RO126462A0 - Polipilula cardiologică rice - Google Patents
Polipilula cardiologică rice Download PDFInfo
- Publication number
- RO126462A0 RO126462A0 ROA201100102A RO201100102A RO126462A0 RO 126462 A0 RO126462 A0 RO 126462A0 RO A201100102 A ROA201100102 A RO A201100102A RO 201100102 A RO201100102 A RO 201100102A RO 126462 A0 RO126462 A0 RO 126462A0
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- cardiovascular
- rice
- clopidogrel
- polypillule
- order
- Prior art date
Links
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 title claims description 33
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 title claims description 33
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 title 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 claims abstract description 31
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 claims abstract description 31
- 229960001208 eplerenone Drugs 0.000 claims abstract description 30
- 229960003825 ivabradine Drugs 0.000 claims abstract description 30
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N ivabradine Chemical compound C1CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC(=O)N1CCCN(C)C[C@H]1CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims abstract description 28
- JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N eplerenone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)C[C@H]3O[C@]33[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)C(=O)OC)C[C@@]21CCC(=O)O1 JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229940125400 channel inhibitor Drugs 0.000 claims abstract 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 36
- 241000209094 Oryza Species 0.000 claims description 32
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 claims description 31
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 29
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 claims description 28
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims description 23
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 18
- 102000003979 Mineralocorticoid Receptors Human genes 0.000 claims description 14
- 108090000375 Mineralocorticoid Receptors Proteins 0.000 claims description 14
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 14
- 230000000276 sedentary effect Effects 0.000 claims description 13
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 claims description 13
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 claims description 10
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 8
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 claims description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 3
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 25
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 abstract description 2
- MSHKEMUMXTZIIT-MCBHFWOFSA-N ethyl (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-6-propan-2-ylpyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CCOC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C(C)C)N=C(N(C)S(C)(=O)=O)N=C1C1=CC=C(F)C=C1 MSHKEMUMXTZIIT-MCBHFWOFSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 18
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 16
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 15
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 15
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 10
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 9
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 5
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 5
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 5
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 229940097420 Diuretic Drugs 0.000 description 3
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 3
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 3
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 3
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 3
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 3
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 3
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 3
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 3
- GEDJUAKXFJRZSG-UHFFFAOYSA-N 7-[3-[(3-acetylphenoxy)methyl]-1,5-dimethylpyrazol-4-yl]-3-(3-naphthalen-1-yloxypropyl)-1H-indole-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)c1cccc(OCc2nn(C)c(C)c2-c2cccc3c(CCCOc4cccc5ccccc45)c([nH]c23)C(O)=O)c1 GEDJUAKXFJRZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- 235000001808 Ceanothus spinosus Nutrition 0.000 description 2
- 241001264786 Ceanothus spinosus Species 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 2
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 2
- 206010021027 Hypomagnesaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 2
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229940127424 P2Y12 Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 2
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 2
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 2
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 2
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121792 Thiazide diuretic Drugs 0.000 description 2
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 2
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000025870 aspirin resistance Diseases 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 208000026758 coronary atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000003260 cyclooxygenase 1 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 2
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 208000024896 potassium deficiency disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000009862 primary prevention Effects 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 2
- 230000003716 rejuvenation Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QURLONWWPWCPIC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanol;3,6-dichloro-2-methoxybenzoic acid Chemical compound NCCOCCO.COC1=C(Cl)C=CC(Cl)=C1C(O)=O QURLONWWPWCPIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004328 Cytochrome P-450 CYP3A Human genes 0.000 description 1
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000015710 Iron-Deficiency Anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010028594 Myocardial fibrosis Diseases 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000031662 Noncommunicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102100037600 P2Y purinoceptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 101100074333 Pisum sativum LECA gene Proteins 0.000 description 1
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 description 1
- 206010065918 Prehypertension Diseases 0.000 description 1
- 108010085249 Purinergic P2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038378 Renal artery stenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010039020 Rhabdomyolysis Diseases 0.000 description 1
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 206010041277 Sodium retention Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 208000018452 Torsade de pointes Diseases 0.000 description 1
- 208000002363 Torsades de Pointes Diseases 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 description 1
- JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N chlorthalidone Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001345 embryopathic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037183 heart physiology Effects 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000009474 immediate action Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 238000007449 liver function test Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000014659 low sodium diet Nutrition 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003818 metabolic dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015670 renal artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 229940124591 thiazide-type diuretic Drugs 0.000 description 1
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 1
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Invenţia se referă la un preparat farmaceutic pentru prevenţia unor boli cardiovasculare. Preparatul conform invenţiei cuprinde per unitate de dozare 4...12 mg un inhibitor al reductazei de HMG-CoA de tip rosuvastatină, 4...12 mg un inhibitor al canalului If de tip ivabradină, 60...110 mg un inhibitor al receptorului ADP PYplachetar de tip clopidogrel şi 10...30 mg un blocant selectiv al receptorului mineral corticoid de tip eplerenonă.
Description
Invenția de fata se refera la polipilula cardiovasculara RICE, destinata a fi utilizata in domeniul medical, in prevenția farmacologica a bolilor cardiovasculare prin reducerea factorilor de risc.
Este cunoscut faptul ca prevalenta bolilor cardiovasculare este in creștere la nivel global, mai ales in mediul urban, cu precădere in anumite zone geoeconomice, de exemplu, Europa de Est, inclusiv Romania.
Prevenția primara la pacientii fara boala coronariană evidenta este un scop mult dorit.
Pentru a preveni aceasta pandemie de boli cardiovasculare, încadrata ca epidemie la nivel global a unor boli netransmisibile, s-a încercat diminuarea factorilor de risc majori (fumat, diabet, dislipidemie, hipertensiune) si minori (sedentarism, obezitate, etc.) prin implementarea unui stil de viata sănătos (oprirea fumatului, alimentația cu continui redus de sare, zahar si colesterol, activitate fizica in regim aerob, etc ).
