RO127170B1

RO127170B1 - Procedeu de obţinere a unui material resorbabil din beta-fosfat tricalcic

Info

Publication number: RO127170B1
Application number: ROA201100374A
Authority: RO
Inventors: Florentina Grigore; Georgeta Velciu; Magdalena-Valentina Lungu; Violeta Tsakiris
Original assignee: Institutul Naţional De Cercetare-Dezvoltare Pentru Inginerie Electrică Icpe - Ca
Priority date: 2011-04-19
Filing date: 2011-04-19
Publication date: 2016-06-30
Also published as: RO127170A0

Description

Invenția se referă la un procedeu de obținere a unui material resorbabil din betafosfat tricalcic (β-TCP), de tip granular, cu proprietăți regenerative, utilizat în domeniul chirurgiei oralo-maxilofaciale și ortopedice, ca material de substituție osoasă.

Este cunoscut faptul că materialele sintetice osteoconductive, din categoria biomaterialelor ceramice, sunt biocompatibile și asemănătoare cu matricea minerală osoasă, motiv pentru care au căpătat o importanță din ce în ce mai mare în intervențiile clinice. Funcția lor principală este de suport pentru țesutul osos, permițând apariția de os nou pe suprafață, concomitent cu degradarea lor progresivă, în timp fiind înlocuite de os biologic. Condițiile impuse unor astfel de materiale includ biocompatibilitatea, biodegradabilitatea, resorbția ușoară, facilitarea circulației fluidelor, lipsa de reacții imunologice și antigenice.

Cele mai cunoscute materiale ceramice întâlnite în domeniul clinic sunt fosfatul tricalcic (β-TCP) și hidroxiapatita (HAP), precum și combinații ale acestora (β-TCP+HAP) (datorită similitudinii chimice cu componenta minerală a osului); se diferențiază prin raportul de Ca/P. Fosfatul tricalcic are raportul molar Ca/P 1,5, iar hidroxiapatita - 1,67. Cea mai importantă proprietate a compușilor fosfocalcici este solubilitatea în apă; cu cât un material este mai solubil decât matricea minerală osoasă, cu atât va fi resorbit mai repede (de exemplu, β-TCP) și, respectiv, cu cât un compus este mai puțin solubil, cu atât va fi mai greu resorbit (de exemplu, HAP).

Cele două caracteristici importante ale compușilor fosfocalcici, biodegradabilitatea și resorbția, sunt influențate de trei factori:

1. disoluția fizico-chimică, ce depinde de solubilitatea materialului și de pH-ul mediului biologic. Se pot forma noi faze, precum: fosfat de calciu amorf, fosfat dicalcic dihidrat, fosfat octocalcic;

2. atac preferențial asupra legăturilor dintre particule, și dezintegrarea fizică a particulelor de mici dimensiuni;

3. factori biologici, ca, de exemplu, fagocitoza, care cauzează scăderea locală apH-ului, activitatea celulară și amplasarea implantului.

Raportat la ceilalți compuși fosfocalcici, fosfatul tricalcic este un material ideal pentru substituții osoase, în sensul că, în afară de faptul că acesta este biocompatibil și interacționează puternic cu osul, este un bun suport pentru remodelarea și regenerarea in vivo a oaselor și cartilajelor.

Procedeele cunoscute în prezent pentru elaborarea materialelor resorbabile din fosfat tricalcic, de tip granular, se deosebesc între ele prin tehnicile folosite și prin adaosurile de materii prime introduse în fluxul tehnologic. Parametrii cei mai importanți care influențează eficiența produselor finale sunt compoziția mineralogică, dimensiunile granulelor și rata de degradare în timp.

Materialele resorbabile, de tip granular, cunoscute, cu aplicații în chirurgia oralomaxilofacială și ortopedică, au fost obținute prin:

- metoda granulației. Metoda constă în obținerea unei mase fiabile sfărâmicioase, prin amestecarea pulberii de β-TCP cu un agent de formare a porilor și o soluție de granulare, trecerea materialului printr-o sită, pentru a forma granule, și sinterizarea granulelor uscate la 1150°C, într-o perioadă de timp de 51 h;

- elaborarea unei suspensii prin agitarea, într-un mixer cu lame de tăiere, a unei soluții în care s-a adăugat pulbere de fosfat tricalcic; la ajustarea dimensiunii granulelor nu se utilizează agenți porogeni, dispersanți sau solvenți organici;

