RS52152B

RS52152B - Postupak pripremanja racemskog citalopram diola i/ili s- ili r-citalopram diola i upotreba takvih diola za pripremanje racemskog citaloprama, r-citaloprama i/ili s-citaloprama

Info

Publication number: RS52152B
Application number: YU20050488A
Authority: RS
Inventors: Robert Dancer; Hans Petersen; Brian Christiansen; Rikke Eva Humble
Original assignee: H. Lundbeck A/S
Priority date: 2002-12-23
Filing date: 2003-12-18
Publication date: 2012-08-31
Also published as: KR20050093801A; PT1581483E; KR101076640B1; UY28146A1; DK1581483T3; TW200512202A; AR042655A1; ES2385975T3; TWI331605B; CN1729164A; ME00034B; MY142404A; CN100334071C; ZA200504715B; MEP5708A; PE20050065A1; UA84859C2; EA200501042A1; BR0317629A; RS20050488A

Description

Pronalazak se odnosi na postupak za pripremanje recemskog citalopram diola i R- ili S-citalopram diola separacijom inicijalne ne-racemske smeše jedinjenja R- i S-citalopram diola (R- i S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1 -hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitril) u frakciju recemskog citalopram diola i frakciju koja je obogaćena sa S-diolom ili R-diolom. Pronalazak se takođe odnosi na upotrebu takvih izolovanih citalopram diola za formiranje odgovarajućeg racemskog citaloprama i/ili S- ili R- citaloprama koji se imaju sadržati u farmaceutskom sastavu.

Stanje tehnike

Citalopram je dobro poznat antidepresantski lek koji je do sada na tržištu već nekoliko godina i ima sledeću strukturu:

Citalopram može biti pripremljen zatvaranjem prstena 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila (racemski citalopram diol) kao što je to opisano u US patent br. 4,650,884. Proizvod citalopram je racemska smeša R- i S-enantiomera.

Dalje, S-enantiomer citaloprama (escitalopram) je dragocen antidepresant tipa selektivnih inhibitora resorbcije serotonina (SSRI). Escitalopram može biti pripremljen zatvaranjem prstena S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila (S-diol) sa zadržavanjem konfiguracije kao što je ona opisana u EP B1 347 066. Količina R-citaloprama upoređena sa S-citalopramom u proizvodu escitaloprama treba da bude manja od 3%.

Dalje, postupak pripremanja smeše R- i S-citaloprama sa vieš od 50% S-enantiomera iz smeše R- i S-diola sa više od 50% R-diola je opisan u VVO03000672.

Iz gornjih navoda proizilazi, da su proizvodi racemskog citaloprama i escitaloprama sa gore pomenutom enantiomernom čistoćom neophodni za pripremanje farmaceutskih sastava i da proizvodi racemskog citaloprama i escitaloprama mogu biti pripremljeni zatvaranjem prstena RS-diola i R-diola i/ili S-diola. Kao posledica, neophodni su postupci za pripremanje proizvoda racemskog diola i S-diola koji su odgovarajuće enantiomerno čisti.

Postupci za pripremanje i prečišćavanje R- ili S-diol proizvoda su dostupni. Takvi postupci uključuju na primer enantio-selektivnu sintezu kao što je to opisano u EP 0347066, klasično razdvajanje i hromatografsku separaciju kao što je to opisano u VVO03006449. U zavisnosti od specifičnog postupka i uslova koji se upotrebljavaju, enantiomerna čistoća S-diol proizvoda može biti poboljšana pre nego što će proizvod S-diol ispuniti gornje zahteve.

Na iznenađujući način, sada je pronađeno da se upotrebom postupka pronalaska skupi, ali očigledno nekorisni S-diol proizvod koji je kontamiran sa R-diolom, može lako konvertovati u dva dragocena proizvoda, racemski diol i S-diol, koji ispunjavaju zahteve u pogledu enantiomerne čistoće.

Dalje, upotrebom postupka pronalaska skupi, ali očigledno nekorisni R-diol proizvod koji je kontamiran sa S-diolom, može lako konvertovati u dva dragocena proizvoda, racemski diol i R-diol, koji ispunjavaju zahteve u pogledu enantiomerne čistoće.

Određenije, sadašnji pronalazak obezbeđuje postupak za separaciju inicijalne ne-racemske smeše R- i S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila sa više od 50% jednog od enantiomera u frakciju koja je obogaćena sa S-diolom ili R-diolom i frakciju koja sadrži RS-diol, pri čemu je odnos R-diol:S-diol jednak 1:1 ili bliži odnosu 1:1 nego u inicijalnoj smeši R- i S-diola.

Postupak pronalaska je važan i vrlo koristan, posebno zato što obezbeđuje pogodni, jeftini i efikasan put da se transformiše smeša R- i S-diola koja ne ispunjava gornje uslove u pogledu enantiomerne čistoće u dva dragocena proizvoda, RS-diol i S-diol (ili R-diol), koji ispunjavaju gornje zahteve u pogledu enantiomerne čistoće.

U sledećem aspektu, pronalazak obezbeđuje pogodni, jeftin i efikasan postupak za pravljenje intermedijarnog proizvoda koji se ima upotrebiti u proizvodnji citaloprama i escitaloprama.

Sa sadašnjim pronalaskom, postupak za proizvodnju racemskog citaloprama i escitaloprama koji ispunjavaju zahteve svakog pojedinačnog marketing odobrenja postaje racionalniji i ekonomičniji u pogledu jednostavnosti postupka i iskorišćavanja reagenasa i resursa.

Suština pronalaska

Tako, sadašnji pronalazak se odnosi na postupak za pripremanje racemske diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli i/ili R- ili S-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli koji se sastoji od separacije inicijalne ne-racemske smeše R- i S-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli sa više od 50% jednog od enantiomera u frakciju koja je obogaćena sa S-diol ili R-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli i u frakciju koja sadrži RS-diol slobodnu bazu i/ili kiselu adicionu so pri čemu jeodnost R-diol:S-diol jednak sa 1:1 ili bliži odnosu 1:1 nego u inicijalnoj smeši R- i S-diola pri čemu i) RS-diol slobodna baza i/ili kisela adiciona so se nataloži iz rastvora inicijalne ne-racemske smeše R- i S-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli; ili

R- ili S-diol slobodna baza i/ili kisela adiciona so se rastvori u rastvaraču iz inicijalne ne-racemske smeše R- i S-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli u navedenom rastvaraču, ostavljajući ostatak koji sadrži RS-diol slobodnu bazu i/ili kiselu adicionu so;

ii) ostatak/talog koji se formira se separatiše iz konačne faze rastvora;

iia) ukoliko je ostatak/talog kristalan opciono se rekristališe

jedan ili više puta da se formira racemski diol;

iib) ukoliko ostatak/talog nije kristalan, koraci i) i ii) se opciono ponavljaju sve dok se ne dobije kristalni ostatak/talog i kristalni ostatak/talog se opciono rekristališe jedan ili više puta da se formira racemski diol;

iii) konačna faza rastvora se opciono podvrgne daljem prečišćavanju i S-diol i R-diol slobodna baza i/ili kisela adiciona so se izoluje iz konačne faze rastvora: iv) dobijene slobodne baze diola se opciono konvertuju u njihove kisele adicione soli ili se dobijene kisele adicione soli diola opciono opciono konvertuju u druge kisele adicione soli

ili se dobijene kisele adicione soli diola opciono konvertuju u odgovarajuće slobodne baze.