Intervențiile pe stilul de viata au dovedit, la nivel global, rezultate variabile de la o zona geoeconomica la alta.
In acest context, polipilula este un deziderat ambițios al cardiologiei contemporane, incluzând mai multe medicamente cu efecte benefice asupra aparatului cardiovascular, cu scopul declarat de a reduce riscul cardiovascular, in special in tarile cu venit mediu sau mic. Administrarea combinației de medicamente cardiovasculare în doza unica zilnica creste considerabil aderenta pacientilor la tratamentul profilactic, comparativ cu situația in care componentele sunt administrate separat.
De altfel, combinațiile fixe sunt utilizate in ultimii ani pe scara larga si in hipertensiunea arteriala, uneori asociind si un medicament de scădere a colesterolului, tocmai pentru ușurința administrării si aderenta foarte buna.
Populația cu risc cardiovascular poate fi uneori încadrata in termeni cum sunt sindromul metabolic, prehipertensiune, etc.. Sindromul metabolic este o constelație de entitati care cuprinde obezitate, hipertensiune ușoara sau moderata, scăderea tolerantei la glucoza sau rezistenta la insulina (ca forme de prediabet), etc.. Prehipertensiunea este definita de ghidurile ESH/ISH (Societatea Europeana de Hipertensiune/Societatea Internaționala de Hipertensiune) ca valori de granița ale presiunii sanguine, cuprinse intre 120 si 139 mm Hg pentru valoarea sistolica, respectiv intre 85 si 89 mm Hg pentru valoarea diastolica.
Acestea sunt exemple de populații tinta pentru utilizarea polipilulei cardiovasculare, la care se adauga adultii peste 45 de ani, barbati sau femei, la care scorul de risc cardiovascular indica valori semnificativ crescute prin fumat, sedentarism, alimentație inadecvata, etc..
Din punct de vedere al cronologiei conceptului de polipilula cardiovasculara remarcam următoarele etape:
- 2003 N. Wald si M. Law introduc conceptul de polipilula (polypill);
- 2009 dr. S. Yusuf efectuează studiul TIPS in India;
- 2010 in Marea Britanie se desfasoara studiul UMPIRE (Use of a Multidrug Pili in Reducing cardiovascular Events - utilizarea pilulei multimedicamentoase in reducerea evenimentelor cardiovasculare) cu Red Heart Pili (pilula roșie pentru inima);
- 2010 dr. F. Martinez studiază polypill in Argentina.
Dr. Yusuf, coordonator al studiului TIPS (The Indian Polycap Study - studiul indian cu polycap), prezent la sesiunile științifice ACC (American College of Cardiology) 2010, a făcut publice concluziile preliminare ale celei de-a doua faze a studiului clinic, constând in reducerea semnificativa clinic si statistic a tensiunii arteriale, ameliorarea fluidității sanguine si scăderea importanta a nivelurilor de colesterol.
In ceea ce privește studiul TIPS, acesta a inclus 2053 adulti cu vârste cuprinse între 45 si 80 ani din India, care au fost recrutați între 5 martie 2007 si 5 august 2008. Criteriile de includere au fost absenta
^-2011-00102-ο 4 -02- 2311
5. Aritmii ventriculare severe (de ex., torsades de pointes) generate de HCTZ, induse de hipokalemie si hipomagneziemie, care duc inițial la creșterea intervalului QT pe ECG (electrocardiograma) si apoi la aritmii severe care amenința viata.
- Efecte dismetabolice In ultimii ani, dereglările metabolice sunt întâlnite cu frecventa crescută in tarile dezvoltate economic Betablocantele si diureticele tiazidice pot genera disfunctii metabolice, după cum urmeaza.
Betablocantele, cum este atenololul:
1. duc la o creștere in greutate, care in timp poate genera obezitate.
2. pot precipita diabetul zaharat, o boala care limitează considerabil calitatea vieții Diureticele tiazidice, cum este HCTZ :
1) pot produce hipokalemia .
2) duc la o creștere in greutate, care in timp poate genera obezitate.
3) pot precipita diabetul zaharat, o boala care limitează considerabil calitatea vieții.
4) pot produce hipomagneziemia (scăderea concentrației sanguine a ionului de magneziu Mgn
5) pot produce scăderea eliminării urâților, hiperuricemia (creșterea concentrației sanguine a acidului uric) si guta.
6) pot genera modificări aterogene ale lipidelor sanguine (tiazidele cresc valorile colesterolului sanguin proporțional cu doza; de asemenea, cresc valorile sanguine ale LDL-colesterolului - supranumit “colesterolul rau” si trigliceridelor)
7) pot produce hipercalcemia (creșterea concentrației sanguine a ionului de calciu)
De altfel, spre deosebire de ghidul european de hipertensiune din 2003, in care asocierea betablocantelor cu diuretice era marcata printr-o linie continua, deci recomandata, in ghidul european de hipertensiune din 2007, ca si in ultimele puneri la punct ale ghidurilor europene de hipertensiune (edițiile 2009 si 2010), asocierea acestor doua clase este marcata printr-o linie întrerupta, deci nerecomandata.
- Simptome respiratorii la betablocante si IECA.
1. Spasmul musculaturii netede (bronhospasm) poate aparea la doua componente ale polypill-ului actual: betablocante si aspirina. In cazul betablocantelor, mecanismul consta in blocarea receptorilor beta din arborele bronsic. Sensibilitatea sau intoleranta la acid acetilsalicilic (aspirina) se manifesta clinic prin bronhoconstrictie cu wheezing (respirație șuierătoare).
Tușea seaca, sacadata, supărătoare, data de IECA, prin activarea bradikimnei si, eventual, a prostaglandinelor, este destul de frecventa (10-15%), mai ales la persoanele de gen feminin si la populația asiatica. Aspirina (acid acetilsalicilic) duce, de asemenea, la o eliberare de prostaglandine. Prin urmare, asocierea LECA cu aspirina necesita multa precauție.
