RO126462B1 - Combinaţie farmaceutică pentru prevenirea bolilor cardiovasculare - Google Patents
Combinaţie farmaceutică pentru prevenirea bolilor cardiovasculare Download PDFInfo
- Publication number
- RO126462B1 RO126462B1 ROA201100102A RO201100102A RO126462B1 RO 126462 B1 RO126462 B1 RO 126462B1 RO A201100102 A ROA201100102 A RO A201100102A RO 201100102 A RO201100102 A RO 201100102A RO 126462 B1 RO126462 B1 RO 126462B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- ivabradine
- eplerenone
- clopidogrel
- rosuvastatin
- prevention
- Prior art date
Links
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 title claims abstract description 35
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 28
- 229960003825 ivabradine Drugs 0.000 claims abstract description 42
- ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N ivabradine Chemical compound C1CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC(=O)N1CCCN(C)C[C@H]1CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 claims abstract description 40
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 claims abstract description 39
- 229960001208 eplerenone Drugs 0.000 claims abstract description 39
- JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N eplerenone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)C[C@H]3O[C@]33[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)C(=O)OC)C[C@@]21CCC(=O)O1 JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 28
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 claims description 41
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 claims description 41
- 102000003979 Mineralocorticoid Receptors Human genes 0.000 claims description 15
- 108090000375 Mineralocorticoid Receptors Proteins 0.000 claims description 15
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 claims description 7
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 claims description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 abstract description 19
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 abstract description 17
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 229940125400 channel inhibitor Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 abstract description 2
- MSHKEMUMXTZIIT-MCBHFWOFSA-N ethyl (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-6-propan-2-ylpyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CCOC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C(C)C)N=C(N(C)S(C)(=O)=O)N=C1C1=CC=C(F)C=C1 MSHKEMUMXTZIIT-MCBHFWOFSA-N 0.000 abstract 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 25
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 22
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 22
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 20
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 17
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 17
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 16
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 13
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 12
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 12
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 10
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 10
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 10
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 9
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 8
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 8
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 8
- 230000000276 sedentary effect Effects 0.000 description 8
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 7
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 6
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 6
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 5
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 102000010906 Cyclooxygenase 1 Human genes 0.000 description 4
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 4
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 4
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 3
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 3
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 3
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 3
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 3
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 3
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 3
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 3
- 208000024896 potassium deficiency disease Diseases 0.000 description 3
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 2
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 2
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- 235000001808 Ceanothus spinosus Nutrition 0.000 description 2
- 241001264786 Ceanothus spinosus Species 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 229940097420 Diuretic Drugs 0.000 description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 206010021027 Hypomagnesaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010065918 Prehypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040741 Sinus bradycardia Diseases 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- 229940121792 Thiazide diuretic Drugs 0.000 description 2
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 2
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- 208000025870 aspirin resistance Diseases 0.000 description 2
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 2
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 208000026758 coronary atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 2
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000009862 primary prevention Effects 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 230000035485 pulse pressure Effects 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 2
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 229940124591 thiazide-type diuretic Drugs 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QURLONWWPWCPIC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanol;3,6-dichloro-2-methoxybenzoic acid Chemical compound NCCOCCO.COC1=C(Cl)C=CC(Cl)=C1C(O)=O QURLONWWPWCPIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEDJUAKXFJRZSG-UHFFFAOYSA-N 7-[3-[(3-acetylphenoxy)methyl]-1,5-dimethylpyrazol-4-yl]-3-(3-naphthalen-1-yloxypropyl)-1H-indole-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)c1cccc(OCc2nn(C)c(C)c2-c2cccc3c(CCCOc4cccc5ccccc45)c([nH]c23)C(O)=O)c1 GEDJUAKXFJRZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 102000001838 Angiotensin II receptor type 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050009086 Angiotensin II receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 102000004328 Cytochrome P-450 CYP3A Human genes 0.000 description 1
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010014498 Embolic stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010016326 Feeling cold Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000015710 Iron-Deficiency Anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028594 Myocardial fibrosis Diseases 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 208000031662 Noncommunicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010030302 Oliguria Diseases 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- 206010034576 Peripheral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 description 1
- 206010037218 Psychopathic personality Diseases 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038378 Renal artery stenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010039020 Rhabdomyolysis Diseases 0.000 description 1
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 206010041277 Sodium retention Diseases 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- 206010071436 Systolic dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 208000018452 Torsade de pointes Diseases 0.000 description 1
- 208000002363 Torsades de Pointes Diseases 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 description 1
- JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N chlorthalidone Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940066901 crestor Drugs 0.000 description 1
- 239000003260 cyclooxygenase 1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001345 embryopathic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 230000037183 heart physiology Effects 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000009474 immediate action Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007449 liver function test Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003818 metabolic dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000011422 pharmacological therapy Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229940020573 plavix Drugs 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000003716 rejuvenation Effects 0.000 description 1
- 208000015670 renal artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L rosuvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 1
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Invenția se referă la o combinație farmaceutică pentru prevenirea unor boli cardiovasculare, destinată utilizării în domeniul medicofarmaceutic, în prevenția farmacologică a bolilor cardiovasculare, prin reducerea factorilor de risc.
Este cunoscut faptul că prevalența bolilor cardiovasculare este în creștere la nivel global, mai ales, în mediul urban, cu precădere în anumite zone geoeconomice, de exemplu, Europa de Est, inclusiv România.
Prevenția primară, la pacienții fără boală coronariană evidentă, este un scop mult dorit.
Pentru a preveni această pandemie de boli cardiovasculare, încadrată ca epidemie la nivel global, a unor boli netransmisibile, s-a încercat diminuarea factorilor de risc majori (fumat, diabet, dislipidemie și hipertensiune) și minori (sedentarism, obezitate etc.) prin implementarea unui stil de viață sănătos (oprirea fumatului, alimentația cu conținut redus de sare, zahăr și colesterol, activitate fizică în regim aerob etc.).
Intervențiile pe stilul de viață au dovedit, la nivel global, rezultate variabile de la o zonă geoeconomică la alta.
în acest context, un preparat farmaceutic pentru prevenirea unor boli cardiovasculare este un deziderat ambițios al cardiologiei contemporane, incluzând mai multe medicamente cu efecte benefice asupra aparatului cardiovascular, cu scopul declarat de a reduce riscul cardiovascular, în special. în țările cu venit mediu sau mic. Administrarea combinației de medicamente cardiovasculare în doză unică zilnică crește semnificativ aderența pacienților la tratamentul profilactic, comparativ cu situația în care componentele sunt administrate separat.
De altfel, combinațiile fixe sunt utilizate în ultimii ani. pe scară largă și în hipertensiunea arterială, uneori asociind și un medicament de scădere a colesterolului, tocmai pentru ușurința administrării și pentru o aderență foarte bună.
Populația cu risc cardiovascular poate fi uneori încadrată în termeni, cum sunt sindromul metabolic, prehipertensiune etc. Sindromul metabolic este o constelație de entități, care cuprinde obezitate, hipertensiune ușoară sau moderată, scăderea toleranței la glucoză sau rezistența la insulină (ca forme de prediabet) etc. Prehipertensiunea este definită de ghidurile ESH/ISH (Societatea Europeană de Hipertensiune/Societatea Internațională de Hipertensiune) ca valori de graniță ale presiunii sanguine, cuprinse între 120 și 139 mm Hg, pentru valoarea sistolică, respectiv, între 85 și 89 mm Hg, pentru valoarea diastolică.
