti na odgovarajuće medicinsko upravljanje i da su neprekidna ireverzibilna smanjenja u funkciji povezana sa progresijom hroničnog odbacivanja i BOS-a.
[0070] Na osnovu procenta smanjenja FEV1, moguće je stepenovanje BOS-a (Estenne M, et al. Bronchiolitis obliterans syndrome 2001: an update of the diagnostic criteria. J Heart Lung Transplant 2002; 21(3): 297-310). Mogu se primeniti sledeće definicije i kriterijumi:
- BOS 0: FEV1> 90% početne vrednosti
- BOS 0-p: FEV181% do 90% početne vrednosti
- BOS 1: FEV166% do 80% početne vrednosti
- BOS 2: FEV151% do 65% početne vrednosti
- BOS 3: FEV150%, ili manje, početne vrednosti
[0071] Kompozicije za upotrebu prema predmetnom pronalasku mogu biti korisne u postupku za lečenje BOS-a ili za prevenciju ili odlaganje progresije BOS-a kod pacijenta sa transplantirana oba plućna krila kome je generalno dijagnostikovan BOS, naime bilo kog stepena BOS-a kao što su BOS 0, BOS 0-p, BOS 1, BOS 2 ili BOS 3, a poželjno za BOS 1, BOS 2 ili BOS 3. U specifičnim izvođenjima, međutim, tečne kompozicije za upotrebu prema predmetnom pronalasku naročito su korisne za lečenje pacijenata sa transplantirana oba plućna krila kojima je dijagnostikovan BOS 0-p ili viši, poželjno BOS 1 ili BOS 2. U daljim specifičnim izvođenjima, tečne kompozicije za upotrebu prema predmetnom pronalasku naročito su korisne za lečenje pacijenata sa transplantirana oba plućna krila kojima je dijagnostikovan BOS 0-p ili BOS 1.
[0072] Zapravo, da bi se mogli lečiti i jedni i drugi, pacijenti sa transplantiranim jednim i oba plućna krila, kao jedna populacija u okviru jedne studije, doza koja se daje pacijentima sa transplantiranim jednim plućnim krilom poželjno je oko polovine doze koja se daje pacijentima sa transplantirana oba plućna krila. Pošto aktivno jedinjenje CsA ima lokalni efekat, očekivano je da bi se isti efekat postigao sa upola smanjenom dozom kada je ciljna površina takođe upola smanjena. Drugim rečima, očekivano je da bi se isti efekat postigao kod pacijenata sa transplantiranim jednim i oba plućna krila kada je doza podešena u zavisnosti od tipa transplantacije. Međutim, čak i kad je davana komparabilna doza, pronalazači su iznenađujuće ustanovili da je efekat inhaliranog ciklosporina u prevenciji ili odlaganju manifestovanog BOS-a, naročito BOS-a 1 ili BOS-a 2, bio mnogo izraženiji u populaciji sa transplantirana oba plućna krila.
[0073] Iznenađujuće je ustanovljeno da kompozicije za upotrebu prema predmetnom pronalasku mogu sprečiti ili znatno odložiti ili smanjiti progresiju BOS-a, naročito BOS-a 1 ili BOS-a 2 kada je manifestovan i dijagnostikovan nakon dvostruke transplantacije pluća u poređenju sa konvencionalnim lečenjem samo standardnom imunosupresivnom terapijom (SOC) ili u poređenju sa pacijentima sa transplantiranim jednim plućnim krilom.
[0074] Stoga, kompozicije koje sadrže L-CsA za upotrebu prema predmetnom pronalasku, koje se upotrebljavaju u lečenju pacijenata sa transplantirana oba plućna krila, mogu znatno doprineti produžetku i dovođenju do maksimuma verovatnoće preživljavanja i vremena preživljavanja za pacijente koji su pod rizikom od razvijanja ili kod kojih se razvio BOS, određenije BOS 1 ili BOS 2 nakon dvostruke transplantacije pluća, i stoga smanjenju ili svođenju na minimum razvoja ili progresije hroničnog odbacivanja pulmonarnog grafta. Kompozicija za upotrebu prema predmetnom pronalasku može se davati prema prethodno određenom doznom režimu. Određenije, kompozicija se može davati pacijentima sa transplantirana oba plućna krila specifičan broj puta tokom svake sedmice lečenja. Na primer, kompozcija se može davati tri puta sedmično. U poželjnim izvođenjima, kompozicija za upotrebu prema predmetnom pronalasku daje se dnevno. U specifičnom izvođenju, kompozicija za upotrebu prema predmetnom pronalasku se navedenom pacijentu sa transplantirana oba plućna krila koji je pod rizikom od razvijanja BOS-a ili kome je dijagnostikovan BOS daje dva puta ili čak nekoliko puta dnevno.
[0075] Kompozicija, poželjno tečna kompozicija za upotrebu prema predmetnom pronalasku poželjno ima koncentraciju CsA u opsegu od oko 0,5 do 10 mg/mL, ili drugim rečima tečna kompozicija obuhvata CsA u obliku L-CsA u koncentraciji od oko 0,5 do oko 10 mg/mL, poželjno od oko 1 do oko 6 mg/mL, a poželjnije od oko 1 sve do oko 5 mg/mL. Najpoželjnije, kompozicija za upotrebu prema predmetnom pronalasku sadrži CsA (u obliku L-CsA) u koncentraciji od oko 4 mg/mL.
[0076] Zapremina jedinične doze kompozicije za upotrebu prema predmetnom pronalasku poželjno je niska da bi se omogućila kratka vremena nebulizacije. Zapreminu, na koju se takođe poziva kao na „zapreminu doze“, ili „zapreminu jedinice doze“, ili „zapreminu jedinične doze“, trebalo bi razumeti kao zapreminu koja je predviđena da se upotrebljava za jedno pojedinačno davanje. Jedinična doza je definisana kao doza CsA (u obliku L-CsA) u kompoziciji, određenije tečnoj kompoziciji, koja je napunjena u nebulizator za jedno pojedinačno davanje. Specifično, zapremina jedinične doze može biti manja od 10 mL. Poželjno, zapremina je u opsegu od oko 0,3 do oko 3,5 mL, poželjnije oko 1 do oko 3 mL. Na primer, zapremina je oko 1,25 mL ili oko 2,5 mL. U slučaju da se kompozicija dobija nakon rekonstitucije, zapremina tečnog vehikuluma, poželjno vodenog tečnog vehikuluma, ili još poželjnije fiziološkog rastvora za rekonstituciju, trebalo bi da se prilagođava prema željenoj zapremini rekonstituisane kompozicije.
[0077] Terapijski efektivna jedinična doza CsA obuhvaćena kompozicijom za upotrebu prema predmetnom pronalasku poželjno je u opsegu od oko 1 mg do oko 15 mg na dan za pacijente sa transplantiranim jednim plućnim krilom. Najpoželjnije, efektivna jedinična doza od oko 10 mg CsA na dan može se primeniti kod pacijenata sa transplantiranim jednim plućnim krilom. Ustanovljeno je da takve doze dobro podnose pacijenti sa transplantirana oba plućna krila koji su pod rizikom da razviju ili im je dijagnostikovan BOS.
[0078] Terapijski efektivna dnevna doza CsA koju treba davati pacijentima sa transplantirana oba plućna krila kojima je dijagnostikovan BOS može biti u opsegu između 2 mg i 30 mg. U skladu sa tim, u poželjnim izvođenjima, CsA se daje u efektivnoj dnevnoj dozi u opsegu od 2 do 30 mg ili u efektivnoj dnevnoj dozi u opsegu od 5 do 30 mg. U poželjnom izvođenju, efektivna dnevna doza od oko 20 mg CsA može se davati pacijentima sa transplantirana oba plućna krila koji su pod rizikom da razviju ili im je dijagnostikovan BOS. Treba razumeti da u slučajevima u kojima se CsA daje u obliku L-CsA sve količine kao što su naznačene iznad odnose se na količinu CsA sadržanu u lipozomima.
[0079] Kompozicije ili, poželjnije, tečne kompozicije za upotrebu prema predmetnom pronalasku pogodno se mogu aerosolizovati i davati pomoću nebulizatora koji je u stanju da konvertuje rastvor, koloidnu formulaciju ili suspenziju, kao što su predmetne kompozicije koje obuhvataju CsA u obliku L-CsA, u veliku frakciju kapljica koje su u stanju da dopru do periferije pluća. Praktično, mogu se upotrebljavati mlazni nebulizator, ultrazvučni nebulizator, piezoelektrični nebulizator, elektro-hidrodinamički nebulizator, membranski nebulizator, elektronski membranski nebulizator, ili elektronski nebulizator sa vibrirajućom membranom. Primeri pogodnih nebulizatora uključuju SideStream<®>(Philips), AeroEclipse<®>(Trudell), LC Plus<®>(PARI), LC Star<®>(PARI), LC Sprint<®>(PARI), 1-Neb<®>(Philips/Respironics), IH50 (Beurer), MicroMesh<®>(Health & Life, Schill), Micro Air<®>U22 (Omron), Multisonic<®>(Schill), Respimat<®>(Boehringer), eFlow<®>(PARI), AeroNebGo<®>(Aerogen), AeroNeb Pro<®>(Aerogen), i AeroDose<®>(Aerogen) porodice uređaja.
[0080] Poželjno, međutim, naročito u slučajevima u kojima tečne kompozicije koje obuhvataju L-CsA treba nebulizovati, mogu se upotrebljavati piezolektrični nebulizator, elektro-hidrodinamički nebulizator, membranski nebulizator, elektronski membranski nebulizator, ili elektronski nebulizator sa vibrirajućom membranom. U tim slučajevima, pogodni nebulizatori obuhvataju I-Neb<®>(Philips/Respironics), IH50 (Beurer), MicroMesh<®>(Health & Life, Schill), Micro Air<®>U22 (Omron), Multisonic<®>(Schill), Respimat<®>(Boehringer), eFlow<®>(PARI), AeroNebGo<®>(Aerogen), AeroNeb Pro<®>(Aerogen), i AeroDose<®>(Aerogen) porodice uređaja. U poželjnim izvođenjima, za ciljanje leka CsA, bilo kao takvog ili u obliku lipozomalnog CsA (L-CsA), u niži respiratorni trakt, kompozicija za upotrebu prema predmetnom pronalasku se aerosolizuje pomoću elektronskog nebulizatora sa vibrirajućom membranom. U posebno poželjnom izvođenju, tečna kompozicija za upotrebu prema predmetnom pronalasku aerosolizuje se pomoću eFlow<®>nebulizatora (PARI Pharma GmbH).