- Disfunctia erectila poate aparea la diuretice tiazidice si betablocante. In studiul ΤΟΜΗ (Treatment Of Mild Hypertension - tratamentul hipertensiunii ușoare), diureticul tiazidic clortalidona a dublat numărul cazurilor de impotenta. Disfunctia erectila este apreciata intr-un studiu la 11% pentru betablocante, comparativ cu 26% la diuretic tiazidic si 3% la placebo.
- Astenia la betablocante. Senzația de oboseala poate aparea in repaus (situație in care mecanismul asteniei pare sa fie legat de hemodinamica centrala si periferica), respectiv in timpul exercițiului fizic, când betablocada reduce capacitatea de efort cu 15%.
- Simptomele neuropsihice (insomnie, depresie) la betablocante sunt generate de penetrarea medicamentului in sistemul nervos central. Comparativ cu propranololul, betablocantele c\-201 1-00102-. . 0 Α -02- 2311 cardioselective sau vasodilatatoare sunt mai bine tolerate din acest punct de vedere. Efectele secundare centrale par sa fie mai evidente la betab locante le liposolubile care au o rata de penetrație cerebrala superioara.
- Efecte secundare renale cu insuficienta renala reversibila pot fi precipitate de hipotensiunea generata de asocierea a trei medicamente cu efect antihipertensiv: diureticul tiazidic, betablocantul si 1ECA. La pacientii cu stenoza bilaterala de artera renala, IECA sunt contraindicați, existând pericolul insuficientei renale ireversibile. In boala unilaterala a arterei renale, IECA poate cauza răspuns hipotensiv excesiv cu oligune si/sau azotemie. Mai puțin obișnuit, administrarea aspirinei la vârstnici poate duce la disfunctie renala.
- Angioedemul la IECA este foarte rar: 0,3% in studiul ALLHAT, 1,6% intr-un studiu la populație afro-americana. Totuși, este o complicație redutabila care necesita terapie de urgenta. Cauza este, ca si la tușea sacadata, eliberarea de bradikinma.
- Riscuri in sarcina. Toți IECA sunt embriopatici si contraindicați in sarcina, in toate trimestrele
- Neutropema (scăderea neutrofilelor implicate in reacția de aparare a organismului) a fost descrisa la primul IECA, captopril, administrat in doze mari.
- Hemoragiile gastro-intestinale generate de acidul acetil-salicilic (aspirina) constituie un efect advers extrem de serios si frecvent întâlnit, care poate pune in pericol viata pacientului. Sangerarile mucoasei digestive pot exacerba o anemie feripriva si se pot insoti de grețuri, vărsături, dispepsie la circa 20% dintre pacienti.
- Interacțiunea medicamentoasa a aspirinei cu medicamente antiinflamatoni non-steroidiene Aspirina inhiba activitatea COX-1 de circa 170 de ori mai mult decât activitatea COX-2. Dintre medicamentele antiinflamatoare non-steroidiene, cele cu activitate dominanta COX-1 (ibuprofen, naproxen) interfera cu efectele cardioprotective ale aspirinei mai mult decât cele cu activitate dominanta COX-2 (diclofenac).
- Rezistenta la aspirina. Intre 5 si 20% din pacienti ar prezenta lipsa de răspuns la aspirina. De fapt, nu este vorba de un fenomen tip “totul sau nimic” ci, mai degraba, de un spectru continuu Clopidogrelul, deși prezintă si el un grad de rezistenta, este recomandat ca terapie de substituție sau aditiva la pacientii cu rezistenta la aspirina.
- Statinele ca si clasa prezintă doua precauții: creșterea enzimelor hepatice (tranșaminaze) si miopatia. Se recomanda efectuarea testelor funcției hepatice înaintea tratamentului, cu repetare după 12 saptamani, si ulterior la interval de sase luni. In practica, întâlnim foarte rar leziuni serioase ale ficatului. In ceea ce privește miopatia si rabdomioliza exista un spectru de manifestări de la dureri musculare la distrugere miocitara. Miopatia este diagnosticata atunci când nivelurile sanguine ale CK (creatin kinaza) depasesc de zece ori valorile normale.
Plecând de la principiul hipocratic “primum non nocere” (mai întâi, sa nu faci rau) si ținând seama de faptul ca este conceputa pentru a fi administrata in masa, ca prevenție primara, pohpilula trebuie sa prezinte siguranța maxima si sa nu tulbure confortul pacientului.
In variantele din India, Marea Bntanie si Argentina polipilulele sunt compuse din:
- simvastatina (statina pentru optimizarea valorilor colesterolului sanguin),
- aspirina (antiagregant plachetar pentru fluidizarea sângelui si reducerea formarii cheagurilor generatoare de infarct),
- atenolol (betablocant care scade frecventa cardiaca si tensiunea arteriala),
- ramipril sau lisinopril (IECA cu efect de scădere a tensiunii arteriale),
- HCTZ (diuretic de tip tiazidic).
Invenția de fata reduce la minimum aceste dezavantaje, prin aceea ca, in scopul prevenirii si reducerii afecțiunilor cardiace, polipilula cardiovasculara RICE are in componenta sa.
(X-2 011-00102-0 A -02- 2911
R - Rosuvastatina: un inhibitor al reductazei HMG-CoA cu dovezi clinice impresionante. Rosuvastatina are rol de optimizare a colesterolului sanguin, fund singurul agent al clasei care are dovezi in favoarea regresiei aterosclerozei (echivalând cu “întinerirea vasculara”).
I - Ivabradina. un inhibitor al canalului If, singurul in prezent. Ivabradina are rolul de a reduce frecventa cardiaca (de regula, crescută, datorita stresului asociat stilului de viata contemporan), fara a scadea tensiunea arteriala.
C - Clopidogrel: un inhibitor al receptorului ADP PzYiz plachetar. Clopidogrelul are efecte de fluidizare a sângelui (contracarând tendința de formare a cheagurilor) dovedite științific, superioare aspirinei, in timp ce efectele adverse asupra mucoasei gastrointestinale sunt considerabil reduse, comparativ cu aspirina.
