BR112017018339B1 - Uso de uma formulação líquida de ciclosporina - Google Patents

Abstract

FORMULAÇÃO LÍQUIDA DE CICLOSPORINA. A presente invenção se refere às formulações de ciclosporina para a utilização na prevenção ou tratamento de rejeição crônica do enxerto pulmonar. Em especial, a presente invenção se refere a uma formulação líquida de ciclosporina para a utilização como um aerossol para a inalação em um método para a prevenção ou tratamento de rejeição crônica do enxerto pulmonar em pacientes com transplante simples de pulmão. A formulação de preferência, é administrada uma ou duas vezes ao dia. A formulação pode ser aerossolizada com um nebulizador que compreende os recursos para o monitoramento do tempo, data e duração da inalação pelo paciente, para monitorar a adesão do paciente. A formulação, de acordo com a presente invenção, pode ser combinada com os imunossupressores e corticosteroides padrão.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se a formulações líquidas de ciclosporina para a utilização em um método para a prevenção ou tratamento de rejeição crônica do enxerto pulmonar após o transplante de pulmão.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] O transplante de pulmão tornou-se uma opção de tratamento eficaz para uma variedade de doenças do pulmão crônicas e em estágio final. As técnicas de preservação do pulmão foram desenvolvidas ao longo do tempo, resultando em resultados satisfatórios em curto prazo (Hachem RR, Trulock EP. Bronchiolitis obliterans syndrome: pathogenesis and management. Semin Thorac Cardiovasc Surg 2004; 16: 350-355). A imunossupressão é uma intervenção importante pós-transplante, em geral, que consiste em um regime de terapia tripla, incluindo a ciclosporina sistêmica A (CsA) ou tacrolimus, azatioprina ou micofenolato de mofetila e corticosteroides (Knoop C, et al., Immunosuppressive therapy after human lung transplantation. Eur Respir J 2004; 23: 159-171).

[0003] O transplante simples de pulmão e também o transplante duplo de pulmão são possíveis. O transplante simples de pulmão é indicado, por exemplo, no caso de determinadas formas de enfisema e fibrose, tal como a fibrose pulmonar idiopática e/ou doença pulmonar crônica obstrutiva (DPOC). O transplante duplo de pulmão é indicado em casos de fibrose cística, hipertensão pulmonar primária, deficiência de alfa-1-antitripsina, enfisema com insuficiência global, infecções graves frequentes e também a fibrose pulmonar idiopática com complicações por infecções repetidas.

[0004] Apesar da terapia imunossupressora sistêmica com a ciclosporina ou tacrolimus, azatioprina ou micofenolato de mofetila e corticosteroides, a rejeição crônica após o transplante de pulmão é uma complicação pulmonar grave que representa 30% das mortes em transplante de pulmão, por conseguinte, tornando desejável a avaliação de novas opções terapêuticas.

[0005] O desenvolvimento de bronquiolite obliterante (BO), principal colaborador da disfunção crônica do enxerto pulmonar, é a principal causa de morbidade e mortalidade em sobreviventes de transplante de pulmão de longo prazo e continua a ser a principal limitação da sobrevivência em longo prazo após o transplante de pulmão. Ocorre em 60 a 70% dos receptores de transplante que sobrevivem cinco anos. O tempo médio para o desenvolvimento de BO é de cerca de 18 meses. Embora a patogênese de BO seja multifatorial e não seja completamente compreendida, a rejeição crônica resultante das respostas imunodependentes (episódios de rejeição aguda) é considerada a causa predominante de BO (Moffatt-Bruce S., "Invited commentary”, Ann Thorac Surg, setembro de 2009; 88 (3): 964-5. doi: 10.1016/j.athoracsur. 2009.06.014) após o transplante de pulmão apesar da utilização de inibidores sistêmicos de calcineurina para a imunossupressão (Iacono AT, et al., A randomized trial of inhaled cyclosporine in lung-transplant recipients. N Engl J Med 2006; 354: 141150). No momento em que a rejeição crônica se desenvolve, o dano das vias aéreas é progressivo e irreversível e os pacientes eventualmente morrem de falha de enxerto ou pneumonia.

[0006] Atualmente, não estão disponíveis opções terapêuticas satisfatórias para a prevenção ou o tratamento da síndrome de BO (BOS) após o transplante de pulmão. A imunossupressão alargada utilizando doses mais elevadas de drogas comumente utilizadas para a imunossupressão básica foi comprovada ineficaz e está contemporaneamente associada a uma taxa mais elevada de eventos adversos ao longo do tempo devido ao aumento da carga de drogas. Os anticorpos imunossupressores podem ser úteis para a prevenção da rejeição aguda do enxerto pulmonar, mas as tentativas terapêuticas para o tratamento da rejeição crônica produziram resultados decepcionantes. Do ponto de vista patogênico, isso é abrangente uma vez que a rejeição aguda do enxerto pulmonar basicamente é uma vasculite que inicia com reações deletérias no epitélio dos vasos sanguíneos. Em contraste, embora ainda não seja completamente entendido em todos os detalhes, existe a concordância de que a origem da rejeição pulmonar crônica reside no lúmen pulmonar, isto é, a bronquiolite e, por conseguinte, é uma bronquiolite e não uma vasculite. As drogas sistematicamente administradas são desafiadas a atravessar a barreira capilar-alveolar. A fotoferese frequentemente é selecionada como uma medida de último recurso em pacientes com BOS de estágio elevado e realizada por razões psicológicas do que por razões médicas. Por conseguinte, novas terapias para a prevenção e tratamento da rejeição crônica do enxerto pulmonar são altamente desejadas.

[0007] A partir dos primeiros transplantes experimentais de pulmão, ficou claro que o resultado do transplante duplo de pulmão era superior àquele do transplante simples de pulmão. Essa experiência se tornou única, até mesmo nos momentos em que as técnicas de transplante de pulmão foram refinadas e se estabeleceram como uma intervenção de rotina para resgatar pacientes com doenças pulmonares em estágio final. Até mesmo com os aprimoramentos no fornecimento médico e no cuidado dos pacientes no pós- transplante, os resultados após o transplante simples de pulmão ainda não são satisfatórios. Atualmente, a sobrevivência mediana é de 4,6 anos em pacientes com transplante simples de pulmão, enquanto que é de 6,6 anos em pacientes com transplante duplo de pulmão. Foi demonstrada que esta sobrevivência diferente está relacionada a um atraso considerável no início de BOS após o transplante duplo de pulmão comparado ao transplante simples de pulmão (Hadjiliadis D, et al., Is transplant operation important in determining posttransplant risk of bronchiolitis obliterans syndrome in lung transplant recipients? Chest 2002; 122: 1.168-1.175).

[0008] O resultado global superior dos transplantes duplos de pulmão causou uma mudança geral ao longo do tempo de transplantes simples a duplos de pulmão sempre que possível. No entanto, além de indicações tais como a fibrose cística e hipertensão arterial pulmonar idiopática, para as quais foi reconhecido no início que o transplante duplo de pulmão era medicamente necessário, o transplante simples de pulmão seria suficiente para outras indicações. Em especial, os pacientes que sofrem de doença pulmonar crônica obstrutiva e fibrose pulmonar idiopática frequentemente são de idade mais avançada. Muitas vezes, as comorbidades relacionadas à idade estão presentes e os pacientes sofrem mais com a carga traumática associada ao procedimento cirúrgico do transplante duplo de pulmão. Por conseguinte, é especialmente desejado um aprimoramento do resultado do transplante simples de pulmão.

[0009] A prevenção bem sucedida de BO é identificada como um requisito importante para aprimorar o resultado do transplante de pulmão.