Acestea sunt exemple de populații țintă, pentru utilizarea unui preparat farmaceutic pentru prevenirea unor boli cardiovasculare, la care se adaugă adulții peste 45 de ani, bărbați sau femei, la care scorul de risc cardiovascular indică valori semnificativ crescute prin fumat, sedentarism, alimentație inadecvată etc.
Din punct de vedere al cronologiei conceptului, remarcăm următoarele etape:
- 2003 N. Wald și M. Law introduc conceptul de polypill;
- 2009 dr. S. Yusuf efectuează studiul TIPS (The Indian Polycap Study) în India;
- 2010 în Marea Britanie, se desfășoară studiul UMPIRE (Use of a Multidrug Pili in Reducing cardiovascular Events - utilizarea pilulei multimedicamentoase în reducerea evenimentelor cardiovasculare) cu Red Heart Pili (pilula roșie pentru inimă);
- 2010 dr. F. Martinez studiază așa-numita polypill în Argentina.
Dr. Yusuf, coordonator al studiului indian TIPS cu polycap, prezent la sesiunile științifice ACC (American College of Cardiology) 2010, a făcut publice concluziile preliminare ale celei de-a doua faze a studiului clinic, constând în reducerea semnificativă, clinic și statistic, a tensiunii arteriale, ameliorarea fluidității sanguine și scăderea importantă a nivelurilor de colesterol.
RO 126462 Β1 în ceea ce privește studiul TIPS, acesta a inclus 2053 adulți cu vârste cuprinse între 1 și 80 ani, din India, care au fost recrutați între 5 martie 2007 și 5 august 2008. Criteriile de includere au fost absența istoricului de boli cardiovasculare și prezența unui singur factor 3 de risc. 412 subiecți au fost repartizați aleator, pentru administrarea preparatului farmaceutic polycaps, și 8 grupuri de câte 200 subiecți au primit cele 8 alternative de mono- și politerapie: 5 aspirină, simvastatină, hidroclorotiazidă (HCTZ), HCTZ + ramipril, HCTZ + atenolol, ramipril + atenolol, HCTZ + ramipril + atenolol, HCTZ + ramipril + atenolol + aspirină. Pacienții au pri- 7 mit medicație timp de 12 săptămâni. Pentru limitarea riscului de hipotensiune, ramiprilul a fost administrat inițial în doză de 2,5 mg și ulterior, dacă a fost bine tolerat, s-a crescut doza 9 la 5 mg.
Scăderea valorilor tensionale cu 20 mm Hg/11 mm Hg reduce cu 24% riscul corona- 11 rian și cu 33% riscul de accidente vasculare cerebrale.
în literatura de brevete, am regăsit soluții interesante de tratament preventiv al 13 afecțiunilor cardiovasculare, cum ar fi:
- US 2003/0175344 A1, care se referă la o metodă de prevenire a afecțiunilor cardio-15 vasculare (ischemie, infarct miocardic și accident vascular cerebral), la o formulare farmaceutică și la o metodă de fabricare a acesteia;17
- US 2005/0026992 A1, care se referă la un preparat farmaceutic pentru tratarea sau prevenirea afecțiunilor cardiovasculare, care conține:19
- un antagonist al receptorilor β-adrenergici (betablocant), un diuretic sau ambele;
- un agent de scădere a colesterolului (statina);21
- un inhibitor al sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA);
-aspirina, ca agent antiagregantplachetar, prin inhibarea ciclooxigenazei-1 (COX-1).23
- US 2007/0037797 A1, care se referă la metode și soluții pentru reducerea riscului de evenimente cardiovasculare adverse, asociate cu administrarea agenților farmaceutici 25 care induc sau cresc riscul efectelor adverse cardiovasculare, cum sunt medicamentele antiinflamatoare non-steroidiene, în special, inhibitorii ciclooxigenazei-2 (COX-2). 27
Metodele implică administrarea unor combinații medicamentoase ale căror componente sunt selectate dintre următoarele clase farmacologice: 29
- inhibitorii reductazei HMG-CoA (statine),
- inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) și/sau blocanții receptorului 31 angiotensinei II, tip 1 (BRA).
în toate aceste studii și cercetări, preparatele farmaceutice de tip polypill s-au dove- 33 dit a fi soluții bune pentru scăderea morbimortalității cardiovasculare, cu resurse rezonabile.
Plecând de la ideea că stilul de viață preventiv este consumator de resurse (alimente 35 scumpe, echipament sportiv, timp), ideea unui preparat farmaceutic pentru prevenirea unor boli cardiovasculare se dovedește a fi perfect validă. 37 în variantele actuale, preparatele de tip polypill prezintă unele puncte slabe, cum sunt: 39
- Posibilitatea scăderii excesive a tensiunii arteriale și alte efecte cardiovasculare.
1. Dacă până de curând, era operant conceptul the lower, the better (cu cât 41 mai scăzută, cu atât mai bine), în prezent, conceptul J-curve (curba în forma literei J), arată că scăderea excesivă a presiunii sanguine diastolice reduce 43 umplerea arterelor coronare și poate avea consecințe extrem de grave (ischemie și infarct), prin reducerea alimentării cu oxigen și substanțe nutritive 45 a mușchiului cardiac. Deci tensiunea arterială nu trebuie redusă excesiv, cu trei medicamente (betablocant + HCTZ + IECA), în faza de prevenție. 47
2. Sincopa, prin efectele aditive asupra presarcinii, rezultă din administrarea combinată a HCTZ și a IECA. 49
RO 126462 Β1
3. Bradicardie, bloc cardiac, efect inotrop negativ, la administrarea atenololului, prin exagerări ale acțiunilor terapeutice cardiace ale clasei betablocantelor.
4. Sindromul Raynaud, care se manifestă prin senzația de extremități reci, având ca mecanism spasmul musculaturii netede vasculare, generat de betablocante.
5. Aritmii ventriculare severe (de exemplu, torsades de pointes), generate de HCTZ, induse de hipokalemie și hipomagneziemie, care duc inițial la creșterea intervalului QT pe ECG (electrocardiograma) și apoi la aritmii severe care amenință viața.
- Efecte dismetabolice. în ultimii ani, dereglările metabolice suntîntâlnite cu frecvență crescută în țările dezvoltate economic. Betablocantele și diureticele tiazidice pot genera disfuncții metabolice, după cum urmează.
Betablocantele, cum este atenololul:
1. duc la o creștere în greutate, care în timp poate genera obezitate;
2. pot precipita diabetul zaharat, o boală care limitează considerabil calitatea vieții;
Diureticele tiazidice, cum este HCTZ:
1. pot produce hipokalemie (scăderea concentrației sanguine a ionului de potasiu K+);
pot conduce la o creștere în greutate, care în timp poate genera obezitate;
3. pot precipita diabetul zaharat, o boală care limitează considerabil calitatea vieții;
4. pot produce hipomagneziemie (scăderea concentrației sanguine a ionului de magneziu Mg++);
5. pot produce scăderea eliminării urâților, hiperuricemia (creșterea concentrației sanguine a acidului uric) și guta;
6. pot genera modificări aterogene ale lipidelor sanguine (tiazidele cresc valorile colesterolului sanguin proporțional cu doza; de asemenea, cresc valorile sanguine ale LDL-colesterolului - supranumit colesterolul rău, și ale trigliceridelor);
7. pot produce hipercalcemie (creșterea concentrației sanguine a ionului de calciu Ca++).