E - Eplerenona: un blocant selectiv al receptorului mineralocorticoid, singurul in prezent. Eplerenona blochează SRAA la nivel terminal (comparativ cu blocarea la nivel intermediar realizata cu IECA), scade ușor tensiunea arteriala, are efect diuretic cu prezervarea potasiului (comparativ cu HCTZ care realizează o diureza cu pierdere de potasiu).
Rosuvastatina este inhibitorul HMG-CoA reductazei cu dovezi incontestabile in favoarea eficientei terapeutice si tolerabilitatii
Rosuvastatina este aprobata de FDA (Food and Drug Administration - forul de reglementare american) inca din anul 2003, si ulterior de EMA (Agenția Europeana a Medicamentului) pentru tratamentul dezordinilor lipidice.
Rosuvastatina este apreciata ca excepțional de potenta in reducerea nivelurilor sanguine de colesterol total si, mai ales, LDL-colesterol (colesterolul “rau”).
1) Rosuvastatina este un compus hidrofil, cu rata de absorbție înalta si selectivitate pentru locul sau de acțiune din ficat.
2) Timpul de injumatatire a rosuvastatinei este de circa 19 de ore, fund superioara altor statine si poate fi administrata in orice timp al zilei prezentând avantaj fata de celelalte statine care se administrează numai seara.
3) Rosuvastatina nu prezintă metaboliti semnificativi.
4) Rosuvastatina are cea mai buna biodisponibilitate din cadrul clasei (20%).
5) Studiul ASTEROID, un studiu experimental pe 349 pacienti cu ateroscleroza coronariană, a demonstrat regresia aterosclerozei coronariene masurata prin ultrasonografie intravasculara.
6) Rosuvastatina prezintă cel mai mic potențial de interacțiuni medicamentoase din cadrul clasei (nefnnd metabolizat prin sistemul citocromic CYP3A4), ceea ce ii conferă un avantaj de a fi selectat in polipilula.
Ivabradina este primul inhibitor al canalului If și prezintă următoarele caracteristici inovative:
1. o noua tinta farmacologica: canalul If;
2. un nou mecanism: inhibiția If;
3. un nou concept terapeutic: reducerea exclusiva a frecventei cardiace.
Ivabradina este un tratament inovator pentru bolile cardiovasculare. Deși inițial s-a sugerat ca este un agent pur de reducere a frecventei cardiace, modulând rata depolanzarii diastolice spontane prin inhibiția selectiva a curentului If in celulele nodale ale pacemakerului sinoatrial, in prezent se știe ca mecanismul sau de acțiune include si ameliorarea fluxului sanguin coronarian, reducerea consumului de oxigen miocardic, ambele cu prezervarea fiziologiei cardiace Mai mult, s-a aratat ca ivabradina ameliorează perfuzia arterelor coronare (in condiții de creștere a cererii de oxigen), cu 30%-40% fata de betablocante. Prin urmare, gradul de ameliorare a ischemiei miocardice / reducerii frecventei cardiace este mult mai mare cu ivabradina comparativ cu betablocante.
(\-2 Ο 1 1 - Ο Ο ι 02 - Ο 4 -02- 2911
Prin administrarea ivabradinei s-a observat o îmbunătățire semnificativa si dependenta de doza a capacitatii totale de efort, ca si o scădere semnificativa atat a frecventei episoadelor anginoase, cat si a utilizării nitratilor cu acțiune imediata. Efectul antiischemic al ivabradinei s-a dovedit a fi similar cu cel al atenololului in cadrul studiului paralel randomizat INIȚIATIVE efectuat la 939 pacienti cu boala cardiaca ischemica si angina stabila. Studiul a aratat ca, pentru grade similare de reducere a frecventei cardiace, efectul antiischemic al ivabradinei a fost mai pronunțat, pana la dublu, fata de atenolol.
Clopidogrel este antagonistul receptorului adenozin difosfat (ADP) P2Y12 plachetar cel mai utilizat in prezent.
Antagonizarea receptorului P2Y12 nu numai ca previne agregarea plachetara, dar prezintă si un efect antiagregant plachetar patent.
Studiul CLARITY TIMI-38 aduce dovezi pentru clopidogrel care, asociat terapiei standard creste cu 36% perfuzia coronariană.
Un efect indirect foarte important al antagonistilor receptorului ADP P2Y12 plachetar este activarea rapida a factorului tisular intravascular.
Dintre antagonistn receptorului ADP P2Y12 plachetar, clopidogrelul este cel mai potrivit pentru compoziția polipilulei, fiind administrat o data pe zi, si existând deja ca generic. Din aceasta clasa mai fac parte: ticlopidina (care provoacă mielotoxicitate in 0,8% din cazuri), cangrelor si ticagrelor (ambele aflate inca in faza de cercetare)
Clopidogrelul a castigat o importanta considerabila in tratamentul sindroamelor coronariene acute. Superioritatea fata de inhibitorii COX-1, recte acidul acetilsalicilic (aspirina) este clara atat in termeni de eficienta (studiile CURE, CAPRIE, etc ), cat si de tolerabilitate (semnificativ mai puține hemoragii gastrointestinale).
Eplerenona blochează aldosteronul, efectorul final al SRAA. Efectele adverse ale aldosteronului cuprind retentia de sodiu, hipokalemia, disfunctia endoteliala, fibroza miocardica. Producția de aldosteron creste ca răspuns la stimularea excesiva indusa de angiotensina II, iar clearance-ul hepatic scade. Valorile crescute ale aldosteronului scad inițial după terapia cu IECA, ulterior insa apare fenomenul de “scapare”. Inhibarea aldosteronului se poate face fie prin blocarea nespecifica a receptorului mineralocorticoid, fie prin blocare specifica cu eplerenona (“mai curata, mai sigura”). Terapia antialdosteronica:
1. poate scadea markerii extracelulari de fibroza la pacientii cu insuficienta cardiaca.
