RO133840A2 - Procedeu de depunere a unui compozit magnetic pe un stent metalic - Google Patents

Abstract

Invenţia se referă la un procedeu de depunere a unui compozit magnetic cu caracteristici antioxidante pe un stent metalic pe bază de aliaj Co - Cr pentru aplicaţii biomedicale, în vederea reducerii restenozei intrastent. Procedeul conform invenţiei se realizează prin imersarea stentului, cu o greutate iniţială de 0,0051 mg, în 10 ml dispersie de nanoparticule de compozit magnetic de concentraţie 25% în solvent organic, aflată într-un tub cilindric de sticlă cu H = 100 mm, Φ = 10 mm, cu plasare într-un câmp magnetic alternativ de intensitate H = 200 Oe, obţinut din solenoid cu următoarele caracteriastici : L = 700 μ H, V = 125 kHz, I = 2,5 A, U = 1,3 KV şi P = 3 Kvar, activarea câmpului magnetic timp de 3 min şi repetarea ciclului de depunere de minim 4 ori până se obţine o greutate constantă a stentului cu compozit magnetic depus pe suprafaţă şi uscarea acestuia, obţinându-se astfel un randament maxim de depunere 66,67% şi o susceptibilitate magnetică de maxim 0,668 eM, urmată de stocarea stentului până la potenţiala aplicare.

Description

Invenția se referă la un procedeu de depunere a unui compozit magnetic cu caracteristici antioxidante pe un stent metalic pe baza de aliaj cobalt-crom pentru aplicații biomedicale, in vederea reducerii restenozei intrastent.

Cardiologia interventională, angiologia si alte tehnici interventionale în sistemul cardiovascular si in celelalte vase si canale din corpul uman au înregistrat un succes remarcabil în ultimii ani. Studiile privind intervențiile în tratamentul infarctului miocardic acut, de exemplu, indică eficacitatea angioplastiei primare. Implantarea stenturilor coronariene a îmbunătățit rezultatul unui astfel de tratament interventional.

Stenturile coronariene constituie dispozitive de revascularizare miocardica interventionala cu o dezvoltare fulminanta in ultimii 20 ani. Stenturile din generația a doua active din punct de vedere farmacologic DES (drug eluting stent) nou aparute, cum ar fi Everolimus sau Zotarolimus, asigura un impact major in practica medicala clinica curenta. Acestea au fost imbunatatite atat la nivelul platformei stentului realizate in prezent din aliaje cobalt-crom sau platina-crom, cat si a polimerului biocompatibil de acoperire cu răspuns inflamator redus si endotelizare rapida si care poate îngloba substanțe bioactive antiproliferative noi.

Stenturile sunt implantate în număr tot mai mare si în afara domeniului cardiologie. De exemplu, alte intervenții vasculare care utilizează stenturi si se dovedesc a fi de o mare importantă includ stentarea arterelor carotide, iliace, renale si femurale. Mai mult, intervenția

vasculară cu stenturi în circulația cerebrală prezintă rezultate promițătoare, în special la pacientii care suferă de accident vascular cerebral acut.

Un stent activ ideal include pentru functionalizare trei componente: stentul propriuzis (inclusiv sistemul de implantare), substanța bioactiva eliberata si transportorul substanței bioactive sau „carrier” care controlează dozajul și viteza de eliberare a acesteia. De asemenea

trebuie sa asigure caracteristicile de biocompatibilitate, efectul antitrombotic si de vindecare.

Aplicarea in domeniul medical al nanoparticulelor de oxid de fier ghidate prin utilizarea câmpului magnetic reprezintă o nouă abordare a furnizării de agenti terapeutici, cum ar fi produsele farmaceutice, materialul genetic, chiar si celulele întregi la zonelacu afecțiuni din organtsm. A* a 2018 00496

03/07/2018

Vectorizarea magnetica si concentrarea locoregionala a compușilor bioactivi prin metoda purtătorului magnetic este o metoda adecvata si aplicabila la stenturi, asigurând o platforma pentru transportul si eliberarea de produse farmaceutice, material genetic, celule si alti agenți către anumite locuri din organism, inclusiv vase de sânge afectate, unde pot aduce beneficii.