[0081] eFlow<®>nebulizator nebulizuje tečne formulacije leka, kao što su kompozicije iz predmetnog pronalaska, pomoću perforirane vibrirajuće membrane što kao rezultat daje aerosol sa niskim balističkim momentumom i visokim procentom kapljica u respirabilnom opsegu veličina, obično ispod 5 pm. eFlow<®>nebulizator je projektovan za bržu i efikasniju nebulizaciju medikamenta zbog veće brzine nebulizacije, manjeg gubitka leka i većeg procenta leka dostupnog kao isporučena doza (DD – delivered dose) i respirabilna doza (RD – respirable dose) u poređenju sa konvencionalnim nebulizatorima kao što su mlazni nebulizatori.
[0082] Poželjno, pogodan nebulizator, specifično nebulizator sa vibrirajućom membranom, može isporučiti takvu jediničnu dozu brzinom od najmanje oko 0,1 mL/min ili, pod pretpostavkom da će relativna gustina kompozicije noramalno biti oko 1, a brzina od najmanje oko 100 mg/min. Poželjnije, nebulizator je sposoban za proizvođenje izlazne brzine od najmanje oko 0,15 mL/min ili 150 mg/min, tim redom. U daljim izvođenjima, izlazne brzine nebulizatora su najmanje oko 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 ili 1 mL/min.
[0083] Nadalje, izlaznu brzinu nebulizatora trebalo bi izabrati tako da postigne kratko vreme nebulizacije tečne kompozicije. Očigledno, vreme nebulizacije zavisiće od zapremine kompozicije koju treba aerosolizovati i od izlazne brzine. Poželjno, nebulizator bi trebalo izabrati ili prilagoditi tako da je sposoban za aerosolizovanje zapremine tečne kompozicije koja obuhvata efektivnu dozu aktivnog jedinjenja u okviru ne više od oko 20 minuta. Poželjnije, vreme nebulizacije za jediničnu dozu nije duže od oko 10 minuta. Još poželjnije, vreme nebulizacije za jediničnu dozu nije duže od oko 5 min.
[0084] Pored obezbeđivanje visoke isporučene doze i kratkih vremena nebulizacije, nebulizator za davanje CsA u obliku L-CsA poželjno je konstruisan na takav način da se inhibira kontaminacija okruženja CsA-om. Za tu svrhu, filterski uređaj se može postaviti na ventil za izdisanje na nebulizatoru.
[0085] U poželjnom izvođenju, nebulizator obuhvata odlike za praćenje, na primer, vremena, datuma i trajanja inahalacije od strane pacijenta. Primer takvih odlika je čip kartica na koju se snimaju vreme i trajanje nebulizacije.
[0086] Alternativno, može se primeniti bežični prenos takvih podataka na klaud (eng. cloud) i/ili server. To omogućava medicinskom osoblju da proverava pacijentovu adherencu. Sistem za praćenje može obuhvatati nabulizator kao što su oni opisani iznad, kontroler, server, banku podataka, klaud, provajdera, lekara, kompaniju za zdravstveno osiguranje i/ili telefonski servis.
[0087] Ustanovljeno je da je adherenca od najmanje 65%, ili od najmanje 75% korisna za dobijanje relevantne prevencije ili odlaganja progresije BOS-a kod pacijenata sa transplantirana oba plućna krila. Da bi se postigla adherencija od najmanje 65%, pacijenti sa transplantirana oba plućna krila pod rizikom da razviju ili im je dijagnostikovan BOS, specifično BOS 1 ili BOS 2, moraju inhalirati formulaciju kao što je predviđeno u najmanje 65% od predviđenih ciklusa inhalacije. Na osnovu režima inhalacije dva puta dnevno, na primer, to znači da pacijentima nije dozvoljeno da propuste više od 39 inhalacija u periodu od 8 sedmica, što je ekvivalentno broju od približno 5 inhalacija po sedmici. Bilo koja inhalacija koja se propusti, to jest koja nije izvedena dok kompletna jedinična doza nije inhalirana ili koja je nepotpuna iz bilo kog drugog razloga, smatra se „propuštenom“ inhalacijom, ili drugim rečima, inhalacijom koja nije „kako je predviđeno“. Poželjnije, formulacija za upotrebu prema predmetnom pronalasku inhalira se sa adhererencijom od najmanje 75% od predviđenih ciklusa inhalacija na osnovu režima inhalacija dva puta dnevno. To se postiže kada nije propušteno ne više od 28 inhalacija u periodu od 8 sedmica, ili približno 3,5 inhalacija po sedmici.
[0088] U drugom izvođenju, odlike za beleženje vremena, datuma i trajanja nebulizacije povezane su sa sistemom koji proizvodi signal čim inhalacija nije izvedena na vreme i ispravno u prethodno određenom broju ciklusa inhalacija. Zbog upotrebe takvih sistema praćenja, bilo bez sistema koji proizvode signal ili sa njima, može se osigurati da pacijenti pravilno upotrebljavaju uređaj nebulizatora. Sistem za proizvođenje signala može uključivati, na primer, detektovanje senzorom, na primer, prisustva fluida u rezervoaru za fluid, merenje protoka inhalacije, vremena inhalacije, trajanja inhalacije, i/ili zapremine inhalacije. Vizuelna, auditivna ili senzorna povratna informacija može se dati, na primer, o relevantnom ponašanju pacijenta i faktorima upotrebe koji utiču na terapiju ili o dijagnozi primene. Ta povratna informacija može uključivati informaciju da se popravi pacijentova adherenca do definisanog protokola medicinskog lečenja i/ili deponovanje i distribucija CsA u plućima.
[0089] U izvođenjima u kojima se, na primer, vreme, datum i trajanje svake inhalacije beleže na odlici za praćenje, moguće je kontinuirano pratiti pacijenta. U izvođenju u kome je sistem praćenja povezan sa sistemom koji proizvodi signal, ponašanje pacijenta koje se tiče inhalacije može se korigovati čim se adherenca pacijenta smanji ispod prethodno definisane granice adherencije. Signal može biti signal proizveden od strane samog nebulizatora, ali takođe može biti signal proizveden na daljinskom uređaju, koji npr. obaveštava pacijentovog lekara. Nakon što je obavešten o nedostatku adherencije, lekar može kontaktirati pacijenta kako bi ga podsetio da je ispravna inhalacija preduslov za uspešnu prevenciju pulmonarnog hroničnog odbacivanja grafta.
[0090] Pronalazači su ustanovili da je praćenje korisno kod pacijenata sa transplantiranim plućima, a naročito kod pacijenata sa transplantirana oba plućna krila, budući da je efekat inhalirane formulacije tečne kompozicije L-CsA izraženiji kod komplijantnih pacijenata.
[0091] Nadalje, ustanovljeno je da je kompoziciju za upotrebu prema predmetnom pronalasku pogodno davati pacijentu sa transplantirana oba plućna krila, koji je pod rizikom da razvije ili mu je dijagnostikovan BOS, tokom dužih perioda vremena, kao što je tokom perioda od najmanje 2 sedmice, ili najmanje 4 sedmice, ili najmanje 8 sedmica, ili najmanje 12 sedmica, ili najmanje 16 sedmica, ili najmanje 20 sedmica ili čak duže. U posebno poželjnim izvođenjima, tečna kompozicija za upotrebu prema predmetnom pronalasku daje se tokom perioda od najmanje 24 sedmice, ili 36, ili čak 48 sedmica, ili čak duže, kao što je 12 meseci, 24 meseca, 36 meseci ili čak više godina, kao što je 4 godine ili 5 godina ili čak 6 godina, u slučaju da to može biti indikovano da bi se sprečio BOS ili odložila ili smanjila pregresija BOS-a, specifično BOS-a 1 ili BOS-a 2 kod pacijenta sa transplantirana oba plućna krila.
[0092] U daljim poželjnim izvođenjima, davanje kompozicija za upotrebu prema predmetnom pronalasku izvodi se na kontinuiranoj dnevnoj osnovi, poželjno jednom ili čak više puta, poželjno dva puta dnevno tokom perioda od najmanje 24 sedmice, poželjno od najmanje 48 sedmica. U nekim izvođenjima, kompozicija za upotrebu prema predmetnom pronalasku daje se navedenom pacijentu dva puta dnevno. U nekim izvođenjima, kompozicija za upotrebu prema predmetnom pronalasku daje se tokom perioda od najmanje 24 sedmice.
[0093] Tečna kompozicija za upotrebu prema predmetnom pronalasku karakterisana je time da se pacijent sa transplantirana oba plućna krila istovremeno leči standardnom imunosupresivnom terapijom (ovde se na nju takođe poziva kao na „SOC“). U daljem izvođenju, inhalirana kompozicija CsA iz predmetnog pronalaska upotrebljava se u kombinaciji sa jednim ili više aktivnih sastojaka koji se upotrebljavaju u standardnoj imunosupresivnoj terapiji nakon transplantacije pluća.
[0094] U standardnoj imunosupresivnoj terapiji nakon transplantacije pluća mogu se davati jedan ili više aktivnih sastojaka iz grupe imunosupresanata kortikosteroida. Primeri imunosupresanata su jedinjenja koja pripadaju grupama imunoglobulinā (antitela), inhibitorā ćelijskog ciklusa (antimetaboliti/antiproliferativna sredstva), kao što su azatioprin i mikofenolna kiselina i njene soli, i kalcineurinskih inhibitora, kao što su ciklosporin, takrolimus, ili mTOR inhibitori kao što su sirolimus i everolimus. Primeri kortikosteroida su jedinjenja koja pripadaju grupi hidrokortizona, metilprednizolona, prednizona, i bilo kojih njihovih soli, estara i derivata.
[0095] U specifičnim izvođenjima, kompozicija za upotrebu prema pronalasku upotrebljava se u kombinaciji sa jednim ili više aktivnih sastojaka izabranih iz grupe koja se sastoji od takrolimusa, mikofenolat mofetila i/ili kortikosteroidā, poželjno u oralnoj standardnoj imunosupresivnoj terapiji. U skladu sa tim, u specifičnim izvođenjima, kompozicija za upotrebu prema predmetnom pronalasku daje se u kombinaciji sa standardnom imunosupresivnom terapijom koja obuhvata davanje jednog ili više aktivnih sastojaka izabranih iz grupe koja se sastoji od takrolimusa ili ciklosporina; mikofenolat mofetila ili sirolimusa; i kortikosteroidā. U nekim izvođenjima, kompozicija za upotrebu prema predmetnom pronalasku daje se u kombinaciji sa standardnom imunosupresivnom terapijom koja obuhvata oralno davanje takrolimusa, mikofenolat mofetila i prednizona.