[0010] Foi sugerido que a causa mais importante de BO é a ativação de linfócitos T através de mecanismos maiores de dependência imunológica ou de antígeno de histocompatibilidade (Soubani AO, Uberti JP. Bronchiolitis obliterans following haematopoietic stem cell transplantation. Eur Respir J 2007; 29: 1.007-1.019 Halloran PF, et al., The “injury response”: A concept linking nonspecific injury, acute rejection, and long-term outcomes. Transplant Proc 1997; 29: 79-81). A partir da aplicação sistêmica, é bem conhecido que a CsA bloqueia a proliferação de linfócitos T através da inibição da atividade da fosfatase da enzima calcineurina e reduz a expressão de diversos genes de citocinas (por exemplo, para a interleucina [IL]-2) que normalmente são induzidos na ativação das células T.

[0011] Enquanto a maioria dos transplantes de órgãos sólidos seja inacessível à imunoterapia localizada, os transplantes de pulmão são a exceção devido à sua comunicação única com o ambiente externo, tornando a inalação uma opção terapêutica.

[0012] Foi proposto que uma aplicação tópica de CsA nos pulmões possa aprimorar a eficácia com o potencial de reduzir a exposição sistêmica de imunossupressores tóxicos (Iacono A, et al., Dose related reversal of acute lung rejection by aerosolized ciclosporin.) Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 1.690-1.698). A ciclosporina A é um polipeptídeo cíclico que consiste em 11 amino ácidos. É produzido como um metabolito pelas espécies de fungos Beauveria nivea. A ciclosporina é um imunossupressor pertencente ao grupo de inibidores da calcineurina que é utilizada para a prevenção da rejeição do enxerto após o transplante de órgãos na maioria dos regimes pós-transplante desde o início da década de 1980 na Europa.

[0013] A partir do estudo de Corcoran et al., (Preservation of posttransplant lung function with aerosol cyclosporin. Eur Respir J 2004; 23: 378-383) foi concluído que uma deposição pulmonar periférica de propileno glicol de CsA (CsA-PG) de cerca de 5 mg ou superior iria aprimorar a função dos pulmões dos pacientes com transplante, enquanto as doses mais baixas resultaram em declínio. A partir do último estudo, foi derivado que um limite efetivo de superior ou igual a 15 mg/semana ou superior ou igual a 2 mg/dia de CsA depositada na periferia do(s) pulmão(ões) deve ser alcançado para um efeito terapêutico.

[0014] Um ensaio clínico de fase II com 58 pacientes com transplante de pulmão mostrou, após dois anos de tratamento com a CsA-PG inalado, uma diferença significativa estatística na sobrevivência livre de BO e sobrevivência global em favor da terapia com a CsA-PG versus placebo (Iacono AT et al., A randomized trial of inhaled cyclosporine in lung-transplant recipients. N Engl J Med 2006; 354: 141-150). Em contraste, um ensaio clínico multicêntrico de fase III não mostrou nenhuma eficácia além do padrão de cuidados quando a CsA foi utilizada como terapia direcionada suplementar para a prevenção da rejeição crônica em pacientes com transplante de pulmão. O resultado deste estudo está em desacordo com numerosos estudos pré-clínicos e clínicos que possibilitam a expectativa de uma resposta terapêutica. A partir desse resultado, foi concluído que administrar um aerossol de ciclosporina a esta população de pacientes altamente vulneráveis não está sem desafios e que um ou mais desses desafios podem ter influenciado o resultado do estudo. Foi concluído a partir de uma análise desses desafios que a utilização de um sistema de entrega mais conveniente administrando a droga em intervalos mais frequentes dentro de um ambiente de tratamento por inalação ou substituição sistêmica pode ser bem sucedida (Niven RW, et al., The challenges of developing an inhaled cyclosporine product for lung transplant patients. Respiratory Drug Delivery 2012; 51-60).

[0015] Em relação à formulação de CsA-PG, a intolerância ao paciente e a falta de adesão devido ao longo tempo de inalação de até 30 minutos foram relatados (Corcoran TE. Inhaled delivery of aerosolized cyclosporine. Adv Drug Deliv Rev 2006; 58: 1.119-1.127). É conhecido que o propileno glicol seja hiperosmótico com potencial para ser intolerável pelos pacientes, por conseguinte, exigindo a pré-medicação com um bronco dilatador e uma droga anestésica local.

[0016] Em vista dessas questões, foi desenvolvida uma nova formulação lipossomal de ciclosporina para a utilização por inalação. A formulação está descrita na publicação WO 2007/065588.

[0017] Além disso, novos sistemas de inalação foram propostos para a inalação de CsA, que devem possibilitar uma deposição mais eficiente de CsA nos pulmões. Os exemplos de tais sistemas são nebulizadores de membrana vibratórios. Tais sistemas de inalação alcançam uma melhor segmentação da droga através da produção de partículas com o tamanho adequado para deposição periférica elevada. Além disso, a taxa elevada de entrega de droga de tais dispositivos suporta tempos de inalação muito mais curtos, que se espera que sejam vantajosos em relação à adesão do paciente.

[0018] Em um ensaio clínico de Fase Ib, a deposição de pulmão e a farmacocinética de 10 e 20 mg de CsA liposomal (L-CsA) radiomarcada e aerossolizada (L-CsA) foram investigadas em cinco pacientes com transplante duplo de pulmão e sete pacientes com transplante simples de pulmão. O aerossol foi gerado com um nebulizador eFlow®. Os pacientes receberam uma aplicação de dose única de 10 ou 20 mg de CsA lipossomal, que foi bem tolerada. Foi demonstrado que de 40 a cerca de 6% (para a dose de 10 mg) e de 33 a cerca de 7% (para a dose de 20 mg), respectivamente, foram depositados no pulmão. Isso resultou em uma dose periférica do pulmão de 2,2 a cerca de 0,5 mg (para a dose de 10 mg) e 3,5 a cerca de 0,9 mg (para a dose de 20 mg), respectivamente. Supondo que uma dosagem única ou duas vezes ao dia com 10 mg de quantidade nominal de droga de L-CsA, 14 e 28 mg/semana de deposição periférica poderiam ser obtidas, respectivamente. O tempo total de inalação para a dose nominal de 10 e 20 mg foi de cerca de 9 a cerca de 1 min e de 20 a cerca de 5 min, respectivamente. Em pacientes com transplante simples de pulmão, quase toda a deposição (de 88 a 90%) ocorreu na parte transplantada do pulmão. Não existiam diferenças estatisticamente significativas entre os pacientes com transplante simples e duplo de pulmão.

[0019] Embora tenham sido realizados diversos estudos pré- clínicos e clínicos com a CsA inalada, as conclusões em relação à eficácia real da ciclosporina inalada estão em contradição. Por conseguinte, os estudos disponíveis não possibilitam nenhuma conclusão em relação à eficácia real da ciclosporina lipossomal inalada para a prevenção ou tratamento da rejeição crônica do enxerto pulmonar após o transplante de pulmão.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO

[0020] A presente invenção se refere a uma formulação líquida de ciclosporina para a utilização como um aerossol para inalação em um método para a prevenção ou tratamento de rejeição crônica do enxerto pulmonar em pacientes com transplante simples de pulmão. De preferência, a formulação é uma formulação lipossomal.

[0021] Em uma realização de preferência, a formulação é administrada uma ou duas vezes ao dia.

[0022] De preferência, é que a formulação contenha a ciclosporina a uma concentração de 1 a 5 mg/mL. O volume de uma dose única da formulação, de preferência, é inferior a 10 mL e, de maior preferência, a partir de 1 a 3 mL.

[0023] Em uma realização especial, a formulação é aerossolizada com um nebulizador eletrônico de membrana vibratório. O nebulizador pode incluir recursos para o monitoramento, por exemplo, do tempo, data e duração da inalação pelo paciente. De preferência, a formulação é inalada conforme o previsto em, pelo menos, 65% dos ciclos previstos de inalação. De maior preferência, a formulação é inalada conforme o previsto em, pelo menos, 75% dos ciclos previstos de inalação. A este respeito, o tempo, a data e a duração da inalação pelo paciente podem ser monitorados. Se a inalação da formulação não for realizada ou não for concluída conforme definido, o sistema de monitor pode produzir um sinal que indica uma adesão insuficiente ao paciente.