Sunt bine cunoscute structurile compozite magnetice de dimensiuni nanometrice si micronice care au devenit materiale indispensabile in diferite domenii cum ar fi cel biomedical, pentru refacerea țesuturilor, imagistica prin rezonanta magnetica, marcarea celulelor si separări imunomagnetice, etc. Eficienta lor depinde de dimensiunea particulelor, starea suprafeței si de structura magnetica folosita, care le asigura comportarea magnetica individuala a nanoparticulelor cat si proprietăți, ca superparamagnetism, ireversibilitatea in câmp, anizotropie. Particulele nanometrice de oxid de fier de tipul magnetita sau maghernița sunt cel mai des utilizate in medicina datorita biocompatibilitatii si toxicitati reduse, cat si caracterului superparamagnetic. Astfel de structuri ca purtător magnetic pot asigura transportul compușilor bioactivi, spre exemplu un citostatic complexat, ceea ce se poate realiza cu ajutorul unui câmp magnetic relativ intens, aplicat si controlat din exterior.

Prezenta unui compozit magnetic pe scheletul metalic al unui stent constituie un depozit prealabil care permite si asigura eliberarea constanta si controlata a compusului bioactiv, tehnica vizând chiar stenturi inserate chirurgical in vasele de sânge avariate. Stentul ca dispozitiv metalic îngust lărgește vasele de sânge parțial înfundate. El poate fi acoperit cu un agent antiproliferativ cum ar fi paclitaxel, care inhibă replicarea celulelor musculare netede ce ar produce blocaje.

Se cunoaște un compozit magnetic pe baza de polilactida si magnetita (diametru ~ 290 nm) încărcat cu nanoparticule de paclitaxel care a fost testat in vivo, particulele fiind conduse prin fluxul sanguin cu ajutorul unui câmp magnetic extern către un stent implantat în artera carotidă a șobolanilor de laborator. Astfel sistemul ghidat magnetic extinde posibilitățile pentru stenturi, deoarece direcționarea magnetică permite utilizarea de doze mai mari de substanța bioactiva, fara efecte secundare majore. De asemenea, aceasta tehnica oferă posibilitatea de a aplica doze suplimentare sau de a folosi mai multe tipuri de medicamente la locurile specifice din organism, în care pot produce beneficii în vasele de sânge afectate.

a.

Conform Brevet Romania 131027 (2017) este cunoscut de asemenea compozitul magnetic obținut in situ prin functionalizarea copolimerului poli(anhidridă maleieikco-3,9-divinil¥ ·ρΕΤΚϋΡ0Ν1’/ a 2018 00496

03/07/2018

2,4,8,10-tetraoxaspiro(5.5)undecan) cu weso-eritritol, un poliol cu proprietăți antioxidante si acoperirea nanoparticulelor de magnetită (FejCh). Acest compozit magnetic copolimermagnetita sub forma de dispersie in solvent este testat pentru validarea procedeului de depunere pe stentul metalic.

Avantajele conferite de manevrarea prin intermediul unui câmp magnetic exterior sunt evidențiate si in cazul dispozitivului Black-Star® realizat de Urotech (Achenmuhle, Germania) si utilizat in Europa. Acesta este un stent ureteral de dimensiuni adecvate, prevăzut cu un magnet mic la capătul său distal si un cateter personalizat de recuperare magnetică. Recuperarea sa este rapida, nu necesita cistoscopie si reduce disconfortul pacientului.

US Pat. 6.673.104 (2004) face referire la un stent magnetic care include în construcția sa un material magnetic sau are proprietăți magnetice furnizate prin acoperire magnetică sau prin alte mijloace. Prin construcție, dispozitivul medical furnizează un suport pentru un vas sau lumen si oferă efecte benefice de vindecare a locului afectat din organism.

