RS51179B - Tečne injektabilne formulacije paracetamola - Google Patents

Abstract

Vodeni rastvor paracetamola za upotrebu u perfuziji, sa pH između 4-5 i 6.0, naznačen time što rastvor sadrži stabilizujuću substancu paracetamola u rastvoru koji se sastoji od glukoze u koncentraciji između 0.4% m/v i 3.3% m/v. Prijava sadrži još 9 zavisnih patentnih zahteva.

Description

TEČNE INJEKTABILNE

FORMULACIJE PARACETAMOLA

Oblast tehnike

Ovaj pronalazak se odnosi na injektabilne tečne smeše paracetamola u skladu sa preambulom patentnog zahteva 1.

Stanje tehnike

Paracetamol (n-acetil-4-aminofenol) je aktivni sastojak koji se široko upotrebljava u četiri poslednje decenije u farmaceutskim preparatima zahvaljujući svom dejstvu kao analgetik i antipiretik, a koji je uveo Von Mering još 1893. godine. Sem toga, ljudi ga dobro podnose i ne menja acido-baznu ravnotežu te se zbog toga široko upotrebljava za uklanjanje bola i kod odraslih i kod dece i kod starijih. Poznat je veliki broj farmaceutskih preparata koji se primenjuju oralno ili čak površinski. Ipak, teško je dobiti farmaceutski preparat za injekciju i naročito, rastvor spreman za upotrebu za intravensku perfuziju, zahvaljujući činjenici da paracetamol nije mnogo rastvorljiv u vodi i da su njegovi rastvori u vodenim medijumima nestabilni u prisustvu kiseonika i/ili svetla, jer se razgrađuju putem raznovrsnih puteva degradacije koji su dobro poznati i koji su opisani, na primer, u članku "Stabilitv of aqueous solutions of N-acetil-p-aminophenol" K.T. Koshvija i J.L. Lachija u Pharmaceutical Sciences, Vol 50 (2) (februara 1961. godine), na str. 113-118. Ova nestabilnost u vodenom medijumu je prikazana pojavom degradacionih substanci koje uzrokuju bojenje rastvora. Različite substance koje uzrokuju bojenje rastvora uključuju benzohinoimine koji su za ljude hepatotoksični.

Međutim, razvoj boje u farmaceutskim rastvorima i posebno u injektabilnim formulacijama koje moraju biti potpuno transparentne, uključuje ozbiljne probleme jer prisustvo pomenute boje ukazuje na postojanje neželjenih jedinjenja u formulaciji i zbog toga vodi odbacivanju injektabilnog proizvoda van upotrebe.

Jedan od uzroka degradacije paracetamola je zasnovan na reakcijama hemijske oksidacije u kojima je kiseonik prisutan u rastvoru glavni prekursor ove razgradnje. Drugi uzrok razgradnje može biti deacetilacija amino grupe koja stvara p-aminofenol koji se isto tako brzo degradira proizvodeći p-benzohinonimin. Onda kada je prisutan fenolatni oblik, ova deacetilacija se odvija i u kiselom pH (mnogo brže) i u baznom pH.

In vivo,glavnina paracetamola se metaboliše preko formiranja ovih fenolata iz derivata, uglavnom preko glukonatnih derivata i preko sulfonatnih derivata:

Dobijanje stabilnih paracetamolnih rastvora u vodenom medijumu se može postići putem nekoliko spojenih akcija. 1) Ustanovljavanjem optimalnog pH pri kom je formiranje 4-aminofenola sprečeno ili minimizirano, kako je ukazao K. Thomas Koshy i Jon L. Lach u prethodno naznačenoj referenci: "Stabilitv of aqueous solutions of N-acetil-p-aminophenol" J. of Phar. Sci., Vol 50 No.2 (1961), 113-118, hidroliza acetatne grupe paracetamola je minimizirana između pH=4.5 i pH=6.0. 2) Sprečavanje prisustva kiseonika u rastvoru. Ovaj postupak je opisan u španskom patentu br. 2,201,316, potvrđenom u patentu Španije i Evrope EP 858,329 B1 izdato Pharmatop SCR. Ovaj dokument prikazuje postupak kojim se oksidacija paracetamola sprečava putem uklanjanja glavnog uzročnika aktivacije reakcije, kiseonika, putem produvavanja azotom. Daljim čuvanjem rastvora u hermetički zatvorenoj boci, stabilnost paracetamola u rastvoru je osigurana za duže vremenske periode, sa minimalnim nivoima nečistoća i potpunim odsustvom boje u rastvoru. Može se zaključiti iz karakteristika SCR Pharmatop proizvoda da mora biti čuvan u odgovarajućim bocama koje će sprečiti inkorporaciju kiseonika u rastvor i zbog toga ovi rastvori ne mogu biti čuvani u pojedinačnim bocama propusnim za kiseonik, kao što su od plastičnog materijala.