2. scade eliberarea noradrenalinei cardiace, cu consecințe benefice in reducerea aritmiilor ventriculare si a mortii subite.
3. are proprietăți vasodilatatoare.
Toate aceste efecte pot explica beneficiul terapeutic al blocării receptorului mineralocorticoid
Eplerenona este un blocant mineralocorticoid derivat cu efecte secundare mult diminuate fata de spironolactona.
Principalele avantaje ale invenției sunt:
- rosuvastatina este mai eficienta si mai sigura decât simvastatina;
- rosuvastatina este singurul agent al clasei care are dovezi de regresie a aterosclerozei, ceea ce echivalează cu “întinerirea vasculara”;
- ivabradina ameliorează perfuzia arterelor coronare (in condiții de creștere a cererii de oxigen) cu 30%-40% fata de betablocante;
- gradul de ameliorare a ischemiei miocardice/reduceni frecventei cardiace este mult mai mare la ivabradina, comparativ cu betablocante. Pentru grade similare de reducere a frecventei cardiace, efectul antiischemic al ivabradinei a fost mai pronunțat, pana la dublu, fata de atenolol.
σ-2 Ο 1 1 - ο ο 1 Ο 2 - Ο 4 -02- 2911
- clopidogrelul este superior inhibitorilor COX-1 (de ex. aspirina), atat ca eficienta terapeutica (studiile CURE, CAPRIE, etc ), cat si ca tolerabilitate (semnificativ mai puține hemoragii gastrointestinale);
- clopidogrelul prezintă considerabil mai puține interacțiuni medicamentoase comparativ cu aspirina.
- eplerenona include efectele IECA (ramipril sau lisinopril) + HCTZ (diuretic), cu riscuri mult mai mici,
- eplerenona blochează SRAA la nivel terminal, fata de IECA care blochează SRAA la un nivel intermediar, cu fenomen de “scapare”.
- eplerenona nu scade tensiunea arteriala brusc si intens.
- eplerenona are efect diuretic cu prezervarea potasiului (comparativ cu HCTZ care realizează o diureza cu pierdere de potasiu).
- eplerenona are efect antifibrotic, prevenind eventuale modificări structurale cardiace.
- aderenta pacientului la tratament poate fi excelenta, nu numai pentru comoditatea administrării (valabil pentru orice alta polipilula), ci si pentru reducerea la minimum a eventualelor efecte adverse (specific pentru polipilula cardiovasculara RICE);
- prețul actual calculat este superior comparativ cu alte polipilule dar, luând in considerație faptul ca primele doua componente exista deja ca generice (la preturi permisive), iar următoarele doua vor fi, de asemenea, disponibile pe termen scurt ca generice, prețul de cost va scadea vertiginos de la un an la altul;
- plusul de siguranța va permite administrarea in masa a polipilulei cardiovasculare RICE, asigurând inclusiv amortizarea financiara.
In continuare se dau mai multe exemple de realizare a polipilulei cardiovasculare RICE, conform invenției.
Exemplul 1 de realizare prezintă o compoziție a polipilulei RICE, care poate fi catalogata si ca formula de baza, standard, avand in componenta :
- un inhibitor al reductazei HMG-CoA, respectiv 4.6 mg rosuvastatina (R);
- un inhibitor al canalului If, respectiv 4...6 mg ivabradina (I);
- un inhibitor al ADP plachetar, respectiv 60.. 90 mg clopidogrel (C);
- un blocant al receptorului mineralocorticoid, respectiv 10 .15 mg eplerenona (E).
Aceasta formula a polipilulei RICE, conform invenției este destinata a fi aplicata la pacientn peste 45 ani, indiferent de sex, care prezintă :
• frecventa cardiaca de 70-79 batai pe minut • tensiunea arteriala de 120/80-129/84 mm Hg • LDL-colesterol de 100-129 mg/dL • factori de risc adiționali: fumat, diabet zaharat, sedentarism.
Tabelul 1
| ! Acronim | Substanța | Clasa | Doza |
| R | rosuvastatina | inhibitorii reductazei HMG-CoA | 4 ... 6 mg |
| I | ivabradina | inhibitorii canalului If | 4 6 mg |
| C | clopidogrel | inhibitorii ADP plachetar | 60 . . . 90 mg |
| E | eplerenona | blocantii receptorului mineralocorticoid | 10 ...15 mg |
Λγ 2 01 1 - Ο 01 Ο 2 - Ο Α -02- 2911
Exemplul 2 de realizare prezintă o compoziție a polipilulei RICE, care poate fi catalogata si ca formula personalizata, avand in componenta :
- un inhibitor al reductazei HMG-CoA, respectiv 4...6 mg rosuvastatina (R);
- un inhibitor al canalului If, respectiv 8...12 mg ivabradina (I);
- un inhibitor al ADP plachetar, respectiv 60. . .90 mg clopidogrel (C);
- un blocant al receptorului mineralocorticoid, respectiv 10...] 5 mg eplerenona (E).
Aceasta formula a polipilulei RICE, conform invenției este destinata a fi aplicata la pacientii peste 45 ani, indiferent de sex si care prezintă:
• frecventa cardiaca 80-89 batai pe minut • tensiunea arteriala de 120/80-129/84 mm Hg • LDL-colesterol de 100-129 mg/dL • factori de risc adiționali: fumat, diabet zaharat, sedentarism
Tabelul 2
| Acronim | Substanța | Clasa | Doza |
| R | rosuvastatina | inhibitorii reductazei HMG-CoA | 4. . .6 mg |
| I | ivabradina | inhibitorii canalului If | 8 ... 12 mg |
| c | clopidogrel | inhibitorii ADP plachetar | 60 ... 90 mg |
| E | eplerenona | blocantii receptorului mineralocorticoid | 10 ... 15 mg |
Exemplul 3 de realizare prezintă o compoziție a polipilulei RICE, care poate fi catalogata si ca formula personalizata, avand in componenta .