- obținerea unei suspensii ceramice pornind de la pulbere de β-TCP, agenți porogeni, soluție de gelatină și mediu de dispersie. Suspensia obținută se adaugă în ulei de porumb și se agită cu 400 rpm. După separarea granulelor sferice prin filtrare, granulele se spală cu hexan și acetonă, pentru a înlătura uleiul de porumb. Granulele uscate se ard în cuptor la 1080°C;

RO 127170 Β1

- obținerea unui material prin amestecarea unei pulberi de fosfat de calciu cu 1 carboxilmetilceluloză, acid citric și fosfat disodic (la un pH cuprins în intervalul 3...8). Materialul este sinterizat la 1250...1700°C, pentru 3 h, după care este sfărâmat; 3

- obținerea granulelor sferice. Metoda cuprinde două etape de procesare. în prima etapă se obțin particule granulare, prin uscarea la 80°C, timp de 36 h, a suspensiei formate 5 din pulbere și soluție de metil celuloză. Materialul uscat se sfărâmă într-un mojar, se separă pe site cu dimensiuni cuprinse în intervalul 0,2...1 mm și se calcinează la 700°C, timp de 2 h. 7 Particulele granulare se introduc în moara cu bile și se rotesc un timp de 12 h la viteza de 100 rot/min. Granulele obținute se sitează și se ard la 1200°C, timp de 4 h. 9

Din brevetul WO 2009110743 (A1) este cunoscută o metodă de preparare a granulelor sferice de beta fosfat tricalcic utilizând precursori fosfat tricalcici, soluție de 11 gelatină, ca mediu de dispersie care promovează gelifierea, utilizând în mod eficient, ca material de grefă osoasă, clorură de vinil/polimeracrilonitril, ca adaos la soluția de beta fosfat 13 tricalcic.

De asemenea, din brevetul US 2009110743 (A1) se cunoaște o metodă de obținere 15 a unui material poros de fosfat tricalcic, pentru implantare osoasă, cu diametrul porilor de

20.. .500 nm, furnizând un dispozitiv de protezare implantabilă din acest material poros, și un 17 liant sau un agent bioactiv.

Din brevetul KR 20100041237 (A) este cunoscută o metodă de preparare a unui 19 material poros de fosfat tricalcic, utilizat pentru grefe osoase, ce constă din adăugarea pulberii de fosfat tricalcic la suspensia de fosfat tricalcic, urmat de separare, uscare și 21 formare a granulelor de fosfat tricalcic.

Procedeele de preparare a materialelor cunoscute prezintă următoarele dezavantaje: 23

- se utilizează adaosuri care nu sunt biocompatibile;

- prezintă dificultăți în realizarea unei reproductibilități a dimensiunilor granulelor; 25

- procedeele sunt costisitoare și neeficiente din punct de vedere termic;

- procedeele sunt laborioase; 27

- temperatura ridicată de sinterizare va reduce rata de resorbție a produsului.

Problema tehnică pe care o rezolvă invenția constă în obținerea unei structuri rigide 29 permeabile, cu rezistență mecanică, ce poate fi ușor prelucrată în diverse forme, care să permită regenerarea electrică, fiind destinată proceselor de filtrare și adsorbție. 31

Procedeul conform invenției înlătură dezavantajele menționate prin aceea că, în scopul obținerii unui material resorbabil pe bază de β-TCP, de tip granular, în prima etapă 33 realizează o structură ceramică poroasă din β-TCP, cu un raport molar Ca/P = 1,5 și dimensiunea porilor în intervalul 50...600 pm, iar în a doua etapă realizează o sitare a 35 structurii ceramice poroase, pe site cu dimensiunile ochiurilor cuprinse în intervalele

45.. .125 pm, 125...250 pm, 500...1000 pm, 1000...2000 pm; în acest scop, se prepară prin 37 precipitare pulberi de β-TCP pornind de la două soluții 30% (% gravimetrice) de (NH₄)₂HPO₄, respectiv, Ca(NO₃)₂ 4H₂O, obținute din apă distilată și reactivi cu puritate 99,9%, care se 39 amestecă mecanic la un agitator cu 800 rpm, la temperatura de 38°C, timp de 60 min, menținând pH-ulîn intervalul 8...8,5; precursorul obținut se filtrează, se spală cu apă distilată, 41 se usucă în etuvă timp de 12 h și se calcinează în aer la 800°C, timp de 2 h; din această pulbere se obține o suspensie apoasă cu un conținut de 75% solid, prin omogenizarea 43 pulberii în prezența a 0,1 ...1% (% gravimetrice față de solid) poliacrilat de sodiu, cu rol de dispersant, și 0,1...1% (% gravimetrice față de solid) oxid de polietilenă, cu rol de liant; cu 45 suspensia astfel obținută se impregnează o spumă polimerică, ce se usucă în aer la temperatura camerei, timp de 2 zile, și se sinterizează timp de 2 h la 1000°C; structura 47 ceramică poroasă astfel obținută se sterilizează prin iradiere timp de 60 de min cu lumina din