Zajednička akcija na dva prethodna faktora dozvoljava dobijanje satbilnog rastvora paracetamola koji ne razvija boju u dužim vremenskim periodima.

Međunarodna patentna prijava VVO2004/071502 A1, izdata Nguyen-Xuan, opisuje paracetamolsku formulaciju koja sadrži pufersko sredstvo sa pKa između 4.5 i 6.5, izotono sredstvo i dimer paracetamola. Stabilnosti paracetamola u rastvoru doprinosi prisustvo dimera paracetamola formule I, proizvedenogin situtretmanom rastvora sa temperaturom između 100°C i 130°C u toku najmanje 5 minuta. Ova formulacija ne zahteva uklanjanje kiseonika i može se čuvati u nekim od plastičnih materijala. Ipak, ima sledeće nedostatke: 1. S obzirom da ne sadrži faktore koji sprečavaju oksidaciju paracetamola, tokom vremena se stvaraju nečistoće, kao što je pomenuti dimer, čime se stvara boja u rastvoru i prevodeći ga u proizvod koji nije bezbedan za upotrebu jer u vreme njegove upotrebe nije moguće znati da li boja potiče od formiranja polimera paracetamola ili benzohinonimina ili drugih substanci nepoznatog porekla. 2. Stabilnost ovih rastvora je smanjena kada se čuvaju u plastičnim materijalima, kao PVC, smeša koja ne koristi antioksidanse. Drugim rečima, moraju se čuvati u plastičnim materijalima kao što su polipropilen, poliolefini, polietilen, polietilen vinil acetat, imajući antioksidanse i sprečavajući ili otežavajući ulazak kiseonika u rastvor. Ovi materijali obično sadrže nekoliko od sledećih antioksidanasa: 1. butilhidroksitoluen; 2. pentaeritritil tetrakis(3,5-di-terc-butil-4-hidroksifenil)propionat; 3. 1,3,5-tris(3,5-di-terc-butil-4-hidroksibenzil)-s-triazin-2,4,6(1 H,3H,5H)-trion; 4. oktadecil 3-(3,5-di-terc-butil-4-hidroksibenzil)propionat; 5. etilenbis[3,3-bis[3-(1,1-dimetiletil)-4-hidroksifenil]butanoat]; 6. dioktadecil disulfid; 7. 2,2,,2',6,6'6"-heksa-terc-butil-4,4')4"-[(2,4,6-trimetil-1,3,5-benzenetril) trismetilenjtrifenol 8. 2,2'-bis(oktadeciloksi)-5,5'-spirobi[1,3,2-dioksafosfinan]; 9. didodecil 3,3'-tiodipropionat; 10. dioktadecil 3,3'-tiodipropionat; 11. tris(2,4-di-terc-butilfenil)fosfat; 12. 5 različitih substanci koje sadrže fenil fosfinitnu grupu;

13. butilhidroksianizol.

FR-A1-2 751 875 opisuje vodene rastvore paracetamola za upotrebu u perfuziji sa pH imeđu 5 i 7. pH vrednost se održava upotrebom puferskog sistema koji obuhvata kiselinu i alkalni metal acetata ili fosfata. Dalje obuhvata stabilišuće substance, kao derivate sulfatne kisele grupe, npr., formaldehid sulfoksilat.

FR-A1-2 809 619 opisuje vodene rastvore paracetamola za upotrebu u perfuziji sa pH imeđu 5 i 6, poželjno 5.5. pH vrednost se održava upotrebom puferskog sistema, kao mešavina limunska kiselina/tri natrijum citrat. Dalje obuhvata stabilišuće substance, kao sulfit ili njegovi derivati u koncentraciji između 0.00001%-0.1% m/v.

