RO123269B1 - Utilizarea meta-arsenitului de sodiu pentru tratamentul tumorilor solide - Google Patents
Utilizarea meta-arsenitului de sodiu pentru tratamentul tumorilor solide Download PDFInfo
- Publication number
- RO123269B1 RO123269B1 ROA200400890A RO200400890A RO123269B1 RO 123269 B1 RO123269 B1 RO 123269B1 RO A200400890 A ROA200400890 A RO A200400890A RO 200400890 A RO200400890 A RO 200400890A RO 123269 B1 RO123269 B1 RO 123269B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- tumor
- arsenite
- treatment
- sodium
- solid
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 30
- PTLRDCMBXHILCL-UHFFFAOYSA-M sodium arsenite Chemical compound [Na+].[O-][As]=O PTLRDCMBXHILCL-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 206010061968 Gastric neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 abstract description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 abstract description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 abstract description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 6
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 6
- 229940097322 potassium arsenite Drugs 0.000 description 6
- HEQWEGCSZXMIJQ-UHFFFAOYSA-M potassium;oxoarsinite Chemical compound [K+].[O-][As]=O HEQWEGCSZXMIJQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 3
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000309466 calf Species 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- -1 mercury ions Chemical class 0.000 description 3
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 150000001495 arsenic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 2
- 229940093920 gynecological arsenic compound Drugs 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- UKUVVAMSXXBMRX-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trithia-1,3-diarsabicyclo[1.1.1]pentane Chemical compound S1[As]2S[As]1S2 UKUVVAMSXXBMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHUWZNTUIIFHAS-XPWSMXQVSA-N 9-octadecenoic acid 1-[(phosphonoxy)methyl]-1,2-ethanediyl ester Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C\CCCCCCCC MHUWZNTUIIFHAS-XPWSMXQVSA-N 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940052288 arsenic trisulfide Drugs 0.000 description 1
- AQLMHYSWFMLWBS-UHFFFAOYSA-N arsenite(1-) Chemical compound O[As](O)[O-] AQLMHYSWFMLWBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 101150042537 dld1 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229940047047 sodium arsenate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 235000020097 white wine Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/36—Arsenic; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/34—Copper; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Invenţia se referă la utilizarea meta-arsenitului de sodiu pentru obţinerea unor compoziţii farmaceutice pentru tratamentul unei tumori solide, care poate fi tumoare de colon, tumoare gastrică, tumoare mamară, tumoare ovariană, tumoare de prostată şi tumoare renală.
Description
Prezenta invenție se referă la utilizarea meta-arsenitului de sodiu pentru tratamentul tumorilor solide.
Compozițiile farmaceutice care conțin arsen sunt cunoscute în terapia cancerului. De exemplu, lucrarea lui Waxman S. și a colab. (The Oncologist 6 (supl.2), pp. 3-10 (2001)) descrie disulfura de arsen, trisulfura de arsen și trioxidul de arsen, utilizarea compoziției care cuprinde o sare de meta-arsenit (As O2 ) Și un auxiliar acceptabil farmaceutic.
Datorită toxicității lor inerente și apariției unor alternative bune, interesul față de compușii cu arsen a rămas scăzut.
Din stadiul tehnicii se mai cunoaște documentul EP 0804928 A1, care face referire la compoziții farmaceutice care conțin diclorură de mercur sau arsenit de potasiu sau arseniat de sodiu, pentru utilizare ca imunomodulator și pentru reducerea disfuncției proliferării celulare. Documentul menționează că acești compuși ar trebui utilizați cu un diluant, cum ar fi zer sau vin alb, care are grupări libere SH- care pot bloca ionii de arsen sau de mercur, pentru eliminarea toxicității.
Problema tehnică a prezentei invenții este de a furniza o compoziție farmaceutică adecvată utilizării în terapia cancerului, care are ca scop tratamentul tumorilor solide. Compoziția farmaceutică poate fi utilizată pentru tratamentul unor astfel de tumori pentru care nu există tratament, sau ca o alternativă, sau ca un tratament suplimentar pentru astfel de tumori solide.
Invenția se referă la utilizarea meta-arsenitului de sodiu pentru obținerea unei compoziții farmaceutice pentru tratamentul unei tumori solide.
De preferință, invenția se referă la utilizarea meta-arsenitului de sodiu pentru obținerea unei compoziții farmaceutice pentru tratamentul unei tumori solide aleasă din grupul constând din tumoare de colon, tumoare gastrică, tumoare mamară, tumoare ovariană, tumoare de prostată și tumoare renală.