U skladu sa tim, dobijena RS-diol slobodna baza i/ili kisela adiciona so daje podizanje do konačne faze rastvora obogaćenog sa bilo S- i R-diol slobodnom bazom i/ili kiselom adicionom soli. Višak R- ili S-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli može onda biti izolovan iz konačne faze rastvora kao što je to dole opisano.

U skladu sa specifičnom realizacijom, pronalazak se odnosi na postupak pripremanja racemske diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli upotrebom postupka koji je gore opisan.

U skladu sa sledećom specifičnom realizacijom, pronalazak se odnosi na postupak pripremanja S-diol (ili R-diol) slobodne baze i/ili kisele adicione soli upotrebom postupka koji je gore opisan.

U skladu sa sledećom specifičnom realizacijom, pronalazak se odnosi na upotrebu pripremljenih racemske diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli i/ili S-diol /ili R-diol) slobodne baze i/ili kisele adicione soli za pripremanje racemske citalopram i/ili S-citaloprama (ili R-citalopram) slobodne baze i/ili kisele adicione soli upotrebom postupka koji je dole opisan.

Detaljan opis pronalaska

Uvek kada se upotrebjavaju u ovom dokumentu, pojmovi "S-diol" i "S-citalopram diol" znače S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitril.

Uvek kada se upotrebljavaju u ovom dokumentu, pojmovi "R-diol" i "R-citalopram diol" znače R-4-l4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitril.

Uvek kada se upotrebljava u ovom dokumentu, pojam "RS-diol" znači smešu R- i S diola kao što su 0,5:1,5 ili 0,9:1,1 ili 0,95:1,05 ili 0,98:1,02 ili 0,99:1,01 smeša R- i S-diola pretpostavljeno smeša sa 1:1 odnosom R- i S-diola.

Uvek kada se upotrebljavaju u ovom dokumentu, pojmovi "diol enantiomer" i "diol izomer" znače bilo S- ili R-diol.

Uvek kada se upotrebljava u ovom dokumentu, pojam "racemski diol" znači 1:1 smešu R- i S-diola. Pojam "ne-racemske smeše diola" znači smeše koje sadrže R- i S-diole u različitom odnosu od 1:1.

Uvek kada se upotrebljavaju u ovom dokumentu, pojmovi "citalopram enantiomer" i "citalopram izomer" znače bilo S- ili R-citalopram.

Uvek kada se upotrebljava u ovom dokumentu, pojam "racemski citalopram" znači 1:1 smešu R- i S-citaloprama. Pojam "ne-racemski citalopram" znači smeše koje sadrže R- i S-citalopram u različitom odnosu od 1:1.

Kako se to koristi u ovom opisu, pojam "taloženje" znači formiranje taloga, u obliku kristala, amorfnom čvrstom obliku ili ulje ili njihove smeše, iz rastvora inicijalne ne-racemske smeše R- i S-diola u rastvaraču. U sadašnjem opisu, talog može biti ulje, amorfno čvrsto ili kristali ili njihove smeše.

Kako se to koristi u ovom opisu, pojam "ostatak" se odnosi na ostatak koji preostaje nakon rastvaranja R- ili S-diola u rastvaraču iz inicijalne ne-racemske smeše R- ili S-diola. Ostatak može biti u obliku kristala,

amorfnog čvrstog ili ulja ili njihovih smeša.

Kako se to ovde koristi, pojam "ostatak/talog" se odnosi bilo na talog ili ostatak kako su gore definisani.

Kako se to ovde koristi, pojam "matična tečnost" znači rastvarač koji

preostaje nakon uklanjanja ili separacije iz taloga.

Kako se to ovde koristi, pojam "organska i/ili vodena faza koja razultira iz selektivnog rastvaranja R- ili S-diola" se odnosi na fazu gde je R- ili S-diol rastvoren iz inicijalne ne-racemske smeše R- ili S-diola.

Kako se to ovde koristi, pojam "konačna faza rastvora" se odnosi na

matičnu tečnost ili organsku i/ili vodenu fazu koja rezultira iz selektivnog rastvaranja R- ili S-diola kao što je to gore opisano.

Kao što je to već pomenuto, gornji postupci za pripremanje citalopram slobodne baze i/ili kisele adicione soli i/ili escitalopram slobodne baze i/ili kisele adicione soli mogu rezultirati u smeši R- i S-citalopram slobodne baze i/ili kisele adicione soli koji nisu prihvatljivi za farmaceutsku upotrebu. U skladu sa sadašnjim pronalaskom, pronađen je iznenađujuće efikasni postupak za pripremanje racemskog diola i R- ili S-

diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli koji se imaju upotrebiti za

pripremanje racemski citalopram slobodne baze i/ili kisele adicione soli i R- ili S-citalopram slobodne baze i/ili kisele adicione soli.

Ovaj novi postupak uključuje separaciju inicijalne ne-racemske smeše R-i S-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli u frakciju racemski diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli i u frakciju R- ili S-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli. Frakcija racemske diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli se taloži kao ulje, amorfni čvrsti ili kristalni oblik ili njihova smeša iz rastvarača, a R- ili S-diol slobodna baza i/ili kisela adiciona so se izoluje iz konačne faze rastvora. Onda se, racemska citalopram slobodna baza i/ili kisela adiciona so i R- ili S-citalopram

slobodna baza i/ili kisela adiciona so mogu formirati iz odgovarajuće racemske diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli i R- ili S-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli zatvaranjem prstena.

Prema sledećem aspektu pronalaska, inicijalna ne-racemska smeša R- i S-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli se separatiše u frakciju koja je obogaćena sa S-diol ili R-diol slobodnom bazom i/ili kiselom adicionom soli i u frakciju koja sadrži RS-diol slobodnu bazu i/ili kiselu adicionu so pri čemu je odnos R-diol:S-diol jednak 1:1 ili bliži 1:1 nego u inicijalnoj smeši R- i S-diola mešanjem inicijalne ne-racemske smeše R- i S-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli sa rastvaračem dopuštajući pretpostavljeno R- ili S-diol slobodnoj bazi i/ili kiseloj adicionoj soli da se rastvori u rastvaraču praćeno separacijom nerastvorenog ostatka RS-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli iz organske i/ili vodene faze koje rezultira iz selektivnog rastvaranja R- ili S-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli i izolovanja R- i S-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli iz navedenog rastvarača.

Rastvarač koji se upotrebljava u skladu sa ovom realizacijom je bilo koji rastvarač koji dopušta pretpostavljeno R- ili S-diol slobodnoj bazi i/ili kiseloj adicionoj soli da se rastvori ostavljajući smešu RS-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli pri čemu je odnos R-diol:S-diol jednak 1:1 ili bliži 1:1 nego u inicijalnoj smeši R- i S-diola kao ostatka. Korisni rastvarači su rastvarači kao što su oni pomenuti za taloženje RS-diol slobodne baze i/ili RS-diol kiselih adicionih soli.