[0096] U daljim specifičnim izvođenjima, kompozicija za upotrebu prema predmetnom pronalasku upotrebljava se u kombinaciji sa trostrukom terapijom lekovima, u kojoj se daje kombinacija kalcineurinskog inhibitora, inhibitora ćelijskog ciklusa i kortikosteroida. Poželjno, kalcineurinski inhibitor je takrolimus, inhibitor ćelijskog ciklusa je mikofenolat mofetil i kortikosteroid je prednizon. Aktivni sastojci koji se upotrebljavaju u kombinaciji sa kompozicijom prema pronalasku poželjno se daju oralno. U tim slučajevima standardne imunosupresivne terapije, takrolimus se obično daje u količini za postizanje koncentracije u celoj krvi na kraju doznog ciklusa (WBTL – whole blood through level) od 8 do 12 ng/mL, poželjno u količini od oko 0,06 mg/kg (sa obzirom na telesnu masu lečenog pacijenta). Nadalje, mikofenolat mofetil se u standardnoj imunosupresivnoj terapiji daje tipično u količini od oko 1 g, ponekad sve do 3 g, poželjno od oko 1 g. Prednizon, kada se upotrebljava pod standardnom imunosupresivnom terapijom, tipično se daje u količini od oko 20 do oko 25 mg/dan, poželjno od oko 20 mg/dan.
[0097] Kao posledica, uobičajena doza aktivnih sastojaka koji se upotrebljavaju u standardnoj imunosupresivnoj terapiji može se smanjiti kada se tečna kompozicija ciklosporina za inhaliranje prema predmetnom pronalasku upotrebljava u kombinaciji sa tim sastojcima. Drugim rečima, doza koja je generalno potrebna za uspešnu imunosupresiju kada se ne upotrebljava inhalirani CsA ili, određenije, L-CsA – koji je ovde definisan kao uobičajena doza – često se može smanjiti. To je prednost jer upotreba sistemski davanih imunosupresanata može dovesti do znatnih neželjenih efekata, koji generalno zavise od doze.
[0098] Kompozicije za upotrebu prema predmetnom pronalasku omogućuju efektivno lečenje ili prevenciju BOS-a kod pacijenata sa transplantirana oba plućna krila ili za efektivno odlaganje progresije BOS-a kod pacijenata sa transplantirana oba plućna krila kojima je dijagnostikovan BOS. Kao što je pomenuto ranije, smanjenje forsiranog ekspiratornog volumena u jednoj sekundi (FEV1) može se upotrebljavati kao indikator za postojanje BOS-a i, u skladu sa tim, za rizik od pulmonarnog hroničnog odbacivanja grafta. U skladu sa tim, u specifičnim izvođenjima, kompozicije za upotrebu prema predmetnom pronalasku korisne su za lečenje BOS-a, naročito BOS-a 1 ili BOS-a 2, kod pacijenata sa transplantirana oba plućna krila, pri čemu se progresija BOS-a kod pacijenta sa transplantirana oba plućna krila u suštini sprečava ili se smanjuje do nivoa od sve do 50%, ili sve do 40%, ili sve do 30%, ili sve do 20% ili čak sve do 15% ili 10% ili čak sve do 5% opadanja forsiranog ekspiratornog volumena u jednoj sekundi (FEV1) kod navedenog pacijenta u poređenju sa vrednošću FEV1kod navedenog pacijenta na početku lečenja, ili na početku randomizacije ili na početku studije, tim redom. U poželjnim izvođenjima, progresija BOS-a, naročito BOS-a 1 ili BOS-a 2, kod pacijenata sa transplantirana oba plućna krila u suštini se sprečava ili smanjuje do nivoa sve do 20% opadanja forsiranog ekspiratornog volumena u jednoj sekundi (FEV1) kod navedenog pacijenta u poređenju sa vrednošću FEV1kod navedenog pacijenta na početku lečenja, ili na početku randomizacije ili na početku studije, tim redom.
[0099] Taj efekat se može postići tako što se pacijent sa transplantirana oba plućna krila koji je pod rizikom da razvije ili mu je dijagnostikovan BOS leči kompozicijama iz predmetnog pronalaska ili prema postupcima iz predmetnog pronalaska tokom produženog perioda vremena, kao što je tokom najmanje 2 sedmice, ili najmanje 4 sedmice, ili najmanje 8 sedmica, ili najmanje 12 sedmica, ili najmanje 16 sedmica, ili najmanje 20 sedmica ili čak duže, kao što je najmanje 24 sedmica, ili čak 36, ili čak 48 sedmica, ili čak i duže kao što je 12 meseci, 24 meseca, 36 meseci ili čak više godina, kao što je 4 godine ili 5 godina ili čak 6 godina, u slučaju da to može biti indikovano da bi se sprečila ili smanjila progresija BOS-a, naročito BOS-a 1 ili BOS-a 2 kod pacijenta sa transplantirana oba plućna krila.
[0100] U daljim poželjnim izvođenjima, progresija BOS-a kod pacijenta sa transplantirana oba plućna krila u suštini se sprečava ili smanjuje do nivoa sve do 20%, poželjno sve do 10% opadanja forsiranog ekspiratornog volumena u jednoj sekundi (FEV1) kod navedenog pacijenta u poređenju sa vrednošću FEV1kod navedenog pacijenta na početku lečenja, ili početku randomizacije ili početku studije, tim redom, nakon lečenja navedenog pacijenta sa transplantirana oba plućna krila tokom perioda od najmanje 24 sedmice lečenja kompozicijama za upotrebu prema predmetnom pronalasku nakon čega sledi najmanje 24 sedmice bez lečenja.
[0101] Nadalje, ustanovljeno je da kompozicije za upotrebu prema predmetnom pronalasku omogućavaju znatno pruduženje preživaljavanja bez događaja kod pacijenata sa transplantirana oba plućna krila koji su pod rizikom da razviju ili im je dijagnostikovan, poželjno kojima je dijagnostikovan BOS, pri čemu je preživljavanje bez događaja karakterisano kao vreme preživljavanja tokom koga pacijent sa transplantirana oba plućna krila ne doživljava ni opadanje u FEV1od najmanje 20% i/ili potrebu za retransplantacijom ili smrt.
[0102] Kompozicije za upotrebu prema predmetnom pronalasku, nadalje, omogućavaju znatno produžavanje verovatnoće preživljavanja bez događaja kod pacijenata sa transplantirana oba plućna krila koji su pod rizikom da razviju ili im je dijagnostikovan BOS, naročito BOS 1 ili BOS 2. U skladu sa tim, u poželjnim izvođenjima, kompozicija za upotrebu prema predmetnom pronalasku omogućava lečenje pacijenata sa transplantirana oba plućna krila koji su pod rizikom da razviju ili im je dijagnostikovan BOS, pri čemu je verovatnoća preživljavanja bez događaja najmanje 50%, ili najmanje 60 %, ili najmanje 70 %, ili najmanje 80 %, ili čak najmanje 90% nakon perioda od najmanje 12 ili najmanje 24 ili najmanje 36 ili čak nakon najmanje 48 sedmica ili čak i duže, kao što je 12 meseci, 24 meseca, 36 meseci ili čak više godina, kao što je 4 godine ili 5 godina ili čak 6 godina od početka lečenja, pri čemu se događaj bira od opadanja u FEV1od najmanje 10 % ili najmanje 20 % i/ili potrebe za retransplantacijom ili smrti. U nekim izvođenjima, verovatnoća preživljavanja bez događaja kod pacijenta sa transplantirana oba plućna krila kome je dijagnostikovan BOS jeste najmanje 60% nakon najmanje 48 sedmica od početka lečenja, pri čemu se događaj bira od opadanja u FEV1od najmanje 20%, potrebe za retransplantacijom i/ili smrti. U poželjnim izvođenjima, verovatnoća preživljavanja bez događaja kod pacijenata koji su pod rizikom da razviju ili im je dijagnostikovan, poželjno kojima je dijagnostikovan BOS, jeste najmanje 60%, poželjno najmanje 80% nakon najmanje 24 sedmice od lečenja kompozicijama za upotrebu prema predmetnom pronalasku nakon čega sledi najmanje 24 sedmice bez lečenja.
[0103] U daljim izvođenjima, rizik od doživljavanja događaja izabranog od opadanja u FEV1od najmanje 10% ili najmanje 20%, potrebe za retransplantacijom i/ili smrti u okviru produženog perioda vremena, kao što je najmanje 2 sedmice, ili najmanje 4 sedmice, ili najmanje 8 sedmica, ili najmanje 12 sedmica, ili najmanje 16 sedmica, ili najmanje 20 sedmica ili čak duže, kao što je najmanje 24 sedmice, ili čak 36, ili čak 48 sedmica, ili čak duže, kao što je 12 meseci, 24 meseca, 36 meseci ili čak više godina, kao što je 4 godine ili 5 godina ili čak 6 godina, poželjno međutim u okviru 48 sedmica od početka lečenja za pacijenta sa transplantirana oba plućna krila koji je pod rizikom da razvije ili mu je dijagnostikovan BOS može se znatno smanjiti.
[0104] U skladu sa tim, kompozicija za upotrebu prema predmetnom pronalasku omogućava lečenje pacijenata sa transplantirana oba plućna krila koji su pod rizikom da razviju ili im je dijagnostikovan BOS, pri čemu se rizik od doživljavanja događaja izabranog od opadanja u FEV1od najmanje 20%, potrebe za retransplantacijom i/ili smrti (verovatnoća preživljavanja bez događaja) u okviru produženog perioda vremena kao što je najmanje 2 sedmice, ili najmanje 4 sedmice, ili najmanje 8 sedmica, ili najmanje 12 sedmica, ili najmanje 16 sedmica, ili najmanje 20 sedmica ili čak duže, kao što je najmanje 24 sedmice, ili čak 36, ili čak 48 sedmica, ili čak duže, kao što je 12 meseci, 24 meseca, 36 meseci ili čak više godina, kao što je 4 godine ili 5 godina ili čak 6 godina, poželjno najmanje 48 sedmica od početka lečenja za pacijenta sa transplantirana oba plućna krila lečenog kompozicijom iz predmetnog pronalaska u aerosolizovanom obliku koji obuhvata L-CsA smanjuje za najmanje 30% (aps.), poželjno za najmanje 35% (aps.) u poređenju sa rizikom od doživljavanja odgovarajućeg događaja tokom lečenja samo standardnom imunosupresivnom terapijom (SOC). U nekim izvođenjima, rizik od doživljavanja događaja izabranog od opadanja u FEV1od najmanje 20%, potrebe za retransplantacijom i/ili smrti, u okviru perioda od najmanje 48 sedmica od početka lečenja za pacijenta sa transplantirana oba plućna krila lečenog kompozicijom iz predmetnog pronalaska u aerosolizovanom obliku koji obuhvata CsA smanjuje se za najmanje 30% (aps.), poželjno za najmanje 35% (aps.) u poređenju sa rizikom od doživljavanja odgovarajućeg događaja tokom lečenja samo standardnom imunosupresivnom terapijom (SOC).