US-A-6 028 222 opisuje upotrebu vodenih rastvora paracetamola za upotrebu u perfuziji koji obuhvataju stabilišuće substance, kao poliole glukoze ili manitol. Ipak, u ovom dokumentu nije pomenut opseg koncentracija za glukozu.

Tako, problem koji ovaj pronalazak treba da reši jeste obezbeđivanje alternativnog stabilnog injektabilnog rastvora paracetamola sprečavajući razvoj neželjene boje u rastvoru tokom vremena.

Rešenje za ovaj problem je zasnovano na činjenici da su autori odredili da kada se koriste substance koje mogu da reaguju sa p-acetil aminofenolatnim oblikom, intermedijerne hemijske vrste u obe degradacije i deacetilacijom i oksidacijom, ovi se putevi razgradnje paracetamola značajno umanjuju i, dobijaju se visoko stabilni injektabilni rastvori paracetamola sa minimalnim sadržajem nečistoća. Razlog ovome je to što formiranje intermedijernih proizvoda, kao glukonatni ili sulfonatni derivati sa fenolatnim oblikom, mada mogu biti nestabilni u rastvoru, ipak značajno smanjuju razgradnju paracetamola. Sulfat, glukonat ili furfural joni mogu se naći u rastvoru kao nuz proizvodi stvoreni ovom razgradnjom.

Zbog toga, vodeni rastvori paracetamola pronalaska za njihovu upotrebu perfuzijom sadrže substancu koja može reagovati sa fenolatima prevodeći ih u njihove O-derivate ili srodna jedinjenja. U poželjnom ostvarenju pronalaska, ova sredstva se biraju iz sledeće grupe, koja je sastavljena od redukujućih šećera, kao: glukoza, galaktoza, fruktoza; kiselih oblika ovih šećera ili njihovih soli, kao: glukonat, glukuronat, glukoheptanoat, galaktat; hemijskih vrsta koje sadrže sumpor u oksidisanom stanju manjem od +6, natrijum formaldehid sulfoksilat, sulfiti ili tioureja ili bilo koja kombinacija prethodnih substanci. Ove smeše proizvode rastvor sa veoma sniženim nivoima nečistoća i odsustvom boje u rastvoru za duže vremenske periode, što omogućava njihovo čuvanje u plastičnim materijalima bez antioksidanasa.

U prethodnim tehnikama, moguće je pronaći vodene formulacije paracetamola za perfuziju koje sadrže antioksidanse. Ipak, ne postoji ni jedan poznati dokument u kome se istraživala različita antioksidantna moć različitih substanci kroz reaktivnost fenolata u vodenom rastvoru ili moguće praktične posledice. Autori su sada zaključili da dejstvo na ovaj intermedijerni proizvod u procesu hidroliza/oksidacija paracetamola dozvoljava obezbeđivanje različitog stepena zaštite paracetamola od oksidacije u istim pH uslovima, tako da je moguće dobiti rastvor sa gore pomenutim prednostima prikladnim izborom antioksidanta ili substance koja može reagovati sa intermedijernim fenolatnim oblikom.

Veoma važan faktor koji treba razmotriti je taj da ravnoteža mora biti postignuta između boje rastvora/nečistoća od razgradnje paracetamola i nečistoća poreklom iz razgradnje substanci upotrebljenih kao stabilizatori: iako je prethodna tehnika opisala vodene rastvore paracetamola za perfuziju koji sadrže glukozu, fruktozu ili glukonat kao izotono sredstvo, ipak je neophodno upotrebiti količine od 5% m/v da bi se obezbedila izotonost u rastvoru, a sa kojom količinom se dobija boja u rastvoru nakon nekoliko meseci od proizvodnje, te time ovi rastvori ne bi bili prikladni za ovaj pronalazak. Zbog toga je neophodno upotrebiti prikladnu količinu svakog stabilišućeg jedinjenja tako da navedeno jedinjenje ispoljava svoje stabilišuće dejstvo bez razvijanja ikakve suštinske boje tokom vremena. U rastvorima paracetamola pronalaska ovo se postiže dodavanjem najmanje jedne stabilišuće substance paracetamola u rastvor, koja je izabrana iz grupe sastavljene od: glukoze, fruktoze ili glukonata u koncentraciji od 0.4% m/v do 3.3% m/v i natrijum formaldehid sulfoksilata, natrijum sulfita ili natrijum ditionita u koncentraciji između 0.0008%-0.02% m/v. Dodavanje navedenih stabilišićih supstanci nije namenjeno obezbeđivanju izotonosti rastvora pronalaska i, sem toga, bile bi nedovoljne za tu svrhu. Suprotno, njihovim dodavanjem se namerava obezbediti izloženi tehnički efekat, tj., stabilizacija paracetamola u rastvoru čime se odlaže razvoj boje u rastvoru tokom vremena. Ovaj efekat nije očigledan i ne može se očekivati iz izlaganja postojeće prethodne tehnike.