- un inhibitor al reductazei HMG-CoA, respectiv 4...6 mg rosuvastatina (R);
- un inhibitor al canalului If, respectiv 4...6 mg ivabradina (I);
- un inhibitor al ADP plachetar, respectiv 60...90 mg clopidogrel (C);
- un blocant al receptorilor mineralocorticoizi, respectiv, 20...30 mg eplerenona (E).
Aceasta formula a polipilulei RICE, conform invenției este destinata a fi aplicata la pacientii peste 45 ani, indiferent de sex si care prezintă:
• frecventa cardiaca de 70-79 batai pe minut • tensiunea arteriala 130/85-139/89 mm Hg • LDL-colesterol de 100-129 mg/dL • factori de risc adiționali, fumat, diabet zaharat, sedentarism.
Tabelul 3
| Acronim | Substanța | Clasa | Doza |
| R | rosuvastatina | inhibitorii reductazei HMG-CoA | 4 ... 6 mg |
| I | ivabradina | inhibitorii canalului If | 4.6 mg |
| C | clopidogrel | inhibitorii ADP plachetar | 60 ... 90 mg |
| E | eplerenona | blocantii receptorului mineralocorticoid | 20 ... 30 mg |
Exemplul 4 de realizare prezintă o compoziție a polipilulei RICE, care poate fi catalogata tot ca o formula personalizata, avand in componenta :
- un inhibitor al reductazei HMG-CoA, respectiv 8 . 12 mg rosuvastatina (R);
- un inhibitor al canalului If, respectiv 4...6 mg ivabradina (I);
- un inhibitor adenozin difosfat ADP, respectiv, 60...90 mg clopidogrel (C);
- un blocant al receptorilor mineralocorticoizi, respectiv, 10...15 mg eplerenona (E).
C\ - 2 0 1 1 - 0 0 102-o -02- 2011
Aceasta formula a polipilulei RICE, conform invenției, este destinata a fi aplicata la pacientii peste 45 ani, indiferent de sex si care prezintă:
• frecventa cardiaca de 70-79 batai pe minut • tensiunea arteriala de 120/80-129/84 mm Hg • LDL-colesterol de 130-159 mg/dL • factori de risc adiționali, fumat, diabet zaharat, sedentarism.
Tabelul 4
| Acronim | Substanța | Clasa | Doza |
| R | rosuvastatina | inhibitorii reductazei EEMG-Co A | 8 ... 12 mg 1 |
| I | îvab radina | inhibitorii canalului If | 4 . . . 6 mg |
| C | clopidogrel | inhibitorii ADP plachetar | 60 ... 90 mg |
| E | eplerenona | blocantii receptorului mineralocorticoid | 10 ... 15 mg |
Exemplele 1-4 se refera la subiecți normoponderali sau supraponderali cu greutate corporala mai mica de 100 kg.
Exemplul 5 de realizare prezintă o compoziție a polipilulei RICE, care poate fi catalogata tot ca o formula personalizata pentru pacienti obezi, avand in componenta :
- un inhibitor al reductazei HMG-CoA, respectiv 5...8 mg rosuvastatina (R);
- un inhibitor al canalului If, respectiv 5...8 mg îvabradma (I);
- un inhibitor adenozin difosfat ADP, respectiv, 70 .110 mg clopidogrel (C);
- un blocant al receptorilor mineralocorticoizi, respectiv, 11... 17 mg eplerenona (E).
Aceasta formula a polipilulei RICE, conform invenției, este destinata a fi aplicata la pacientii peste 45 ani, indiferent de sex si care prezintă.
• greutate corporala de 100-129 kg • frecventa cardiaca de 70-79 batai pe minut • tensiunea arteriala de 120/80-129/84 mm Hg • LDL-colesterol de 100-129 mg/dL • factori de risc adiționali: fumat, diabet zaharat, sedentarism.
Tabelul 5
| Acronim | Substanța | Clasa | Doza |
| R | rosuvastatina | inhibitorii reductazei HMG-CoA | 5...8 mg |
| 1 | ivabradina | inhibitorii canalului If | 5 ... 8 mg |
| C | clopidogrel | inhibitorii ADP plachetar | 70 ... 110 mg |
| E | eplerenona | blocantii receptorului mineralocorticoid | 11 . ..17 mg |
De asemenea, pot fi modelate polipilule pentru situații clinice particulare, pentru pacientii care prezintă una sau mai multe stări ale factorilor de mai jos:
• greutate corporala de 100-129 kg tN- 2 Ο 1 1-OO1O2-O 4 -02- 2911 • frecventa cardiaca de 80-89 batai pe minut • tensiunea arteriala de 130/85-139/89 mm Hg • LDL-colesterol de 130-159 mg/dL • factori de risc adiționali: fumat, diabet zaharat, sedentarism, cu adaptarea dozelor prezentate in tabelele 2, 3, 4 si 5.
In plus, mai pot fi modelate polipilule pentru situații clinice particulare in care pacienti peste 45 ani, indiferent de sex, prezintă valorile standard din tabelul 1, cu excepția:
1. frecventei cardiace, care este mai mica de 70 de batai pe minut; in aceasta situație, utilizam formularea rosuvastatina, clopidogrel si eplerenona, denumita polipilula RCE;
2. tensiunea arteriala, care este mai mica de 120/80 mm Hg; in aceasta situație, utilizam polipilula RIC, care conține rosuvastatina, îvabradina si clopidogrel;
3. LDL-colesterol, care este mai mic de 100 mg/dL; in aceasta situație, utilizam polipilula ICE, care conține îvabradina, clopidogrel si eplerenona..
Menționam ca niciunuia dintre subiecții cu cel puțin una dintre următoarele condiții:
• frecventa cardiaca peste 90 batai pe minut, • tensiunea arteriala peste 140/90 mm Hg, • LDL-colesterol sanguin mai mare de 160 mg/dL, • greutate corporala peste 130 kg, nu li se recomanda polipilula cardiovasculara R1CE, deoarece acești pacienti au ieșit din zona de prevenție si intra in zona tratamentului curativ care trebuie instituit cu celeritate.