[0105] U poželjnim izvođenjima, rizik od doživljavanja događaja izabranog od opadanja u FEV1od najmanje 20%, potrebe za retransplantacijom i/ili smrti, kao što je opisano iznad, smanjuje se za najmanje 30%, poželjno za najmanje 35% (aps.), naročito nakon najmanje 24 sedmice lečenja kompozicijama za upotrebu prema predmetnom pronalasku nakon čega sledi najmanje 24 sedmice bez lečenja.
[0106] Dalja mera za određivanje potencijalne prevencije ili odlaganja progresije BOS-a kod pacijenta sa transplantirana oba plućna krila jeste određivanje srednje mesečne promene ili, određenije, mesečnog gubitka ili opadanja u FEV1(ΔFEV1/mesečno, u produžetku se na njega takođe poziva kao na „nagib FEV1“) kao što je određeno za takve pacijente na osnovu merenja FEV1sprovedenih na redovnoj i ponovljenoj osnovi tokom produženog perioda vremena kao što je opisano iznad, kao što je tokom perioda od najmanje 12 ili najmanje 24 ili najmanje 36 ili čak nakon najmanje 48 sedmica ili 12 meseci ili čak 24 meseca ili čak duže kao što je 4 godine, ili 5 godina ili čak 6 godina, poželjno tokom perioda od 48 sedmica. U skladu sa tim, u poželjnim izvođenjima, kompozicija za upotrebu prema predmetnom pronalasku omogućava lečenje pacijenata sa transplantirana oba plućna krila koji su pod rizikom da razviju ili im je dijagnostikovan BOS, pri čemu mesečna promena u FEV1(ΔFEV1/mesečno) ostaje u suštini konstantna ili ima vrednost u opsegu od oko 0 do oko 0,055 L/mesečno (što odgovara gubitku ili opadanju u FEV1od sve do 0,055 L/mesečno) ili od oko 0 do oko 0,05 L/mesečno ili od oko 0 do oko 0,045 L/mesečno ili od oko 0 do oko 0,04 L/mesečno. U poželjnim izvođenjima, kompozicija za upotrebu prema predmetnom pronalasku omogućava lečenje pacijenata sa transplantirana oba plućna krila koji su pod rizikom da razviju ili im je dijagnostikovan BOS, pri čemu mesečna promena u FEV1(ΔFEV1/mesečno) ostaje u suštini konstantna ili ima vrednost u opsegu od oko 0 do oko 0,04 L/mesečno, što znači mesečni gubitak FEV1u opsegu od oko 0 do oko 0,04 L.
[0107] Još jedna dalja mera za određivanje potencijalnog odlaganja ili progresije BOS-a kod pacijenta sa transplantirana oba plućna krila koji je pod rizikom da razvije ili mu je dijagnostikovan BOS jeste određivanje apsolutne promene, ili određenije, apsolutnog gubitka u FEV1 (ΔFEV1/aps.) kao što je određeno za takvog pacijenta na osnovu merenja FEV1sprovedenih na početku lečenja i na kraju lečenja, specifično nakon produženog perioda vremena kao što je tokom perioda od najmanje 12 sedmica ili najmanje 24 sedmice ili najmanje 36 sedmica ili čak nakon najmanje 48 sedmica ili 12 meseci ili čak 24 ili 36 meseci ili čak duže, 4 godine, ili 5 godina ili čak 6 godina, poželjno tokom perioda od 48 sedmica. U skladu sa tim, u specifičnim izvođenjima, kompozicija za upotrebu prema predmetnom pronalasku omogućava lečenje pacijenata sa transplantirana oba plućna krila koji su pod rizikom da razviju ili im je dijagnostikovan BOS, pri čemu apsolutna promena u FEV1(ΔFEV1/aps.) između početne vrednosti (početak lečenja) i kraja perioda lečenja, kao što je 48. sedmica nakon početka lečenja, kod pacijenta sa transplantirana oba plućna krila koji je pod rizikom da razvije ili mu je dijagnostikovan BOS nije veća od 350 mL, što znači ukupan gubitak FEV1kod navedenog pacijenta od ne više od 350 mL, poželjno ne više od 300, ili 250, ili 200 ili čak 150 mL. U daljim izvođenjima, apsolutna promena u FEV1(ΔFEV1/aps.) između početne vrednosti (početak lečenja) i kraja perioda lečenja, kao što je 48. sedmica nakon početka lečenja pacijenta sa transplantirana oba plućna krila koji je pod rizikom da razvije ili mu je dijagnostikovan, poželjno kome je dijagnostikovan BOS, jeste u opsegu od 150 do 350 mL.
[0108] Još jedna dalja mera za određivanje potencijalnog odlaganja ili progresije BOS-a kod pacijenta sa transplantirana oba plućna krila koji je pod rizikom da razvije ili mu je dijagnostikovan BOS i koji je lečen kompozicijama za upotrebu prema predmetnom pronalasku jeste određivanje relativne promene, ili određenije, relativnog gubitka u FEV1 (ΔFEV1/rel.) u odnosu na gubitak FEV1kod pacijenta lečenog samo standardnom imunosupresivnom terapijom (SOC), specifično nakon produženog perioda vremena lečenja kao što je tokom perioda od najmanje 12 ili najmanje 24 ili najmanje 36 ili čak nakon najmanje 48 sedmica ili 12 meseci ili čak 24 ili 36 meseci ili čak duže, 4 godine, ili 5 godina ili čak 6 godina, poželjno tokom perioda od 48 sedmica. U skladu sa tim, u specifičnim izvođenjima, kompozicija za upotrebu prema predmetnom pronalasku omogućava lečenje pacijenata sa transplantirana oba plućna krila kojima je dijagnostikovan BOS, pri čemu relativna promena ili razlika u FEV1(ΔFEV1/rel.) kod pacijenta sa transplantirana oba plućna krila lečenog kompozicijama koje obuhvataju L-CsA za upotrebu prema predmetnom pronalasku u poređenju sa gubitkom FEV1kod pacijenta lečenog samo standardnom imunosupresivnom terapijom (SOC) jeste najmanje 200 mL, ili najmanje 250 mL, ili najmanje 300 mL ili čak više, kao što je najmanje 350 mL ili najmanje 400 mL nakon perioda od najmanje 12 ili najmanje 24 ili najmanje 36 ili čak najmanje 48 sedmica ili 12 meseci ili čak 24 ili 36 meseci ili čak duže, 4 godine, ili 5 godina ili čak 6 godina, poželjno tokom perioda od 48 sedmica nakon početka lečenja.
[0109] U poželjnim izvođenjima, kompozicija koja obuhvata L-CsA za upotrebu prema predmetnom pronalasku omogućava lečenje pacijenata sa transplantirana oba plućna krila koji su pod rizikom da razviju ili im je dijagnostikovan BOS, pri čemu relativan gubitak ili razlika u FEV1(ΔFEV1/rel.) u odnosu na gubitak FEV1kod pacijenta lečenog samo standardnom imunosupresivnom terapijom (SOC) jeste u opsegu od oko 200 do oko 400 mL nakon 48 sedmica od početka lečenja. To znači da, na primer, prema tim poželjnim izvođenjima, nakon perioda od 48 sedmica pacijent lečen kompozicijama prema predmetnom pronalasku ima vrednost FEV1koja je od oko 200 do oko 400 mL viša od vrednosti FEV1kod pacijenta sa transplantirana oba plućna krila koji je lečen samo standardnom imunosupresivnom terapijom.
[0110] Kompozicija za upotrebu prema predmetnom pronalasku može biti posebno korisna za uspešno lečenje onih pacijenata sa transplantirana oba plućna krila koji su pod rizikom da razviju ili im je dijagnostikovan BOS, kojima nije dijagnostikovana stenoza disajnih puteva pre početka lečenja, i naročito za one kojima, nadalje, nije dijagnostikovana stenoza disajnih puteva u 24. sedmici nakon početka lečenja, kako je utvrđeno bronhoskopijom sa bronhoalveolarnim ispiranjem (BAL – bronchoalveolar lavage).
[0111] Nadalje, kompozicija za upotrebu prema predmetnom pronalasku može biti posebno korisna za uspešno lečenje onih pacijenata sa transplantirana oba plućna krila koji su pod rizikom da razviju ili im je dijagnostikovan BOS, kojima nije dijagnostikovana nelečena infekcija pre početka lečenja, i naročito za one kojima, nadalje, nije dijagnostikovana nelečena infekcija u 24. sedmici nakon početka lečenja.
[0112] Kompoziciju koja obuhvata CsA, specifično L-CsA za upotrebu prema predmetnom pronalasku, treba inhalirati u aerosolizovanom obliku. To, međutim, u velikoj meri može pomoći da se smanji sistemska izloženost pacijenta. U skladu sa tim, kompozicija za upotrebu prema predmetnom pronalasku, nadalje, omogućava lečenje pacijenata sa transplantirana oba plućna krila koji su pod rizikom da razviju ili im je dijagnostikovan BOS, pri čemu srednja koncentracija CsA u krvi kod pacijenta sa transplantirana oba plućna krila koji je lečen tečnom kompozicijom koja obuhvata CsA inhalacijom jeste sve do 100 ng/mL, poželjno sve do 60 ng/mL. U nekim izvođenjima, maksimalna koncentracija CsA u krvi kod pacijenta sa transplantirana oba plućna krila kome je dijagnostikovan BOS i koji je lečen tečnom kompozicijom koja obuhvata CsA jeste sve do 100 ng/mL, poželjno sve do 60 ng/mL.