[0024] Em uma outra realização, a formulação é utilizada em combinação com um ou mais ingredientes ativos utilizados na terapia imunossupressora padrão após o transplante de pulmão. De preferência, a dose de um ou mais ingredientes ativos utilizados em combinação com a formulação é inferior à dose utilizada na terapia imunossupressora padrão após o transplante de pulmão. Um ou mais ingredientes ativos utilizados em combinação com a formulação, de preferência, são selecionados a partir do grupo que consiste em tacrolimus, micofenolato de mofetila e corticosteroides.

[0025] De acordo com uma realização especial, a rejeição crônica do enxerto pulmonar é caracterizada pela síndrome da bronquiolite obliterante (BOS). Em outro aspecto, a rejeição crônica do enxerto pulmonar é caracterizada por uma redução do volume expiratório forçado em um segundo (FEV1) de, pelo menos, 20% dos valores máximos do paciente, por exemplo, confirmados por duas medições separadas que de preferência são, pelo menos, três semanas de intervalo (Estenne M, et al., Bronchiolitis obliterans syndrome, 2001: uma atualização dos critérios diagnósticos. J Heart Lung Transplant. 2002; 21 (3): 297-310).

[0026] Finalmente, a formulação de preferência, é utilizada em pacientes com transplante simples de pulmão que sofreram de enfisema e fibrose, tal como a fibrose pulmonar idiopática e/ou doença pulmonar crônica obstrutiva (DPOC) antes do transplante de pulmão.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0027] Figura 1: curva de Kaplan-Meier da sobrevivência livre de BOS para todos os pacientes (conjunto completo de análise).

[0028] Figura 2: curva de Kaplan-Meier de sobrevivência livre de BOS para pacientes com transplante simples de pulmão (conjunto completo de análise).

[0029] Figura 3: curva de Kaplan-Meier da sobrevivência livre de BOS para pacientes com transplante duplo de pulmão (conjunto completo de análise).

[0030] Figura 4: curva de Kaplan-Meier de sobrevivência livre de BOS para todos os pacientes (conjunto de análise por protocolo).

[0031] Figura 5: curva de Kaplan-Meier de sobrevivência livre de BOS para pacientes com transplante simples de pulmão (conjunto de análise por protocolo).

[0032] Figura 6: curva de Kaplan-Meier de sobrevivência livre de BOS para pacientes com transplante duplo de pulmão (conjunto de análise por protocolo).

[0033] Figura 7: alterações a partir da linha de base do FEV1 (L) por ponto de avaliação para todos os pacientes (conjunto completo de análise).

[0034] Figura 8: alterações a partir da linha de base do FEV1 (L) por ponto de avaliação para todos os pacientes (conjunto de análise por protocolo).

[0035] Figura 9: alterações a partir da linha de base do FEV1 (L) por ponto de avaliação para pacientes com transplante simples de pulmão (conjunto de análise por protocolo).

[0036] Figura 10: alterações a partir da linha de base do FEV1 (L) por ponto de avaliação para pacientes com transplante duplo de pulmão (conjunto de análise por protocolo).

[0037] Figura 11: alterações a partir do valor máximo de FEV1 (L) por ponto de avaliação para todos os pacientes (conjunto completo de análise).

[0038] Figura 12: alterações a partir do valor máximo de FEV1 (L) por ponto de avaliação para todos os pacientes (conjunto de análise por protocolo).

[0039] Figura 13: alterações a partir do valor máximo de FEV1 (L) por ponto de avaliação para pacientes com transplante simples de pulmão (conjunto de análise por protocolo).

[0040] Figura 14: alterações a partir do valor máximo do FEV1 (L) por ponto de avaliação para pacientes com transplante duplo de pulmão (conjunto de análise por protocolo).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0041] As formulações líquidas de ciclosporina que podem ser utilizadas na presente invenção foram descritas em detalhes na publicação WO 2007/065588. Em resumo, estas formulações compreendem uma dose terapeuticamente eficaz de uma ciclosporina, um líquido transportador aquoso, uma primeira substância intensificadora da solubilidade selecionada a partir do grupo de fosfolipídeos e uma segunda substância intensificadora da solubilidade selecionada a partir do grupo dos tensoativos não iônicos.

[0042] De preferência, o fosfolipídeo é uma mistura de fosfolipídeos naturais, tais como as lecitinas. Os exemplos de lecitinas comercialmente disponíveis são Lipoid S 100 ou Phospholipon G90. Entre os tensoativos não iônicos, de preferência, estão os polissorbatos, o tiloxapol e a vitamina E-TPGS, especialmente, o polissorbato 80. Estas formulações estão livres de solventes orgânicos irritantes, tal como o propileno glicol.

[0043] De preferência, a formulação é uma formulação lipossomal. Os lipossomas que são principalmente formados pelos fosfolipídeos contidos na composição, de preferência, são os lipossomas unilamelares. Os lipossomas, de preferência, possuem um diâmetro médio de no máximo cerca de 100 nm medido como média de z utilizando a espectroscopia de correlação de fótons com, por exemplo, um dispositivo Malvern ZetaSizer e um índice de polidispersão de no máximo cerca de 0,5, de preferência, no máximo de cerca de 0,4 também medido por espectroscopia de correlação de fótons.

[0044] A formulação pode ser apresentada como uma formulação sólida para a reconstituição com um solvente aquoso imediatamente antes da inalação. A formulação sólida pode ser preparada através de qualquer método adequado para remover o solvente de uma formulação líquida. Os exemplos de preferência, de métodos para a preparação de tal formulação sólida são a secagem por congelamento e a secagem por pulverização. De preferência, é utilizada a secagem por congelamento.

[0045] Para proteger o ingrediente ativo durante o processo de secagem, pode ser útil incorporar os agentes de volume e/ou lioprotetor, tal como o açúcar ou álcool de açúcar, em especial, a sacarose, frutose, glicose, trealose, manitol, sorbitol, isomalt ou xilitol. Destes agentes, a sacarose é especialmente de preferência.

[0046] A porção da composição sólida que compreende uma quantidade eficaz do composto ativo (isto é, uma dose única), de preferência, é dissolvível ou dispersível em um solvente aquoso que possui um volume não superior a cerca de 10 mL. De preferência, é dissolvível ou dispersível em um volume líquido aquoso não superior a cerca de 5 mL, não superior a cerca de 4 mL, ou até mesmo não superior a cerca de 3 mL. O volume da solução necessária para a reconstituição irá depender da dose do ingrediente ativo, bem como da concentração desejada. Se for necessária uma dose menor para um efeito terapêutico, um volume menor pode ser suficiente para dissolver ou dispersar a composição sólida.

[0047] Uma solução aquosa, de preferência, é utilizada para a reconstituição. De preferência, é utilizada uma solução salina, em que a concentração de cloreto de sódio é ajustada de maneira a produzir uma formulação líquida que possui uma osmolalidade e tolerabilidade fisiologicamente aceitáveis após a reconstituição. A osmolalidade dos fluidos fisiológicos é de cerca de 290 mOsmol/kg. Um determinado grau de hipo e hiperosmolalidade, em geral, é tolerado. A presença de ânions permeantes (tal como o cloreto) em uma concentração entre 31 e 300 mM aprimora a tolerabilidade (Weber et al., "Effect of nebuliser type and antibiotic concentration on device performance", Pediatric Pulmonology 23 (1997) 249-260). Uma formulação hiperosmótica pode ser de preferência em determinadas aplicações. Por exemplo, a osmolalidade da formulação reconstituída pode variar entre 150 e 800 mOsmol/kg. De preferência, a formulação possui uma osmolalidade de cerca de 250 a cerca de 700 mOsmol/kg, ou de cerca de 250 a 600 mOsmol/kg. De maior preferência, a formulação possui uma osmolalidade de cerca de 400 a cerca de 550 mOsmol/kg.