Compoziția farmaceutică conform prezentei invenții cuprinde o sare de meta-arsenit (As O 2 ) Și un auxiliar acceptabil farmaceutic și este o compoziție farmaceutică pentru tratamentul unei tumori maligne solide aleasă din grupul care constă din tumora de colon, tumora gastrică, tumora mamară, tumora ovariană, tumora de prostată și tumora renală.
S-a găsit că tipurile de tumori specificate sunt, în mod surprinzător, sensibile la sarea de meta-arsenit. în sare, contra-ionul meta-arsenitului poate fi orice contra-ion acceptabil farmaceutic.
în articolul lui Waxman se face referire la un articol al lui Tarnowski G. S. și al colab. (Cancer Research, 26(2), pp. 181-206) în care au fost investigate 8 tipuri de tumori cu 14 substanțe chimice antitumorale diferite. Arsenitul de potasiu a afectat doar creșterea tumorii de ascită Ehrlich. Referitor la acest tip de tumoră este de remarcat că este mai sensibil în ascite față de forma solidă. Aceasta subliniază descoperirea surprinzătoare a prezentei invenții.
Conform unei realizări preferate, sarea este o sare a unui metal alcalin sau alcalinopământos. Conform unei realizări preferate, sarea de metal alcalin este o sare de potasiu sau sodiu, de preferință sodiu.
Astfel de săruri sunt ușor solubile și sunt ușor disponibile pentru exercitarea efectului lor antitumoral.
Invenția se referă la utilizarea sării de meta-arsenit (As) pentru fabricarea unei compoziții farmaceutice pentru tratamentul unei tumori maligne solide aleasă din grupul care constă din tumora de colon, tumora gastrică, tumora mamară, tumora ovariană, tumora de prostată și tumora renală.
RO 123269 Β1
S-a găsit că tumora malignă solidă care aparține grupului constând din tumora de 1 colon, tumora mamară, tumora de prostată și tumora renală au fost cel mai sensibile.
în continuare se prezintă exemple nelimitative care ilustrează invenția. 3
Exemplul 1. Comparație între activitatea antiproliferativă exercitată de meta-arsenitul de sodiu și cea exercitată de alți compuși de arsen. 5
Pentru a examina activitatea antiproliferativă a compușilor, s-a utilizat un test modificat cu iodură de propidiu. Pe scurt, celule au fost recoltate din culturi aflate în faza 7 exponențială de creștere dezvoltate în RPMI 1640 suplimentat cu serfetal de vițel 10% prin tripsinizare, numărate și întinse în plăci de microtritare cu 96 de godeuri (100 pl suspensie 9 celulară, 1 x 105 și 1 x 104 celule/ml). După o recuperare de 24 h, pentru a permite celulelor să atingă din nou creșterea exponențială, au fost adăugați la godeuri 50 μΙ de mediu de 11 cultură sau de mediu de cultură conținând medicamentul de testat. După 3-7 zile de incubare, în funcție de timpul de dublare al celulei, mediul de cultură a fost înlocuit cu un 13 mediu proaspăt care conține iodură de propidiu (6 pg/ml). Plăcile de microtitrare au fost ținute la -18°C, timp de 24 h, rezultând o distrugere totală a celulelor. După decongelarea 15 plăcilor, s-a măsurat fluorescența, utilizând un cititor microplat Millipore Cytofluor 2350 (excitare 530 nm, emisie 620 nm), cu scopul de a cuantifica numărul total de celule. 17
Inhibarea creșterii a fost exprimată ca tratat/martorx 100 (T/C%). Valorile IC50au fost determinate prin reprezentarea grafică a concentrației de compus în funcție de numărul de 19 celule. Valorile IC50 medii au fost calculate conform formulei:
π
Σ·°9(Ιθ 50,70 )x 23 — f — I n
IC5070 mediu = 10 x = linie celulară specifică tumorii și 27 n = numărul total de linii celulare studiate.
Dacă IC50 și IC70 nu au putut fi determinate în intervalul de doză determinat, s-a folosit 29 pentru calcul concentrația cea mai mică sau concentrația cea mai mare.
Activitatea antiproliferativă a arsenitului de sodiu a fost comparată cu cea a trioxidului 31 de arsen. Acest studiu a demonstrat că arsenitul de sodiu este de 18 ori mai puternic decât trioxidul de arsen. Valoarea IC70 medie pentru arsenitul de sodiu a fost 0,329 pg/ml, în 33 comparație cu valoarea IC70 medie de 6,006 pg/ml pentru trioxidul de arsen.