Detaljan opis slika nacrta
[0113] Sl.1 pokazuje dijagram toka koji sumira detalje upisivanja pacijenata sa transplantiranim jednim i oba plućna krila u studiju opisanu u Primeru ispod. Ukupno 43 pacijenta je procenjeno za podobnost, od kojih je 23 pacijenta zadovoljavalo kriterijume podobnosti. Jedan pacijent je preminuo i jedan pacijent se povukao iz studije pre randomizacije.21 pacijent je randomizovan; 11 u krak sa lečenjem L-CsA-om i 10 u krak sa lečenjem SOC-om (Standard of care, tj. standardna imunosupresivna terapija). Jedan pacijent u L-CsA povučen je iz studije zbog progresivnog kancera kože tokom perioda praćenja od 24 sedmice. Tradicionalna sistemska imunska supresija prekinuta je kod tog pacijenta zbog progresivnog kancera i taj pacijent je tretiran kao predviđen za lečenje (eng. intent to treat).
[0114] Sl.2 pokazuje Kaplan-Majerov grafički prikaz verovatnoće preživljavanja bez progresije BOS-a kod pacijenata sa transplantiranim jednim i oba plućna krila kojima je dijagnostikovan BOS tokom perioda studije od 48 sedmica (tj. bez diferencijacije između pacijenata sa transplantiranim jednim i oba plućna krila). Pacijenti iz SOC grupe imali su trend prema većem riziku od neuspeha lečenja tokom perioda studije (definisano kao: progresija BOS-a, retransplantacija, ili smrt) u poređenju sa L-CsA (odnos rizika (HR – Hazard Ratio)): 3,19; 95% interval poverenja (eng. Confidence Interval) (95% CI): 0,62 – 16,50; p=0,14).
[0115] Sl.3 pokazuje Kaplan-Majerov grafički prikaz verovatnoće preživljavanja bez događaja za pacijente sa transplantirana oba plućna krila kojima je dijagnostikovan samo BOS (tj. bez rezultata za pacijente sa transplantiranim jednim plućnim krilom). Verovatnoća preživljavanja bez događaja za pacijente sa transplantirana oba plućna krila kojima je dijagnostikovan BOS bila je 83% za grupu lečenu L-CsA-om u odnosu na 50% za grupu na lečenju samo SOC-om. Nadalje, za pacijente sa transplantirana oba plućna krila, odnos rizika (HR) bio je 3,43 na 95% CI od 0,31 – 37,95; p = 0,29, što znači 3,43 puta veći rizik za doživljavanje progresije BOS-a, potrebe za retransplantacijom ili smrti za grupu pacijenata sa transplantirana oba plućna krila na lečenju samo SOC-em u poređenju sa pacijentima sa transplantirana oba plućna krila na lečenju L-CsA-om.
[0116] Sl. 4 pokazuje Kaplan-Majerov grafički prikaz verovatnoće preživljavanja bez događaja samo za pacijente sa transplantiranim jednim plućnim krilom (tj. bez rezultata za pacijente sa transplantirana oba plućna krila): Verovatnoća preživljavanja bez događaja za pacijente sa transplantiranim jednim plućnim krilom bila je 80% za grupu lečenu L-CsA-om u odnosu na 50% za grupu na lečenju samo SOC-om. Nadalje, za pacijente sa transplantiranim jednim plućnim krilom odnos rizika (HR) bio je 2,78 na 95% CI od 0,29 – 26,98; p = 0,36, što znači samo 2,78 puta veći rizik za doživljavanje progresije BOS-a, potrebe za retransplantacijom i smrti za grupu pacijenata sa transplantiranim jednim plućnim krilom na lečenju samo SOC-om u poređenju sa pacijentima sa transplantiranim jednim plućnim krilom na lečenju L-CsA-om.
[0117] Sl. 5 pokazuje Kaplan-Majerov grafički prikaz ukupne verovatnoće preživljavanja pacijenata sa transplantiranim jednim i oba plućna krila 5 godina nakon randomizacije. Podaci pokazuju značajno poboljšanje za pacijente sa transplantiranim jednim i oba plućna krila lečene L-CsA-om: 5 pacijenata od 11 učesnika lečenih L-CsA-om (45%) bilo je živo za 5 godina praćenja u poređenju sa 0 od početnih 10 pacijenata lečenih samo SOC-om. Medijana preživljavanja grupe pacijenata lečenih L-CsA-om bila je 4,1 u odnosu na 2,9 godina za grupu pacijenata lečenih samo SOC-om (p = 0,03). Uzrok smrti je bio hronično odbacivanje alografta sa izuzetkom dva slučaja, jednim preminulim od diseminovanog kancera kože (L-CsA) i renalne insuficijencije (SOC).
[0118] Sl. 6 pokazuje analizu ukupnog razvoja FEV1za pacijente sa transplantiranim jednim i oba plućna krila (tj. bez diferencijacije između pacijenata sa transplantiranim jednim i oba plućna krila) nakon prilagođavanja podataka izmerenih pre randomizacije i nakon randomizacije u mešovitom modelu sa nasumičnim nagibom (random slope mixed model): U kraku pacijenata lečenih L-CsA-om (11 pacijenata) uočeno je blago smanjenje srednjih apsolutnih vrednosti FEV1počevši od približ. 1,75 L u vreme randomizacije do 1,70 L na kraju perioda od 48 sedmica, dok je za grupu pacijenata lečenih SOC-om (10 pacijenata; jedan pacijent nije imao nikakva PFT merenja nakon randomizacije zbog potrebe za mehaničkom ventilacijom; taj pacijent je uključen u proračune nagiba FEV1: Vrednost FEV1 od 0 pripisana je u vreme kada je pacijent išao na mehaničku ventilaciju; taj pacijent nije imao nikakva PFT (testiranje pulmonarne funkcije) merenja nakon randomizacije) uočeno ravnomerno i znatno smanjenje u vrednostima FEV1od približ. 1,75 L do približ. 1,15 L. U tim ukupnim analizama pacijenata sa transplantiranim jednim i oba plućna krila, mesečna promena u FEV1 (ΔFEV1/mesečno) bila je -0,007 na 95% CI od -0,033 do 0,018 za grupu pacijenata lečenih L-CsA-om u odnosu na -0,054 na 95% CI od -0,100 do -0,006 (p = 0,10).
[0119] Sl. 7 pokazuje razvoj srednjih apsolutnih vrednosti FEV1 tokom perioda studije od 48 sedmica za pacijente sa transplantirana oba plućna krila (tj. bez rezultata za pacijente sa transplantiranim jednim plućnim krilom) u kraku pacijenata lečenih L-CsA-om (gornji grafikon; „L-CsA“) i za krak lečen SOC-om (donji grafikon; „SOC“): U kraku pacijenata lečenih L-CsA-om (6 pacijenata), srednje apsolutne vrednosti FEV1ostale su približ. konstantne na 1,8 L tokom celog perioda od 48 sedmica. Suprotno tome, za grupu pacijenata sa transplantirana oba plućna krila u SOC kraku (4 pacijenta), srednje apsolutne vrednosti FEV1 značajno su se smanjile od približ. 1,8 L do približ. 1,1 L tokom istog perioda. U skladu sa tim, mesečna promena u FEV1 (ΔFEV1/mesečno) za pacijente sa transplantirana oba plućna krila bila je 0,000 na 95% CI od -0,049 do 0,049 za krak lečen L-CsA-om i -0,061 na 95% Cl od -0,096 do -0,026 (p = 0,07) za krak lečen SOC-om.
[0120] Sl. 8 pokazuje razvoj srednjih apsolutnih vrednosti FEV1tokom perioda studije od 48 sedmica za pacijente sa transplantiranim jednim plućnim krilom (tj., bez rezultata za pacijente sa transplantirana oba plućna krila) u kraku lečenom L-CsA-om (gornji grafikon: „L-CsA“) i za krak lečen SOC-om (donji grafikon; „SOC“): U kraku pacijenata lečenih L-CsA-om (5 pacijenata) uočeno je smanjenje srednjih apsolutnih vrednosti FEV1od približ. 1,75 L neposredno nakon randomizacije do približ. 1,4 L u 48. sedmici nakon randomizacije. Za grupu pacijenata sa transplantiranim jednim plućnim krilom u SOC kraku (6 pacijenata; jedan pacijent nije imao nikakva PFT merenja nakon randomizacije zbog potrebe za mehaničkom ventilacijom; pacijent je uključen u proračune nagibaFEV1: Vrednost FEV1od 0 pripisana je u vreme kada je pacijent išao na mehaničku ventilaciju; taj pacijent nije imao nikakva PFT (testiranje pulmonarne funkcije) merenja nakon randomizacije), vrednosti srednjeg FEV1značajno su se smanjile od približ.1,75 L do približ.1,05 L tokom istog perioda (zbog postupka proračuna, grafikon za krak lečen SOC-om završava se na 1. mesecu). U skladu sa tim, mesečna promena u FEV1(ΔFEV1/mesečno) za pacijente sa transplantirana oba plućna krila bila je -0,029 na 95% CI od -0,019 do 0,001 za krak lečen L-CsA-om i -0,600 na 95% Cl od -2,074 do 0,872 (p = 0,37) za krak lečen SOC-om.
[0121] Sledeći Primeri služe za ilustrovanje pronalaska; međutim, ne treba ih razumeti tako da ograničavaju obim pronalaska.
Primeri
Primer 1: In vitro karakterizacija aerosola tečne formulacije CsA
[0122] Pripremljena je tečna formulacija lipozomalnog ciklosporina za inhalaciju koja se sastoji od aktivne supstance CsA (Ph.Eur. – Evropska farmakopeja) i pomoćnih supstanci lipoida S100, polisorbata 80, dinatrijum edetata, dinatrijum hidrogen fosfat dodekahidrata i natrijum dihidrogen fosfat monohidrata. Formulacija je podešena na fiziološki tolerabilne vrednosti pH (6,5 ± 0,2) i osmolalnosti (350–450 mOsmol/kg).
[0123] Aerosol je proizveden pomoću eFlow<®>nebulizatora pomoću komore za mešanje sa zapreminom od oko 95 ml. Aerosol proizveden tim nebulizatorom okarakterisan je pomoću simulacije daha, laserske difrakcije i merenjā pomoću impaktora. Rezultati tih merenja su sumirani u Tabeli 1.
Table 1: Karakteristike aerosola formulacije lipozomalnog ciklosporina (L-CsA) koja je nebulizovana eFlow<®>nebulizatorom
[0124] Postignute su isporučena doza (DD – delivered dose) (količina iz usnika) od 76% i a respirabilna doza (RD) kapljica manjih od 3,3 μm od približno 47%. Čestice manje od 3,3 pm imaju veliku verovatnoću da se deponuju u distalnom delu pluća koji se smatra optimalnim mestom za deponovanje leka radi efikasne zaštite plućnog grafta. Generalno, kapljice aerosola manje od 5 μm imaju veliku verovatnoću da se deponuju u celim plućima i takođe bi ih do neke mere trebalo smatrati zaštitom plućnog transplantata. Respirabilna doza kapljica manjih od 5 μm bila je približno 68%.