US Pat. 4.790.809 (1988) descrie realizarea unui stent ureteral ce cuprinde un element tubular <s flexibil, alungit, care are un capăt de tip vârf cu proprietăți magnetice. Ambele capete ale stentului sunt sub formă de cârlige. O metodă de îndepărtare a stentului de la vezica urinară a unui pacient cuprinde introducerea unui cateter de recuperare cu un magnet la vârful său proximal în uretra, avansarea vârfului proximal al cateterului în vezică, care este semnalat prin urină care curge în cateter, cu vârful atractiv magnetic al stentului cu magnetul si îndepărtarea stentului prin retragerea cateterului cu vârful atrăgător magnetic al stentului tinut i de magnetul cateterului. \J //£

WO 2017192710 (2017) evidențiază o metoda pentru fixarea unui stent în poziție, într-un lumen anatomic. Sistemul descris include un stent intra-luminal si un magnet implantat, de exemplu, în stratul subcutanat al pacientului. Stentul si magnetul sunt cuplați prin forte magnetice care determina si fixarea stentului in poziție. Prin aplicarea acestui stent intraluminal se evita migrarea lui în timp si se minimizează caracterul invaziv al procedeului.

US 8.066.715 B2 (2011) prezintă un dispozitiv medical si o metodă pentru utilizarea acestuia în sistemul digestiv al unui pacient. Dispozitivul medical include un stent si un dispozitiv de recuperare. Stentul are un element magnetic conectat la un capăt al stentului. Dispozitivul de recuperare dimensionat pentru a fi ingerat de către pacient include de asej^OtâiTw^dement și a 2018 00496

03/07/2018 magnetic capabil să fie cuplat la elementul magnetic al stentului pentru îndepărtarea stentului prin forțele naturale ale sistemului digestiv.

US Pat Application 20160193060 Al (2016) descrie realizarea unui stent magnetizat cu proprietăți imbunatatite. Dispozitivul include un ansamblu de stent cuprinzând un corp tubular alungit având o regiune magnetizată/magnetizabila care poate fi introdusa in zona unui anevrism vascular. Regiunea magnetică poate servi pentru atragerea si poziționarea atât a celulelor roșii sangvine reziduale, cât si a celulelor care promovează creșterea în zona orificiului anevrismului. Circumferința exterioară a corpului alungit tubular poate acționa ca un suport sau schelă pentru celulele musculare vasculare netede regenerate. în unele variante de realizare, suprafața similara țesutului poate fi prevăzută pe exteriorul stentului, în timp ce regiunea magnetizată/magnetizabila este prevăzută pe interior stent, intr-o structura stent-înstent. în exemplele de realizare, stentul exterior este realizat din material biodegradabil care se dizolvă sau disipează treptat in situ.

Problema pe care o rezolvă invenția este realizarea unui procedeu de depunere a unui compozit magnetic cu caracteristici antioxidante pe un stent metalic pe baza de aliaj cobaltcrom, cu scopul de a extinde gama de stenturi cu caracteristici magnetice pentru aplicații

biomedicale in vederea reducerii restenozei intrastent.

Procedeul de depunere a unui compozit magnetic cu caracteristici antioxidante pe un stent metalic pe baza de aliaj cobalt-crom pentru aplicații biomedicale conform invenției, se realizează prin imersarea stentului cu o greutate inițială de 0.0051 mg in 10 ml dispersie de

nanoparticule de compozit magnetic de concentrație 25% in solvent organic, aflata intr-un tub cilindric de sticla (H=100 mm, 0= 10 mm), plasare in câmp magnetic alternativ de intensitate H = 200 Oe, obtinut din solenoid cu următoarele caracteristici: L = 700 μΗ, V =

125 kHz, 1 = 2,5 A, U= 1,3 Kv, P = 3 Kvar, activarea câmpului magnetic pe o durata de 3 min cu pauza de 10 min si repetarea ciclului de depunere de minim 4 ori pana se obține o greutate constanta a stentului cu compozit magnetic depus pe suprafața, uscare cu obținerea unui randament de depunere de maxim 66.67% si a unei susceptibilități magnetice de maxim 0.668 e'⁴ M si stocare pana la potențiala aplicare.