Inicijalna ne-racemska smeša R- i S-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli koja se upotrebljava u ovom postupku pronalaska može biti ulje, amorfni čvrsti ili kristalni oblik; ili njihova smeše.

Ostatak/talog koji se formira u koraku i) može biti ulje, amorfni čvrsti ili u kristalnom obliku; ili njihove smeše. Ostatak/talog koji se formira u koraku i) je pretpostavljeno u kristalnom obliku.

Prema jednoj realizaciji pronalaska, inicijalna ne-racemska smeša R- i S-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli koja se upotrebljava u postupku pronalaska sadrži više od 50% S-diola, ili poželjnije više od 70% S-diola ili najpoželjnije više od 90% S-diola.

Prema sledećoj realizaciji pronalaska, inicijalna ne-racemska smeša R- i S-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli koja se upotrebljava u postupku pronalaska sadrži manje od 99,9% S-diola, manje od 99,5% S-diola, ili manje od 99% S-diola, ili manje od 98% S-diola.

U skladu sa tim, inicijalna ne-racemska smeša R- i S-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli može sadržati 50%-98% S-diola, ili 50%-99% S-diola, ili 50%-99,5% S-diola, ili 50%-99,9% S-diola, ili 70%-98% S-diola, ili 70%-99% S-diola, ili 70%-99,5% S-diola, ili 70%-99,9% S-diola, ili 90%-98% S-diola, ili 90%-99% S-diola, ili 90%-99,5% S-diola, ili 90%-99,9% S-diola.

Prema sledećoj realizaciji pronalaska, inicijalna ne-racemska smeša R- i S-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli koja se upotrebljava u postupku pronalaska sadrži više od 50% R-diola, ili poželjnije više od 70% R-diola ili najpoželjnije više od 90% R-diola.

Prema još jednoj realizaciji pronalaska, inicijalna ne-racemska smeša R- i S-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli koja se upotrebljava u postupku pronalaska sadrži manje od 99,9% R-diola, manje od 99,5% R-diola, ili manje od 99% R-diola, ili manje od 98% R-diola.

U skladu sa tim, inicijalna ne-racemska smeša R- i S-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli može sadržati 50%-98% R-diola, ili 50%-99% R-diola, ili 50%-99,5% R-diola, ili 50%-99,9% R-diola, ili 70%-98% R-diola, ili 70%-99% R-diola, ili 70%-99,5% R-diola, ili 70%-99,9% R-diola, ili 90%-98% R-diola, ili 90%-99% R-diola, ili 90%-99,5% R-diola, ili 90%-99,9% R-diola.

Postupak se može ponavljati sve dok se ne dobije racemska smeša R- i S-diola i/ili sve dok se ne dobije željeni stepen enantiomerne čistoće R- i S-diola.

Prema jednoj realizaciji pronalaska, RS-diol ostatka/taloga je u obliku slobodne baze i/ili kisele adicione soli; i nezavisno od njega R- ili S-diol konačna faza rastvora je u obliku slobodne baze i/ili kisele adicione soli. U skladu sa tim, kada je RS-diol koji se sadrži u ostatku/rastvoru u obliku slobodne baze, onda R- ili S-diol koji se sadrži u konačnoj fazi rastvora, može biti u obliku slobodne baze, kisele adicione soli ili smeši kisele baze i kisele adicione soli. Dalje, kada je RS-diol koji se sadrži u ostatku/talogu u obliku kisele adicione soli, onda R- ili S-diol koji se sadrži u konačnoj fazi rastvora, može biti u obliku slobodne baze, kisele adicione soli ili smeše slobodne baze i kisele adicione soli. Konačno, kada je RS-diol koji se sadrži u ostatku/talogu smeša slobodne baze i kisele adicione soli, onda R- ili S-diol koji se sadrži u konačnoj fazi rastvora, može biti u obliku slobodne baze, kisele adicione soli ili smeše slobodne baze i kisele adicione soli.

Inicijalna ne-racemska smeša R- i S-diola koja se upotrebljava u postupku pronalaska može biti prisutna kao slobodna baza, kao soli, ili kao slobodne baze i soli.

Dalje, dobijene slobodne baze diola se opciono konvertuju u njihove kisele adicione soli ili se dobijene kisele adicione soli diola opciono konvertuju u druge kisele adicione soli ili se dobijene kisele adicione soli diola opciono konvertuju u odgovarajuće slobodne baze postupcima koji su poznati stručnjacima iz ove oblasti nauke.

Taloženje RS-diol slobodne baze može biti obavljeno dobijanjem ili rastvaranjem ne-racemske smeše R- i S-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli u odgovarajućem rastvaraču, opciono primenom zagrevanja, i potom dopuštanjem rastvoru da se ohladi, ili hlađenjem ispod ambijentalne temperature. Talog se onda separatiše iz matične tečnosti, pretpostavljeno filtriranjem ili dekantovanjem.

Ostatak RS-diol slobodne baze se može formirati selektivnim rastvaranjem R- ili S-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli u rastvaraču iz inicijalne ne-racemske smeše R- i S-diola slobodne baze i/ili kisele adicione soli u navedenom rastvaraču. Ostatak se onda separatiše iz organske i/ili vodene faze rezultirajući iz selektivnog rastvaranja R- ili S-diola.

Ukoliko je ostatak/talog kristalan, kristali se opciono rekristališu jedanput ili više puta da se formira racemska diol slobodna baza. Onda, racemska citalopram slobodna baza može biti formirana iz racemske diol slobodne baze zatvaranjem prstena. Slobodna baza racemskog citaloprama može biti opciono konvertovana u njenu kiselu adicionu sol, pretpostavljeno bromhidrat so.

Ukoliko se ostatak/talog formira kao ulje ili amorfno čvrsto, koraci i) i ii) mogu biti ponovljeni sve dok se ne dobije kristalni proizvod. Dobijeni kristali se opciono rekristališu jedanput ili više puta da se formira racemska diol slobodna baza. Racemska citalopram slobodna baza se može formirati iz racemske diol slobodne baze zatvaranjem prstena. Slobodna baza racemskog citaloprama može biti opciono konvertovana u njenu kiselu adicionu sol, pretpostavljeno bromhidrat so.

RS-diol slobodna baza koja je pripremljena prema pronalaska se opciono konvertuje u njenu kiselu adicionu so.

Uljana faza separatisana iz konačne faze rastvora se opciono podvrgne konvencionalnim postupcima prečišćavanja.

RS-diol slobodna baza pripremljena prema pronalasku može sadržati

mali višak S-diola (ili R-diola). Tako može biti neophodno ponoviti korake i) i ii) (posebno kristalizaciju) RS-diol slobodne baze jedanput ili više puta da bi se dobio racemski diol. Konačne faze rastvora mogu biti sakupljene zajedno i diol enantiomer koji se tu sadrži može biti izolovan kao što je dole opisano.

Odgovarajući rastvarači za dobijanje ostatka/taloga koji sadrži RS-diol slobodnu bazu su apolarni rastvarači na primer alkani, kao što je heptan ili heksan, aromatični ugljovodonici kao što je toluen, benzen i ksilen, polarni rastvarači kao što su acetonitril, alkoholi kao što je metanol i izo-propilalkohol ili ketoni kao što je metil izobutil keton; ili njihove smeše.