[0125] Na osnovu tih rezultata, može se zaključiti da će za nominalnu količinu leka od 10 mg odgovarajuća isporučena doza (u mg) biti približno 7,6 mg CsA. Respirabilna doza (u mg) za kapljice ispod 5 i 3,3 pm biće približno 6,8 i 4,7 mg CsA, tim redom.
Primer 2: In vitro karakterizacija aerosola rekonstituisane formulacije CsA
[0126] Formulaciji opisanoj u Primeru 1 dodata je saharoza kao lioprotektant. Nakon toga, formulacija je liofilizovana. Neposredno pre nebulizacije, formulacija je rekonstituisana sa 2,3 ml 0,25% fiziološkog rastvora. Veličina lipozoma je bila u opsegu od 40–100 nm (0,040–0,10 μm) sa indeksom polidisperznosti od manje od 0,40 nakon rekonstitucije.
[0127] Rekonstituisana formulacija je nebulizovana eFlow<®>nebulizatorom koji je imao istu inhalacionu komoru kao nebulizator u Primeru 1, tj. komoru za mešanje sa zapreminom od oko 95 ml. Rezultati podataka karakterizacije aerosola generisanih sa rekonstituisanom formulacijom pokazani su u Tabeli 2.
[0128] Rezultati nisu pokazali nikakve suštinske razlike u poređenju sa rezultatima dobijenim u Primeru 1.
Table 2: Karakteristike aerosola rekonstituisane formulacije lipozomalnog ciklosporina koja je nebulizovana eFlow<®>nebulizatorom
Primer 3: Kliničko ispitivanje sa inhaliranim ciklosporinom u lečenju BOS-a – Upisivanje u studiju:
[0129] 43 pacijenta procenjena su za podobnost, od kojih je 23 zadovoljilo kriterijume podobnosti. Jedan pacijent je preminuo i jedan pacijent se povukao pre randomizacije. 21 pacijent je randomizovan; 11 pacijenata u krak sa lečenjem L-CsA-om i 10 pacijenata u krak sa lečenjem SOC-om. (Slika 1) Jedan pacijent u L-CsA je povučen iz studije zbog progresivnog kancera kože tokom 24 sedmice faze praćenja. U tom slučaju, standardna sistemska imunska supresija je prekinuta.
[0130] Pacijenti sa BOS-om 1 ili BOS-om 2 bili su podobni ako nisu imali nelečenu infekciju i stenozu disajnih puteva na osnovu bronskopije sa bronhoalveolarnim ispiranjem (BAL) koja je izvedena pre randomizacije i u 24. sedmici i kada je bilo klinički indikovano.
[0131] Stepenovanje bronhiolitis obliterans sindroma (BOS) primenjeno je na sledeći način: Na osnovu dvomesečnih merenja FEV1, evaluacija BOS-a je izvođena na kontinuiranoj osnovi. Definicija BO je prema modifikovanim kriterijumima za BOS iz publikacije Estenne et al. (Estenne M, et al. Bronchiolitis obliterans syndrome 2001: an update of the diagnostic criteria. J Haert Lung Transplant.2002; 21(3): 297-310).
[0132] Primenjene su sledeće definicije i kriterijumi:
- BOS 0: FEV1> 90% početne vrednosti
- BOS 0-p: FEV181% do 90% početne vrednosti
- BOS 1: FEV166% do 80% početne vrednosti
- BOS 2: FEV151% do 65% početne vrednosti
- BOS 3: FEV150%, ili manje, početne vrednosti
Dizajn studije:
[0133] 21 pacijent sa transplantiranim jednim ili oba plućna krila kome je dijagonostikovan BOS stepena 1 ili 2 upisan je u ovo jednocentrično, randomizovano, otvoreno kliničko ispitivanje koje evaluira dodavanje aerosolizovanog L-CsA plus standardna imunosupresija za BOS 1 ili BOS 2 (stepeni 1–2) u poređenju sa samo standardnom imunosupresijom (SOC).
[0134] Planirano je da se pacijenti prate tokom 48 sedmica (24 sedmice sa davanjem L-CsA kao što je opisano ispod i 24 sedmice praćenja bez davanja u studijskom kraku). Pacijenti u SOC kraku mogli su da pređu u grupu pod medikamentom L-CsA nakon zadovoljavanja primarnog ishoda ili u L-CsA krak ako se primarni ishod pojavio tokom 24 sedmice praćenja.
[0135] Pacijenti su raspoređeni tako da dva puta dnevno primaju terapiju od bilo 5 mg/1,25 ml ili 10 mg/2,5 ml L-CsA, za pacijente sa transplantatom jednog plućnog krila (SLT – single lung transplant) ili sa transplantatom oba plućna krila (DLT – double lung transplant) (L-CsA krak), tim redom, kao dodatak standardnoj sistemskoj imunosupresiji ili samo standardnoj sistemskoj imunosupresiji (SOC krak) tokom 24 sedmice, za čim je sledilo 24 sedmice bez davanja studijskog leka (L-CsA).
[0136] Formulacije L-CsA su upotrebljavane u obliku rekonsitusianog liofilizata u 0,25% fiziološkog rastvora i nebulizovane su pomoću eFlow<®>nebulizatora (PARI, Nemačka). Filter je postavljen na izduvni ventil inhalacione komore. Nadalje, nebulizator je projektovan na takav način da može da funkcioniše samo kada se u nebulizator unese ključ-kartica (eFlow<®>čip kartica) na kojoj je praćeno vreme i trajanje inhalacije.
Protokol lečenja:
[0137] Pacijenti su nasumično raspoređeni bilo u L-CsA krak (lečenje) ili SOC krak (bez lečenja CsA-om). L-CsA je davan u 5 mg ili 10 mg dva puta dnevno (za pacijente sa transplantatom jednog plućnog krila ili oba plućna krila, tim redom), kao dodatak standardnoj imunosupresiji koja se sastoji od takrolimusa (0,06 mg/kg; koncentracije na kraju doznog ciklusa 8–12 ng/ml), mikofenolat mofetila (1 gm PO bid) ili sirolimusa (2 mg PO dnevno; nivo 7–12 ng/ml) i prednizona (20 mg/dan), dok je SOC grupa primala samo strandardnu imunosupresiju. Kada su upotrebljavani, kombinovani nivoi sirolimusa i takrolimusa u krvi održavani su između 4–5 ng/ml. Podešavanja su izvršena na osnovu procene kliničkih parametara i protokola od strane lekara u studijskom centru. Profilaksa infekcije uključivala je valcit, vorikonazol, i sulfametoksazol/trimetoprim. Povećana imunska supresija sastojala se od pulsnih kortikosteroida (intravenskog metilprednizolona u dozi od 1 gm po danu tokom 3 dana ili oralni prednizon (100 mg smanjivano do 10 mg tokom 14 dana) ili antitimocit globulin (1,5 mg po kilogramu po danu tokom 3 do 5 dana). Progresija BOS-a na osnovu FEV1validirana je pre i nakon lečenja za istovremene bolesti mereno u razmaku od najmanje tri sedmice i verifikovano od strane dva ko-istraživača.
Ishodi:
[0138] Primarni ishodi progresije BOS-a bili su:
1) ≥ 20 procenata opadanja u FEV1od randomizacije;
2) smrt ili
3) retransplantacija.
[0139] Sekundarni ishodi su uključivali promene funkcije pluća, tolerabilnost aerosola, farmakokinetiku, citokinske promene i toksičnost leka. Rutinski laboratorijski podaci sakupljani su u 30-odnevnim intervalima. Citokini (IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, IFN -γ i TNF-α) su mereni pre randomizacije i u periodu na kraju lečenja iz BAL fluida multipleks testovima (BioRad<®>) pomoću Luminex 100 čitača i analizirani su pomoću BioRad-ovog softvera.
Statistička analiza:
[0140] Kombinovani primarni ishod progresije BOS-a i ukupno preživljavanje pacijenta upoređeni su postupkom Kaplana i Majera i log-rank testiranjem. Tip transplantata kao faktor koji utiče na preživljavanje procenjen je Koksovim modelom proporcionalnih rizika (eng. Cox proportional hazards model). Podaci su predstavljeni odnosom rizika (HR) i intervalima poverenja od 95% (95% CI). Za analize funkcije pluća, upotrebljavani su multivarijantni linearni statistički modeli mešovitih efekata (PROC MIXED, SAS verzija 9.1.3; SAS Institute, Cary, NC) (Laird NM, Ware JH. Random-effects models for longitudinal data; Biometric 1982; 38:963-974). Mešoviti model analizirao je intragrupne i intergrupne vrednosti pre randomizacije i nakon randomizacije prilagođavajući se promenama koje bi potenicjalno mogle uticati na funkciju nakon randomizacije. Vrednosti citokina su upoređene pomoću 2-smerne ANOVA. Statistika mešovitog modela upotrebljena je za analiziranje laboratorijskih vrednosti i nivoā leka. Svi rezultati uključujući unakrsne slučajeve analizirani su kao predviđeni za lečenje. Analizirano je ukupno 242 testa pulmonarne funkcije, 42 uzorka bronhoalveolarnog ispiranja (BAL) za citokine i 603 uzorka krvi.
Rezultati
Karakteristike pacijenata:
[0141] 11 pacijenata je randomizovano u L-CsA krak i 10 u SOC krak (videti Sl.1). Karakteristike početnih vrednosti i kliničko upravljanje u dve grupe su bili slični. Distribucija početnih demografskih karakteristika se nije značajno razlikovala između grupa. Srednje trajanje lečenja L-CsA-om bilo je 167,5 ± 12,5 dana. Nikakav neželjeni događaj nije zahtevao povlačenje iz studije zbog L-CsA i nijedan pacijent nije izgubljen za praćenje.
[0142] Dva slučaja koja su zadovoljavala primarni ishod u SOC grupi primila su unakrsnu terapiju L-CsA-om i jedan pacijent randomizovan u L-CsA ponovo je započeo sa L-CsA-om (FEV1opadanje >20%) posle početnog intervala davanja leka od 24 sedmice. Jedan pacijent je povučen iz studije nakon početnog intervala sa L-CsA-om od 24 sedmice jer je prekid sistemske imunosupresije bio potreban zbog rekurentnih kacera kože.