[0048] Dependendo da osmolalidade da formulação antes da secagem, a concentração de cloreto de sódio pode variar entre 0,1 e 0,9% (p/v). De preferência, é utilizada uma solução salina a 0,25% (p/v).

[0049] A composição sólida para a reconstituição pode ser parte de um conjunto farmacêutico. Tal conjunto, de preferência, compreende a composição sólida em conjunto com a solução aquosa para a reconstituição. Tal conjunto para a preparação de composição líquida para a administração como um aerossol está descrito na publicação WO 2003/035030.

[0050] Após a reconstituição, a formulação deve possuir a mesma composição que antes da secagem. Caso a formulação seja uma formulação lipossomal, ela também deve conter os lipossomas após a reconstituição. De preferência, também o tamanho dos lipossomas é similar antes da secagem e após a reconstituição. Com relação ao tamanho dos lipossomas, é especialmente de preferência que o tamanho dos lipossomas medido como a espectroscopia de correlação de fótons na média z esteja entre 40 e 100 nm, exibindo uma distribuição de tamanho uniforme (índice de polidispersidade inferior a 0,4) após a reconstituição com 0,25% de salina.

[0051] Os Depositantes descobriram no momento que a utilização de uma formulação líquida de ciclosporina na prevenção ou tratamento da rejeição crônica do enxerto pulmonar é especialmente vantajosa em pacientes com transplante simples de pulmão. Mais especificamente, um atraso considerável no início da rejeição crônica do enxerto pulmonar pode ser obtido em pacientes que inalam uma formulação líquida de ciclosporina em vez de uma formulação de placebo além da terapia imunossupressora padrão. Um atraso comparável não foi encontrado dentro do mesmo prazo em uma população com transplante duplo de pulmão.

[0052] O efeito diferente da formulação de ciclosporina inalada em vista do tipo de transplante não era esperado. Na verdade, para poder tratar os pacientes com transplante simples e duplo de pulmão como uma população, a dose administrada aos pacientes com transplante simples de pulmão foi metade da dose administrada aos pacientes com transplante duplo de pulmão. Uma vez que a ciclosporina possui um efeito tópico, é esperado que o mesmo efeito seja obtido com uma dose reduzida pela metade em que a superfície alvo também foi reduzida pela metade. Em outras palavras, era esperado que o mesmo efeito fosse obtido em pacientes com transplante simples e duplo de pulmão quando a dose fosse ajustada dependendo do tipo de transplante. No entanto, até mesmo quando administrando uma dose comparável, os Depositantes descobriram que o efeito da ciclosporina inalada na prevenção da rejeição crônica do enxerto pulmonar era muito mais pronunciado na população com transplante simples de pulmão.

[0053] Foi descoberto que a utilização de ciclosporina inalada pode aumentar o resultado após o transplante simples de pulmão para o nível alcançado após o transplante duplo de pulmão. Por conseguinte, uma formulação de ciclosporina inalada utilizada em pacientes com transplante simples de pulmão pode contribuir para contrariar a escassez geral de órgãos doadores em indicações que necessariamente não necessitam de transplante duplo de câncer por razões médicas.

[0054] A formulação da presente invenção pode ser administrada de acordo com um regime de dosagem pré-determinado. Especialmente, a formulação pode ser administrada por um número específico de vezes durante cada semana de tratamento. Por exemplo, a formulação pode ser administrada três vezes por semana. De preferência, a formulação é administrada diariamente. Ainda de maior preferência, a formulação é administrada duas vezes ao dia.

[0055] A formulação, de preferência, contém a ciclosporina a uma concentração entre cerca de 0,5 e 10 mg/mL, de preferência, entre cerca de 1 e 6 mg/mL e, de maior preferência, a partir de 1 até 5 mg/mL. De maior preferência, a formulação contém a ciclosporina a uma concentração de cerca de 4 mg/mL.

[0056] O volume de uma dose única, de preferência, é baixo para possibilitar tempos de nebulização curtos. O volume, também referido como o volume de uma dose, ou um volume da unidade de dose, ou um volume de dose única, deve ser entendido como o volume que está previsto para ser utilizado para uma única administração. Uma dose única é definida como a dose de ciclosporina na formulação preenchida no nebulizador para uma única administração. Especificamente, o volume de uma dose única pode ser inferior a 10 mL. De preferência, o volume está no intervalo a partir de cerca de 0,3 a cerca de 3,5 mL, de maior preferência, cerca de 1 a cerca de 3 mL. Por exemplo, o volume é de cerca de 1,25 mL ou cerca de 2,5 mL. No caso da formulação ser obtida após a reconstituição, o volume da solução salina para a reconstituição deve ser adaptado de acordo com o volume desejado da formulação reconstituída.

[0057] A dose única, preferência, varia entre 1 mg e 15 mg. De maior preferência, uma dose única de cerca de 5 mg é aplicada em pacientes com transplante simples de pulmão. Cerca de 10 mg de ciclosporina podem ser aplicados em pacientes com transplante duplo de pulmão. Foi descoberto que tais doses são bem toleradas por pacientes com transplante de pulmão.

[0058] A dose diária de ciclosporina pode variar entre 2 mg e 30 mg. Em uma realização de preferência, uma dose diária de cerca de 10 mg de ciclosporina é administrada aos pacientes com transplante simples de pulmão. Cerca de 20 mg de ciclosporina podem ser administrados a pacientes com transplante duplo de pulmão.

[0059] O nebulizador utilizado, de acordo com a presente invenção, deve poder converter uma solução, formulação coloidal ou suspensão em uma fração elevada de gotículas que são capazes de alcançar a periferia dos pulmões. De preferência, é utilizado um nebulizador a jato, um nebulizador ultrassônico, um nebulizador piezoelétrico, um nebulizador eletro-hidrodinâmico, um nebulizador de membrana, um nebulizador eletrônico de membrana ou um nebulizador eletrônico de membrana vibratório. Os exemplos de nebulizadores adequados incluem as famílias de dispositivos SideStream® (Philips), AeroEclipse® (Trudell), LC Plus® (PARI), LC Star® (PARI), LC Sprint® (PARI), I- Neb® (Philips / Respironics), IH50 (Beurer), MicroMesh® (Health & Life, Schill), Micro Air® U22 (Omron), Multisonic® (Schill), Respimat® (Boehringer), eFlow® (PARI), AeroNeb Go® (Aerogen), AeroNeb Pro® (Aerogen) e famílias de dispositivos AeroDose® (Aerogen). Um nebulizador especialmente de preferência para direcionar a droga para o trato respiratório inferior é um nebulizador eletrônico de membrana vibratório, especialmente o nebulizador eletrônico de membrana vibratório eFlow® (PARI Pharma GmbH).

[0060] O eFlow® nebuliza as formulações de drogas líquidos com uma membrana vibratória perfurada, resultando em um aerossol com um leve impulso balístico e uma porcentagem elevada de gotículas em um intervalo de tamanho respirável, em geral, inferior a 5 μm. O eFlow® é projetado para uma nebulização mais rápida e eficiente da medicação devido a uma taxa mais elevada de nebulização, menor desperdício de drogas e uma porcentagem mais elevada de droga disponível como dose entregada (DD) e dose respirável (RD) em comparação com os nebulizadores de jato convencionais.

[0061] De preferência, o nebulizador pode entregar tal dose única a uma taxa de, pelo menos, cerca de 0,1 mL/min ou, supondo que a densidade relativa da composição normalmente será em torno de 1, a uma taxa de, pelo menos, cerca de 100 mg/min. De maior preferência, o nebulizador é capaz de gerar uma taxa de saída de, pelo menos, cerca de 0,15 mL/min ou 150 mg/min, respectivamente. Em outras realizações, as taxas de saída do nebulizador são, pelo menos, cerca de 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 ou 1 mL/min.