De asemenea, polipilula cardiovasculara RICE nu se recomanda subiecților cu cel puțin doua dintre următoarele condiții (după cum reiese si din exemplele 1-4):
• frecventa cardiaca mai mica de 70 batai pe minut, • tensiunea arteriala mai mica de 120/80 mm Hg, • LDL-colesterol sanguin mai mic de 100 mg/dL.
Avantajele acestei polipilule cardiovasculare RICE sunt determinate in mod cumulativ si combinativ de avantajele pe care le prezintă fiecare substanța activa din formula.
Claims (15)
- REVENDICĂRI1. Polipilula cardiovasculara RICE, caracterizata prin aceea ca, in scopul prevenirii bolilor cardiovasculare, conține patru componente: un inhibitor al reductazei HMG-CoA, un inhibitor al canalului If, un inhibitor al receptorului ADP P2Y12 plachetar, un blocant specific al receptorului mineralocorticoid.
- 2. Polipilula cardiovasculara RICE, caracterizata prin aceea ca, in scopul prevenirii bolilor cardiovasculare, conține in formularea standard: 4. .6 mg rosuvastatina (R), 4...6 mg ivabradina (I), 60...90 mg clopidogrel (C), respectiv, 10 .15 mg eplerenona (E).
- 3. Polipilula cardiovasculara RICE, conform revendicării 2, caracterizata prin aceea ca, in scopul prevenirii bolilor cardiovasculare, este destinata a fi prescrisa pacienților de peste 45 de am, indiferent de sex, cu frecventa cardiaca cuprinsa in intervalul 70-79 batai pe minut, tensiunea arteriala cuprinsa in intervalele 120/80 si 129/84 mmHg, LDL-colesterolul sanguin cuprins in intervalul 100-129 mg/dL, greutate corporala pana la 100 kg si prezintă faeton de risc adiționali cum sunt fumatul, diabetul zaharat, sedentarismul.
- 4. Polipilula cardiovasculara RICE, caracterizata prin aceea ca, in scopul prevenirii bolilor cardiovasculare, conține intr-o formula personalizata: 4.6 mg rosuvastatina (R), 8 .12 mg ivabradina (I), 60...90 mg clopidogrel (C), respectiv, 10 .15 mg eplerenona (E).
- 5. Polipilula cardiovasculara RICE, conform revendicării 4, caracterizata prin aceea ca, in scopul prevenirii afecțiunilor cardiovasculare, este destinata a fi prescrisa pacienților peste 45 de ani, indiferent de sex, care prezintă o frecventa cardiaca intre 80-89 batai/min, o tensiune arteriala cuprinsa intre 120/80 si 129/84 mm Hg, o valoare a LDL-colesterolului sanguin cuprinsa intre 100-129 mm/dL, greutate corporala pana la 100 kg si care prezintă factori de risc adiționali cum sunt fumatul, diabetul zaharat, obezitatea, sedentarismul.
- 6. Polipilula cardiovasculara RICE, caracterizata prin aceea ca, in scopul prevenirii bolilor cardiovasculare, conține intr-o formula personalizata: 4.6 mg rosuvastatina (R), 4...6 mg ivabradina (I), 60. . 90 mg clopidogrel (C), respectiv, 20.. 30 mg eplerenona (E).
- 7. Polipilula cardiovasculara RICE, conform revendicării 6, caracterizata prin aceea ca, in scopul prevenirii bolilor cardiovasculare, este destinata a fi prescrisa pacienților peste 45 de ani, indiferent de sex, care prezintă o frecventa cardiaca intre 70-79 batai/min, o tensiune arteriala cuprinsa intre 130/85 si 139/89 mm Hg, o valoare a LDL-colesterolului sanguin cuprinsa intre 100-129 mm/dL, greutate corporala de pana la 100 kg si care prezintă factori de risc adiționali cum sunt fumatul, diabetul zaharat, obezitatea, sedentarismul.
- 8. Polipilula cardiovasculara RICE, caracterizata prin aceea ca, in scopul prevenim bolilor cardiovasculare, conține intr-o formula personalizata: 8 .12 mg rosuvastatina (R), 4.6 mg ivabradina (I), 60...90 mg clopidogrel (C), respectiv, 10 .15 mg eplerenona (E).
- 9. Polipilula cardiovasculara RICE, conform revendicării 8, caracterizata prin aceea ca, in scopul prevenirii bolilorcardiovasculare, este destinata a fi prescrisa pacienților peste 45 de ani, indiferent de sex, care prezintă o frecventa cardiaca intre 70-79 batai/min, o tensiune arteriala cuprinsa intre 120/80 si 129/84 mm Hg, o valoare a LDL-colesterolului sanguin cuprinsa intreC[- 1 0 1 1 - 0 0 1 0 2 -o 4 -02- 2011130-1 59 mm/dL, o greutate corporala de pana la 100 kg si care prezintă factori de risc adiționali cum sunt fumatul, diabetul zaharat, obezitatea, sedentarismul.
- 10. Polipilula cardiovasculara RICE, caracterizata prin aceea ca, in scopul prevenirii bolilor cardiovasculare, conține intr-o formula personalizata: 5 . 8 mg rosuvastatina (R), 5...8 mg ivabradina (I), 70... 110 mg clopidogrel (C), respectiv, 11...17 mg eplerenona (E).
- 11. Polipilula cardiovasculara RICE, conform revendicării 10, caracterizata prin aceea ca, in scopul prevenirii bolilor cardiovasculare, este destinata a fi prescrisa pacientilor peste 45 de ani, indiferent de sex, care prezintă o frecventa cardiaca intre 70-79 batai/min, o tensiune arteriala cuprinsa intre 1 20/80 si 129/84 mm Hg, o valoare a LDL-colesterolului sanguin cuprinsa intre 100-129 mm/dL, o greutate corporala cuprinsa intre 100 si 129 kg si care prezintă factori de risc adiționali cum sunt fumatul, diabetul zaharat, obezitatea, sedentarismul.