Poslednji faktor sa kojim treba računati je da je rastvorljivost paracetamola u vodenom medijumu reda 12 mg/ml na temperaturi od 20°C i 8 mg/ml na 4°C, tako da proizvodnja ili sastav rastvora mora sprečiti kristalizaciju paracetamola. Ovaj efekat se rešava putem filtriranja rastvora preko veličina pora od 0.45 mikrona ili manjih ili, dodavanjem solubilizujućeg sredstva kao što je opisano u međunarodnoj publikaciji VVO03033026, izdatoj BIOREN SA, koja iznosi vodeni rastvor paracetamola dobijen mešanjem paracetamola i propilen glikola u citratnom medijumu pri pH između 4.5 i 6.5 i grejanjem tog rastvora na temperaturi između 70°C-130°C.

PRIMERI

Da bi se ispitalo zaštitno dejstvo različitih substanci koje mogu imati antioksidantnu aktivnost obezbeđivanja stabilnosti rastvora paracetamola, napravljeni su rastvori sa raznolikim sastavom, svi u prisustvu kiseonika, bez prethodne dehidrogenacije medijuma rastvarača i, čuvani su u staklenim i materijalima PVC-a

(poli(vinil hlorid)) do kasnijeg podvrgavanja vlažnoj sterilizaciji, koja je trenutno najbezbedniji priznati postupak za injektabilne rastvore.

1) Rastvori čuvani u staklenim kontejnerima

Potvrđeno je da je najstabilniji pH opseg za 0.1% m/v rastvore paracetamola između 4.5 i 6.0 i, ovo je pH opseg koji se koristi za izvođenje testova, povoljnija su puferna sredstva sa pKa bliskom ovom pH opsegu jer dozvoljavaju održavanje optimalnih pH vrednosti na mnogo ustaljeniji način. Tako je moguće koristiti puferna sredstva na bazi citrata, malata, acetata, laktata, glukonata; i ona koja ispoljavaju sinergističko antioksidantno dejstvo, kao što su citrat ili malat, su poželjnija.

Izvedeni su sledeći testovi za ispitivanje stabilnosti rastvora:

- vizuelni izgled,

- merenje absorbanci na 320 nm i 500 nm u 10 mm debelim kvarcnim kivetama,

- tečnom hromatografijom zasnovanom na hromatografskim uslovima Evropske farmakopeje (5th edition) određen je sadržaj nečistoća, upoređivanjem relativnih površina sa spoljašnjim standardima paracetamola sa poznatim koncentracijama.

Nakon sterilizacije vlažnom toplotom dobijenih rastvora, oni su podvrgnuti tretmanu grejanja na 100°C za rastvore u staklenim bocama i na 70°C za rastvore čuvane u plastici.

Stabilnost rastvora u uslovima sobne temperature za čuvanje proizvoda (25°C) može se predvideti putem posmatranja karakteristika rastvora podvrgnutih ovim tretmanima grejanja u različitim vremenima, jer, kako je primetio K. Thomas Koshy, kinetika degradacije prati Arrheniusov zakon zavisnosti temperatura/vreme.

Tri ispitivane karakteristike, vizuelni izgled, absorbanca na različitim talasnim dužinama i sadržaj nečistoća su međusobno zavisne. Absorbanca na 350 nm (žuti) prouzrokovana je p-aminofenolom, produktima polimerizacije, nečistoćama povezanim sa sintezom paracetamola i benzohinonimina; absorbanca na 500 nm (ružičasto smeđi) je prouzrokovana benzohinoniminima i njihovom polimerizacijom. Tabela 1 pokazuje maksimalne vrednosti nečistoća koje odgovaraju površini hromatografskog pika sa najvišom vrednošću, izraženi kao % u odnosu na paracetamol. Zbir svih nečistoća je označen kao % vrednosti ukunih nečistoća.

