RO121891B1

RO121891B1 - Pharmaceutical composition for the prophylaxis and treatment of calcium metabolism disorders and process for preparing the same

Info

Publication number: RO121891B1
Application number: ROA200100780A
Authority: RO
Inventors: Lelia Georgeta Lazăr; Tincuţa Dinu; Cornelia Stancu; Irinel Badea; Maria Rotaru; Veronica Drăghici
Original assignee: Sindan S.R.L.
Priority date: 2001-07-04
Filing date: 2001-07-04
Publication date: 2008-07-30
Also published as: WO2003004008A2; EP1408934A2; WO2003004008A3; AU2002326251A1

Abstract

The invention relates to a composition meant for oral administration, containing 92.6% disodium clodronate tetrahydrate, 3.9...6.3% lactose monohydrate, 0.1...0.5% colloidal silicon dioxide and 1...3% atomized glyceryl palmitostearate and to a process for preparing the same comprising the following stages: wet fluidized bed granulation of disodium clodronate tetrahydrate with a moistening liquid consisting of a mixture of water and alcohol in a ratio of 1:1, drying of the granulated material at a temperature of 35...40A down to a humidity of 18...20%, granulometric uniformization and admixture of excipents: lactose monohydrate, colloidal silicon dioxide and atomized glyceryl palmitostearate, and filling of hard gelatinous capsules therewith.

Description

Invenția se referă la o compoziție farmaceutică pentru administrare orală, pentru profilaxia și tratamentul dereglărilor metabolismului calciului și la un procedeu de preparare a acesteia.The invention relates to a pharmaceutical composition for oral administration, for the prophylaxis and treatment of disorders of calcium metabolism and to a process for its preparation.

Preparatul sub formă de capsule gelatinoase tari se folosește pentru tratamentul și profilaxia dereglărilor metabolismului calciului, cum ar fi resorbția osoasă, hipercalcemia și osteoporoza, și conține drept component activ un derivat de acid bisfosfonic, de exemplu clodronat disodic. Componentul activ, clodronatul disodic tetrahidrat, granulat prin metoda în pat fluidizat, este eliberat din preparat în proporție de minimum 75% în primele 5 min și de minimum 95% în 30 min.The preparation in the form of hard gelatin capsules is used for the treatment and prophylaxis of disorders of calcium metabolism, such as bone resorption, hypercalcemia and osteoporosis, and contains as active component a bisphosphonic acid derivative, for example disodium clodronate. The active component, disodium chlorodronate tetrahydrate, granulated by the fluidized bed method, is released from the preparation in a proportion of at least 75% in the first 5 minutes and at least 95% in 30 minutes.

Pentru obținerea capsulelor gelatinoase tari, se folosește un component din grupa trigliceridelor, de exemplu palmitostearat de gliceril atomizat, cu dublu rol, de lubrifiant și liant.In order to obtain the hard gelatin capsules, a component of the triglyceride group is used, for example atomized glycerol palmitostearate, double-acting, lubricant and binder.

Clodronatul (sarea disodică a acidului diclorometilen bisfosfonic, tetrahidrat) se utilizează pentru administrare orală, sub formă de comprimate sau capsule gelatinoase tari, fiind folosit pentru tratamentul și profilaxia dereglărilor metabolismului calciului, cum ar fi resorbția osoasă, hipercalcemia și osteoporoza.Clodronate (the disodium salt of dichloromethylene bisphosphonic acid, tetrahydrate) is used for oral administration, in the form of tablets or hard gelatin capsules, being used for the treatment and prophylaxis of disorders of calcium metabolism, such as bone resorption, hypercalcemia and osteoporosis.

Componentul activ este caracterizat ca o pulbere cu volum mare și curgere neuniformă. Pentru prelucrarea componentului activau fost folosite metodele clasice de granulare: granulare umedă și granulare uscată. Granularea umedă constă în comasarea particulelor de pulbere, folosind un solvent sau soluția unui liant, în scopul obținerii unui amestec de pulberi cu densitate mărită. Granularea uscată se realizează prin compactizarea pulberii sub presiune mare.The active component is characterized as a large volume powder with uneven flow. The classical granulation methods were used for the processing of the active component: wet granulation and dry granulation. The wet granulation consists of the combining of the dust particles, using a solvent or the solution of a binder, in order to obtain a mixture of powders of high density. Dry granulation is achieved by compacting the powder under high pressure.