U pretpostavljenoj realizaciji, slobodna baza RS-diola se dobija u koraku i), pretpostavljeno u kristalnom obliku.

Ukoliko je to neophodno, kristalizacija se može inicirati sejanjem sa racemskom kristalnom diol slobodnom bazom.

Taloženje RS-diol kisele adicione soli može se obaviti dobijanjem ili rastvaranjem ne-racemske smeše R- i S-diol slobodne baze ili kisele adicione soli u odgovarajućem rastvaraču, ukoliko je to neophodno primenom zagrevanja, i dodavanjem kiseline, na primer kao čvrstog oblika, tečnosti, u rastvoru ili kao gasa.

Kiselina koja se upotrebljava za taloženje RS-diol kisele adicione soli je kiselina koja talože smešu R- i S-enantiomera i ostavlja matičnu tečnost obogaćenu sa bilo R- ili S-diol enantiomerom diola kao slobodne baze ili kisele adicione soli.

Kiselina koja se upotrebljava za taloženje RS-diol kisele adicione soli može biti: • dodata nakon inicijalne ne-racemske smeše R- i S-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli koja je dobijena ili rastvorena u odgovarajućem rastvaraču- i/ili • prisutna u rastvaraču tokom i/ili pre rastvaranja inicijalne ne-racemske smeše R- i S- diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli;

i/ili

• prisutna u inicijalnoj ne-racemskoj smeši R- i S-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli tokom i/ili pre rastvaranja u rastvaraču.

Ostatak RS-diol kisele adicione soli može se formirati selektivnim rastvaranjem R- ili S-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli u rastvaraču iz inicijalne ne-racemske smeše R- i S-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli u navedenom rastvaraču, ukoliko je to neophodno dodavanjem kiseline, na primer kao čvrstog oblika, tečnosti, u rastvoru ili kao gasa; ili njihovih smeša.

Kiseli deo RS-diol kisele adicione soli ostatka koji se formira u koraku i) je kiselina, koja dopušta selektivno rastvaranje bilo R- ili S-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli i ostavlja nerastvoreni materijal obogaćen RS-diol kiselom adicionom soli.

Kiselina koja se koristi za formiranje RS-diol kisele adicione soli ostatka može biti: • prisutna u rastvaraču pre nego što se inicijalna ne-racemska smeša R- i S-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli smeša sa rastvaračem; i/ili • smešana sa rastvaračem zajedno sa inicijalnom ne-racemskom smešom R- i S-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli; i/ili • smešana sa rastvaračem nakon što se inicijalna ne-racemska smeša R- i S-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli smeša sa rastvaračem; i/ili • prisutna u inicijalnoj ne-racemskoj smeši R- i S-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli tokom i/ili pre smešanja sa rastvaračem.

Odgovarajuće kiseline za formiranje ostatka/taloga RS-diol kisele adicione soli iz inicijalne ne-racemske smeše R- i S-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli su neorganske kiseline kao stoje hlorovodonična kiselina, bromvodonična kiselina • sumporna kiselina ili organske kiseline kao što su oksalna kiselina, p-toluen sulfokiselina, metan sulfokiselina i sirćetna kiselina. Bromvodonična kiselina, hlorvodonična kiselina, i oksalna kiselina su pretpostavljene kiseline. Kada se ove kiseline upotrebljavaju, formira se bromhidrat so, hlorhidrat so ili oksalat so RS-diola, pretpostavljeno u kristalnom obliku. Na odgovarajući način, upotrebljava se do 10 ekvivalenata kiselina. U skladu sa tim: • 0,2-10 mol kiseline se može upotrebiti, kao što se 0,2-0,4 mol, ili 0,4-0,6 mol, ili 0,9-1,1 mol ili 1,8-2,2 mol kiseline upotrebljava za svaki mol S- i R-diola koji se sadrži u inicijalnoj ne-racemskoj smeši R- i S-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli; i/ili • 0,3-4,0 mol, kao što se 0,4-0,6 mol, ili 0,9-1,1 mol ili 1,8-2,2 mol kiseline upotrebljava za svaki mol RS-diola koji se sastoji u ostatku/talogu.

Da bi se povećala jonska snaga rastvora, soli kao što je NaCI mogu biti dodate rastvoru pre, za vreme i nakon što je dobijena RS-diol kisela adiciona so u koraku i). Stručnjaci iz ove oblasti nauke će znati kako da podese količinu soli koja se dodaje da se dobije željeni efekat.

Odgovarajući rastvarači za formiranje ostatka/taloga RS-diol kisele adicione soli iz inicijalne ne-racemske smeše R- i S-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli su polarni i apolarni rastvarači kao što su toluen, etilacetat, dietiletar, THF, alkoholi kao stoje/zo-propilalkohol, i ketoni kao što su aceton i metil izobutil keton, i voda.

Ukoliko je ostatak/talog koji je formiran u koraku i) kristalan, kristali se separatišu iz konačne faze rastvora, pretpostavljeno filtriranjem ili dekantovanjem. Kristali se opciono rekristališu rastvaranjem kristala u rastvaraču, pretpostavljeno zagrevanjem, i dopuštanjem rastvoru da se ohladi, ili hlađenjem do ispod ambijentalne temperature. Racemski citalopram može se formirati iz kristalne racemske diol kisele adicione soli zatvaranjem prstena. Racemski citalopram se može konvertovati u njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pretpostavljeno HBr so.

Ukoliko ostatak koji je formiran u koraku i) nije kristalan, već amorfan ili ulje, ili njihova smeša, koraci i) i ii) mogu biti ponovljeni sve dok se ne dobije kristalni proizvod. Dobijeni kristali se opciono rekristališu jedanput ili više puta kao što je gore opisano. Racemski citalopram se može formirati iz kristalne racemske diol kisele adicione soli zatvaranjem prstena. Racemski citalopram se može konvertovati u njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pretpostavljeno HBr so.

Uljana faza koja se separatiše iz konačne faze rastvora se opciono podvrgne konvencionalnim postupcima prečišćavanja.

Tako, RS-diol kisela adiciona so pripremljena prema pronalasku može sadržati mali višak S-diola (ili R-diola). Tako može biti neophodno ponoviti taloženje (posebno kristalizaciju) RS-diol kisele adicione soli jedanput ili više puta da bi se dobila racemska smeša. Konačna faza rastvora može se sakupiti zajedno i diol enantiomer koji se ovde sadrži može biti izolovan kao što je dole opisano.

Ukoliko je to neophodno, kristalizacija RS-diol kisele adicione soli može biti inicirana sejanjem sa racemskom kristalnom diol kiselom adicionom soli.

RS-diol kisela adiciona so pripremljena prema pronalasku se opciono konvertuje u druge kisele adicione soli ili odgovarajuću slobodnu bazu.

Prema pretpostavljenoj realizaciji pronalaska, dobija se slobodna baza RS-diola ili hlorhidrat so, bromhidrat so ili oksalat so RS-diola, pretpostavljeno u kristalnom obliku u koracima i), iia) i iib).