Stabilizacija bronhiolitis obliteransa:
[0143] Verovatnoća preživljavanja bez događaja analizirana je posredstvom Kaplan-Majerove analize preživljavanja ukupno, tj. bez stratifikacije po pacijentima sa transplantiranim jednim i oba plućna krila kao i stratifikacije po jednostrukoj ili dvostrukoj transplantaciji pluća (na koju se ovde takođe poziva kao na „SLT“ ili „DLT“, tim redom). Pacijenti koji su završili svoje učestvovanje u ispitivanju u bilo koje vreme i iz bilo kog razloga bez doživljavanja ciljnog događaja bili su cenzurisani.
[0144] Da bi se izvela analiza, definisani su Kompletan skup za analizu (FAS – Full Analysis Set) i Skup za analizu po protokolu (PPS – Per-Protocol Analysis Set). FAS je uključivao sve pacijente koji su primili najmanje jednu dozu ispitivanog lečenja. PPS je uključivao sve pacijente iz FAS-a bez ikakvih većih kršenja protokola za koje je smatrano da ugrožavaju naučne aspekte i interpretacije rezultata studije (npr., pogrešna uključivanja, adherenca manja od 75%, zabranjeni istovremeni medikamenti).
[0145] Stabilizacija BOS-a je uočena prema primarnom ishodu studije za grupu lečenu L-CsA-om u poređenju sa SOC grupom kod primalaca oba ili jednog plućnog krila analiziranih zasebno: Kod 9 od 11 pacijenata lečenih L-CsA-om i SOC-om, verovatnoća preživaljavanja bez događaja bila je 82% u odnosu na 50% za 5 od 10 pacijenata lečenih samo SOC-om. (HR (odnos rizika): 3,19; 95% CI (interval poverenja): 0,62 – 16,50; p = 0,14; videti Sl.2)
[0146] Za pacijente sa transplantirana oba plućna krila, verovatnoća preživljavanja bez događaja bila je 83% za grupu lečenu L-CsA-om u odnosu na 50% za grupu na lečenju samo SOC-om. Nadalje, za pacijente sa transplantirana oba plućna krila, odnos rizika (HR) bio je 3,43 na 95% CI od 0,31 – 37,95; p = 0,29, što znači 3,43 puta veći rizik za doživljavanje progresije BOS-a, potrebe za retransplantacijom ili smrti za grupu pacijenata sa transplantirana oba plućna krila na lečenju samo SOC-om u poređenju sa pacijentima sa transplantirana oba plućna krila na lečenju L-CsA-om. (videti Sl.3)
[0147] Za pacijente sa transplantiranim jednim plućnim krilom, verovatnoća preživljavanja bez događaja bila je 80% za grupu lečenu L-CsA-om u odnosu na 50% za grupu na lečenju samo SOC-om. Nadalje, za pacijente sa transplantiranim jednim plućnim krilom, odnos rizika (HR) bio je 2,78 na 95% CI od 0,29 – 26,98; p = 0,36, što znači samo 2,78 puta veći rizik za doživljavanje progresije BOS-a, potrebe za retransplantacijom ili smrti za grupu pacijenata sa transplantiranim jednim plućnim krilom na lečenju samo SOC-om u poređenju sa pacijentima sa transplantiranim jednim plućnim krilom na lečenju L-CsA-om. (videti Sl.4)
[0148] Od dva slučaja koja su doživela primarni događaj u L-CsA grupi, jedan je odgovorio na ponovno započinjanje lečenja L-CsA-om (na osnovu kriterijuma primarnog ishoda), a drugi je retransplantiran; od 5 primarnih događaja u SOC grupi, 2 su bila retransplantirana, 2 su zahtevala mehaničku ventilaciju i 1 od dva slučaja koji su prešli sa SOC-a odgovorio je na L-CsA.
[0149] Kao što se može videti iz Kaplan-Majera sa Sl. 2 do 4, efekat L-CsA davanog pacijentima sa transplantirana oba plućna krila znatno je veći nego za pacijente sa transplantiranim jednim plućnim krilom kada je analiziran tokom punih 48 sedmica perioda lečenja i posmatranja. Odnos rizika (HR) kao mera za verovatnoću preživljavanja od 1 : 2,78 (L-Cs-A : SOC) za pacijente sa transplantiranim jednim plućnim krilom znatno je nepovoljniji nego za pacijente sa transplantirana oba plućna krila sa odnosom od 1: 3,43 (L-CsA : SOC).
[0150] Ukupna verovatnoća preživljavanja u 5 godini nakon randomizacije pokazala je značajno poboljšanje za pacijente sa transplantiranim jednim ili oba plućna krila lečene L-CsA-om: 5 pacijenata od 11 učesnika lečenih L-CsA-om (45%) bili su živi u 5. godini praćenja u poređenju sa 0 od početnih 10 pacijenata lečenih samo SOC-om. Medijana preživljavanja grupe pacijenata lečenih L-CsA-om bila je 4,1 u odnosu na 2,9 godina za grupu pacijenata lečenih samo SOC-om (p = 0,03; videti Sl.5). Uzrok smrti je bio hronično odbacivanje alografta sa izuzetkom dva slučaja, jednog preminulog od diseminovanog kancera kože (L-CsA) i renalne insuficijencije (SOC).
Promene funkcije pluća
[0151] Kao mera za stabilizaciju ili progresiju BOS-a kod pacijenata sa transplantiranim jednim i oba plućna krila kojima je dijagnostikovan BOS u L-CsA kraku i SOC kraku, promene u vrednostima FEV1(forsirani izdahnuti volumen nakon prve sekunde forsirane ekspiracije) posmatrane su tokom perioda studije od 48 sedmica.
[0152] Kao što je pokazano na Sl.6, analiza ukupnog razvoja FEV1za pacijente sa transplantiranim jednim i oba plućna krila nakon prilagođavanja izmerenih podataka za pre-randomizaciju i post-randomizaciju u mešovitom modelu nasumičnog nagiba daje jasan rezultat: U kraku pacijenata lečenih L-CsA-om (11 pacijenata) uočeno je blago smanjenje srednjih apsolutnih vrednosti FEV1počevši od približ.1,75 L u vreme randomizacije do 1,70 L na kraju perioda od 48 sedmica, pri čemu je za grupu pacijenata lečenih SOC-om (10 pacijenata; jedan pacijent nije imao nikakva PFT merenja nakon randomizacije zbog potrebe za mehaničkom ventilacijom; taj pacijent je uključen u proračune nagiba FEV1: Vrednost FEV1od 0 pripisana je u vreme kada je pacijent išao na mehaničku ventilaciju; taj pacijent nije imao nikakva PFT (testiranje pulmonarne funkcije) merenja nakon randomizacije) uočeno ravnomerno i znatno smanjenje u vrednostima FEV1od približ. 1,75 L do približ. 1,15 L. Treba napomenuti da je u ovoj ukupnoj analizi pacijenata sa transplantiranim jednim i oba plućna krila mesečna promena u FEV1(ΔFEV1/mesečno) bila -0,007 na 95% CI od -0,033 do 0,018 za grupu pacijenata lečenih L-CsA-om u odnosu na -0,054 na 95% CI od -0,100 do -0,006 (p = 0,10).
[0153] Kao što je pokazano na Sl.7, razvoj apsolutnih vrednosti FEV1tokom perioda studije od 48 sedmica samo za pacijente sa transplantirana oba plućna krila u kraku lečenom L-CsA-om (gornji grafikon; „L-CsA“) i za krak lečen SOC-om (donji grafikon; „SOC“) daje još značajniji rezultat: U kraku pacijenata lečenih L-CsA-om (6 pacijenata), srednje apsolutne vrednosti FEV1ostale su približ. konstantne na 1,8 L tokom celog perioda od 48 sedmica. Suprotno tome, za grupu pacijenata sa transplantirana oba plućna krila u SOC kraku (4 pacijenta), srednje apsolutne vrednosti FEV1 znatno su se smanjile od približ.1,8 L do približ.1,1 L tokom istog perioda. U skladu sa tim, treba napomenuti da je mesečna promena u FEV1 (ΔFEV1/mesečno) za pacijente sa transplantirana oba plućna krila bila 0,000 na 95% CI od -0,049 do 0,049 za krak lečen L-CsA-om i -0,061 na 95% Cl od -0,096 do -0,026 (p = 0,07) za krak lečen SOC-om.
[0154] Kao što je pokazano na Sl.8, razvoj apsolutnih vrednosti FEV1tokom perioda studije od 48 sedmica samo za pacijente sa transplantiranim jednim plućnim krilom u kraku lečenom L-CsA-om (gornji grafikon; „L-CsA“) i za krak lečen SOC-om (donji grafikon; „SOC“) pokazuje sličan trend: U kraku pacijenata lečenih L-CsA-om (5 pacijenata), uočeno je smanjenje srednjih apsolutnih vrednosti FEV1 od približ. 1,75 L neposredno nakon randomizacije do približ.1,4 L u 48. sedmici nakon randomizacije. Za grupu pacijenata sa transplantiranim jednim plućnim krilom u SOC kraku (6 pacijenata; jedan pacijent nije imao nikakva PFT merenja nakon randomizacije zbog potrebe za mehaničkom ventilacijom; pacijent je uključen u proračune nagiba FEV1: Vrednost FEV1 od 0 pripisana je u vreme kada je pacijent išao na mehaničku ventilaciju; taj pacijent nije imao nikakva PFT (testiranje pulmonarne funkcije) merenja nakon randomizacije), srednje vrednosti FEV1 znatno su se smanjile od približ.1,75 L do približ.1,05 L tokom istog perioda (zbog postupka proračuna, grafikon za krak lečen SOC-om završava se na 1. mesecu). U skladu sa tim, mesečna promena u FEV1(ΔFEV1/mesečno) za pacijente sa transplantirana oba plućna krila bila je -0,029 na 95% CI od -0,019 do 0,001 za krak lečen L-CsA-om i -0,600 na 95% Cl od -2,074 do 0,872 (p = 0,37) za krak lečen SOC-om.