[0062] Além disso, a taxa de saída do nebulizador deve ser selecionada para alcançar um curto tempo de nebulização da composição líquida. Obviamente, o tempo de nebulização irá depender do volume da composição a ser aerossolizado e da taxa de saída. De preferência, o nebulizador deve ser selecionado ou adaptado para ser capaz de aerossolizar um volume da composição líquida que compreende uma dose eficaz do composto ativo dentro de um tempo não superior a cerca de 20 minutos. De maior preferência, o tempo de nebulização para uma dose única não é superior a cerca de 10 minutos. Ainda de maior preferência, o tempo de nebulização para uma dose única não é superior a cerca de 5 min.

[0063] Além de fornecer uma dose entregada elevada e possuir tempos de nebulização curtos, o nebulizador para administrar a ciclosporina, de preferência, é construído de tal maneira que a contaminação do meio ambiente com a ciclosporina seja inibida. Para este propósito, um dispositivo de filtro pode ser colocado na válvula de exalação do nebulizador.

[0064] Em uma realização de preferência, o nebulizador compreende recursos para o monitoramento, por exemplo, do tempo, data e duração da inalação pelo doente. Um exemplo de tais recursos é um cartão de chip em que o tempo e a duração da nebulização são gravados.

[0065] De maneira alternativa, a transmissão sem fio de tais dados para uma nuvem e/ou servidor pode ser aplicada. Isso possibilita que a equipe médica controle a adesão do paciente. O sistema de monitoramento pode incluir um nebulizador, controlador, servidor, banco de dados, nuvem, provedor, médico, companhia de seguros de saúde e/ou serviço de telefone.

[0066] Os Depositantes descobriram que é necessária uma adesão de, pelo menos, 65% para obter um aprimoramento relevante em relação à prevenção da rejeição crônica do enxerto pulmonar. Para alcançar uma adesão de, pelo menos, 65%, o paciente deve inalar a formulação conforme o previsto em, pelo menos, 65% dos ciclos previstos de inalação. Com um regime de inalação duas vezes ao dia, isso significa que o paciente não pode perder uma quantidade superior a 39 inalações em um período de 8 semanas, o que equivale a cerca de 5 inalações por semana. Qualquer inalação que é omitida, que não é realizada até que a dose única total seja inalada ou que seja deficiente por qualquer outra razão é considerada uma inalação "perdida" ou, em outras palavras, uma inalação que não é "conforme o previsto". De maior preferência, a formulação é inalada com uma adesão de, pelo menos, 75%, isto é, o paciente deve inalar a formulação conforme o previsto em, pelo menos, 75% dos ciclos previstos de inalação. Isto é alcançado quando uma quantidade não superior a 28 inalações são perdidas em um período de 8 semanas, ou cerca de 3,5 inalações por semana.

[0067] Em outra realização, os recursos para registrar o tempo, a data e a duração da nebulização estão ligadas a um sistema que gera um sinal no momento em que a inalação não é realizada no momento oportuno e correto em um número predeterminado de ciclos de inalação. Devido à utilização de tais sistemas de monitoramento, sem ou com os sistemas que geram um sinal, pode ser assegurado de que os pacientes utilizam o dispositivo nebulizador corretamente. O sistema para gerar o sinal pode incluir, por exemplo, a detecção por um sensor, por exemplo, da presença de um fluido no reservatório de fluido, a medição do fluxo de inalação, tempo de inalação, a duração da inalação e/ou volume de inalação. O feedback visual, audível ou sensorial pode ser fornecido, por exemplo, no comportamento relevante do paciente e fatores de utilização que afetam a terapia ou o diagnóstico da aplicação. Este feedback pode incluir as informações para aprimorar a adesão do paciente a um protocolo de tratamento médico definido e/ou a deposição e distribuição de drogas nos pulmões.

[0068] Em realizações, por exemplo, em que o tempo, a data e a duração de cada inalação são registrados nos recursos de monitoramento, é possível acompanhar o paciente continuamente. Na realização em que o sistema de monitoramento está ligado a um sistema que gera um sinal, o comportamento de inalação do paciente pode ser corrigido no momento em que a adesão do paciente reduz inferior a um limite de adesão predefinido. O sinal pode ser um sinal gerado pelo próprio nebulizador, mas também pode ser um sinal gerado em um dispositivo remoto que, por exemplo, notifica o médico do paciente. Ao ser notificado da falta de adesão, o médico pode entrar em contato com o paciente para lembrar ao paciente que a inalação adequada é um pré-requisito para uma prevenção bem sucedida da rejeição crônica do enxerto pulmonar.

[0069] Os Depositantes descobriram que o monitoramento é útil em pacientes com transplante de pulmão, e especialmente em pacientes com transplante simples de pulmão, uma vez que o efeito de uma formulação inalada líquida de ciclosporina é mais pronunciado em pacientes compatíveis.

[0070] Em uma realização adicional, a formulação de ciclosporina inalada é utilizada em combinação com um ou mais ingredientes ativos utilizados na terapia imunossupressora padrão após o transplante de pulmão.

[0071] Na terapia imunossupressora após o transplante de pulmão, um ou mais ingredientes ativos dos grupos de imunossupressores e corticosteroides podem ser administrados. Os exemplos de imunossupressores são os compostos pertencentes aos grupos de imunoglobulinas (anticorpos), inibidores do ciclo celular (antimetabolitos / antiproliferativos), tais como a azatioprina e ácido micofenólico e seus sais e inibidores da calcineurina, tal como a ciclosporina, tacrolimus ou inibidores de mTOR tais como o sirolimus e everolimus. Os exemplos de corticosteroides são os compostos pertencentes ao grupo da hidrocortisona, metilprednisolona, prednisona e qualquer um dos seus sais, ésteres e derivados.

[0072] De preferência, a formulação para inalação, de acordo com a presente invenção, é utilizada em combinação com um ou mais ingredientes ativos selecionados a partir do grupo que consiste em tacrolimus, micofenolato de mofetila e/ou corticosteroides em uma terapia imunossupressora padrão oral. De maior preferência, a formulação é utilizada em combinação com uma terapia trifásica, em que é administrada uma combinação de um inibidor da calcineurina, um inibidor do ciclo celular e um corticosteroide. De preferência, o inibidor da calcineurina é o tacrolimus, o inibidor do ciclo celular é o micofenolato de mofetila e o corticosteroide é a prednisona. Os ingredientes ativos utilizados em combinação com a formulação, de acordo com a presente invenção, de preferência, são administrados por via oral.

[0073] Uma consequência razoável é que a dose usual de ingredientes ativos utilizados na terapia imunossupressora padrão pode ser reduzida quando uma formulação líquida de ciclosporina para inalação é utilizada em combinação com esses ingredientes. Em outras palavras, a dose que, em geral, é necessária para a imunossupressão bem sucedida quando não se utiliza a ciclosporina inalada - que é definida no presente como a dose usual - pode ser reduzida. Isto é vantajoso uma vez que a utilização de imunossupressores sistematicamente administrados pode provocar efeitos adversos consideráveis, que em geral, dependem da dose.

[0074] Em uma realização especial, a rejeição crônica do enxerto pulmonar é caracterizada pela síndrome da bronquiolite obliterante (BOS). A existência de BO pode ser determinada com base em medições espirométricas do volume expiratório forçado. De preferência, a redução do volume expiratório forçado em um segundo (FEV1) é utilizada conforme indicador da existência de BO e risco de rejeição crônica do enxerto pulmonar. As medições de FEV1 podem ser realizadas de acordo com as diretrizes de espirometria da American Thoracic Society (ATS) / European Resoratory Society (ERS). O volume expiratório forçado em um segundo é expresso em litro.