RO 127170 Β1 spectru UV la λ = 254 nm; structura ceramică poroasă este sfărâmată, iar în final se trece pe site standardizate, pentru a obține un material resorbabil pe bază de β-TCP, de tip granular, cu dimensiunile stabilite; prin acest procedeu se obține un material resorbabil pe bază de β-TCP, de tip granular, cu patru tipodimensiuni cuprinse în intervalele 45...125 pm,

125...250 pm, 500...1000 pm, 1000...2000 pm, compoziția chimică reprezentată de β-TCP ca fază unică, având densități aparente în intervalul 1,186...0,7905 g/cm³, cu forme rugoase, colțuroase și cu caracteristici superioare din punct de vedere al biocompatibilității, resorbabilității și activităților regenerative.

Procedeul conform invenției prezintă următoarele avantaje:

- este reproductibil din punct de vedere al compoziției chimice și al caracteristicilor fizico-mecanice ale produselor finale;

- este eficient în sensul că folosește materii prime și materiale ieftine, precum și consumuri energetice reduse;

- pentru procesare se utilizează dispozitive obișnuite din domeniul chimiei anorganice, și nu necesită investiții mari la introducerea în fabricație;

- permite obținerea unor dispozitive medicale avansate, pe bază de β-TCP, cu caracteristici funcționale superioare: biocompatibilitate, bioresorbabilitate totală și activitate regenerativă.

Se prezintă în continuare patru exemple de realizare a invenției.

Exemplul 1 în prima etapă, pentru a obține 50 g material resorbabil din β-TCP, de tip granular, cu dimensiuni de 45...125 pm, se prepară 50 g pulbere pe bază de β-TCP, pornind de la o soluție 30% (N H₄)₂H PO₄, care se adaugă peste o soluție 30% Ca(NO₃)₂ · 4H₂O, se amestecă la o temperatură de 38°C, la un agitator cu 800 rot/min, timp de 60 min, menținând pH-ul în intervalul 8...8,5, cu ajutorul unei soluții de NH₄OH. Precipitatul se filtrează, se spală cu apă distilată, se usucă în etuvă timp de 12 h, după care se calcinează în aer la 800°C, timp de 2 h. Din pulberea obținută se prepară o suspensie ceramică stabilă, cu un conținut de 75% solid, prin omogenizare timp de 30 min a pulberii ceramice cu 0,075 g poliacrilat de sodiu și 0,075 g oxid de polietilenă în 25 ml apă bidistilată. Cu suspensia astfel obținută se impregnează spuma polimerică, se usucă în aer la temperatura camerei timp de 2 zile, și se sinterizează timp de 2 h la 1000°C. Structura ceramică poroasă astfel obținută se sterilizează prin iradiere timp de 60 min, cu lumina din spectru UV la λ = 254 nm. în a doua etapă, structura ceramică poroasă sfărâmată este trecută prin două site cu dimensiuni ale ochiurilor de 45 și, respectiv, 125 pm, timp de 5 min.

Prin acest procedeu se obține un material resorbabil din β-TCP, de tip granular, cu dimensiunea cuprinsă în intervalul 45...125 pm, cu densitatea aparentă 1,186 g/cm³, având compoziția chimică reprezentată de β-TCP ca fază unică, cu suprafețe rugoase, colțuroase și cu proprietăți superioare din punct de vedere al biocompatibilității, resorbabilității și activităților regenerative.

Exemplul 2 în prima etapă, pentru a obține 50 g material resorbabil din β-TCP, de tip granular, cu dimensiuni de 125...250 pm, se prepară o structură ceramică poroasă, conform exemplului 1, iar în a doua etapă, se sfărâmă și se sitează pe sitele de 125 și 250 pm, timp de 5 min, la un dispozitiv mecanic de sitare. După sitare, produsul final se sterilizează prin iradiere timp de 60 min cu lumina din spectru UV la λ = 254 nm.

Prin acest procedeu se obține un material resorbabil din β-TCP, de tip granular, cu dimensiunea cuprinsă în intervalul 125...250 pm, cu densitatea aparentă de 1,146 g/cm³, având compoziția chimică reprezentată de β-TCP ca fază unică, cu suprafețe rugoase, colțuroase și cu proprietăți superioare din punct de vedere al biocompatibilității, resorbabilității și activităților regenerative.