De altfel, spre deosebire de ghidul european de hipertensiune din 2003, în care asocierea betablocantelor cu diuretice era marcată printr-o linie continuă, deci recomandată, în ghidul european de hipertensiune din 2007, ca și în ultimele puneri la punct ale ghidurilor europene de hipertensiune (edițiile 2009 și 2010), asocierea acestor două clase este marcată printr-o linie întreruptă, deci nerecomandată.
- Simptome respiratorii la betablocante și IECA:
1. Spasmul musculaturii netede (bronhospasm) poate apărea la două componente ale polypill-ului actual: betablocante și aspirină. în cazul betablocantelor, mecanismul constă în blocarea receptorilor beta din arborele bronșic. Sensibilitatea sau intoleranța la acid acetilsalicilic (aspirină) se manifestă clinic prin bronhoconstricție cu wheezing (respirație șuierătoare);
2. Tușea seacă, sacadată, supărătoare, dată de IECA, prin activarea bradikininei și, eventual, a prostaglandinelor, este destul de frecventă (10... 15%), mai ales la persoanele de sex feminin și la populația asiatică. Aspirina (acid acetilsalicilic) duce, de asemenea, la o eliberare de prostaglandine. Prin urmare, asocierea IECA cu aspirina necesită multă precauție.
RO 126462 Β1
- Disfuncția erectilă poate apărea la diuretice tiazidice și betablocante. în studiul 1 ΤΟΜΗ (Treatment Of Mild Hypertension - tratamentul hipertensiunii ușoare), diureticul tiazidic clortalidonă a dublat numărul cazurilor de impotență. Disfuncția erectilă este apre- 3 ciată într-un studiu la 11% pentru betablocante, comparativ cu 26% la diuretic tiazidic și 3% la placebo. 5
- Astenia la betablocante. Senzația de oboseală poate apărea în repaus (situație în care mecanismul asteniei pare să fie legat de hemodinamica centrală și periferică), respectiv, 7 în timpul exercițiului fizic, când betablocada reduce capacitatea de efort cu 15%.
- Simptomele neuropsihice (insomnie, depresie) la betablocante sunt generate de 9 penetrarea medicamentului în sistemul nervos central. Comparativ cu propranololul, betablocantele cardioselective sau vasodilatatoare sunt mai bine tolerate din acest punct de vedere. 11 Efectele secundare centrale par să fie mai evidente la betablocantele liposolubile, care au o rată de penetrație cerebrală superioară. 13
- Efecte secundare renale, cu insuficiență renală reversibilă, pot fi precipitate de hipotensiunea generată de asocierea a trei medicamente cu efect antihipertensiv: diureticul 15 tiazidic, betablocantul și IECA. La pacienții cu stenoză bilaterală de arteră renală, IECA sunt contraindicați, existând pericolul insuficienței renale ireversibile. în boala unilaterală a arterei 17 renale, IECA poate cauza răspuns hipotensiv excesiv cu oligurie și/sau azotemie. Mai puțin obișnuit, administrarea aspirinei la vârstnici poate duce la disfuncție renală. 19
- Angioedemul la IECA este foarte rar: 0,3% în studiul ALLHAT, 1,6% într-un studiu la populație afroamericană. Totuși, este o complicație redutabilă care necesită terapie de 21 urgență. Cauza este, ca și la tușea sacadată, eliberarea de bradikinină.
- Riscuri în sarcină. Toți IECA sunt embriopatici și contraindicați în sarcină, în toate 23 trimestrele.
- Neutropenia (scăderea neutrofilelor implicate în reacția de apărare a organismului) 25 a fost descrisă la primul IECA, captopril, administrat în doze mari.
- Hemoragiile gastrointestinale generate de acidul acetil-salicilic (aspirina) constituie 27 un efect advers extrem de serios și frecvent întâlnit, care poate pune în pericol viața pacientului. Sângerările mucoasei digestive pot exacerba o anemie feriprivă și se pot însoți de 29 grețuri, vărsături, dispepsie, la circa 20% dintre pacienți.
- Interacțiunea medicamentoasă a aspirinei cu medicamente antiinflamatorii non- 31 steroidiene. Aspirina inhibă activitatea COX-1 de circa 170 de ori mai mult decât activitatea COX-2. Dintre medicamentele antiinflamatoare non-steroidiene, cele cu activitate dominantă 33 COX-1 (Ibuprofen, Naproxen) interferează cu efectele cardioprotective ale aspirinei, mai mult decât cele cu activitate dominantă COX-2 (diclofenac). 35
- Rezistența la aspirină. între 5 și 20% dintre pacienți ar prezenta lipsă de răspuns la aspirină. De fapt, nu este vorba de un fenomen tip totul sau nimic ci, mai degrabă, de un 37 spectru continuu. Clopidogrelul, deși prezintă și el un grad de rezistență, este recomandat ca terapie de substituție sau aditivă la pacienții cu rezistență la aspirină. 39
- Statinele ca și clasă prezintă două precauții: creșterea aminotransferazelor hepatice (ALAT, ASAT) și miopatia. 41
Se recomandă efectuarea testelor funcției hepatice înaintea tratamentului, cu repetare după 12 săptămâni, și ulterior la intervale de șase luni. în practică, întâlnim foarte 43 rar leziuni serioase ale ficatului. în ceea ce privește miopatia și rabdomioliza, există un spectru de manifestări, de la dureri musculare până la distrugere miocitară. Miopatia este 45 diagnosticată atunci când nivelurile sanguine ale creaținkinazei (CK) depășesc de zece ori valorile normale. 47
RO 126462 Β1
Plecând de la principiul hipocratic primum non nocere (mai întâi, să nu faci rău) și ținând seama de faptul că aceste combinații sunt concepute pentru a fi administrate în masă, ca prevenție primară, ele trebuie să prezinte siguranță maximă și să nu tulbure confortul pacientului.
în variantele din India, Marea Britanie și Argentina, preparatele farmaceutice de tip polypill sunt compuse din:
- aspirină (antiagregant plachetar pentru fluidizarea sângelui și reducerea formării cheagurilor generatoare de infarct),
- atenolol (betablocant care scade frecvența cardiacă și tensiunea arterială),
- ramipril sau lisinopril (IECA cu efect de scădere a tensiunii arteriale),
- HCTZ (diuretic de tip tiazidic),
- simvastatină (statina se administrează pentru optimizarea valorilor colesterolului sanguin).
Problema tehnică pe care o rezolvă invenția de față constă în faptul că sunt înlăturate dezavantajele preparatelor deja cunoscute, prin stabilirea unei noi combinații de componente. Din preparatul farmaceutic pentru prevenirea unor boli cardiovasculare, sunt excluse aspirina, IECA, betablocantul și diureticul de tip tiazidic, și sunt incluse alte trei substanțe active, dovedite superioare din punct de vedere farmacologic, având drept consecințe atât optimizarea eficienței, cât și reducerea la minimum a unor eventuale reacții adverse.