în brevetul EP 275 468 este descris un medicament care conține 80 până la 90% clodronat, 2 până la 10% diluanți și 1 până la 10% lubrifianți, precum și o metodă de obținere a acestui medicament prin amestecarea componentelor și granulare umedă cu un agent liant apos. Granulatul obținut este uscat, apoi se adaugă lubrifiant în proporție de 1 până la 5% și se omogenizează, iar amestecul este comprimat sau se folosește pentru umplerea capsulelor gelatinoase tari. Preparatul obținut eliberează componentul activ în proporție mai mare de 90% după 30 de min.EP 275 468 discloses a medicament containing 80 to 90% clodronate, 2 to 10% diluents and 1 to 10% lubricants, as well as a method of obtaining this drug by mixing the components and wet granulation with an agent. binder apos. The granulate obtained is dried, then lubricant is added in a proportion of 1 to 5% and homogenized, and the mixture is compressed or used for filling hard gelatin capsules. The obtained preparation releases the active component in a proportion greater than 90% after 30 min.

în brevetul WO 95/13054 este prezentată o metodă de cristalizare a clodronatului disodic tetrahidrat, și de granulare uscată prin compactare în condiții controlate, care să nu afecteze structura de tetrahidrat. Acesta metodă de prelucrare duce la obținerea unui granulat cu proprietăți reologice convenabile și care necesită cantități mici de agenți de curgere.WO 95/13054 discloses a method of crystallization of disodium tetrahydrate clodronate, and of dry granulation by compaction under controlled conditions, which does not affect the tetrahydrate structure. This method of processing results in a granule having suitable rheological properties and requiring small quantities of flow agents.

în brevetul WO 99/15155 se menționează că prin utilizarea unui excipient numit celuloză microcristalină silicificată la preparatele cu clodronat, granulat pe cale umedă sau uscată, se obțin amestecuri cu caracteristici corespunzătoare, în termeni de curgere și compresibilitate, iar comprimatele au rezistență mecanică bună și, în special, o friabilitate redusă.In WO 99/15155 it is mentioned that by using an excipient called microcrystalline cellulose silicified to the preparations with clodronate, granulated by wet or dry route, mixtures with corresponding characteristics, in terms of flow and compressibility are obtained, and the tablets have good mechanical strength and , in particular, reduced friability.

Pentru obținerea formelor farmaceutice de administrare orală a clodronatului, se utilizează o serie de excipienți cu următoarele funcții: diluanți (agenți pentru compensarea masei), dintre care lactoză sau derivați de amidon, lubrifianți, dintre care acid stearic și sărurile lui de calciu sau magneziu, talc, amidon, laurilsulfat de sodiu sau amestecuri de doi sau mai mulți agenți lubrifianți. Acești excipienți sunt cunoscuți și utilizarea lor este descrisă în brevete cum ar fi: US 3683080, EP 336851, EP 275 468, WO 95/13054, WO 99/15155.To obtain the pharmaceutical forms of oral administration of clodronate, a series of excipients with the following functions are used: diluents (mass compensation agents), of which lactose or starch derivatives, lubricants, of which stearic acid and its calcium or magnesium salts, talc, starch, sodium lauryl sulphate or mixtures of two or more lubricating agents. These excipients are known and their use is described in patents such as: US 3683080, EP 336851, EP 275 468, WO 95/13054, WO 99/15155.

în scopul îmbunătățirii cedării componentului activ și implicit a biodisponibilității sale, se pot prepara forme farmaceutice cu acoperire enterică (care permit cedarea componentului activ la nivelul intestinului subțire), metoda fiind descrisă în brevetul WO 93/21907 sau se pot utiliza o serie de excipienți, cum ar fi laurilsulfat de sodiu sau celuloză microcristalină. Conform brevetului EP 336851, utilizarea laurilsulfatului de sodiu în proporție de 1,5 până la 6% în raport cu derivatul de acid bisfosfonic determină o îmbunătățire a biodisponibilității derivatului studiat. Conform brevetului WO 94/26310, prin utilizarea celulozei microcristaline ca excipient, se pot obține comprimate cu clodronat, cu o absorbție mai bună.In order to improve the yield of the active component and implicitly of its bioavailability, enteric-coated pharmaceutical forms (which allow the yield of the active component at the level of the small intestine) can be prepared, the method described in WO 93/21907 or a series of excipients may be used, such as sodium laurylsulfate or microcrystalline cellulose. According to EP patent 336851, the use of sodium lauryl sulphate in the proportion of 1.5 to 6% relative to the bisphosphonic acid derivative results in an improvement of the bioavailability of the studied derivative. According to WO 94/26310, by using microcrystalline cellulose as an excipient, tablets with clodronate, with better absorption, can be obtained.