[0075] A BOS é considerada como existente quando ocorre uma redução sustentada de FEV1 de, pelo menos, 20% dos valores máximos do paciente na ausência de outras causas e quando isso é confirmado com base em marcadores histológicos para BO. A BOS pode ser confirmada por, pelo menos, duas medições de FEV1 que foram tomadas com, pelo menos, três semanas de intervalo. Os valores máximos de pós-transplante são os dois melhores valores de FEV1 tomados em, pelo menos, três semanas de intervalo. As medições de FEV1 devem ser sustentadas e medidas com, pelo menos, três semanas de intervalo. Os broncodilatadores devem ser interrompidos antes de avaliar o FEV1. É suposto que as reduções de FEV1 devido a causas diferentes da rejeição crônica, tal como a rejeição aguda ou a bronquite linfocítica ou a infecção, irão responder ao manejo médico adequado e que os declínios irreversíveis sustentados na função estão relacionados à progressão da rejeição crônica e BOS.

[0076] Com base na porcentagem de redução de FEV1, a classificação de BOS é possível (Estenne M, et al., Bronchiolitis obliterans syndrome 2001: atualização dos critérios diagnósticos. J Heart Pulmon Transplant 2002; 21 (3): 297-310). As seguintes definições e critérios podem ser aplicados: - BOS 0: FEV1 superior a 90% da linha de base; - BOS 0-p: FEV1 de 81% a 90% da linha de base; - BOS 1: FEV1 de 66% a 80% da linha de base; - BOS 2: FEV1 de 51% a 65% da linha de base; e - BOS 3: FEV1 de 50% ou inferior à linha de base.

[0077] O uso da formulação, de acordo com a presente invenção, é especialmente vantajoso na prevenção e tratamento da rejeição crônica do enxerto pulmonar em pacientes com transplante simples de pulmão. Mais especialmente, o resultado ruim após o transplante simples de pulmão pode ser aprimorado para um resultado que é comparável ao resultado após o transplante duplo de pulmão. Em uma realização especial, os pacientes com transplante simples de pulmão sofriam de doença pulmonar crônica obstrutiva ou fibrose pulmonar idiopática antes do transplante de pulmão.

[0078] A presente invenção ainda se refere a um método para a prevenção ou tratamento da rejeição crônica do enxerto pulmonar em pacientes com transplante simples de pulmão. O método envolve (a) o fornecimento da formulação líquida de ciclosporina conforme definido acima, (b) o fornecimento de um nebulizador capaz de transformar a formulação líquida em um aerossol para inalação e (c) a operação de dito nebulizador para aerossolizar dita formulação. Em uma realização de preferência, o método inclui a utilização de um nebulizador eletrônico de membrana vibratório. De preferência, o nebulizador compreende os recursos para o monitoramento do tempo, data e duração da inalação pelo paciente. De acordo com uma outra realização, o nebulizador fornecido de acordo com o método produz um sinal no caso de utilização ou função inadequada do nebulizador. Em outra realização, é fornecido um método para a prevenção ou tratamento de rejeição crônica do enxerto pulmonar em pacientes com transplante simples de pulmão, em que um ou mais ingredientes ativos utilizados em uma terapia imunossupressora padrão oral após o transplante de pulmão são administrados em combinação com a formulação líquida de ciclosporina inalável. De preferência, um ou mais ingredientes ativos utilizados na terapia imunossupressora padrão após o transplante de pulmão são administrados em uma dose que é inferior à dose utilizada na terapia imunossupressora padrão após o transplante de pulmão.

[0079] Os exemplos a seguir servem para ilustrar a presente invenção; no entanto, estes não devem ser entendidos como restringindo o âmbito da presente invenção.

EXEMPLOS EXEMPLO 1 CARACTERIZAÇÃO IN VITRO DE AEROSSÓIS DA FORMULAÇÃO LÍQUIDA DE CSA

[0080] Foi preparada uma formulação líquida de ciclosporina lipossomal para a inalação que consiste na substância ativa CsA (Ph.Eur.) e os excipientes lipoide S100, polissorbato 80, edetato de dissódio, dodecaidratado de fosfato de hidrogênio de dissódio e monoidrato de fosfato de diidrogênio de sódio. A formulação foi ajustada aos valores fisiologicamente toleráveis de pH (de 6,5 a cerca de 0,2) e osmolalidade (de 350 a 450 mOsmol/kg).

[0081] Um aerossol foi gerado utilizando um nebulizador eFlow® com uma configuração 30XL, utilizando uma câmara de mistura que possui um volume superior a 60 mL, em especial, uma câmara de mistura que possui um volume de cerca de 95 mL. O aerossol gerado com este nebulizador foi caracterizado pela simulação de respiração, medições de difração a laser e impactor. Os resultados dessas medições estão resumidos na Tabela 1. TABELA 1 CARACTERÍSTICAS DO AEROSSOL DE UMA FORMULAÇÃO DE CICLOSPORINA LIPOSSOMAL (L-CsA) NEBULIZADA COM UM NEBULIZADOR E FLOW® COM CONFIGURAÇÃO 30XL - Valores expressos como desvio médio padrão; MMD = diâmetro médio de massa; DD = dose entregada (ex-bocal); RD = dose respirável.

[0082] Uma dose entregada (DD) (quantidade ex-bocal) de 76% e uma dose respirável (RD) de gotículas inferiores a 3,3 μm de cerca de47% foram alcançadas. As partículas inferiores a 3,3 μm apresentam uma probabilidade elevada de depositar na parte distal do pulmão, que é considerado o local ideal para a deposição de droga para uma proteção eficaz do enxerto pulmonar. Em geral, as gotículas de aerossol inferiores a 5 μm apresentam uma probabilidade elevada de depositar em todo o pulmão e também devem ser consideradas para a proteção do transplante de pulmão. A dose respirável de gotículas inferior a 5 μm foi de cerca de 68%.

[0083] Com base nestes resultados, pode ser concluído que, para uma quantidade nominal de droga de 10 mg, a dose entregada correspondente (em mg) será de cerca de 7,6 mg de CsA. A dose respirável (em mg) para gotículas inferiores a 5 e 3,3 μm será de cerca de 6,8 e 4,7 mg de CsA, respectivamente.

EXEMPLO 2 CARACTERIZAÇÃO IN VITRO DE AEROSSÓIS DA FORMULAÇÃO CSA RECONSTITUÍDA

[0084] A sacarose foi adicionada como um lioprotetor à formulação descrita no Exemplo 1. Em seguida, a formulação foi liofilizada. Imediatamente antes da nebulização, a formulação foi reconstituída com 2,3 mL de solução salina a 0,25%.

[0085] O tamanho do lipossoma estava no intervalo de 40 a 100 nm (de 0,040 a 0,10 μm) com um índice de polidispersão inferior a 0,40 após a reconstituição.

[0086] A formulação reconstituída foi nebulizada com um nebulizador eFlow® com uma configuração 30XL que possuía a mesma câmara de inalação que o nebulizador no Exemplo 1, isto é, foi utilizada uma câmara de mistura com um volume superior a 60 mL, em especial, uma câmara de mistura com um volume de cerca de 95 mL. Os resultados dos dados de caracterização de aerossóis gerados com a formulação reconstituída são mostrados na Tabela 2.

[0087] Os resultados não mostraram diferenças substanciais em comparação com os resultados obtidos no Exemplo 1. TABELA 2 CARACTERÍSTICAS DO AEROSSOL DE UMA FORMULAÇÃO RECONSTITUÍDA DE CICLOSPORINA LIPOSSOMAL NEBULIZADA COM UM NEBULIZADOR EFLOW® COM CONFIGURAÇÃO 30XL

[0088] Valores expressos como desvio médio padrão; MMAD = diâmetro aerodinâmico médio em massa; GSD = desvio padrão geométrico; DD = dose entregada (ex-bocal); RD = dose respirável.