RO 127170 Β1

Exemplul 3 1 în prima etapă, pentru a obține 50 g material resorbabil din β-TCP, de tip granular, cu dimensiuni de 500...1000 pm, se prepară o structură ceramică poroasă, conform 3 exemplului 1, iar în a doua etapă, se sfărâmă și se sitează pe sitele de 500 și 1000 pm, timp de 5 min, la un dispozitiv mecanic de sitare. După sitare, produsul final se sterilizează prin 5 iradiere timp de 60 min cu lumina din spectru UV la λ = 254 nm.

Prin acest procedeu se obține un material resorbabil din β-TCP, de tip granular, cu 7 dimensiunea cuprinsă în intervalul 500...1000 pm, cu densitatea aparentă 0,887 g/cm³, având compoziția chimică reprezentată de β-TCP ca fază unică, cu suprafețe rugoase, 9 colțuroase și cu proprietăți superioare din punct de vedere al biocompatibilității, resorbabilității și activităților regenerative. 11

Exemplul 4 în prima etapă, pentru a obține 50 g material resorbabil din β-TCP, de tip granular, 13 cu dimensiuni de 1000...2000 pm, se prepară o structură ceramică în conformitate cu exemplul 1, iar în a doua etapă se sfărâmă și se sitează, pe sitele de 1000 și 2000 pm, timp 15 de 5 min, la un dispozitiv mecanic de sitare. După sitare, produsul final se sterilizează prin iradiere timp de 60 min cu lumina din spectru UV la λ = 254 nm. 17

Prin acest procedeu se obține un material resorbabil din β-TCP, de tip granular, cu dimensiunea cuprinsă în intervalul 1000...2000 pm, cu densitatea aparentă 0,790 g/cm³, cu 19 compoziția chimică reprezentată de β-TCP ca fază unică, cu suprafețe rugoase, colțuroase și cu proprietăți superioare din punct de vedere al biocompatibilității, resorbabilității și 21 activităților regenerative.

în concluzie, procedeul conform invenției, în scopul obținerii unui material resorbabil 23 din β-TCP, de tip granular, în prima etapă realizează o structură ceramică poroasă, din β-TCP cu un raport molar Ca/P = 1,5 și dimensiunea porilor în intervalul 50...600 pm, iarîn a doua 25 etapă realizează o sitare a structurii ceramice poroase, pe site cu dimensiuni ale ochiurilor cuprinse în intervalele 45...125 pm, 125...250 pm, 500...1000 pm, 1000...2000 pm. 27

Prin acest procedeu conform invenției se obține un material resorbabil din β-TCP, de tip granular, cu dimensiuni cuprinse în intervalele 45...125 pm, 125...250 pm, 500...1000 pm, 29

1000...2000 pm, compoziția chimică reprezentată de β-TCP ca fază unică, cu densități aparente în intervalul 1,186...0,7905 g/cm³, cu forme rugoase, colțuroase și cu caracteristici superioare 31 din punct de vedere al biocompatibilității, resorbabilității și activităților regenerative.

Claims

1 Revendicări

3 1. Procedeu de obținere a unui material resorbabil din beta fosfat tricalcic de tip granular, caracterizat prin aceea că structurile ceramice poroase se obțin din precipitarea

5 fosfatului acid de amoniu (NH₄)₂HPO₄ și azotat de calciu tetrahidrat Ca(NO₃)₂ · 4H₂O, la o temperatură de 38°C, un timp de 60 min sub agitare, la un pH controlat în intervalul 8...8,5,

7 filtrare, uscare timp de 12 h, urmată de calcinare la 800°C, timp de 2 h, prepararea, din pulberea obținută, a unei suspensii ceramice cu 75% solid, prin omogenizare timp de 30 min,

9 în prezența poliacrilatului de sodiu, cu rol de dispersant, și a unui adaos de oxid de polietilenă, cu rol de liant, impregnarea unei spume polimerice, urmată de uscare la temperatura

11 camerei, timp de două zile, sinterizarea 2 h la 1000°C, sterilizarea prin iradiere timp de 60 min cu lumină din spectru UV la λ de 254 nm.

13 2. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, în scopul obținerii unui material resorbabil din β-TCP de tip granular, reproductibil, cu densități aparente în

15 intervalul 1,186...0,7905 g/cm³, în a doua etapă tehnologică, structura ceramică poroasă, obținută după ardere la temperatura de 1000°C, se sfărâmă și se sitează pe site cu dimen17 siuni ale ochiurilor de 45...125 pm, 125...250 pm, 500...1000 pm și 1000...2000 pm.