Procedeul conform invenției prezintă următoarele avantaje :

• Este un procedeu ecologic, care nu implică folosirea unor su toxicitate ridicată.

imice cu

PETRU POM*

DE CHIMIE

MĂMMOÎEUILAti / a 2018 00496

03/07/2018 • Este simplu de aplicat pe instalație realizata in laborator și sigur în exploatare.

• Necesită un număr redus de faze tehnologice.

• Compozitul magnetic depus pe suprafața stentului este un produs biocompatibil si biodegradabil, cu caracter antioxidant si funcționalități specifice care ii conferă sensibilitate termica si capacitate de cuplare cu compuși bioactivi, în legătură cu domeniul potențial de aplicare.

• Stabilitate la stocare cât și operațională în decursul unei potențiale utilizări.

Se da, în continuare, un exemplu de realizare a invenției, in legătură si cu :

Figura 1. Instalația experimentala utilizată pentru acoperirea stentului metalic reprezentare schematizata.

Figura 2. Imagine prin microscopie optica a stentului cu compozit magnetic depus pe suprafața din: (a) dispersie in dimetilsulfoxid; (b) dispersie in dimetilformamidă; (c) dispersie in apă cu agent tensioactiv.

EXEMPLU

Procedeul de depunere a compozitului magnetic cu caracteristici antioxidante pe platforma metalica din aliaj cobalt-crom a stentului s-a realizat în câmp magnetic alternativ, de intensitate H = 200 Oe, obtinut din solenoid cu următoarele caracteristici: L = 700 μΗ, V = I I 125 kHz, I = 2,5 A, U = 1,3 Kv, P = 3 Kvar, intr-un tub cilindric de sticla de forma adecvata CĂ/L-t || solenoidului (H=100 mm, 0= 10 mm) in care se introduc stentul metalic cu o greutate inițiala de 0,0051 mg si 10 ml dispersie de compozit magnetic de concentrație 25 % intr-unui din solventii prezentați in Tabelul 1. In Figura 1 este o imagine schematizata a instalației de laborator in care s-a realizat depunerea compozitului magnetic pe stent.

Procedeul are la bază capacitatea nanoparticulelor de a se încălzi în câmp magnetic prin fenomenul de relaxare Neel sau pierderi de histerezis magnetic. Această proprietate combinată cu neuniformitatea suprafeței stentului metalic crează condițiile favorabile pentru depunerea compozitului magnetic.

Se activeaza câmpul magnetic alternativ pentru 3 minute; la finalul timpului de depunere temperatura in vas ajunge la aproximativ 50°C. După 10 minute de repaos se reia procedeul de depunere a compozitului magnetic prin activarea câmpului magnetic tru un

a 2018 00496

03/07/2018 nou ciclu, procedeu care se repeta de minim 4 ori, respectiv pana greutatea stentului acoperit se menține constanta. In final stentul se usucă si este evaluat randamentul de depunere prin cântărire, determinarea susceptibilității magnetice și preluarea unor imagini de microscopie optică comparativa de la începutul și sfârșitul experimentelor.

Alegerea solventului pentru dispersarea compozitului magnetic s-a realizat luandu-se în considerare proprietățile mediului de dispersare: densitate, viscozitate, constanta dielectrică, moment electric dipolar, factor electrostatic, tensiune superficială, susceptibilitate magnetică și polarizație molară, caracteristici prezentate în Tabel 1.