în scopul prevenirii și reducerii afecțiunilor cardiace, combinația farmaceutică pentru prevenirea unor boli cardiovasculare are în componența sa:
Rosuvastatină: un inhibitor al reductazei HMG-CoA cu dovezi clinice impresionante. Rosuvastatina are rol de optimizare a colesterolului sanguin, având dovezi în favoarea regresiei aterosclerozei (echivalând cu întinerirea vasculară).
Ivabradină: inhibitor al canalului If. îvabradina are rolul de a reduce frecvența cardiacă (de regulă, crescută, datorită stresului asociat stilului de viață contemporan), fără a scădea tensiunea arterială.
Clopidogrel: un inhibitor al receptorului ADP P2Y12 plachetar. Clopidogrelul are efecte de fluidizare a sângelui (contracarând tendința de formare a cheagurilor) dovedite științific, superioare aspirinei, în timp ce efectele adverse asupra mucoasei gastrointestinale sunt considerabil reduse, comparativ cu aspirina.
Eplerenonă: un blocant selectiv al receptorului mineralocorticoid. Eplerenona blochează SRAA la nivel terminal (comparativ cu blocarea la nivel intermediar, realizată cu IECA), scade ușor tensiunea arterială, are efect diuretic cu prezervarea potasiului (comparativ cu HCTZ, care realizează o diureză cu pierdere de potasiu).
Rosuvastatina este inhibitorul HMG-CoA reductazei, cu dovezi incontestabile în favoarea eficienței terapeutice și tolerabilității.
Rosuvastatina este aprobată de FDA (Food and Drug Administration - forul de reglementare american), încă din anul 2003, și ulterior de EMA (Agenția Europeană a Medicamentului), pentru tratamentul dezordinilor lipidice.
Rosuvastatina este apreciată ca excepțional de potentă în reducerea nivelurilor sanguine de colesterol total și, mai ales, LDL-colesterol (colesterolul rău).
1) Rosuvastatina este un compus hidrofil, cu rata de absorbție înaltă și selectivitate pentru locul său de acțiune din ficat.
2) Timpul de înjumătățire a Rosuvastatinei este de circa 19 h, fiind superioară altor statine, și poate fi administrată în orice moment al zilei, prezentând avantaj față de celelalte statine, care se administrează numai seara.
3) Rosuvastatina nu prezintă metaboliți semnificativi.
RO 126462 Β1
4) Rosuvastatina are cea mai bună biodisponibilitate din cadrul clasei (20%). 1
5) Studiul ASTEROID, un studiu experimental pe 349 pacienți cu ateroscleroză coronariană, a demonstrat regresia aterosclerozei coronariene, măsurată prin 3 ultrasonografie intravasculară.
6) Rosuvastatina prezintă cel mai mic potențial de interacțiuni medicamentoase 5 din cadrul clasei (nefiind metabolizat prin sistemul citocromic CYP3A4), ceea ce îi conferă avantajul competitiv de a fi selectată într-un preparat farmaceutic7 pentru prevenirea unor boli cardiovasculare.
Ivabradina este primul inhibitor al canalului If și prezintă următoarele caracteristici 9 inovative:
1. o nouă țintă farmacologică: canalul If;11
2. un nou mecanism: inhibiția canalului If;
3. un nou concept terapeutic: reducerea exclusivă a frecvenței cardiace.13
Ivabradina este un tratament inovator pentru bolile cardiovasculare. Deși, inițial, s-a sugerat că este un agent pur de reducere a frecvenței cardiace, modulând rata depolarizării 15 diastolice spontane, prin inhibiția selectivă a curentului If în celulele nodale ale pacemakerului sinoatrial, în prezent, se știe că mecanismul său de acțiune include și ameliorarea 17 fluxului sanguin coronarian, reducerea consumului de oxigen miocardic, ambele cu prezervarea fiziologiei cardiace. Mai mult, s-a arătat că Ivabradina ameliorează perfuzia arte- 19 relor coronare (în condiții de creștere a cererii de oxigen), cu 30...40% față de betablocante.
Prin urmare, gradul de ameliorare a ischemiei miocardice/reducerii frecvenței cardiace este 21 considerabil mai mare cu Ivabradină comparativ cu betablocante.
Prin administrarea Ivabradinei, s-a observat o îmbunătățire semnificativă și depen- 23 dentă de doză a capacității totale de efort, ca și o scădere semnificativă atât a frecvenței episoadelor anginoase, cât și a utilizării nitraților cu acțiune imediată. Efectul antiischemic 25 al Ivabradinei s-a dovedit a fi similar cu cel al atenololului, în cadrul studiului paralel randomizat INIȚIATIVE, efectuat pe 939 pacienți cu boală cardiacă ischemică și angină stabilă. 27 Studiul a arătat că, pentru grade similare de reducere a frecvenței cardiace, efectul antiischemic al Ivabradinei a fost mai pronunțat, până la dublu, față de atenolol. 29
Clopidogrel este antagonistul receptorului adenozin difosfat (ADP) P2Yi2 plachetar cel mai utilizat în prezent.31
Antagonizarea receptorului P2Y12 nu numai că previne agregarea plachetară, dar prezintă și un efect antiagregant plachetar patent.33
Studiul CLARITY TIMI-38 aduce dovezi pentru Clopidogrel care, asociat terapiei standard, crește cu 36% perfuzia coronariană.35
Un efect indirect foarte important al antagonizării receptorului ADP P2Y12 plachetar este activarea rapidă a factorului tisular intravascular.37
Dintre antagoniștii receptorului ADP P2Y12 plachetar, Clopidogrelul este cel mai potrivit pentru a intra în compoziția preparatului farmaceutic pentru prevenirea unor boli cardio- 39 vasculare, fiind administrat o dată pe zi, și existând deja ca generic. Din această clasă, mai fac parte: ticlopidina (care poate provoacă mielotoxicitate în 0,8% din cazuri), cangrelor și 41 ticagrelor (ambele aflate încă în faza de cercetare).
Clopidogrelul a câștigat o importanță considerabilă în tratamentul sindroamelor coro- 43 nariene acute.
Superioritatea sa față de inhibitorii COX-1, recte acidul acetilsalicilic (aspirina), este 45 clară atât în termeni de eficiență (studiile CURE, CAPRIE etc.), cât și de tolerabilitate (semnificativ mai puține hemoragii gastrointestinale). 47
RO 126462 Β1
Eplerenona blochează aldosteronul, efectorul final al SRAA. Efectele adverse ale aldosteronului cuprind retenția de sodiu, hipokalemia, disfuncția endotelială, fibroza miocardică. Producția de aldosteron crește ca răspuns la stimularea excesivă, indusă de angiotensina II, iar clearance-ul hepatic scade. Valorile crescute ale aldosteronului scad inițial după terapia cu IECA, ulterior însă apare fenomenul de scăpare. Inhibarea aldosteronului se poate face fie prin blocarea nespecifică a receptorului mineralocorticoid, fie prin blocare specifică cu Eplerenona (mai curată, mai sigură).
Terapia antialdosteronică:
1. poate scădea markerii extracelulari de fibroză, la pacienții cu insuficiență cardiacă;
2. scade eliberarea noradrenalinei cardiace, cu consecințe benefice în reducerea aritmiilor ventriculare și a morții subite;
3. are proprietăți vasodilatatoare.
Toate aceste efecte pot explica beneficiul terapeutic al blocării receptorului mineralocorticoid. Eplerenona este un blocant mineralocorticoid derivat, cu efecte secundare mult diminuate față de spironolactonă.