într-un studiu independent efectuat de către Oncotest GmbH (Freiburg, Germania) 35 în care trioxidul de arsen a fost comparat cu arsenitul de potasiu, valoarea IC50 pentru trioxidul de arsen a fost 3,8x10-6 M; valoarea IC50 pentru arsenitul de potasiu a fost de 4,9 37 x 10'5 M, aproape de opt ori mai mică decât cea pentru trioxid de arsen. Aceste rezultate demonstrează clar că activitatea antiproliferativă a arsenitului de sodiu este în mod 39 semnificativ mai mare decât cea a arsenitului de potasiu.
într-un alt experiment, s-a analizat activitatea citotoxică a arsenitului de sodiu împotriva 41 liniilor celulare tumorale umane în prezența clorurii de potasiu. Arsenitul de sodiu, singur și în prezență unei concentrații echimolare de KCI, a fost testat in vitro împotriva a cinci linii 43 tumorale umane (două cancere mamare și trei melanoame). Celulele au fost supuse la test în mod continuu timp de patru zile la cinci concentrații diferite în intervalul 0,001 până la 10 pg/ml. 45
RO 123269 Β1
Datele sunt prezentate în tabelul 1 de mai jos:
Tabelul 1
| Linie celulară tumorală | Arsenit de sodiu IC70 pg/ml | Arsenit de sodiu plus KCI IC70 pg/ml |
| Mamar | ||
| MCF7 | 0,861 | 3,014 |
| MCF7 | 0,610 | 1,000 |
| MAXF401NL | 0,381 | 1,1519 |
| MAXF401NL | 0,739 | 0,587 |
| Melanom | ||
| MEXF276L | 0,692 | 0,789 |
| MEXF462NL | 0,717 | 1,092 |
| MEXF462NL | 0,657 | 0,697 |
| MEXF514L | 0,727 | 0,969 |
| Medie | 0,658 | 1,058 |
Datele arată că influența arsenitului de sodiu a fost redusă cu aproximativ 30% în prezența KCI, sugerând astfel că prezența potasiului în soluția de arsenit inhibă citotoxicitatea arsenitului de sodiu. Aceste date sugerează că utilizarea meta-arsenitului de sodiu are un efect neașteptat în comparație cu arsenitul de potasiu.
Exemplul 2. Activitatea antiproliferativă a meta-arsenitului de sodiu asupra liniilor celulare tumorale umane.
Au fost dezvoltate diferite celule tumorale umane la 37°C într-o atmosferă umidificată (95% aer, 5% CO2) în culturi unistrat pe mediu RPMI 1640 cu roșu de fenol (Life Technologies, Karlsruhe, Germany) suplimentat cu 10% ser de vițel fetal. Vițeii au fost tripsinizați și menținuți săptămânal.
Țestul de citotoxicitate
Pentru examinarea activității antiproliferante a compusului studiului s-a folosit un test cu iodură de propidiu modificat (bazat pe W.A. Dengler și colab., Anti-Cancer Drugs, 6, pag. 522-532 (1995). Pe scurt, celulele vorfi recoltate din culturi în faza exponențială de creștere pe mediu RPMI 1640 suplimentat cu 10% ser de vițel fetal prin tripsinizare, numărate și întinse pe plăci de microtitrare cu 96 de godeuri cu fund plat (140 pl suspensie celulară, 8x104 celule/ml). După 24 h de regenerare, pentru a permite celulelor să-și recapete creșterea exponențială, s-au adăugat în godeuri 10 pl mediu de cultură (6 godeuri martor pe placă) sau mediu de cultură conținând medicamentul de testat. Fiecare concentrație de medicament a fost plasată de trei ori (triplată). După 4 zile de incubare, mediul de cultură a fost înlocuit cu o soluție apoasă de iodură de propidiu (6 pg/ml). Plăcile de microtitrare au fost păstrate la -18°C timp de 24 h, ceea ce a dus la distrugerea totală a celulelor. După dezghețarea plăcilor, s-a măsurat fluorescența, folosind un cititor de microplăci Millipore Cytofluor 2350 (excitare 530 nm, emisie 620 nm) cu scopul de a cuantifica numărul total de celule. Testul a inclus martori netratați și pozitivi (5-FU și vindesine).