Konačna faza rastvora, njeni ekstrakti, ili faza obogaćena R- ili S-diol slobodnom bazom i/ili kiselom adicionom soli mogu biti podvrgnuti konvencionalnim postupcima prečišćavanja (kao što je tretman sa aktivnim ugljem, hromatografija itd.) pre isparavanja rastvarača, i/ili mogu biti podvrgnuti jedanput ili više puta daljim taloženjima RS-diol slobodne baze ili RS-diol kisele adicione seli prema pronalasku, da bi se poboljšala enantiomerna čistoća diol enantiomer proizvoda.

R- ili S-diol slobodna baza i/ili kisela adiciona so mogu biti izolovani iz konačne faze rastvora upotrebom konvencionalnih postupaka kao što su isparavanje rastvarača, ili u slučaju da se konačna faza rastvora kisela pojačavanjem baznosti praćeno separacijom faza ili ekstrakcijom R- ili S-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli praćeno isparavanjem rastvarača.

Konačna faza rastvora, njeni ekstrakti, ili faza obogaćena R- ili S-diol slobodnom bazom i/ili kiselom adicionom soli mogu biti podvrgnuti konvencionalnim postupcima prečišćavanja (kao što je tretman sa aktivnim ugljem, hromatografija itd.) pre izolovanja iz R- ili S-diol slobodne baze i/ili kiselih adicionih soli. Na odgovarajući način, R- ili S-diol mogu biti nataloženi kao fosfat so ili oksalat so postupcima koji su poznati stručnjacima iz ove oblasti nauke.

Pronađeno je da enantiomerna čistoća (odnos između željenog izomera i zbira oba izomera) S- ili R-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli koja ostaje u konačnoj fazi rastvora može biti visoka do 97-98% ili čak i više (odnosno bolja) u zavisnosti od specifičnih uslova koji se upotrebljavaju.

U skladu sa tim, S-diol (ili R-diol) slobodna baza i/ili kisela adiciona so pripremljena prema pronalasku može sadržati malu količinu R-diol (ili S-diol) slobodne baze i/ili kisele adicione soli. U jednoj realizaciji ova mala količina može biti manja od 3%, ili poželjnije manja od 2%, ili najpoželjnije manja od 1% (odnos između izomera koji se sadrži u maloj količini i zbira oba izomera).

R- ili S-diol slobodna baza i/ili kisela adiciona so može biti prečišćena i izolovana iz navedenog rastvarača ili konačne faze rastvora kako je to gore opisano.

U jednoj realizaciji, dobija se R-diol slobodna baza ili kisela adiciona so.

U sledećoj realizaciji, dobija se S-diol slobodna baza ili kisela adiciona so.

Kada se dobije R- ili S-diol slobodna baza, opciono se konvertuje u njene kisele adicione soli. Kada se dobije R- ili S-diol kisela adiciona so, opciono se konvertuje u druga kisele adicione soli ili odgovarajuću slobodnu bazu.

Enantiomerno-čista R- ili S-diol s'obodna baza i/ili kisela adiciona so može se smešati sa ne-racemskom smešom R- i S-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli da se dobije racemska diol slobodna baza i/ili kisela adiciona so. Racemska diol slobodna baza i/ili kisela adiciona so može se dobiti sa jednim ili više taloženja racemske diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli, praćeno rakristalizacijom kao što je to gore opisano.

R- i S-citalopram slobodna baza i/ili kisela adiciona so može se formirati iz odgovarajuće R- ili S-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli zatvaranjem prstena sa zadržavanjem konfiguracije. S-citalopram (ili R-citalopram) slobodna baza i/ili kisela adiciona so može opciono biti konvertovana u njenu kiselu adicionu so, pretpostavljeno oksalat so i opciono rekristalisana.

Zatvaranje prstena R- ili S-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli može se obaviti putem labilnog estar intermedijarnog proizvoda, n.pr. u prisustvu tozil-hlorida, u baznom okruženju, kao što je to opisano u EP-B1-347 066. Onda se nastavlja zatvaranja prstena sa zadržavanjem stereohemije. Dobija se R- ili S-citalopram slobodna baza i/ili kisela adiciona so enantiomerne čistoće suštinski jednake za početnim diolom.

Zatvaranje prstena dobijene racemske diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli može se obaviti u kiselom okruženju, kao što je to opisano u US 4,650,884, ili putem labilnog estra kao što je to gore opisano. Pomoću toga se dobija racemski citalopram.

Tako dobijena enantiomerno-čista R- ili S-citalopram slobodna baza i/ili kisela adiciona so može se smešati sa ne-racemskom smešom R- i S-citalopram slobodne baze i/ili kisele adicione soli da se dobije racemska citalopram slobodna baza i/ili kisela adiciona so. Recemska citalopram slobodna baza i/ili kisela adiciona so može onda biti dobijena sa jednim ili više taloženja njegove citalopram slobodne baze ili kisele adicione soli, praćeno rekristalizacijom kao što je to gore opisano.

Jedna posebna realizacija pronalaska se odnosi na postupak pripremanja recemske diol slobodne baze ili njene kisele adicione soli i/ili R- ili S-diol slobodne baze ili njene kisele adicione soli separacijom inicijalne ne-racemske smeše R- i S-diola sa više od 50% jednog od enantiomera u frakciju koja je obogaćena sa S-diolom ili R-diolom i u frakciju koja sadrži RS-diol pri čemu je odnos R-diol:S-diol jednak 1:1 ili bliži prema 1:1 nego u inicijalnoj smeši R- i S-diola pri čemu

i) RS-diol je nataložen iz rastvarača kao slobodna baza ili kao

njena kisela adiciona so;

ii) formirani talog se separatiše iz matične tečnosti;

iia) ukoliko je talog kristalan opciono se rekristalizuje

jedanput ili više puta da se formira racemski diol;

iib) ukoliko talog nije kristalan, koraci i) i ii) se opciono ponavljaju sve dok se ne dobije kristalni talog i kristalni talog se opciono rekristališe jedanput ili više puta da se formira racemski diol;

iii) matična tečnost se opcion podvrgne daljem prečišćavanju i S-diol ili R-diol se izoluje iz matične tečnosti;

iv) dobijene slobodne baze diola se opciono konvertuju u njihove kisele adicione soli ili se dobijene kisele adicione soli diola opciono konvertuju u druge kisele adicione soli ili se dobijene kisele adicione soli diola opciono konvertuju u odgovarajuće slobodne baze.

Sledeća posebna realizacija pronalaska se odnosi na postupak za pripremanje racemske diol slobodne baze ili njene kisele adicione soli i/ili R- ili S-diola kao slobodne baze ili njene kisele adicione soli separacijom inicijalne ne-racemske smeše R- i S-diola sa više od 50% jednog od enantiomera u frakciju koja je obogaćena sa S-diolom ili R-diolom i u frakciju koja sadrži RS-diol pri čemu je odnos R-diol:S-diol jednak 1:1 ili bliži prema 1:1 nego u inicijalnoj smeši R- i S-diola pri čemu

i) RS-diol je nataložen iz rastvarača kao slobodna baza ili kao njena kisela adiciona so; ili

R- ili S-diol je rastvoren u rastvaraču iz inicijalne ne-racemske smeša R- ili S-diola kao slobodne baze ili njene kisele adicione soli u navedenom rastvaraču, ostavljajući ostatak;

ii) formirani talog se separatiše iz matične tečnosti;

iia) ukoliko je talog kristalan opciono se rekristalizuje

jedanput ili više puta da se formira racemski diol;

Pronalazak je ilustrovan putem sledećih primera, koje se nemaju tumačiti kao ograničavajući.