Claims (20)

Patentni zahtevi
1. Kompozicija koja obuhvata lipozomalni ciklosporin A (L-CsA) za upotrebu u prevenciji bronhiolitis obliterans sindroma (BOS) kod pacijenta sa transplantirana oba plućna krila, ili za lečenje BOS-a ili za prevenciju ili odlaganje progresije BOS-a kod pacijenta sa transplantirana oba plućna krila kome je dijagnostikovan BOS,
pri čemu se kompozicija daje navedenom pacijentu inahalacijom navedene kompozicije u aerosolizovanom obliku koji obuhvata terapijski efektivnu dozu ciklosporina A,
pri čemu kompozicija jeste tečna kompozicija koja obuhvata vodeni tečni vehikulum, i pri čemu se pacijent sa transplantirana oba plućna krila istovremeno leči standardnom imunosupresivnom terapijom.
2. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je pacijentu sa transplantirana oba plućna krila dijagnostikovan BOS 1 ili BOS 2.
3. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu se vodeni tečni vehikulum suštinski sastoji od fiziološkog rastvora, poželjno od fiziološkog rastvora sa koncentracijom od 0,25%.
4. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, pri čemu tečna kompozicija ima koncentraciju CsA u opsegu od 0,5 do 10 mg/mL.
5. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, pri čemu se tečna kompozicija priprema rekonstitucijom lipozomalnog ciklosporina A u liofilizovanom obliku.
6. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, pri čemu se ciklosporin A daje u efektivnoj dnevnoj dozi u opsegu od 5 do 30 mg.
7. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, pri čemu se ciklosporin A daje u efektivnoj dnevnoj dozi od 20 mg.
8. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, pri čemu se kompozicija daje navedenom pacijentu dva puta dnevno.
9. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, pri čemu se kompozicija daje tokom perioda od najmanje 24 sedmice.
10. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, pri čemu standardna imunosupresivna terapija obuhvata davanje jednog ili više aktivnih sastojaka izabranih iz grupe koja se sastoji od takrolimusa ili ciklosporina; mikofenolat mofetila ili sirolimusa; i kortikosteroida.
11. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, pri čemu se formulacija aerosolizuje elektronskim nebulizatorom sa vibrirajućom membranom.
12. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, pri čemu se progresija BOS-a kod pacijenta sa transplantirana oba plućna krila kome je dijagnostikovan BOS sprečava ili smanjuje do nivoa od sve do 20% opadanja forsiranog ekspiratornog volumena u jednoj sekundi (FEV1) kod navedenog pacijenta u poređenju sa vrednošću FEV1na početku lečenja.
13. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, pri čemu verovatnoća preživljavanja bez događaja kod pacijenta sa transplantirana oba plućna krila kome je dijagnostikovan BOS jeste najmanje 60% nakon najmanje 48 sedmica od početka lečenja, pri čemu se događaj bira od opadanja u FEV1od najmanje 20%, potrebe za retransplantacijom i/ili smrti.
14. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, pri čemu srednja mesečna promena u FEV1(ΔFEV1/mesečno) kod pacijenta sa transplantirana oba plućna krila kome je dijagnostikovan BOS ostaje u suštini konstantna ili ima vrednost u opsegu od oko 0 do oko 0,04 L/mesečno.
15. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, pri čemu se rizik od doživljavanja događaja izabranog od opadanja u FEV1od najmanje 20%, potrebe za retransplantacijom i/ili smrti u okviru perioda od najmanje 48 sedmica od početka lečenja za pacijenta sa transplantirana oba plućna krila lečenog kompozicijom iz predmetnog pronalaska u aerosolizovanom obliku koji obuhvata CsA smanjuje za najmanje 30% (aps.), poželjno za najmanje 35% (aps.) u poređenju sa rizikom od doživljavanja odgovarajućeg događaja tokom lečenja samo standardnom imunosupresivnom terapijom (SOC).
16. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, pri čemu apsolutna promena u FEV1(ΔFEV1/aps.) između početne vrednosti (početak lečenja) i kraja perioda lečenja pacijenta sa transplantirana oba plućna krila kome je dijagnostikovan BOS nije veća od 350 mL.
17. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, pri čemu relativni gubitak u FEV1(ΔFEV1/rel.) kod pacijenta sa transplantirana oba plućna krila kome je dijagnostikovan BOS u odnosu na gubitak FEV1kod pacijenta lečenog samo standardnom imunosupresivnom terapijom (SOC) jeste najmanje 200 mL.
18. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, pri čemu pacijentu sa transplantirana oba plućna krila nije dijagnostikovana stenoza disajnih puteva pre početka lečenja, i poželjno u 24. sedmici nakon početka lečenja, kako je utvrđeno bronhoskopijom sa bronhoalveolarnim ispiranjem (BAL).
19. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, pri čemu pacijentu sa transplantirana oba plućna krila kome je dijagnostikovan BOS nije dijagnostikovana nelečena infekcija pre randomizacije, i poželjno u 24. sedmici nakon početka lečenja.
20. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, pri čemu maksimalna koncentracija CsA u krvi kod pacijenta sa transplantirana oba plućna krila kome je dijagnostikovan BOS i koji je lečen tečnom kompozicijom koja obuhvata CsA jeste sve do 100 ng/mL, poželjno sve do 60 ng/mL.
RS20240768A 2018-04-11 2019-04-09 Formulacije ciklosporina za upotrebu u lečenju bronhiolitis obliterans sindroma (bos) RS65713B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862656226P 2018-04-11 2018-04-11
EP18172067 2018-05-14
EP19715929.6A EP3773664B1 (en) 2018-04-11 2019-04-09 Cyclosporine formulations for use in the treatment of bronchiolitis obliterans syndrome (bos)
PCT/EP2019/058958 WO2019197406A1 (en) 2018-04-11 2019-04-09 Cyclosporine formulations for use in the treatment of bronchiolitis obliterans syndrome (bos)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65713B1 true RS65713B1 (sr) 2024-08-30

Family

ID=66049232

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240768A RS65713B1 (sr) 2018-04-11 2019-04-09 Formulacije ciklosporina za upotrebu u lečenju bronhiolitis obliterans sindroma (bos)

Country Status (21)

Country Link
US (4) US11484566B2 (sr)
EP (2) EP3773664B1 (sr)
JP (2) JP2021520396A (sr)
CN (1) CN112105374A (sr)
AU (1) AU2019253137B2 (sr)
BR (1) BR112020020564A2 (sr)
CA (1) CA3094891A1 (sr)
CO (1) CO2020013427A2 (sr)
DK (1) DK3773664T3 (sr)
ES (1) ES2980198T3 (sr)
FI (1) FI3773664T3 (sr)
HR (1) HRP20241022T1 (sr)
HU (1) HUE067518T2 (sr)
IL (1) IL277253B2 (sr)
LT (1) LT3773664T (sr)
MX (1) MX2020010738A (sr)
PL (1) PL3773664T3 (sr)
RS (1) RS65713B1 (sr)
SI (1) SI3773664T1 (sr)
SM (1) SMT202400220T1 (sr)
WO (1) WO2019197406A1 (sr)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3069711A1 (en) * 2015-03-16 2016-09-21 PARI Pharma GmbH Cyclosporine formulations for use in the prevention or treatment of pulmonary chronic graft rejection
LT3773664T (lt) * 2018-04-11 2024-06-10 Breath Therapeutics Gmbh Ciklosporino vaisto formos, skirtos naudoti obliteruojančio bronchiolito sindromo (bos) gydymui
US10736847B2 (en) 2018-07-03 2020-08-11 Becton, Dickinson And Company Inverting device for liposome preparation by centrifugation

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020006901A1 (en) 1999-02-05 2002-01-17 Aldo T. Iacono Use of aerosolized cyclosporine for prevention and treatment of pulmonary disease
EP1438019A1 (en) 2001-10-24 2004-07-21 PARI GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Kit for the preparation of a pharmaceutical composition
DE102006051512A1 (de) 2005-12-06 2007-06-14 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Pharmazeutische Medikamentenzusammensetzungen mit Cyclosporin
EP3069711A1 (en) * 2015-03-16 2016-09-21 PARI Pharma GmbH Cyclosporine formulations for use in the prevention or treatment of pulmonary chronic graft rejection
LT3773664T (lt) * 2018-04-11 2024-06-10 Breath Therapeutics Gmbh Ciklosporino vaisto formos, skirtos naudoti obliteruojančio bronchiolito sindromo (bos) gydymui

Also Published As

Publication number Publication date
IL277253B2 (en) 2024-04-01
EP3773664B1 (en) 2024-05-01
IL277253A (en) 2020-10-29
AU2019253137B2 (en) 2025-01-30
US20210077573A1 (en) 2021-03-18
JP2021520396A (ja) 2021-08-19
HRP20241022T1 (hr) 2024-11-08
US12178843B2 (en) 2024-12-31
CO2020013427A2 (es) 2020-11-10
US20230128855A1 (en) 2023-04-27
HUE067518T2 (hu) 2024-10-28
US20230364182A1 (en) 2023-11-16
BR112020020564A2 (pt) 2021-01-12
ES2980198T3 (es) 2024-09-30
SMT202400220T1 (it) 2024-07-09
US11484566B2 (en) 2022-11-01
SI3773664T1 (sl) 2024-08-30
DK3773664T3 (da) 2024-06-17
US20250090625A1 (en) 2025-03-20
EP4400119A2 (en) 2024-07-17
EP4400119A3 (en) 2024-09-25
CA3094891A1 (en) 2019-10-17
US11701403B2 (en) 2023-07-18
FI3773664T3 (fi) 2024-07-16
CN112105374A (zh) 2020-12-18
EP3773664A1 (en) 2021-02-17
IL277253B1 (en) 2023-12-01
MX2020010738A (es) 2020-11-09
AU2019253137A1 (en) 2020-11-05
LT3773664T (lt) 2024-06-10
WO2019197406A1 (en) 2019-10-17
JP2024069355A (ja) 2024-05-21
PL3773664T3 (pl) 2024-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20240016885A1 (en) Cyclosporine formulations for use in the prevention or treatment of pulmonary chronic graft rejection
US12178843B2 (en) Cyclosporine formulations for use in the treatment of bronchiolitis obliterans syndrome (BOS)
CN104349783B (zh) 治疗肺部感染的系统
RU2421209C2 (ru) Фармацевтические композиции, содержащие циклоспорин
KR20070026604A (ko) 기관지 감염의 치료 방법
AU2018284247B2 (en) Methods for treating lung disorders
JP2013502579A (ja) リボフラビンベースのエアロゾル及び臨床試験におけるプラセボとしての使用
JP7401471B2 (ja) 凍結乾燥形態の医薬組成物
EA047564B1 (ru) Составы циклоспорина для применения для лечения синдрома облитерирующего бронхиолита (bos)
BR112017018339B1 (pt) Uso de uma formulação líquida de ciclosporina