RO 121891 Β1RO 121891 Β1

Din categoria Iubrifianților utilizați la prepararea pulberilor pentru umplerea capsulelor 1 gelatinoase tari, mai fac parte și excipienți cu structură de trigliceride ale acizilor grași. în brevetul EP 336851 este citat, ca exemplu de excipient cu acțiune lubrifiantă, tribehenatul de 3 glicerol, care este obținut prin esterificarea glicerolului cu acid behenic (acid gras cu 22 de atomi de carbon). 5In the category of Lubricants used in the preparation of powders for filling hard 1 gelatin capsules, there are also excipients with triglyceride structure of fatty acids. EP 336851 cites, as an example of a lubricating action excipient, 3-glycerol tribehenate, which is obtained by esterification of glycerol with behenic acid (22-carbon fatty acid). 5

Problema tehnică, propusă spre rezolvare de prezenta cerere, constă în îmbunătățirea biodisponibilității clodronatului de sodiu. 7The technical problem, proposed to be solved by the present application, is to improve the bioavailability of sodium clodronate. 7

Soluția propusă constă în utilizarea palmitostearatului de gliceril atomizat, ca excipient, cu dublu rol de lubrifiant și de liant, care favorizează eliberarea componentului activ 9 din preparat.The proposed solution consists in the use of atomized glycerol palmitostearate, as an excipient, with a dual role of lubricant and binder, which favors the release of the active component 9 from the preparation.

Compoziția farmaceutică, conform invenției, constă în aceea că aceasta conține 11 92,6% clodronat disodictetrahidrat, 3,9...6,3% lactoză monohidrat, 0,1 ...0,5% dioxid de siliciu coloidal și 1...3% palmitostearat de gliceril atomizat, procentele fiind în greutate. Procedeul 13 de preparare a compoziției farmaceutice, conform invenției, constă în aceea că acesta cuprinde următoarele etape: granularea umedă în pat fluidizat a clodronatului disodic tetra- 15 hidrat, cu lichid de umectare format din amestec de apă și alcool în proporție de 1:1, uscarea materialului granulat la 35...40’C, până la o umiditate de 18...20%. uniformizarea granu- 17 lometrică și amestecarea cu excipienții: lactoză monohidrat, dioxid de siliciu coloidal și palmitostearat de gliceril atomizat și umplerea de capsule gelatinoase tari. 19The pharmaceutical composition according to the invention consists in that it contains 11 92.6% clodronate disodictetrahydrate, 3.9 ... 6.3% lactose monohydrate, 0.1 ... 0.5% colloidal silicon dioxide and 1. ..3% atomized glycerol palmitostearate, the percentages being by weight. Process 13 for preparing the pharmaceutical composition according to the invention consists in that it comprises the following steps: wet fluidized bed granulation of disodium tetra-15 hydrate clodronate, with a wetting liquid consisting of a mixture of water and alcohol in a ratio of 1: 1 , drying the granulated material at 35 ... 40'C, to a humidity of 18 ... 20%. granulation uniformity - 17 lometrics and mixing with excipients: lactose monohydrate, colloidal silicon dioxide and atomized glycerol palmitostearate and filling of hard gelatin capsules. 19

Compoziția farmaceutică pentru administrare orală, conform invenției, prezintă următoarele avantaje:21The pharmaceutical composition for oral administration according to the invention has the following advantages: 21

- componentul activ, clodronatul disodic tetrahidrat, este eliberat din preparat în proporție de minimum 75% în primele 5 min și de minimum 95% în 30 min;23- the active component, disodium chlorodronate tetrahydrate, is released from the preparation in a proportion of at least 75% in the first 5 minutes and at least 95% in 30 minutes;

- biodisponibilitatea este redusă;- bioavailability is reduced;

- dizolvarea este favorizată de lactoză monohidrat, excipient cu proprietăți hidrofile; 25- dissolution is favored by lactose monohydrate, excipient with hydrophilic properties; 25

- excipientul palmitostearat de gliceril atomizat este compatibil cu capsulele gelatinoase tari și are dublu rol, de lubrifiant și de liant.27- the atomized glyceryl palmitostearate excipient is compatible with hard gelatin capsules and has a dual role, as a lubricant and binder. 27

Figura prezentată redă sub formă de grafic profilul dizolvării clodronatului disodic în funcție de timp.29 în conformitate cu invenția prezentă, este posibilă prepararea de capsule gelatinoase tari, prin utilizarea unui excipient din grupa trigliceridelor, numit palmitostearat de gliceril 31 atomizat, care are dublu rol, de lubrifiant și liant, și care înlocuiește excipienții clasici, de tip talc sau stearat de magneziu, care pot avea efect negativ asupra eliberării componentului 33 activ din preparat. Preparatul conține, drept component activ, clodronatul disodic tetrahidrat, granulat pe cale umedă, prin metoda în pat fluidizat, care este eliberat în proporție de 35 minimum 75% în primele 5 min și de minimum 95% în 30 min (figura).The figure shown graphically shows the dissolution profile of disodium clodronate as a function of time.29 According to the present invention, it is possible to prepare strong gelatin capsules, by using an excipient in the triglyceride group, called atomized glycerol palmitostearate 31, which has a dual role. , lubricant and binder, and which replaces classic excipients, such as talc or magnesium stearate, which may have a negative effect on the release of the active component 33 from the preparation. The preparation contains, as an active component, the disodium chlorodronate tetrahydrate, granulated on a wet basis, by the method in fluidized bed, which is released in a proportion of at least 35% in the first 5 minutes and at least 95% in 30 minutes (figure).