Primeri

U sledećim primerima optičke čistoće se mere Hiralnom SCFC (super kritična fluidna hromatografija) HPLC.

Primer1

Prečišćavanje S-diola taloženjem racemskog diola kaohlorhidratsoli

Opšti postupak:

Smeša R- i S-diola (kao što je to definisano u donjoj tabeli)(10 g) se rastvara u toluenu (60 ml_). Dodaje se vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (32 ml_, 1M), i u nekim slučajevima se dodaje čvrsti natrijumhlorid (dovoljno da koncentracija NaCI bude otprilike 1 M). Smeša se meša preko noći, i filtrira. Ostatak se osuši da se dobiju kristali recemskog diol hlorhidrata, zagađeni nekim S-diol hlorhidratom. Matičnoj tečnosti se pojača baznost sa vodenim rastvorom amonijaka do pH>9, i odvaja se sloj toluena. Vodeni sloj se opere još jedanput sa toluenom, i kombinovani toluen ekstrakti se osuše prego magnezijumsulfata i isparava pod redukovanim pritiskom da se dobije uglavnom S- diol, zagađen sa malom količinom R-diola. Videti tabelu za više detalja. Povraćaj materijala je praktično kvantitativan, sa očekivanim deljenjem težine između pojedinačnih uzoraka.

U sledećim primerima optička čistoća se meri Hiralnom HPLC.

Primer 2

Prečišćavanje S-diola taloženjem racemske diol slobodne baze

Rastvor S-diola u acetonitrilu (500 ml_, 50-55% masenih, S:R odnos 95,72:4,28) na sobnoj temperaturi se ohladi sa mešanjem do -14°C. Smeša se zaseje sa skoro racemskim diolom (S:R odnos 60:40) nakon svakog pada u temperaturi od 2°C. Nakon 16 sati smeša se filtrira, i filter kolač se osuši. Analiza filter kolača pokazuje da je S:R odnos 57,97:42,03. Analiza matične tečnosti pokazuje da je S:R odnos 98,065:1,935.

Primer 3

Prečišćavanje S-diola taloženjem racemske diol slobodne baze

Rastvor S-diola u acetonitrilu (500 mL, 50-55% masenih, S:R odnos 95,72:4,28) na sobnoj temperaturi se ohladi sa mešanjem do -10°C sa brzinom hlađenja od 1°C/h. Smeša se zaseje sa skoro racemskim diolom (S:R odnos 60:40) nakon svakog pada u temperaturi od 5°C. Nakon 40 sati na -10°C smeša se filtrira, i filter kolač se osuši. Analiza filter kolača pokazuje daje S:R odnos 59,19:40,81. Analiza matične tečnosti pokazuje da je S:R odnos 98,52:1,48.

Primer 4

Prečišćavanje S-diola taloženjem racemskog diola kao hlorhidrat

soli

Opšti postupak:

Smeša R- i S-diola (kao što je to definisano u donjoj tabeli)(1 g) se rastvara u toluenu (10 ml_). Dodaje se vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (1,0 ekvivalent; koncentracija kako je definisana u donjoj tabeli), i dodaje se čvrsti natrijumhlorid (dovoljno da koncentracija NaCI bude otprilike 1 ili 2 M; videti donju tabelu). Smeša se meša preko noći, i filtrira. Ostatak se osuši da se dobiju kristali recemskog diol hlorhidrata, zagađeni nekim S-diol hlorhidratom. Matičnoj tečnosti se pojača baznost sa vodenim rastvorom amonijaka do pH>9, i odvaja se sloj toluena. Vodeni sloj se opere još jedanput sa toluenom, i kombinovani toluen ekstrakti se osuše prego magnezijumsulfata i isparava pod redukovanim pritiskom da se dobije uglavnom S- diol, zagađen sa malom količinom R-diola. Videti tabelu za više detalja. Povraćaj materijala je praktično kvantitativan, sa očekivanim deljenjem težine između pojedinačnih uzoraka.

Primer 5

Prečišćavanja S-diola taloženjem racemskog diola kao

p-toluensulfonil, metansulfonil ili acetatsoli

Opšti postupak:

Smeša R- i S-diola (kao što je to definisano u donjoj tabeli)(1 g) se rastvara u toluenu ili etru (10 ml_; kao što je opisano u donjoj tabeli). Dodaje se vodeni NaCI rastvor (1 M, 3ml_). Dodaja se fino kiselina kao tečnost (kao što je definisano u donjoj tabeli). Smeša se meša preko noći, i filtrira ili dekantuje. Ostatak se osuši da se dobije ulje ili čvrsti oblik. Matičnoj tečnosti se pojača baznost sa vodenim rastvorom amonijaka do pH>9, i odvaja se sloj toluena ili etra. Vodeni sloj se opere još jedanput sa toluenom ili etrom, i kombinovani organski ekstrakti se osuše prego magnezijumsulfata i ispare pod redukovanim pritiskom da se dobije uglavnom čvrsti oblik ili ulje. Videti tabelu za više detalja. Povraćaj materijala je praktično kvantitativan, sa očekivanim deljenjem težine između pojedinačnih uzoraka.

Primer 6

Prečišćavanje S-diola taloženjem racemske diol soli u odsustvu vode

Opšti postupak:

Smeša R- i S-diola (kao stoje to definisano u donjoj tabeli)(1 g) se rastvara u toluenu ili etru (10 ml_; kao što je opisano u donjoj tabeli). Dodaja se fino kiselina kao čvrsti oblik (kao što je definisano u donjoj tabeli). Smeša se meša preko noći, i filtrira. Ostatak se osuši da se dobije ulje ili čvrsti oblik. Doda se voda matičnoj tečnosti, i matičnoj tečnosti se pojača baznost sa vodenim rastvorom amonijaka do pH>9, i odvaja se sloj toluena ili etra. Vodeni sloj se opere još jedanput sa toluenom ili etrom, i kombinovani organski ekstrakti se osuše prego magnezijumsulfata i ispare pod redukovanim pritiskom da se dobije uglavnom čvrsti oblik ili ulje. Videti tabelu za više detalja. Povraćaj materijala je praktično kvantitativan, sa očekivanim deljenjem težine između pojedinačnih uzoraka.

Primer 7

Prečišćavanje S-diola taloženjem racemske diol soli u odsustvu

vode upotrebom različitih rastvarača

Opšti postupak:

Smeša R- i S-diola (kao što je to definisano u donjoj tabeli)(1 g) se rastvara u rastvaraču (10 ml_; kao što je opisano u donjoj tabeli). Dodaja se fino kiselina kao čvrsti oblik (kao što je definisano u donjoj tabeli). Smeša se meša preko noći, i filtrira ili dekantuje ukoliko se formirao talog. Gde se talog formirao, ostatak se osuši da se dobije ulje ili čvrsti oblik. Matična tečnost isparava, i ostatak se uvodi u smešu etra i vode. Ovoj smeši se pojača baznost sa vodenim rastvorom amonijaka do pH>9, i odvaja se sloj etra. Vodeni sloj se opere još jedanput sa etrom, i kombinovani etar ekstrakti se osuše prego magnezijumsulfata i ispare pod redukovanim pritiskom da se dobije uglavnom čvrsti oblik ili ulje. Videti tabelu za više detalja. Povraćaj materijala je praktično kvantitativan, sa očekivanim deljenjem težine između pojedinačnih uzoraka.