Principalele avantaje ale invenției sunt:
- cele patru substanțe active se armonizează din punct de vedere funcțional și nu prezintă interacțiuni negative;
- aderența pacientului la tratament poate fi excelentă, nu numai pentru comoditatea administrării, ci și pentru reducerea la minimum a eventualelor efecte adverse (specific pentru preparatul farmaceutic pentru prevenirea unor boli cardiovasculare, inventat de noi);
- prețul actual calculat este superior comparativ cu alte produse farmaceutice de tip polypill dar, luând în considerație faptul că primele două componente există deja ca generice (la prețuri permisive), iar următoarele două vor fi, de asemenea, disponibile pe termen scurt ca generice, prețul de cost va scădea vertiginos de la un an la altul;
- plusul de siguranță va permite administrarea în masă a preparatului farmaceutic pentru prevenirea unor boli cardiovasculare, asigurând inclusiv amortizarea financiară.
Avantajele acestui preparat farmaceutic pentru prevenirea unor boli cardiovasculare sunt determinate în mod cumulativ și combinativ de avantajele pe care le prezintă fiecare substanță activă din formulare.
în continuare, se dau exemple de realizare a combinației farmaceutice pentru prevenirea unor boli cardiovasculare, conform invenției.
Exemplul 1 de realizare prezintă o combinație farmaceutică pentru prevenirea unor boli cardiovasculare, ce poate fi catalogată și ca formulă de bază, standard, având în componență:
- un inhibitor al reductazei HMG-CoA, respectiv, 4...6 mg Rosuvastatină;
- un inhibitor al canalului If, respectiv, 4...6 mg Ivabradină;
- un inhibitor al ADP plachetar, respectiv, 60...90 mg Clopidogrel;
- un blocant al receptorului mineralocorticoid, respectiv, 10...15 mg Eplerenonă.
Această formulă a combinației farmaceutice pentru prevenirea unor boli cardiovasculare, conform invenției, este destinată a fi aplicată la pacienții peste 45 ani, indiferent de sex, care prezintă:
- frecvența cardiacă de 70...79 bătăi pe minut;
- tensiunea arterială de 120/80...129/84 mm Hg;
- LDL-colesterol de 100...129 mg/dl_;
- factori de risc adiționali: fumat, diabet zaharat, sedentarism.
RO 126462 Β1
Tabelul 1 1
| Substanța | Clasa | Doza |
| Rosuvastatină | Inhibitorii reductazei HMG-CoA | 4...6 mg |
| Ivabradină | Inhibitorii canalului If | 4...6 mg |
| Clopidogrel | Inhibitorii ADP plachetar | 60...90 mg |
| Eplerenonă | Blocanții receptorului mineralocorticoid | 10...15 mg |
Exemplul 2 de realizare prezintă o combinație farmaceutică pentru prevenirea unor boli cardiovasculare, care poate fi catalogată și ca formulare personalizată, având în 9 componență:
- un inhibitor al reductazei HMG-CoA, respectiv, 4...6 mg Rosuvastatină;11
- un inhibitor al canalului If, respectiv, 8...12 mg Ivabradină;
- un inhibitor al ADP plachetar, respectiv, 60...90 mg Clopidogrel;13
- un blocant al receptorului mineralocorticoid, respectiv, 10...15 mg Eplerenonă.
Această formulă a preparatului farmaceutic pentru prevenirea unor boli 15 cardiovasculare, conform invenției, este destinată a fi aplicată la pacienții peste 45 ani, indiferent de sex, și care prezintă:17
- frecvența cardiacă 80...89 bătăi pe minut;
- tensiunea arterială de 120/80...129/84 mm Hg;19
- LDL-colesterol de 100...129 mg/dl_;
- factori de risc adiționali: fumat, diabet zaharat, sedentarism.21
Tabelul 223
| Substanța | Clasa | Doza |
| Rosuvastatină | Inhibitorii reductazei HMG-CoA | 4...6 mg |
| Ivabradină | Inhibitorii canalului îf | 8...12 mg |
| Clopidogrel | Inhibitorii ADP plachetar | 60...90 mg |
| Eplerenonă | Blocanții receptorului mineralocorticoid | 10...15 mg |
Exemplul 3 de realizare prezintă o combinație farmaceutică pentru prevenirea unor boli cardiovasculare, care poate fi catalogată și ca formulă personalizată, având în 31 componență:
- un inhibitor al reductazei HMG-CoA, respectiv, 4...6 mg Rosuvastatină; 33
- un inhibitor al canalului If, respectiv, 4...6 mg Ivabradină (I);
- un inhibitor al ADP plachetar, respectiv, 60...90 mg Clopidogrel (C); 35
- un blocant al receptorilor mineralocorticoizi, respectiv, 20...30 mg Eplerenonă (E).
Această formulă a preparatului farmaceutic pentru prevenirea unor boli cardiovascu- 37 lare, conform invenției, este destinată a fi aplicată la pacienții peste 45 ani, indiferent de sex, și care prezintă: 39
- frecvența cardiacă între 70...79 bătăi pe minut;
- tensiunea arterială cuprinsă în intervalul 130/85...139/89 mm Hg; 41
- LDL-colesterol între 100...129 mg/dL;
- factori de risc adiționali: fumat, diabet zaharat, sedentarism. 43
RO 126462 Β1
Tabelul 3
| Substanța | Clasa | Doza |
| Rosuvastatină | Inhibitorii reductazei HMG-CoA | 4...6 mg |
| Ivabradină | Inhibitorii canalului If | 4...6 mg |
| Clopidogrel | Inhibitorii ADP plachetar | 60...90 mg |
| Eplerenonă | Blocanții receptorului mineralocorticoid | 20...30 mg |
Exemplul 4 de realizare prezintă o combinație farmaceutică pentru prevenirea unor boli cardiovasculare, care poate fi catalogată tot ca o formulă personalizată, având în componență:
- un inhibitor al reductazei HMG-CoA, respectiv, 8...12 mg Rosuvastatină;
- un inhibitor al canalului If, respectiv, 4...6 mg Ivabradină;
- un inhibitor adenozin difosfat ADP, respectiv, 60...90 mg Clopidogrel;
- un blocant al receptorilor mineralocorticoizi, respectiv, 10...15 mg Eplerenonă.
Această formulare a preparatului farmaceutic pentru prevenirea unor boli cardiovasculare, conform invenției, este destinată a fi aplicată la pacienții peste 45 ani, indiferent de sex, și care prezintă:
- frecvența cardiacă de 70...79 bătăi pe minut;
- tensiunea arterială de 120/80...129/84 mm Hg;
- LDL-colesterol de 130...159 mg/dL;
- factori de risc adiționali: fumat, diabet zaharat, sedentarism.
Tabelul 4
| Substanța | Clasa | Doza |
| Rosuvastatină | Inhibitorii reductazei HMG-CoA | 8...12 mg |
| Ivabradină | Inhibitorii canalului If | 4...6 mg |
| Clopidogrel | Inhibitorii ADP plachetar | 60...90 mg |
| Eplerenonă | Blocanții receptorului mineralocorticoid | 10...15 mg |
Exemplele 1 ...4 se referă la subiecți normoponderali sau supraponderali cu greutate corporală mai mică de 100 kg.