RO 123269 Β1
Inhibarea creșterii este exprimată ca Tratat/Martorx 100 (sau T/C%). Valorile IC50 și 1
IC70 s-au determinat prin raportarea concentrației compusului la numărul de celule. Valorile medii ale IC50 și IC70 s-au calculat conform formulei:3 n
Σ tofl(iCeO,7o)x
Media ICso/zo - — — cu x = linie celulară specifică tumorii și9 n = numărul total de linii celulare studiate.
Dacă IC50 și IC70 nu au putut fi determinate cu intervalul de doză examinat, s-au 11 folosit pentru calcul concentrația cea mai joasă și cea mai ridicată.
Testele au fost considerate corecte numai dacă martorul pozitiv (5-FU) a indus o 13 inhibare a creșterii tumorale de T/C < 30% și dacă celulele martor tratate ca vehicul au avut o intensitate a fluorescenței > 500 unități. 15
Rezultate
Rezultatele au fost rezumate în tabelul 2, care indică faptul că în special liniile 17 celulare ale tipului de tumoră gastrică, tumoră ovariană și, în special tumora de prostată, tumora mamară, renală și tumora de colon au fost sensibile la compusul meta-arsenit de 19 sodiu. Prin comparație, leucemia promielocită, care se cunoaște că răspunde la trioxidul de arsen, a indicat o valoare IC70 de 6,82 ug/ml. Deci, celulele tumorale la care se referă 21 prezenta invenție sunt de 2 până la 20 de ori mai sensibile la compusul meta-arsenit sodiu conform prezentei invenții. 23
Tabelul 2 25
| Tumoră | Linie celulară | IC70 (pg/ml) |
| De colon | DLD1 | 0,48 |
| Gastrică | GXF251L | 3,08 |
| Mamară | MXAF401NL | 0,32 |
| Ovariană | OVCAR3 | 3,02 |
| De prostată | PC3 | 0,85 |
| Renală | RXF486L | 0,63 |
Claims (5)
1 Revendicări
3 1. Utilizarea meta-arsenitului de sodiu pentru obținerea unei compoziții farmaceutice pentru tratamentul unei tumori solide.
5 2. Utilizarea meta-arsenitului de sodiu pentru obținerea unei compoziții farmaceutice pentru tratamentul unei tumori solide aleasă dintre din grupul constând din tumoare de colon,
7 tumoare gastrică, tumoare mamară, tumoare ovariană, tumoare de prostată și tumoare renală.
9 3. Utilizare, conform revendicării 2, în care tumoarea solidă este o tumoare de colon.
4. Utilizare, conform revendicării 2, în care tumoarea solidă este o tumoare gastrică.
11
5. Utilizare, conform revendicării 2, în care tumoarea solidă este o tumoare mamară.
6. Utilizare, conform revendicării 2, în care tumoarea solidă este o tumoare ovariană.
13 7. Utilizare, conform revendicării 2, în care tumoarea solidă este o tumoare de prostată.
15 8. Utilizare, conform revendicării 2, în care tumoarea solidă este o tumoare renală.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/NL2002/000231 WO2003086424A1 (en) | 2002-04-10 | 2002-04-10 | Pharmaceutical composition comprising arsenite for the treatment of malignancy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO123269B1 true RO123269B1 (ro) | 2011-05-30 |
Family
ID=29244880
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ROA200400890A RO123269B1 (ro) | 2002-04-10 | 2002-04-10 | Utilizarea meta-arsenitului de sodiu pentru tratamentul tumorilor solide |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050106262A1 (ro) |
| EP (2) | EP2042182B1 (ro) |
| JP (1) | JP2005525397A (ro) |
| CN (1) | CN1298332C (ro) |
| AP (1) | AP2004003167A0 (ro) |
| AU (2) | AU2002253713B2 (ro) |
| BG (1) | BG66356B1 (ro) |
| BR (1) | BR0215689A (ro) |
| CA (1) | CA2481602C (ro) |
| CY (1) | CY1114422T1 (ro) |
| DK (2) | DK1496918T3 (ro) |
| EC (1) | ECSP045408A (ro) |
| ES (2) | ES2944907T3 (ro) |
| FI (1) | FI1496918T3 (ro) |
| HU (1) | HU230851B1 (ro) |
| IL (2) | IL164470A0 (ro) |
| LT (1) | LT1496918T (ro) |
| MX (1) | MXPA04009898A (ro) |
| NO (1) | NO335317B1 (ro) |
| NZ (1) | NZ536452A (ro) |
| PT (2) | PT2042182E (ro) |
| RO (1) | RO123269B1 (ro) |
| TN (1) | TNSN04198A1 (ro) |
| UA (1) | UA80426C2 (ro) |