EXEMPLO 3 ENSAIO CLÍNICO COM A CICLOSPORINA INALADA NA PREVENÇÃO DE BOS DESIGN DE ESTUDO

[0089] Um ensaio clínico de fase III, multicêntrico, randomizado, duplo cego, controlado por placebo foi realizado para investigar a eficácia e segurança de L-CsA aerossolizada versus placebo aerossolizado na prevenção de BOS em pacientes com transplante de pulmão.

[0090] Os pacientes foram alocados para receber duas vezes ao dia, 5 mg / 1,25 mL ou 10 mg / 2,5 mL de terapia de L-CsA, para pacientes com transplante simples de pulmão (SLT) ou transplante duplo (DLT) (grupo de L- CsA), respectivamente, ou placebo (grupo de placebo ), além da imunossupressão sistêmica do Padrão de Cuidados.

[0091] No grupo de L-CsA, os pacientes com transplante duplo de pulmão receberam a formulação reconstituída de L-CsA descrita no Exemplo 2. Em pacientes com transplante simples de pulmão, a dose de L-CsA foi reduzida pela metade em comparação com a dose para os pacientes com transplante duplo de pulmão, uma vez que apenas metade da superfície do pulmão está disponível para deposição de drogas em pacientes com transplante simples de pulmão.

[0092] As formulações de placebo utilizadas no grupo de placebo do estudo foram formulações liofilizadas com a mesma composição que as composições liofilizadas de L-CsA, com a exceção de que não continham a L-CsA. A mesma solução salina foi utilizada para a reconstituição da formulação de placebo conforme foi utilizada para as formulações contendo a L-CsA.

[0093] As formulações de L-CsA e as formulações de placebo foram nebulizadas utilizando um nebulizador eFlow® com uma configuração 30XL. Um filtro foi colocado na válvula de escape da câmara de inalação. Além disso, o nebulizador foi projetado de tal forma que só poderia ser operado quando um cartão-chave em que o tempo e a duração da inalação foram monitorados foi introduzido no nebulizador.

[0094] A imunossupressão básica do Padrão de Cuidados consistia em uma terapia de drogas triplas (TDT) de tacrolimus, prednisona e micofenolato de mofetila. Essas drogas foram administradas por via oral. Nos ensaios clínicos, a terapia do Padrão de Cuidados foi seguida de acordo com o regime específico do centro, por exemplo, o sangue total alvo do nível para o tacrolimus (TAC) foi entre 8 a 12 ng/mL; o micofenolato de mofetila (MMF) foi utilizado entre 1 a 3 g/d. Os esteroides foram administrados de acordo com protocolos específicos do centro.

[0095] Em resumo, os pacientes foram aleatoriamente designados para um dos grupos de tratamento, conforme resumido na Tabela 3: TABELA 3 GRUPOS DE TRATAMENTO DE PACIENTES NO ESTUDO CLÍNICO

[0096] O tratamento foi iniciado dentro de 6 a 32 semanas após o transplante de pulmão. Os pacientes foram monitorados em intervalos regulares durante 24 meses para os parâmetros de eficácia e para todas as avaliações de segurança.

[0097] O objetivo primário de eficácia do estudo foi a sobrevivência livre de BOS. A falha de eficácia é o objetivo combinado de ocorrência de BOS ou retransplante ou morte. A BOS foi definida como uma redução sustentada de FEV1 de, pelo menos, 20% dos valores máximos do paciente na ausência de outras causas e confirmada com base em marcadores histológicos para BO (Estenne M, et al., Bronchiolitis obliterans syndrome 2001: atualização dos critérios de diagnóstico. J Heart Pulm Transplant 2002; 21 (3): 297-310). A BOS foi confirmada por, pelo menos, duas medições que foram tomadas com, pelo menos, três semanas de intervalo. Os valores máximos de pós-transplante foram os dois melhores valores de FEV1 tomados com, pelo menos, três semanas de intervalo. A sobrevivência livre de BOS foi o tempo a partir do primeiro tratamento até a primeira ocorrência de BOS ou retransplante ou morte.

[0098] A eficácia ainda foi avaliada através da medição dos seguintes parâmetros (objetivos secundários): - Volume expiratório forçado em um segundo (FEV1) na linha de base, 12, 18 e 24 meses após o primeiro tratamento.

[0099] Os cálculos médios da FEV1 foram com base em medições bimestais de FEV1 de acordo com as diretrizes da espirometria da American Thoracic Society (ATS) / European Respiratory Society (ERS). A função dos pulmões da linha de base, equivalente a 100% de FEV1, é definida como a média das duas maiores medições de FEV1 obtidas com, pelo menos, três semanas de intervalo sem utilizar o bronco dilatador. Todos os parâmetros da função dos pulmões adicionais ao 1 foram avaliados bimestralmente em cada visita, de acordo com as diretrizes atuais de espirometria ATS / ERS. - Incidência de BOS aos 12, 18 e 24 meses após o primeiro tratamento. - Classificação de BOS aos 12, 18 e 24 meses após o primeiro tratamento.

[00100]A classificação da síndrome de bronquiolite obliterante (BOS) é a seguinte: com base em medições bimestrais de FEV1, uma avaliação BO foi realizada de maneira contínua. A definição de BO é de acordo com os critérios de BOS modificados a partir da publicação de Estenne et al., (Estenne M, et al., Bronchiolitis obliterans syndrome, 2001: uma atualização dos critérios diagnósticos. J Heart Lung Transplant. 2002; 21 (3): 297-310) 2002, vide acima). Foram aplicadas as seguintes definições e critérios: - BOS 0: FEV1 superior a 90% da linha de base; - BOS 0-p: FEV1 de 81% a 90% da linha de base; - BOS 1: FEV1 de 66% a 80% da linha de base; - BOS 2: FEV1 de 51% a 65% da linha de base; e - BOS 3: FEV1 50% ou inferior à linha de base.

[0101] Uma redução relacionada ao BOS em FEV1 foi determinada pela média de duas medições realizadas com, pelo menos, 3 semanas de intervalo sem a utilização prévia de um bronco dilatador inalado. A data em que o paciente entra no novo estágio de BOS é a data da primeira das duas medições utilizadas para confirmar o estágio. - Incidência de perda de enxerto pulmonar até 12, 18 e 24 meses após o primeiro tratamento.

[0102] Qualquer disfunção do enxerto do pulmão que conduziu a um retransplante completo ou parcial do tecido pulmonar foi considerada como perda de enxerto pulmonar. - Sobrevivência global durante o período do ensaio clínico.

[0103] Qualquer caso de fatalidade, independentemente da causalidade, foi considerado para análise de sobrevivência.

ANÁLISE DOS RESULTADOS

[0104] O objetivo primário, a sobrevivência livre de BOS, foi analisado por meio da análise de sobrevivência de Kaplan-Meier com estratificação por transplante simples ou duplo de pulmão (SLT ou DLT). Os pacientes que terminaram sua participação no ensaio em qualquer momento e por qualquer motivo sem experimentar um evento do objetivo foram censurados.

[0105] Para realizar as análises, foram definidos um Conjunto Completo de Análise (FAS) e um Conjunto de Análise Por Protocolo (PPS). O FAS incluiu todos os pacientes que receberam, pelo menos, uma dose do tratamento de investigação. O PPS incluiu todos os pacientes de FAS sem violações importantes do protocolo que foram consideradas como colocando em perigo os aspectos científicos e a interpretação dos resultados do estudo (por exemplo, inclusões erradas, adesão inferior a 75%, medicamentos concomitantes proibidos).

[0106] Isso resultou na seguinte disposição do paciente: TABELA 4 DISPOSIÇÃO DO PACIENTE

RESULTADOS (OBJETIVO PRIMÁRIO)

[0107] O resultado primário resultante da população de PPS foi com base na ocorrência de BOS > estágio 1 (isto é, BOS 1, 2 ou 3, conforme definido acima) isoladamente. Os outros objetivos primários, transplante e morte, não contribuíram para o resultado.