Primer8

Prečišćavanje S-diola taloženjem racemskog diol oksalata

Opšti postupak:

Smeša R- i S-diola (kao što je to definisano u donjoj tabeli)(1 g) se rastvara u toluenu (10 mL). Dodaje se vodeni NaCI rastvor (1 M, 3mL) i dodaje se fina oksalna kiselina u čvrstom obliku (kao što je definisano u donjoj tabeli). Smeša se meša preko noći, i filtrira ili dekantuje ukoliko se formira talog. Gde se talog formirao, ostatak se osuši da se dobije ulje ili čvrsti oblik. Matičnoj tečnosti se pojača baznost sa vodenim rastvorom amonijaka do pH>9, i odvaja se sloj toluena. Vodeni sloj se opere još jedanput sa toluenom, i kombinovani toluen ekstrakti se osuše prego magnezijumsulfata i ispare pod redukovanim pritiskom da se dobije uglavnom čvrsti oblik ili ulje. Videti tabelu za više detalja. Povraćaj materijala je praktično kvantitativan, sa očekivanim deljenjem težine između pojedinačnih uzoraka.

Primer 9

Prečišćavanje S-diola taloženjem racemskog diol hlorhidrata u vodi

Opšti postupak:

Smeša R- i S-diola (kao što je to definisano u donjoj tabeli)(1 g) se meša sa vodenim rastvorom HCI (1 ekvivalent; videti tabelu za koncentraciju). Smeša se meša preko noći, i doda se dovoljno NaCI (kao čvrsti oblik) tako da koncentracija NaCI bude 1 M. Smeša se filtrira da se dobije čvrsti oblik. Matičnoj tečnosti se doda voda i etar, pojačava se baznost sa vodenim rastvorom amonijaka do pH>9, i sloj etra se odvaja. Vodeni sloj se opere još jedanput sa etrom, i kombinovani etar ekstrakti se osuše preko magnezijumsulfata i isparavaju pod redukovanim pritiskom da se dobije uglavnom čvrsti oblik ili ulje. Videti tabelu za više detalja. Povraćaj materijala je praktično kvantitativan, sa očekivanim deljenjem težine između pojedinačnih uzoraka.

Primer10

Prečišćavanje S-diola pretpostavljenim rastvaranjem S-diol

hlorhidratau vodi

Opšti postupak:

Smeša R- i S-diol hlorhidrat soli (17,7;82,3; 5,5 g) se meša sa vodenim rastvorom NaCI (1 M, 12 ml_). Smeša se meša preko noći, i filtrira se da se dobije čvrsti oblik. Matičnoj tečnosti se doda voda i etar, pojačava se baznost sa vodenim rastvorom amonijaka do pH>9, i sloj etra se odvaja. Vodeni sloj se opere još jedanput sa etrom, i kombinovani etar ekstrakti se osuše preko magnezijumsulfata i isparavaju pod redukovanim pritiskom da se dobije uglavnom čvrsti oblik ili ulje. Ostatak iz filtriranja sadrži R-diol i S-diol u odnosu 1,0:99,0. Proizvod iz rađenja filtrata sadrži R-diol i S-diol u odnosu 38,8:61,2. Povraćaj materijala je praktično kvantitativan, sa očekivanim deljenjem težine između pojedinačnih uzoraka.

Claims

1. Postupak za pripremanje racemske 4-[4-(dimetilamino)-l-(4-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)benzonitril (diol) slobodne baze i/ili kisele adicione soli i/ili R- ili S-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli koji se sastoji od odvajanja inicijalne ne-racemske smeše R- i S-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli sa više od 50% jednog od enantiomera u frakciju koja je obogaćena sa S-diol ili R-diol slobodnom bazom i/ili kiselom adicionom soli i u frakciju koja sadrži RS-diol slobodnu bazu i/ili kiselu adicionu so pri čemu je odnos R-diol:S-diol jednak sa 1:1 ili blizu odnosu 1:1 nego u inicijalnoj smeši R- i S-diola,naznačen time štoi) RS-diol slobodna baza i/ili kisela adiciona so se nataloži iz rastvora inicijalne ne-racemske smeše R- i S-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli; ili R- ili S-diol slobodna baza i/ili kisela adiciona so se rastvori u rastvaraču iz inicijalne ne-racemske smeše R- i S-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli u navedenom rastvaraču, ostavljajući ostatak koji sadrži RS-diol slobodnu bazu i/ili kiselu adicionu so; ii) ostatak/talog koji se formira se odvaja iz konačne faze rastvora; iia) ukoliko je ostatak/talog kristalan opciono se rekristališe jednom ili više puta da se formira racemski diol; iib) ukoliko ostatak/talog nije kristalan, koraci i) i ii) se opciono ponavljaju sve dok se ne dobije kristalni ostatak/talog i kristalni ostatak/talog se opciono rekristališe jednom ili više puta da se formira racemski diol; iii) konačna faza rastvora se opciono podvrgne daljem prečišćavanju i S-diol i R-diol slobodna baza i/ili kisela adiciona so se izoluje iz konačne faze rastvora: iv) dobijene slobodne baze diola se opciono konvertuju u njihove kisele adicione soli ili se dobijene kisele adicione soli diola opciono konvertuju u druge kisele adicione soli ili se dobijene kisele adicione soli diola opciono konvertuju u odgovarajuće slobodne baze.

2. Postupak prema zahtevu 1 za pripremanje S-diol ili R-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli,naznačen time Štoi) RS-diol slobodna baza i/ili kisela adiciona so se nataloži iz rastvora inicijalne ne-racemske smeše R- i S-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli; ili R- ili S-diol slobodna baza i/ili kisela adiciona so se rastvori u rastvaraču iz inicijalne ne-racemske smeše R- i S-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli u navedenom rastvaraču, ostavljajući ostatak koji sadrži RS-diol slobodnu bazu i/ili kiselu adicionu so; ii) ostatak/talog koji se formira se odvaja iz konačne faze rastvora, i iii) konačna faza rastvora se opciono podvrgne daljem prečišćavanju i S-diol i R-diol slobodna baza i/ili kisela adiciona so se izoluje iz konačne faze rastvora.

3. Postupak prema zahtevu 2,naznačen timešto je pripremljeni diol - S-diol slobodna baza i/ili kisela adiciona so.

4. Postupak prema zahtevu 2,naznačen timešto je pripremljeni diol - R-diol slobodna baza i/ili kisela adiciona so.

5. Postupak prema zahtevu 1 za pripremanje racemske diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli,naznačen timešto i) RS-diol slobodna baza i/ili kisela adiciona so se nataloži iz rastvora inicijalne ne-racemske smeše R- i S-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli; ili R- ili S-diol se rastvori u rastvaraču iz inicijalne ne-racemske smeše R- i S-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli u navedenom rastvaraču, ostavljajući ostatak koji sadrži RS-diol slobodnu bazu i/ili kiselu adicionu so; ii) ostatak/talog koji se formira se odvaja iz konačne faze rastvora; iia) ukoliko je ostatak/talog kristalan opciono se rekristališe jednom ili više puta da se formira racemski diol; iib) ukoliko ostatak/talog nije kristalan, koraci i) i ii) se ponavljaju sve dok se ne dobije kristalni ostatak/talog i kristalni ostatak/talog se opciono rekristališe jednom ili više puta da se formira racemski diol.

6. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-5, naznačen time što inicijalna ne-racemska smeša R- i S-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli sa više od 50% jednog od enantiomera sadrži više od 50% S-diola, poželjnije više od 70% S-diola ili najpoželjnije više od 90% S-diola.

7. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-5, naznačen time što inicijalna ne-racemska smeša R- i S-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli sa više od 50% jednog od enantiomera sadrži više od 50% R-diola, poželjnije više od 70% R-diola ili najpoželjnije više od 90% R-diola.

8. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-7, naznačen time što je RS-diol koji se sadrži u ostatku/talogu u obliku slobodne baze i/ili njene kisele adicione soli; i nezavisno od toga, R- ili S-diol koji se sadrži u konačnoj fazi rastvora je u obliku slobodne baze i/ili njene kisele adicione soli.

9. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-8, naznačen time što se RS-diol slobodna baza i/ili kisela adiciona so taloži iz rastvora inicijalne ne-racemske smeše R- i S-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli.

10. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-9, naznačen time što je kiselina koja se upotrebljava za taloženje RS-diola kao soli u koraku i) je kiselina koja taloži smešu R- i S-enantiomera i ostavlja matičnu tečnost obogaćenu bilo sa S- ili R-enantiomerom diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli.

11. Postupak prema zahtevu 10, naznačen time što kiselina može biti: • dodata nakon inicijalne ne-racemske smeše R- i S-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli koja je dobijena ili rastvorena u odgovarajućem rastvaraču; i/ili • prisutna u rastvaraču tokom i/ili pre rastvaranja inicijalne ne-racemske smeše R- i S- diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli; i/ili • prisutna u inicijalnoj ne-racemskoj smeši R- i S-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli tokom i/ili pre rastvaranja u rastvaraču.

12. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-8, naznačen time što je R- ili S-diol slobodna baza i/ili kisela adiciona so rastvorena u rastvaraču iz inicijalne ne-racemske smeše R- i/ili S-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli u navedenom rastvaraču, ostavljajući ostatak koji sadrži RS-diol slobodnu bazu i/ili kiselu adicionu so.

13. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-8 i 12, naznačen time što kiseli deo RS-diol kisele adicione soli koji se sadrži u ostatku koji se formira u koraku i) je kiselina koja dopušta selektivno rastvaranje bilo R- ili S-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli i ostavlja nerastvoreni materijal obogaćen sa RS-diol kiselom adicionom soli.

14. Postupak prema zahtevu 12, naznačen time što kiselina može biti: • prisutna u rastvaraču pre nego što se inicijalna ne-racemska smeša R- i S-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli smeša sa rastvaračem; i/ili • smešana sa rastvaračem zajedno sa inicijalnom ne-racemskom smešom R- i S-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli; i/ili • smešana sa rastvaračem nakon što se inicijalna ne-racemska smeša R- i S-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli smeša sa rastvaračem; i/ili • prisutna u inicijalnoj ne-racemskoj smeši R- i S-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli tokom i/ili pre smešanja sa rastvaračem.

15. Postupak prema zahtevima 1-14, naznačen time što je RS-diol kisela adiciona so dobijena iz inicijalne ne-racemske smeše R- i S- diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli u rastvaraču odabranom od grupe koja se sastoji od toluena, etilacetata, dietiletra, THF, vode, alkohola kao sto je /zo-propilalkohol, acetonitrila, i ketona kao sto su aceton i metil izobutil keton; ili njihovih smeša.

16. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-15, naznačen time što je kiselina koja se upotrebljava u koraku i) HC1, HBr, H2S04, p-toluen sulfokiselina, metan sulfokiselina, sirćetna kiselina ili oksalna kiselina.

17. Postupak prema zahtevu 16, naznačen time što je kiselina koja se upotrebljava u koraku i) HC1, HBr, ili oksalna kiselina, pa se od toga formira bromhidrat so, hlorhidrat so ili oksalat so RS-diola, poželjno u kristalnom obliku.

18. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-17, naznačen time što se može upotrebiti 0.2-10 mol kiselina, kao što se 0.2-0.4 mol, ili 0.4-0.6 mol, ili 0.9-1.1 mol ili 1.8-2.2 mol kiseline upotrebljava za svaki mol S- i R-diola koji se sadrži u inicijalnoj ne-racemskoj smeši R- i S-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli.

19. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-17, naznačen time što se može upotrebiti 0.3-4.0 mol, kao što se 0.4-0.6 mol, ili 0.9-1.1 mol ili 1.8-2.2 mol kiseline upotrebljava za svaki mol RS-diola koji se sastoji u ostatku/talogu.

20. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 -9 i 12, naznačen time što se slobodna baza RS-diola dobija u koraku i), poželjno u kristalnom obliku.

21. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-9, 12 i 20, naznačen time, što je slobodna baza RS-diola dobijena iz inicijalne ne-racemske smeše R- i S-diola u rastvaraču odabranom od grupe koja se sastoji od alkana, kao što je heptan ili heksan, aromatičnih ugljovodonika kao što je toluen, benzen i ksilen, polarnih rastvarača kao što je acetonitril, alkohola kao što je metanol i izo-propilalkohol ili ketona kao stoje metil izobutil keton; ili njihovih smeša.

22. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-21, naznačen time što se konačna faza rastvora podvrgne jedanput ili više puta daljim odvajanjima RS-diola kao što je to opisano pod koracima i) i ii) pre izolovanja S-diola (ili R-diola) iz konačne faze rastvora.

23. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-4 i 6-22, naznačen time što se S-diol (ili R-diol) izoluje iz konačne faze rastvora isparavanjem rastvarača.

24. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-4 i 6-23, naznačen time što je konačna faza rastvora kisela i S-diol (ili R-diol) se izoluje iz konačne faze rastvora pojačavanjem baznosti konačne faze rastvora, praćeno fazom separacije ili ekstrakcije sa rastvaračem praćeno isparavanjem rastvarača.

25. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-4 i 6-23, naznačen time što se S-diol (ili R-diol) slobodna baza i/ili kisela adiciona so izoluje iz konačne faze rastvora taloženjem R- ili S-diol slobodne baze i/ili kisele adicione soli; odgovarajuće se nataloži fosfat so ili oksalat so R- ili S-diola.

26. Postupak za pripremanje citalopram slobodne baze i/ili kao kisele adicione soli i/ili S-citalopram slobodne baze i/ili kao kisele adicione soli i/ili R-citalopram slobodne baze i/ili kao kisele adicione soli, naznačen time što se sastoji od pripremanja RS-diol slobodne baze i/ili kao kisele adicione soli i/ili S-diol slobodne baze i/ili kao kisele adicione soli i/ili R-diol slobodne baze i/ili kao kisele adicione soli prema bilo kom od zahteva 1-25 zatvaranjem prstena.