Exemplul 5 de realizare prezintă o combinație farmaceutică pentru prevenirea unor boli cardiovasculare, care poate fi catalogată tot ca o formulare personalizată, pentru pacienți obezi, având în componență:
- un inhibitor al reductazei HMG-CoA, respectiv, 5...8 mg Rosuvastatină;
- un inhibitor al canalului If, respectiv, 5...8 mg Ivabradină;
- un inhibitor adenozin difosfat ADP, respectiv, 70...110 mg Clopidogrel;
- un blocant al receptorilor mineralocorticoizi, respectiv, 11 ...17 mg Eplerenonă.
Această formulare a combinației farmaceutice pentru prevenirea unor boli cardiovasculare, conform invenției, este destinată a fi aplicată la pacienții peste 45 ani, indiferent de sex, și care prezintă:
- greutate corporală de 100...129 kg;
- frecvență cardiacă de 70...79 bătăi pe minut;
- tensiunea arterială de 120/80...129/84 mm Hg;
- LDL-colesterol de 100...129 mg/dL;
- factori de risc adiționali: fumat, diabet zaharat, sedentarism.
RO 126462 Β1
Tabelul 5 1
| Substanța | Clasa | Doza |
| Rosuvastatină | Inhibitorii reductazei HMG-CoA | 5...8 mg |
| Ivabradină | Inhibitorii canalului If | 5...8 mg |
| Clopidogrel | Inhibitorii ADP plachetar | 70...110 mg |
| Eplerenonă | Blocanții receptorului mineralocorticoid | 11 ...17 mg |
De asemenea, pot fi modelate preparate farmaceutice pentru prevenirea unor boli cardiovasculare, pentru situații clinice particulare, pentru pacienții care prezintă una sau mai 9 multe stări ale factorilor de mai jos:
- greutate corporală de 100...129 kg;11
- frecvență cardiacă de 80...89 bătăi pe minut;
- tensiune arterială de 130/85...139/89 mm Hg;13
- LDL-colesterol de 130...159 mg/dl_;
- factori de risc adiționali: fumat, diabet zaharat, sedentarism, cu adaptarea dozelor 15 prezentate în tabelele 2, 3, 4 și 5.
STUDIU CLINIC17
Scop. Studiul a avut ca obiectiv evaluarea clinică a eficienței terapeutice, tolerabiIității și siguranței de utilizare, interacțiunilor medicamentoase in vivo. etc. a patru agenți farma- 19 cologici: Eplerenonă, Ivabradină, Clopidogrel, Rosuvastatină, administrați concomitent.
Metodă, pacienți, medicamente, analiză statistică. Studiul, cu durata de 6 luni, a fost 21 realizat pe 144 de pacienți internați în secția clinică de Cardiologie a Spitalului Județean de Urgență Pitești, în perioada 01/IAN/2008 - 31/DEC/2010, care au consimțit în scris 23 participarea la studiu și au fost selecționați după următoarele criterii:
Criterii de includere·.25
- Subiecți bărbați și femei în vârstă de 18...75 ani.
- Diagnostic principal: Insuficiență cardiacă clasele III sau IV NYHA (New York Heart 27 Association) de etiologie coronariană, recte care prezintă boală cardiacă ischemică, cu sau fără infarct miocardic în antecedente, cu sau fără angina pectoris clasele I l-l V CCS.29
- Ritm sinusal.
- Terapie farmacologică cu Eplerenonă, Ivabradină, Clopidogrel, Rosuvastatină, la 31 care se pot asocia și alte medicamente indicate pentru diverse afecțiuni concomitente cardiovasculare și non-cardiovasculare.33
Criterii de excludere·.
- Hepatită cronică sau ciroză hepatică, ficatul având un rol important în farmacoci- 35 netica medicamentelor, iar afectarea acestuia în aceste boli ducând la anomalii ale metabolizării/excreției medicamentelor. în plus, hepatopatiile cronice contraindică utilizarea clinică 37 a Rosuvastatinei.
- Insuficiență renală cu clearance la creatinină mai mic decât 30 ml/min, rinichiul 39 având un rol major în farmacocinetica medicamentelor, iar afectarea acestuia în aceste boli ducând la anomalii ale excreției/metabolizării medicamentelor.41
- Fibrilație atrială, situație în care Ivabradina nu este indicată, și/sau aritmii severe cu risc vital.43
- Valori ale K+ seric mai mari decât 5,5 mEq/L, situație în care se recomandă precauție în administrarea Eplerenonei.45
- Psihopatii majore, deoarece nu ne putem baza pe un comportament disciplinat al acestor pacienți.47
RO 126462 Β1
- Boli cu speranță de supraviețuire redusă, de exemplu, cancere în evoluție.
Lotul de studiu prezintă următoarele caracteristici demografice:
- Vârsta medie 67±9 ani.
- Predominanță masculină 61,14%.
- Toți de rasă caucaziană.
Parametrii cardiovasculari ai subiecților studiați sunt prezentați în dinamică, la capitolul rezultate. Acestor subiecți, li s-au administrat, în scop terapeutic, formulările originale de Eplerenonă, Ivabradină, Rosuvastatină, Clopidogrel, cu sau fără alte medicamente, în funcție de comorbiditățile cardiovasculare și non-cardiovasculare (tabelul 6).
Tabelul 6
| Substanța activă | Denumirea comercială | Doza zilnică |
| Eplerenonă | Inspra | 25...50 mg |
| Ivabradină | Corlentor | 10...20 mg |
| Rosuvastatină | Crestor | 10...40 mg |
| Clopidogrel | Plavix | 75 mg |
Analiza statistică a fost realizată cu un grup comparativ de 288 subiecți, cu aceleași caracteristici demografice și profil medical, care nu au primit combinația celor patru agenți farmacologici: Eplerenonă, Ivabradină, Rosuvastatină și Clopidogrel, fiind tratați cu medicație state-of-the-science. Pentru a testa eficiența terapeutică, respectiv, siguranța și tolerabilitatea combinației celor patru medicamente, au fost studiate două grupuri de pacienți, utilizând o proporție standard între ele, 144 pacienți și 288 pacienți. Această potrivire de propensitate 2:1 a permis efectuarea analizei statistice în condiții adecvate. Analiza statistică va fi dezvoltată după prezentarea rezultatelor.
Rezultatele studiului nostru se exprimă în termeni de eficiență terapeutică, tolerabilitate și siguranță în administrare.
Eficiența terapeutică. Aceste rezultate se bazează pe faptul că toți subiecții au beneficiat de:
- trei înregistrări ECG, la vizitele de inițiere, 3 luni și, respectiv, 6 luni;
- două examinări ecocardiografice standard, efectuate de specialiști acreditați și experimentați cu aparatul HP Agilent 4500, la inițiere și, respectiv, la 6 luni;
- trei lipidograme, la vizitele de inițiere, 3 luni și, respectiv, 6 luni, efectuate la laboratoare acreditate, la standarde superioare de calitate;
- administrarea chestionarului de calitate a vieții EQ-5D cu scală termometrică de la 1 la 100, la inițiere și, respectiv, la 6 luni.
Rezultatele studiului nostru sunt prezentate sintetic în tabelul 7.