| WO (1) | WO2003086424A1 (ro) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070292478A1 (en) * | 2004-08-30 | 2007-12-20 | Popowski Youri | Medical Implant Provided with Inhibitors of Atp Synthesis |
| EP1721615A1 (en) * | 2005-05-09 | 2006-11-15 | Komipharm International Co., Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising sodium or potassium arsenite for the treatment of urogenital cancer and its metastasis |
| US8945505B2 (en) | 2007-02-02 | 2015-02-03 | Panaphix, Inc. | Use of arsenic compounds for treatment of pain and inflammation |
| US20090246291A1 (en) * | 2008-03-27 | 2009-10-01 | Angelika Burger | Method and compositions for treatment of cancer |
| US20100249210A1 (en) * | 2008-09-30 | 2010-09-30 | Michael Bastiani | Methods and compositions related to dlk-1 and the p38 mapk pathway in nerve regeneration |
| CN102060722B (zh) * | 2009-05-01 | 2014-06-11 | 常州高新技术产业开发区三维工业技术研究所有限公司 | 一种含砷化合物及其制备方法和用途 |
| RU2568834C2 (ru) * | 2009-09-10 | 2015-11-20 | Коминокс, Инк. | Противораковая терапия, направленная против раковых стволовых клеток и форм рака, устойчивых к лечению лекарственными препаратами |
| KR20120048706A (ko) * | 2009-09-18 | 2012-05-15 | 코미녹스 인코포레이티드 | 뇌종양 치료 방법 |
| CN101695501B (zh) * | 2009-10-10 | 2013-08-14 | 广汉恒宇新材料有限公司 | 一种纳米尺寸亚砷酸的壳聚糖包载体及其制造方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0804928B1 (en) * | 1994-02-18 | 2004-10-20 | Tamara Vasilievna Vorobieva | Agent having an immunomodulating effect and reducing disturbed functioning of the tissue cell propagation regulating system |
| DK1378240T3 (da) * | 1997-10-15 | 2008-12-08 | Polarx Biopharmaceuticals Inc | Farmaceutiske præparater omfattende arsentrioxid til behandling af multipelt myelom |
| CN1119152C (zh) * | 1998-08-02 | 2003-08-27 | 哈尔滨医科大学第一临床医学院 | 治疗消化系统肿瘤注射液及其应用 |
-
2002
- 2002-04-10 MX MXPA04009898A patent/MXPA04009898A/es unknown
- 2002-04-10 ES ES02722968T patent/ES2944907T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-10 CA CA2481602A patent/CA2481602C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-10 AP APAP/P/2004/003167A patent/AP2004003167A0/en unknown
- 2002-04-10 CN CNB028287215A patent/CN1298332C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-10 BR BR0215689-0A patent/BR0215689A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-04-10 WO PCT/NL2002/000231 patent/WO2003086424A1/en active Application Filing
- 2002-04-10 EP EP08168243.7A patent/EP2042182B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-10 DK DK02722968.1T patent/DK1496918T3/da active
- 2002-04-10 DK DK08168243.7T patent/DK2042182T3/da active
- 2002-04-10 FI FIEP02722968.1T patent/FI1496918T3/fi active
- 2002-04-10 NZ NZ536452A patent/NZ536452A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-10 PT PT81682437T patent/PT2042182E/pt unknown
- 2002-04-10 IL IL16447002A patent/IL164470A0/xx unknown
- 2002-04-10 AU AU2002253713A patent/AU2002253713B2/en not_active Expired
- 2002-04-10 EP EP02722968.1A patent/EP1496918B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-10 ES ES08168243T patent/ES2425418T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-10 JP JP2003583443A patent/JP2005525397A/ja active Pending
- 2002-04-10 RO ROA200400890A patent/RO123269B1/ro unknown
- 2002-04-10 HU HU0500199A patent/HU230851B1/hu unknown
- 2002-04-10 LT LTEPPCT/NL2002/000231T patent/LT1496918T/lt unknown
- 2002-04-10 PT PT27229681T patent/PT1496918T/pt unknown
- 2002-10-04 UA UA20041109151A patent/UA80426C2/uk unknown
-
2004
- 2004-10-08 US US10/962,357 patent/US20050106262A1/en not_active Abandoned
- 2004-10-08 TN TNP2004000198A patent/TNSN04198A1/en unknown
- 2004-10-10 IL IL164470A patent/IL164470A/en active IP Right Grant
- 2004-10-22 NO NO20044573A patent/NO335317B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-11-04 EC EC2004005408A patent/ECSP045408A/es unknown