Tabel 1. Caracteristicile fizice ale so	venților uti	izați pentru dispersia compozitului magnetic
Solvent Acetonă	Constanta dielectrică (e)	Moment dipolar (10a18esu)	Factor electrostatic EF (ε x μ)	Densitate d (g/cm3)	Vâscositate η (cP)	Tensiune de suprafață Y (dyn/cm)	Polarizare molară (P)	Susceptibilita te magnetică χχΙΟ-6 (cmVmol)
20.70	2.69	55.68	0.78	0.30	22.01	64.53	-33.86
Cloroform	4.806	1.15	5.527	1.48	0.514	26.53	44.96	-59.93
Ciclohexanol	15.00	1.86	27.90	0.97	41.06	33.91	84.90	-70.61
Dimetilformamidă	36.71	3.86	141.70	0.94	0.802	35.20	71.64	-43.41
Dimetilsulfoxid	46.68	3.90	182.05	1.09	1.99	42.86	67.15	-42.86
Etanol	24.55	1.66	40.75	0.79	0.99	21.40	51.65	-34.19
Acetat de etil	6.02	1.88	11.32	0.89	0.426	22.55	61.20	-49.11
Metil etil cetonă	18.51	2.76	51.07	0.79	0.36	23.97	77.81	-45.72
Tetrahidrofuran	7.58	1.75	13.27	0.89	0.426	26.40	55.57	-39.85
Apă cu agent tensioactiv	78.39	1.85	145.38	0.99	0.89	71.81	17.41	-12.97

Randamentul de depunere a compozitului magnetic pe suprafața stentului cat si susceptibilitatea magnetica a stentului astfel tratat sunt dependente de mediul de dispersie, precum și de perioada de timp aplicată, respectiv numărul de cicluri de depunere (Tabel 2).

Tabel 2. Eficiența in depunere a compozitului magnetic pe suprafața stentului metalic

a 2018 00496

03/07/2018

Acetonă	0.45	0.46	0.48	0.48	0.49	0.50	0.06	14.29	0.495
Ciclohexanol	0.39	0.39	0.40	0.41	0.41	0.42	0.05	20	0.317
Cloroform	0.43	0.43	0.43	0.45	0.45	0.46	0.8	27.78	0.453
Dimetilformamidă	0.53	0.58	0.58	0.59	0.60	0.62	0.15	33.33	0.519
Dimetilsulfoxid	0.45	0.56	0.56	0.57	0.60	0.60	0.24	66.67	0.371
Etanol	0.43	0.43	0.48	0.52	0.56	0.57	0.14	32.55	0.429
Acetat de etil	0.50	0.55	0.55	0.56	0.56	0.56	0.05	10	0.470
MEC	0.54	0.59	0.59	0.59	0.60	0.61	0.10	19.60	0.668
THF	0.42	0.42	0.43	0.43	0.44	0.44	0.04	10	0.519
Apă cu agent tensioactiv	0.41	0.42	0.42	0.42	0.43	0.44	0.04	15.79	0.453

Pentru densitatea cea mai mare de 1.48 g/cm³ corespunzătoare cloroformului ca mediu de dispersie, s-a obținut un randament de 28% și o susceptibilitate a stentului de 0.453 e'⁴ M. La viscozitatea cea mai mare de 41.06 cP corespunzătoare ciclohexanolului ca mediu de dispersie, s-a obținut un randament de 20% și o susceptibilitate de 0.317 e’⁴ M. Pentru valoarea maximă a constantei dielectrice de 78.39 corespunzătoare apei cu agent tensioactiv (dodecilbenzen sulfonat de sodiu), s-a obținut un randament de 16 % și o susceptibilitate în masă a stentului de 0.453 e'⁴ M. Pentru dimetilsulfoxid cu cel mai mare moment dipolar de

3.90, și cel mai mare factor electrostatic (182) s-a obținut un randament de 67% și o susceptibilitate a stentului de 0.371 e'⁴ M. în cazul solventului cu susceptibilitatea magnetică cu cea mai mare valoare de 70.61 corespunzătoare ciclohexanolului, s-a obținut un randament de 20% și o susceptibilitate în masă pentru stent de 0.317 e'⁴ M. Este important de remarcat faptul că aceste variabile de proces sunt dependente intre ele iar efectul lor este în strânsă dependență.