[0108] Uma análise post hoc de BOS 0-p mostrou que a deterioração das funções do pulmão para BOS 0-p foi adiada nos grupos de L- CsA em comparação com os grupos de placebo. Este efeito de tratamento foi considerado clinicamente significativo, uma vez que os pacientes com BOS 0-p estão em alto risco de deterioração adicional para o estágio 1 de BOS e superior ao longo do tempo. Nos grupos de placebo, a incidência de BOS 0-p foi cerca de duas vezes mais elevada nos pacientes com SLT que nos pacientes com DLT. Isso significa que o efeito de L-CsA foi mais pronunciado nos pacientes com SLT.

[0109] Isso fica evidente ao comparar os gráficos de Kaplan-Meier nas Figuras de 1 a 3. A partir da Figura 1, em que a sobrevivência livre de BOS é mostrada para a população de FAS, é evidente que a L-CsA adia a ocorrência de BOS em comparação com o placebo. Isso pode ser observado a partir da diferença crescente entre o declínio das curvas quando o tempo progride. No entanto, ao comparar as Figuras 2 e 3, em que a sobrevivência livre de BOS para os pacientes com SLT e para os pacientes de DLT na população de FAS, respectivamente, são mostradas, é óbvio que a diferença no declínio das curvas na Figura 1 principalmente é causada por uma diferença de declínio entre a ocorrência de BOS nos pacientes com SLT tratados com a L-CsA ou placebo.

[0110] Isso mostra que os pacientes com transplante simples de pulmão se beneficiam mais com o tratamento com a L-CsA do que os pacientes com transplante duplo do pulmão. No entanto, a diferença se torna ainda mais evidente ao analisar a população de PPS (Figuras de 4 a 6). Nesta população, o teste de classificação log comparando os grupos de L-CsA versus placebo abordou significância estatística em pacientes com SLT (p = 0,053) favorecendo o tratamento com a L-CsA, mas não foi estatisticamente significativo em pacientes com DLT (p = 0,973). O fato de o teste de classificação log não aborda a significância estatística em pacientes com SLT ao considerar a população de FAS (p = 0,191) que mostra que a adesão do paciente é um pré-requisito para uma terapia eficaz.

RESULTADOS (OBJETIVOS SECUNDÁRIOS)

[0111] As alterações médias da linha de base de FEV1 (L) tendem a aumentar ao longo do tempo em pacientes de ambos os grupos de L-CsA e placebo, para as populações de FAS e para PPS (Figuras 7 e 8). A diferença geral entre os grupos de L-CsA e placebo foi comparável ao considerar todos os pacientes. As diferenças de tratamento se tornaram óbvias ao analisar separadamente os pacientes com SLT e DLT. Após um ano de participação no estudo, os pacientes com placebo no grupo de SLT se deterioraram enquanto que os pacientes com a L-CsA aprimoraram. O efeito foi mais pronunciado na população de PPS (p = 0,089 no Mês 24) do que na população de FAS (p = 0,123 no Mês 24). Este efeito não foi observado no estrato de receptores DLT, nem na população FAS, nem na população PPS.

[0112] As alterações médias do valor máximo do FEV1 (L) tendem a reduzir ao longo do tempo em pacientes randomizados para ambos os grupos de tratamento, para as populações de PPS e para FAS (Figuras 11 e 12, respectivamente). A redução foi mais distinta nos pacientes com SLT da população de PPS (Figura 13). A diferença global entre os grupos de L-CsA e placebo mostrou significância estatística na Visita 10 (12 meses) para a população de PPS (p = 0,029) e população FAS (p = 0,018). Novamente, as diferenças entre L- CsA e pacientes tratados com o placebo se tornaram mais proeminentes no estrato dos receptores de SLT (PPS e FAS). Em receptores de SLT tratados com a L-CsA, este parâmetro permaneceu continuamente estável ao longo do tempo, enquanto que uma redução repentina foi registrada no grupo de placebo iniciando um ano após o início do estudo. Nenhuma diferença pode ser reconhecida nas respectivas análises dos receptores de DLT (Figura 14).

[0113] Nenhum dos pacientes do grupo de L-CsA experimentou uma perda de enxerto pulmonar (falha) durante o estudo. No grupo de placebo, um paciente perdeu seu transplante de pulmão antes de 12 meses após o início do estudo.

[0114] Na análise global de sobrevivência da população de PPS, todos os pacientes em ambos os grupos de tratamento estavam vivos até o término da participação no estudo, exceto um paciente no grupo de placebo. Na população de FAS, três pacientes no grupo de L-CsA e um paciente no grupo de placebo faleceram durante a participação do estudo.

CONCLUSÕES

[0115] Em geral, os eventos de BOS ocorreram anteriormente no grupo de placebo do que no grupo de L-CsA. O componente principal do objetivo do composto foi a ocorrência de BOS. Os eventos fatais ocorreram após o início de BOS. Os retransplantes não foram necessários.

[0116] Uma diferença atuarial de tratamento de 2 anos de 19% a favor de L-CsA foi descoberta na população de PPS (p = 0,212). Esse resultado principalmente foi o resultado da grande diferença de tratamento inesperada observada na subpopulação de receptores de SLT (diferença atuarial de 2 anos = 58%), que alcançou significância estatística limítrofe (p = 0,053). Essa diferença é considerada clinicamente relevante.

EXEMPLO 4 ENSAIO CLÍNICO COM A CICLOSPORINA INALADA NO TRATAMENTO DE BOS

[0117] Este ensaio adicional é um estudo investigador iniciado, único centro, aberto e piloto, que investiga a adição de CsA lipossomal (L-CsA) para a inalação para a terapia do Padrão de Cuidados versus a terapia do do Padrão de Cuidados isoladamente no tratamento da síndrome da bronquiolite obliterante (BOS) após o transplante de pulmão.

[0118] Este estudo visa pacientes que receberam o transplante simples ou duplo de pulmão e desenvolveram a BOS grau 1 ou 2 clinicamente diagnosticados dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo.

Claims (12)

1. USO DE UMA FORMULAÇÃO LÍQUIDA DE CICLOSPORINA, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para prevenir ou tratar a rejeição crônica de enxerto pulmonar em pacientes com transplante de pulmão único, em que a formulação é uma formulação lipossomal e em que o medicamento é adequado para ser administrado por pelo menos um ano.

2. USO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela formulação compreender a ciclosporina em uma concentração de 1 a 5 mg/mL.

3. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado pela formulação ter um volume de dose única de 1 a 3 mL.

4. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo medicamento ser na forma de aerossol para inalação.

5. USO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo medicamento ser aerossolizado com um nebulizador eletrônico de membrana vibratório.

6. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 e 5, caracterizado pelo nebulizador compreender recursos para o monitoramento de tempo, data e duração da inalação pelo paciente.

7. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para prevenir ou tratar rejeição de enxerto pulmonar em pacientes com transplante de pulmão único, em combinação com um ou mais ingredientes ativos utilizados na terapia imunossupressora padrão após o transplante de pulmão.

8. USO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pela dose de um ou mais ingredientes ativos utilizados com a formulação ser inferior à dose utilizada na terapia imunossupressora padrão após o transplante de pulmão.

9. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 e 8, caracterizado pelo um ou mais ingredientes ativos serem selecionados a partir do grupo que consiste em tacrolimus ou ciclosporina; micofenolato de mofetila ou azatioprina; e corticosteroides.

10. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pela rejeição crônica de enxerto pulmonar ser síndrome da bronquiolite obliterante.

11. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pela rejeição crônica de enxerto pulmonar ser por uma redução do volume expiratório forçado em um segundo (FEV1) de, pelo menos, 20% dos valores máximos do paciente.

12. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo paciente ter transplante de pulmão único devido a enfisema, fibrose, tal como a fibrose pulmonar idiopática e/ou doença pulmonar crônica obstrutiva antes do transplante de pulmão.