Tabelul 7
| Variabila/Vizita | 0 (inițiere) | 3 luni | 6 luni |
| Tensiunea arterială sistolică | 126±12 mm Hg | 118±11 mm Hg | 111 ±10 mm Hg |
| Tensiunea arterială diastolică | 79±7 mm Hg | 71 ±6 mm Hg | 70±6 mm Hg |
| Presiunea pulsului | 47±4 mm Hg | 47±4 mm Hg | 41 ±3 mm Hg |
| Frecvența cardiacă | 108±11 bătăi/min | 90±9 bătăi/min | 78±8 bătăi/min |
RO 126462 Β1
Tabelul 7 (continuare) 1
| Variabila/Vizita | 0 (inițiere) | 3 luni | 6 luni |
| Fracția de ejecție a ventriculului stâng | 41,38% | - | 46,77% |
| Colesterol seric total | 271 ±25 mg/dL | 229±20 mg/dL | 192±mg/dL |
| LDL-colesterol | 149±12 mg/dL | 116±10 mg/dL | 108±9 mg/dL |
| HDL-colesterol | 35±5 mg/dL | 38±5 mg/dL | 37±5 mg/dL |
| Trigliceride serice | 202±17 mg/dL | 188±16 mg/dL | 181 ±16 mg/dL |
| Numărul accidentelor vasculare | - | 0 | 1 |
| Scorul de calitate a vieții | 54,72% | - | 71,14% |
| Scăderea edemelor | +++ | 0/+ | 0/+ |
Evoluția valorilor tensionale este interpretată în contextul clinic de insuficiență cardiacă cu disfuncție sistolică severă. Combinația prezervă capacitatea homeostatică a 13 organismului de a reacționa adecvat la diverse situații. Observăm scăderea lentă și constantă a tensiunii arteriale sistolice, pe parcursul celor 6 luni de studiu, scăderea lentă, 15 în primele 3 luni, și menținerea cvasiconstantă, în următoarele 3 luni, a tensiunii arteriale diastolice, respectiv, menținerea constantă a presiunii pulsului, pe parcursul primelor 3 luni, 17 urmată de scădere, în următoarele 3 luni. Este important faptul că această combinație medicamentoasă asigură o scădere moderată a tensiunii arteriale sistolice, cu menținerea 19 tensiunii arteriale diastolice la valori suficiente, pentru a asigura o perfuzie coronariană adecvată. 21
De asemenea, un rezultat remarcabil este scăderea constantă și substanțială a frecvenței cardiace, pe parcursul studiului, documentată pe electrocardiograma standard cu 23 12 derivații, rezultat atribuit în cea mai mare Ivabradinei.
în tabelul 7, se mai evidențiază o creștere semnificativă, de peste 5 procente, a 25 fracției de ejecție a ventriculului stâng, parametru care reflectă ameliorarea substanțială a funcției cardiace sistolice. în conformitate cu datele din literatura de specialitate, atribuim 27 această creștere benefică a fracției de ejecție a ventriculului stâng Ivabradinei și Eplerenonei. 29
Eficiențaîn scăderea colesterolului total, scăderea LDL-colesterolului, creșterea HDLcolesterolului, scăderea trigliceridelor serice este atribuită Rosuvastatinei. Remarcăm, în 31 cazul colesterolului, total atingerea valorilor din ghidurile internaționale, ceea ce este remarcabil, având în vedere că, în studiu, au participat pacienți cu insuficiență cardiacă. LDL- 33 colesterolul a scăzut semnificativ, foarte aproape de pragul din ghidul european. Scăderea trigliceridelor, deși nu a atins pragul din ghiduri, este importantă. Observăm, de asemenea, 35 creșterea HDL-colesterolului.
Eficiența Clopidogrelului se măsoară direct prin măsurarea agregării plachetare. 37 Deoarece la acea vreme nu dispuneam de un astfel de aparat, apreciem eficiența Clopidogrelului printr-o metodă semicantitativă, exprimată prin numărul de accidente vasculare 39 tromboembolice noi, apărute în orice teritoriu vascular (de exemplu, infarct miocardic, cerebral, mezenteric, renal, sd. de ischemie periferică etc.), la pacienții urmăriți pe durata 41 studiului. Menționăm aici un singur accident ischemic tranzitor, apărut la o pacientă septuagenară, în al doilea trimestru al studiului, care s-a remis fără sechele. 43
Scorurile de calitate a vieții, înregistrate pe chestionarul EQ-5D, scala termometrică, evidențiază o creștere de peste 16 procente. în interpretarea noastră, toți cei patru agenți 45 farmacologici, utilizați în studiu, contribuie la acest rezultat.
RO 126462 Β1 în sfârșit, scăderea edemelor este un parametru care poate fi ușor vizualizat, dar mai greu de măsurat. De aceea, am utilizat o cale semicantitativă, care arată că terapia combinată cu cei patru agenți farmacologici, în principal, Eplerenona, apoi Ivabradina realizează a ameliorare rapidă și cvasitotală a edemelor.
Tolerabilitatea și siguranța în administrare.
Eplerenona. Din lotul de 144 de pacienți studiați, am consemnat un singur eveniment advers (0,69%), manifestat prin ginecomastie unilaterală ușoară, la doza de 50 mg/zi, reversibilă la întreruperea tratamentului. Aparent surprinzător, deoarece Eplerenona este un blocant mai specific al receptorului aldosteronic decât Spironolactona, la care apare mai frecvent acest efect advers. Interpretăm acest eveniment ca nesemnificativ pentru invenția noastră, deoarece:
- incidența este foarte mică, sub 1%;
- efectul advers a fost reversibil;
- doza utilizată în cadrul invenției este considerabil mai mică decât cea folosită în studiul clinic.
Ivabradina. Pe parcursul studiului, am identificat cinci evenimente adverse (3,47%), manifestate prin bradicardie sinusală asimptomatică, la frecvențe cardiace cuprinse în intervalul 45...49 bătăi pe minut, la doza maximă de 20 mg pe zi, toate rapid reversibile la downtitrarea medicamentului cu 10 mg pe zi. Semnificația acestor evenimente este, în opinia noastră, minoră pentru invenția noastră, deoarece:
- nu au fost prezente simptome;
- efectele adverse au fost rapid reversibile;
- dozele utilizate în studiu sunt duble până la cvadruple față de cele din formularea invenției.
Rosuvastatina. Au fostînregistrate trei evenimente adverse (2,08%), manifestate prin dureri musculare. La unul dintre acești subiecți (0,69%), laboratorul a decelat și creșteri ușoare, tranzitorii, ale valorilor biomarkerilor hepatici (ALAT, ASAT). Semnificația acestor evenimente este, în opinia noastră, minoră, pentru următoarele motive:
- incidența este foarte mică;
- evenimentele au apărut numai la doza maximă de 40 mg, care este de 8 ori mai mare decât doza utilizată în formularea invenției;
- toate evenimentele adverse au fost rapid reversibile după întreruperea medicamentului, la 3...5 zile;
- reluarea tratamentului cu doza de 10 mg nu a mai creat probleme.
Clopidogrel. Nu s-au înregistrat evenimente adverse la acest agent farmacologic în studiul nostru.
O sinteză a evenimentelor adverse este prezentată în tabelul 8.