Primećeno je da rastvor ne stabilizuju svi antioksidansi na isti način. Po sterilizaciji, vizuelno, niti askorbati niti nitriti ne štite paracetamol. Rastvor bez antioksidanasa zadržava svoj bezbojni izgled, ipak, rastvor bez antioksidanasa je, među bezbojnim rastvorima, onaj koji sadrži najviše vrednosti nečistoća. Dejstvo ovih supstanci kao antioksidanasa, što upravo jesu, očigledno nije dovoljno za stabilizaciju rastvora.

Posle 16 sati tretmana na 100°C, primećeno je da oni rastvori koji sadrže ditionit, glukozu ili natrijum formaldehid sulfoksilat su oni sa manje boje, imajući absorbance na 350 nm koje su manje od 0.100 jedinica absorbance i na 500 nm manje od 0.020 jedinica absorbance.

Nakon 24 sata na 100°C, može se primetiti da formulacija koja sadrži kiseonik u vodenom medijumu i natrijum sulfoksilat u koncentraciji od 0.02% m/V može ujednačiti stabilnost komercijalne formulacije Perfalgan® (dobijena u skladu sa postupkom opisanim u SCR Pharmatop patentu), koja formulacija, čuvana u svojoj originalnoj staklenoj boci na 100°C u toku 24 sata, ostaje bezbojna sa absorbancama stvarno nula na 350 nm i 500 nm.

2) Rastvori čuvani u plastičnom materijalu

Mogu se izvesti isti zaključci ukoliko se posmatra ispitivanje rastvora paracetamola u plastičnom materijalu:

I boja i sadržaj nečistoća su značajno niži u rastvorima paracetamola koji sadrže kiseonik uz pridruženi pogodni antioksidans. Ovi pogodni antioksidansi su tako ne zbog svoje antioksidantne aktivnosti već zbog toga što neutrališu razgradnju paracetamola preko p-acetaminofenolatnog puta, koji uprkos tome što im je prisustvo minimalno u kiselom medijumu, njihova reaktivnost je značajno veća.

Ispitivane smeše imaju mnogo veću stabilnost u odnosu na Perfalgan® kada se čuvaju u plastičnim materijalima. Perfalgan® rastvor u PVC-u tako ima intenzivnu sivkasto smeđu boju nakon čuvanja na 70°C tokom 67 sati, sa absorbancom od 0.267 AU na 350 nm i od 0.38 AU na 500 nm.

3) Poređenje rastvora čuvanih u različitim vrstama materijala

U sledećem primeru je primećen efekat na boju iste hemijske smeše u zavisnosti od čuvanja iste u različitim plastičnim materijalima (poliolefini i PVC), gde je polivinil hlorid favorit.

Koncentracija antioksidansa ima važnu ulogu u stabilizaciji rastvora jer razgradnja takvih antioksidanasa za uzvrat stvara nečistoće koje dovode do boje u rastvoru. U slučaju šećera, oni mogu proizvesti druge derivate furfurala i glukonata, u slučaju redukujućih substanci sa sumporom, one mogu proizvesti sulfonatne derivate paracetamola koji za uzvrat, takođe mogu dati boju u rastvoru, ili neorganski oblici sulfata. U zavisnosti od vrste stabilizujuće substance u rastvoru, njena optimalna koncentracija varira: u poželjnom ostvarenju pronalaska, smeše sadrže najmanje jednu stabilišuću substancu paracetamola u rastvoru, koja je glukoza u koncentraciji od 0.4% do 3.3% m/v; u još poželjnijem ostvarenju pronalaska, formulacija sadrži glukozu u koncentraciji od 0.5% do 3.0% m/v; u najpoželjnijem ostvarenju pronalaska, formulacija sadrži glukozu u koncentraciji između 1.0% i 3.0%.