- 12. Polipilula cardiovasculara RICE, conform revendicărilor 2-11, caracterizata prin aceea ca, in scopul prevenirii bolilor cardiovasculare, permite flexibilitatea dozelor in formulări personalizate, după cum urmeaza: a), pot fi modelate polipilule pentru situații clinice cu combinații de 2, 3 sau 4 factori dintre următorii: greutate corporala in intervalul de 100-129 kg, frecventa cardiaca in intervalul 80-89 batai pe minut, tensiunea arteriala in intervalele 130139/85-89 mm Hg, LDL-colesterol sanguin in intervalul 130-159 mg/dL; b). pot fi modelate polipilule pentru situații clinice in care, fata de situația standard, apare una dintre următoarele abateri: frecventa cardiaca mai mica de 70 batai pe minut, tensiunea arteriala mai mica de 120/80 mm Hg, LDL-colesterol sanguin mai mic de 100 mg/dL
- 13. Polipilula cardiovasculara RICE, conform revendicărilor 2 si 3, caracterizata prin aceea ca, in scopul prevenirii bolilor cardiovasculare, la pacientii care prezintă o frecventa cardiaca mai mica de 70 batai pe minut, formula polipilulei conține numai dozele standard de rosuvastatina (R), clopidogrel (C) si eplerenona (E).
- 14. Polipilula cardiovasculara RICE, conform revendicărilor 2 si 3, caracterizata prin aceea ca, in scopul prevenirii bolilor cardiovasculare, la pacientii care prezintă o tensiune arteriala mai mica de 120/80 mmHg, formula polipilulei conține numai dozele standard de rosuvastatina (R), ivabradina (I) si clopidogrel (C).
- 15. Polipilula cardiovasculara RICE, conform revendicărilor 2 si 3, caracterizata prin aceea ca, in scopul prevenirii bolilor cardiovasculare, la pacientii care prezintă LDL colesterol mai mic de 100 mg/dL, formula polipilulei conține numai dozele standard de ivabradina (I), clopidogrel (C) si eplerenona (E)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ROA201100102A RO126462B1 (ro) | 2011-02-04 | 2011-02-04 | Combinaţie farmaceutică pentru prevenirea bolilor cardiovasculare |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ROA201100102A RO126462B1 (ro) | 2011-02-04 | 2011-02-04 | Combinaţie farmaceutică pentru prevenirea bolilor cardiovasculare |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO126462A0 true RO126462A0 (ro) | 2011-07-29 |
| RO126462B1 RO126462B1 (ro) | 2013-06-28 |
Family
ID=44508304
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ROA201100102A RO126462B1 (ro) | 2011-02-04 | 2011-02-04 | Combinaţie farmaceutică pentru prevenirea bolilor cardiovasculare |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RO (1) | RO126462B1 (ro) |
-
2011
- 2011-02-04 RO ROA201100102A patent/RO126462B1/ro unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RO126462B1 (ro) | 2013-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Smolensky et al. | Administration–time-dependent effects of blood pressure-lowering medications: basis for the chronotherapy of hypertension | |
| Aronow | Epidemiology, pathophysiology, prognosis, and treatment of systolic and diastolic heart failure | |
| Smolensky et al. | Chronopharmacology and chronotherapy of cardiovascular medications: relevance to prevention and treatment of coronary heart disease | |
| FI3411021T3 (fi) | Sakubitriilin ja valsartaanin yhdistelmän uusi käyttö | |
| Köster et al. | Treatment of stable angina pectoris by ivabradine in every day practice: the REDUCTION study | |
| Mizuno et al. | Effects of calcium channel and renin–angiotensin system blockade on intravascular and neurohormonal mechanisms of hypertensive vascular disease | |
| CN105748464A (zh) | 一种治疗射血分数保留的心力衰竭的药物组合物及其应用 | |
| US8691295B2 (en) | Dietary supplement for vascular health | |
| RO126462A0 (ro) | Polipilula cardiologică rice | |
| CN101559228B (zh) | 一种治疗高脂血症合并慢性稳定型心绞痛的药物组合物 | |
| Landa et al. | Cannabis-induced acute coronary syndrome: a coincidence or not? | |
| ES2366570T3 (es) | Asociación de un inhibidor de la corriente if sinusal y de un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina. | |
| CN101455842A (zh) | HMG-CoA还原酶抑制剂和普罗布考的药物组合物 | |
| Rodriguez Diez et al. | Joint Mexican Position Document on the Treatment of Atrial Fibrillation Endorsed by: Mexican National Association of Cardiologists (ANCAM), Mexican Electrophysiology and Pacing Society (SOMEEC) and Mexican Society of Cardiology (SMC) | |
| JP5171073B2 (ja) | 循環器系疾患の予防又は治療のための医薬組成物 | |
| Zanger et al. | Contemporary management of angina: part II. Medical management of chronic stable angina | |
| Ye et al. | Sinoatrial arrest caused by ticagrelor after angioplasty in a 62-year-old woman with acute coronary syndrome | |
| CN110292637B (zh) | 一种预防、治疗高血压的药物组合物 | |
| Wynn | Cardiovascular drugs and dental considerations | |
| Maxwell et al. | Drugs used in secondary prevention after myocardial infarction: case presentation | |
| RO130545A0 (ro) | Combinaţie farmaceutică pentru prevenirea accidentelor vasculare | |
| Madias | The long‐term outcome of patients who suffered and survived an acute myocardial infarction in the midst of recurrent attacks of variant angina | |
| Nagelhout | 13 Autonomic and Cardiac Pharmacology | |
| Kumar et al. | Pharmacological strategies for the treatment of congestive heart failure | |
| Vahabzadeh et al. | Electrocardiographic changes following acute hydralazine overdose |