Tabelul 8
| Medicament | Eveniment | Prevalentă | Simptomatic | Reversibil | La ce doză? | Doză invenție |
| Eplerenonă | Ginecomastie unilaterală | 0,69% | nu, indoloră | da | 50 mg | 10...15 mg |
| Ivabradiiiă | Bradicardie sinusală | 3,47% | nu | da | 20 mg | 4...6 mg |
| Rosuvastatină | Mialgii Bomarkeri pozitivi | 2,08% 0,69% | da nu | da da | 40 mg 40 mg | 4...6 mg |
| Clopidogrel | - | 0% | - | - | 75 mg | 60...90 mg |
RO 126462 Β1
Discuții. Menționăm că, în cadrul acestui studiu clinic, medicamentele Clopidogrel, 1 Ivabradină, Rosuvastatină și Eplerenonăaufost utilizate în scop terapeutic. Clopidogrel, care nu a prezentat în acest studiu evenimente adverse, este utilizat în cadrul invenției noastre, 3 la aceeași doză. Ivabradina, Rosuvastatina și Eplerenona au prezentat în studiul clinic, la doze terapeutice mari, evenimente adverse sporadice și rapid reversibile. Este de remarcat 5 faptul că, în cadrul invenției noastre, Ivabradina, Rosuvastatina și Eplerenona sunt utilizate în scop preventiv, în doze de 1Λ-1Λ, 1A-1/a, respectiv, 1Λ-1Λ, față față de cele utilizate în studiul 7 clinic, probabilitatea unor evenimente adverse, la aceste minidoze, fiind nesemnificativă.
Concluzii. Potrivit surselor bibliografice de referință, in vitro, există doar interacțiuni 9 minore între Eplerenonă și Clopidogrel. în literatura de specialitate, nu sunt menționate interacțiuni medicamentoase in vivo între Eplerenonă, Ivabradină, Rosuvastatină și 11 Clopidogrel. Pornind de la acest state-of-the-science, am inițiat studiul de față.
Rezultatele acestui studiu demonstrează eficiența farmacologică și siguranța în 13 administrare a asocierii Eplerenonei, Ivabradinei, Rosuvastatinei și Clopidogrelului în doze terapeutice, la subiecți umani. Pe baza experienței noastre clinice, considerăm că cei patru 15 agenți farmacologici pot fi asociați în cadrul unei combinații fixe. Prin urmare, cele patru molecule, Clopidogrel, Ivabradină, Rosuvastatină și Eplerenonă, pot coabita, din punct de 17 vedere farmacologic, într-o singură capsulă. Mai mult, dozele utilizate în cadrul invenției, în scop preventiv, fiind considerabil mai mici, riscul unor eventuale evenimente adverse sau 19 interacțiuni medicamentoase este practic insignifiant.
Claims (6)
1. Combinație farmaceutică pentru prevenirea bolilor cardiovasculare, ce cuprinde Rosuvastatină, ca inhibitor al reductazei HMG-CoA, Ivabradină, ca inhibitor al canalului If, Clopidogrel, ca inhibitor al receptorului ADP P2Y12 plachetar, și Eplerenonă, ca blocant specific al receptorului mineralocorticoid.
2. Combinație conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că aceasta cuprinde
4...6 mg Rosuvastatină, 4...6 mg Ivabradină, 60...90 mg Clopidogrel și 10...15 mg Eplerenonă.
3. Combinație conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că aceasta cuprinde
4...6 mg Rosuvastatină, 8...12 mg Ivabradină, 60...90 mg Clopidogrel și 10... 15 mg Eplerenonă.
4. Combinație conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că aceasta cuprinde
4.. .6 mg Rosuvastatină, 4...6 mg Ivabradină, 60...90 mg Clopidogrel și 20...30 mg Eplerenonă.
5. Combinație conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că aceasta cuprinde
8.. .12 mg Rosuvastatină, 4...6 mg Ivabradină, 60...90 mg Clopidogrel și 10...15 mg Eplerenonă.
6. Combinație conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că aceasta cuprinde
5.. .8 mg Rosuvastatină, 5...8 mg Ivabradină, 70...110 mg Clopidogrel și 11...17 mg Eplerenonă.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ROA201100102A RO126462B1 (ro) | 2011-02-04 | 2011-02-04 | Combinaţie farmaceutică pentru prevenirea bolilor cardiovasculare |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ROA201100102A RO126462B1 (ro) | 2011-02-04 | 2011-02-04 | Combinaţie farmaceutică pentru prevenirea bolilor cardiovasculare |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO126462A0 RO126462A0 (ro) | 2011-07-29 |
| RO126462B1 true RO126462B1 (ro) | 2013-06-28 |
Family
ID=44508304
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ROA201100102A RO126462B1 (ro) | 2011-02-04 | 2011-02-04 | Combinaţie farmaceutică pentru prevenirea bolilor cardiovasculare |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RO (1) | RO126462B1 (ro) |
-
2011
- 2011-02-04 RO ROA201100102A patent/RO126462B1/ro unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RO126462A0 (ro) | 2011-07-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Aronow | Epidemiology, pathophysiology, prognosis, and treatment of systolic and diastolic heart failure | |
| Giustetto et al. | Atrial fibrillation in a large population with Brugada electrocardiographic pattern: prevalence, management, and correlation with prognosis | |
| Rousan et al. | Drug therapy for stable angina pectoris | |
| Crijns et al. | Safe and effective conversion of persistent atrial fibrillation to sinus rhythm by intravenous AZD7009 | |
| Köster et al. | Treatment of stable angina pectoris by ivabradine in every day practice: the REDUCTION study | |
| Agrawal et al. | Cardiac syndrome X: update | |
| Cice et al. | Efficacy of carvedilol on complex ventricular arrhythmias in dilated cardiomyopathy: double-blind, randomized, placebo-controlled study | |
| FI3411021T3 (fi) | Sakubitriilin ja valsartaanin yhdistelmän uusi käyttö | |
| Chiang et al. | Atrial fibrillation management in Asia: from the Asian expert forum on atrial fibrillation | |
| Hemstreet | Evaluation of carvedilol for the treatment of portal hypertension | |
| Tsiamis et al. | Capecitabine may induce coronary artery vasospasm | |
| Cockhill et al. | Blood pressure effects of monoamine oxidase inhibitors—the highs and lows | |
| Kum et al. | Comparison of angiotensin-converting enzyme inhibitor alone and in combination with irbesartan for the treatment of heart failure | |
| RO126462B1 (ro) | Combinaţie farmaceutică pentru prevenirea bolilor cardiovasculare | |
| Colucci | Overview of the therapy of heart failure due to systolic dysfunction | |
| Mezincescu et al. | Ranolazine: A true pluripotent cardiovascular drug or jack of all trades, master of none? | |
| Pavlatos et al. | A case of ticagrelor-induced sinus pause | |
| Ye et al. | Sinoatrial arrest caused by ticagrelor after angioplasty in a 62-year-old woman with acute coronary syndrome | |
| Maxwell et al. | Drugs used in secondary prevention after myocardial infarction: case presentation | |
| Clifford et al. | Reinitiation of electroconvulsive therapy 4 weeks after the diagnosis of ECT-induced takotsubo cardiomyopathy | |
| Pawliczak et al. | Acetylsalicylic acid in 2019: known benefits and new challenges | |
| Al Harbi et al. | A case of granisetron associated intraoperative cardiac arrest | |
| Sonnenblick | Perindopril treatment for congestive heart failure | |
| RO130545A0 (ro) | Combinaţie farmaceutică pentru prevenirea accidentelor vasculare | |
| Wynn | Cardiovascular drugs and dental considerations |