Imaginile de microscopie optică ale suprafeței stentului acoperit cu compozit magnetic (Figura 2) și evaluarea susceptibilității magnetice confirmă prezența nanoparticulelor magnetice pe suprafața stentului.

In sensul obținerii celor mai bune rezultate de depunere de compozit magnetic pe stentul metalic acesta trebuie sa fie dispersat intr-un solvent a cărui proprietăți se ordonează conform următoarelor caracteristici: densitate > viscozitate > factor electrostatic >^S^^ng^tate

a 2018 00496

03/07/2018 magnetică > polarizație molară > constanta dielectrică > moment de dipol > tensiune de suprafață. Ținând cont de aceste caracteristici se pot obține randamente de depunere de compozit magnetic de până la -67%, precum și o susceptibilitate magnetică de 0.668 e'⁴ M pentru un stent cu o greutate inițială de 0.0051 mg, asigurând astfel capacitatea de a fi ghidat clinic de un câmp magnetic exterior pentru a facilita accesul si implantarea in corpul pacientului.

a 2018 00496

03/07/2018

BIBLIOGRAFIE

R. A. Vogel.; Drug-Eluting Stents: Safe But Not Sufficient. JACC: Cardiovascular Interventions; 2(6) (2009), 513-514.

L. Răber, P.W. Serruys. Late Vascular Response Following Drug-Eluting Stent Implantation. JACC: Cardiovascular Interventions; 4(10) (2011), 1075-1078.

S. G. Ellis; A Generation 2.5 Drug-Eluting Stent? JACC: Cardiovascular Interventions; 2(10) (2009), 986-988.

L. Stanciu, Yu-Ho Won, M. Ganesana, S. Andreescu. Magnetic Particle-Based Hybrid Platforms for Bioanalytical Sensors. Sensors 2009, 9, (2009), 2976-2999.

P. Tartaj, MP Morales, SV Verdaguer, T. Gonzalez-Carre, CJ Sema. The preparation of magnetic nanoparticles for applications in biomedicine. J. Phys. D: AppL Phys. 36, (2003), R182-R197.

S Laurent, S Dutz, UO Hăfeli, M Mahmoudi. Magnetic fluid hyperthermia: Focus on superparamagnetic iron oxide nanoparticles. Advances in Colloid and Interface Science 166, (2011), 8-23.

Brevet Romania 131027, (2017).

US Pat. 6.673.104 (2004).

US Pat. 4.790.809(1988).

WO 2017192710(2017).

US 8.066.715 B2 (2011).

US Pat Application 20160193060 Al (2016).

Claims (1)

1. REVENDICARE

   Procedeu de depunere a unui compozit magnetic cu caracteristici antioxidante pe un stent metalic pe baza de aliaj cobalt-crom pentru aplicații biomedicale, caracterizat prin aceea ca se realizează prin imersarea stentului cu o greutate inițială de 0.0051 mg in 10 ml dispersie de nanoparticule de compozit magnetic de concentrație 25% in solvent organic, aflata intr-un tub cilindric de sticla cu H=100 mm, 0= 10 mm, plasare in câmp magnetic alternativ de intensitate H = 200 Oe, obtinut din solenoid cu următoarele caracteristici: L = 700 μΗ, V = 125 kHz, I = 2,5 A, U = 1,3 KV, P = 3 Kvar, activarea câmpului magnetic pe o durata de 3 min cu pauza de 10 min si repetarea ciclului de depunere de minim 4 ori pana se obține o greutate constanta a stentului cu compozit magnetic depus pe suprafața, uscare, cu obținerea unui randament de depunere de maxim 66.67% si a unei susceptibilități magnetice de maxim 0.668 e'⁴ M si stocare pana la potențiala aplicare.