Kada se koristi natrijum formaldehid sulfoksilat kao stabilišuća substanca paracetamola u rastvoru, u poželjnom ostvarenju pronalaska, formulacije pronalaska sadrže natrijum formaldehid sulfoksilat u koncentraciji između 0.008% i 0.02%; u poželjnijem ostvarenju pronalaska, formulacija sadrži natrijum formaldehid sulfoksilat u koncentraciji između 0.001% i 0.02%.

Isto tako je zapaženo da upotreba kiselog oblika glukoze takođe sprečava pojavu boje kada se rastvor proizvodi u prisustvu kiseonika.

Kao rezultat, moguće je dobiti stabilni rastvor paracetamola putem inkorporiranja antioksidantnih substanci u rastvor, koje mogu reagovati sa p-aminofenolatima povećavajući svoje O-derivate ili srodna jedinjenja, pre svih izabrane iz grupe sastavljene od redukujućih šećera, kao što su glukoza, galaktoza, fruktoza; kiselih oblika šećera ili njihovih soli, kao što su laktobionat, glukonat; glukuronat; glukoheptanoat, galaktat, laktobionat ili laktona, kao glukonolakton; hemijskih vrsta koje sadrže sumpor u oksidativnom stanju manjem od +6, natrijum formaldehid sulfoksilat, sulfiti ili tioureja i, moguće je da ove substance proizvedu derivate sa fenolatnim oblikom paracetamola. Tako se mogu dobiti injektabilni rastvori paracetamola sa sadržajem nečistoća koji je manji od 0.1%. Rastvori pronalaska dalje imaju prednosti što se mogu držati u staklenim bocama ili bocama od ma kog plastičnog materijala, uključiv i PVC i, mogu se sterilisati toplotom ili filtracijom.

Količina paracetamola prisutnog u rastvoru je, isto tako, odlučujući faktor jer je sadržaj nečistoća konstantan u odnosu na sadržaj paracetamola, nezavisan od sadržaja paracetamola, ipak, intenzitet boje raste proporcionalno sa koncentracijom za isti sadržaj nečistoća (vidi Tabelu 4).

Pri maksimalnoj testiranoj koncentraciji 0.15% rastvor je stabilan u uslovima hlađenja 2-8°C, nije zapažena kristalizacija.

Niže vrednosti boje se dobijaju smanjivanjem koncentracije paracetamola u rastvoru.

Claims (10)

1. Vodeni rastvor paracetamola za upotrebu u perfuziji, sa pH između 4-5 i 6.0,naznačen time štorastvor sadrži stabilizujuću substancu paracetamola u rastvoru koji se sastoji od glukoze u koncentraciji između 0.4% m/v i 3.3% m/v.

2. Vodeni rastvor paracetamola za upotrebu u perfuziji, kao u patentnom zahtevu 1, gdeje glukoza prisutna u koncentraciji između 0.5% m/v i 3.0% m/v.

3. Vodeni rastvor paracetamola za upotrebu u perfuziji, kao u ma kom od patentnih zahteva 1-2, gdeje glukoza prisutna u koncentraciji između 1.0% m/v i 3.0% m/v.

4. Vodeni rastvor paracetamola, kao u bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde je pH između 4.7 i 5.5 i, rastvor je puferovan sa puferskom smešom izabranom od najmanje jednog kiselog oblika i jonizovanog oblika: limunske, malonske, jantarne, sirćetne, sorbinske, fosforne, fumarne, mlečne, glukonske i vinske kiseline ili njihovih mešavina.

5. Vodeni rastvor paracetamola za perfuziju, kao u patentnom zahtevu 4, gdeje pufer natrijum citrat-acetat.

6. Vodeni rastvor paracetamola za perfuziju, kao u bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koji dalje sadrži helirajuće sredstvo.

7. Vodeni rastvor paracetamola za perfuziju, kao u bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koji dalje sadrži derivate šećernih kiselina ili sulfate ili furfurale.

8. Vodeni rastvor paracetamola za perfuziju, kao u bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koji se može sterilisati toplotom ili filtracijom.

9. Vodeni rastvor paracetamola za perfuziju, kao u bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, u kom je koncentracija paracetamola između 0.25% i 1.5% m/v.

10. Vodeni rastvor paracetamola za perfuziju, kao u bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, u kom je koncentracija paracetamola između 0.5% i 1.5% m/v.