- 2004-11-09 BG BG108932A patent/BG66356B1/bg unknown
-
2008
- 2008-12-04 AU AU2008255139A patent/AU2008255139B2/en not_active Expired
-
2013
- 2013-08-21 CY CY20131100715T patent/CY1114422T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Gibson | A matter of balance between life and death: targeting reactive oxygen species (ROS)-induced autophagy for cancer therapy | |
| Balsa et al. | Anticancer and antimetastatic activity of copper (II)-tropolone complex against human breast cancer cells, breast multicellular spheroids and mammospheres | |
| Kosmider et al. | Flavonoid compounds: A review of anticancer properties and interactions with cis‐diamminedichloroplatinum (ii) | |
| Ong et al. | Differential augmentative effects of buthionine sulfoximine and ascorbic acid in As2O3-induced ovarian cancer cell death: oxidative stress-independent and-dependent cytotoxic potentiation | |
| RO123269B1 (ro) | Utilizarea meta-arsenitului de sodiu pentru tratamentul tumorilor solide | |
| Swarts et al. | Cytotoxicity of a series of ferrocene-containing β-diketones | |
| Icsel et al. | Zn (II), Cd (II) and Hg (II) saccharinate complexes with 2, 6-bis (2-benzimidazolyl) pyridine as promising anticancer agents in breast and lung cancer cell lines via ROS-induced apoptosis | |
| Zhang et al. | Effects of the Bowman-Birk inhibitor on clonogenic survival and cisplatin-or radiation-induced cytotoxicity in human breast, cervical, and head and neck cancer cells | |
| Varna et al. | N-heterocyclic-carbene vs diphosphine auxiliary ligands in thioamidato Cu (I) and Ag (I) complexes towards the development of potent and dual-activity antibacterial and apoptosis-inducing anticancer agents | |
| Li et al. | ctc-[Pt (NH 3) 2 (cinnamate)(valproate) Cl 2] is a highly potent and low-toxic triple action anticancer prodrug | |
| US11166908B2 (en) | Composition for preparing an anti-tumour agent and a method for preparing an anti-tumour agent on the basis of same | |
| RU2310460C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения злокачественной опухоли, содержащая арсенит натрия | |
| CN114522178A (zh) | 藤黄酸联合盐酸阿霉素在制备抗t细胞淋巴瘤药物中的应用 | |
| Aher et al. | Cytotoxic behavior of binuclear silver N-heterocyclic carbenes in HCT 116 cells and influence of substitution on cytotoxicity | |
| Verma et al. | Dietary Ascorbic Acid-Mediated Augmentation of Antitumor Activity and Protection Against Toxicities Induced by Cis-Diamminedichloroplatinum-(II) in Daltons Lymphoma-Bearing Mice | |
| Chang et al. | Effects of 1, 6-Bis [4-(4-amino-3-hydroxyphenoxy) phenyl] diamantane (DPD), a reactive oxygen species and apoptosis inducing agent, on human leukemia cells in vitro and in vivo | |
| RU2358721C1 (ru) | Антинеопластический препарат (варианты) | |
| Maier et al. | The cytotoxic interaction of inorganic trace elements with EDTA and cisplatin in sensitive and resistant human ovarian cancer cells | |
| Mamat et al. | Combination effect of cisplatin and gallic acid on apoptosis and antioxidant enzymes level in cervical cancer (HeLa) cells | |
| RU2721771C1 (ru) | Применение композиции наночастиц оксида меди и N-ацетилцистеина для индукции гибели клеток хронического миелоидного лейкоза | |
| Alonso et al. | Sensitisation of Ehrlich ascitic tumour cells to methotrexate by inhibiting glutaminase | |
| AU2008258216A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising arsenite for the treatment of malignancy | |
| SINGH et al. | Mitochondria as a target for combination cancer-chemotherapy | |
| Hines et al. | Nitrogen mustard as adjunctive chemotherapy for breast carcinoma | |
| Plessis-Stoman | An investigation of the in vitro anticancer properties of selected platinum compounds |