Palmitostearatul de gliceril atomizat este compatibil cu capsulele gelatinoase tari și 37 este compus din particule sferice uniforme, de aceea are proprietăți lubrifiante foarte bune în comparație cu lubrifianții clasici, indiferent de tipul de omogenizator, de timpul de ames- 39 tecare sau de natura celorlalți excipienți. De asemenea, palmitostearatul de gliceril atomizat are și proprietăți liante, permițând o mai bună compresibilitate a amestecului de pulberi în 41 discul dozator al mașinii.Atomized glycerol palmitostearate is compatible with hard gelatin capsules and 37 is composed of uniform spherical particles, which is why it has very good lubricating properties compared to conventional lubricants, regardless of the type of homogenizer, the mixing time or the nature of the other excipients. . Also, atomized glycerol palmitostearate also has binding properties, allowing a better compressibility of the powder mixture in the dispenser disc of the machine.

în invenția prezentă, palmitostearatul de gliceril atomizat este folosit pentru fabricarea 43 capsulelor cu clodronat disodic, deoarece permite utilizarea unei cantități mici de excipienți, pentru obținerea unui amestec cu o curgere bună. Folosirea palmitostearatului de gliceril ato- 45 mizat permite o bună uniformitate a conținutului de amestec per capsulă, omogenitatea dozării componentului activ pe unitate de administrare fiind foarte importantă, deoarece 47 absorbția digestivă a clodronatului este redusă și este influențată negativ de alimentație. De asemenea, palmitostearatul de gliceril atomizat nu întârzie cedarea componentului activ din 49 preparat, deoarece nu are caracter hidrofob precum excipienții clasici cu rol lubrifiant (de exemplu: talc, stearat de magneziu). 51In the present invention, atomized glycerol palmitostearate is used for the manufacture of 43 capsules with disodium clodronate, because it allows the use of a small amount of excipients, to obtain a mixture with a good flow. The use of atomized glyceryl palmitostearate allows a good uniformity of the mixture content per capsule, the homogeneity of the dosage of the active component per administration unit being very important, as the digestive absorption of clodronate is reduced and is negatively influenced by the diet. Also, atomized glycerol palmitostearate does not delay the release of the active component from the preparation, as it does not have a hydrophobic character such as the conventional lubricating role excipients (for example: talc, magnesium stearate). 51

RO 121891 Β1RO 121891 Β1

Palmitostearatul de gliceril atomizat (de exemplu produsul Precirol® Ato 5, marcă înregistrată a firmei Gattefosse) este utilizat în formulările pentru capsule în procent de 1 ...3%. Este compus din mono-, di- și trigliceride, fracțiunea diesterfiind predominantă. Este sintetizat prin esterificarea glicerolului cu acid palmitostearic (acid gras cu C16 - C18). Produsul este apoi atomizat prin spray. Materiile prime sunt strict de origine vegetală și reacțiile de obținere nu implică utilizarea de catalizatori.Atomized glyceryl palmitostearate (for example, Precirol® Ato 5, a trademark of Gattefosse) is used in capsule formulations of 1 to 3%. It is composed of mono-, di- and triglycerides, the diester fraction being predominant. It is synthesized by esterification of glycerol with palmitostearic acid (C16 - C18 fatty acid). The product is then atomized by spray. The raw materials are strictly of plant origin and the reactions of obtaining do not imply the use of catalysts.

Mașina de umplere capsule funcționează pe principiul tasării pulberii într-un disc dozator. Discul dozator este alcătuit din mai multe stații pentru tasarea amestecului de pulberi cu ajutorul unor poansoane. Agregatul de pulbere astfel obținut este apoi transferat în corpul capsulei. Pentru mașinile de umplere capsule cu viteză mare, prezența Iubrifianților este indispensabilă. Excipienții uzuali duc la obținerea unui amestec de pulberi, necorespunzător pentru prelucrare, deoarece există tendința de aderare pe poansoanele dozatoare și de sistemele de ejectare a agregatelor formate, ceea ce duce la o dozare insuficientă. Pentru mașinile la care umplerea capsulelor este precedată de o compactizare, este necesar ca amestecul de pulberi să aibă proprietăți de adeziune, pentru a permite formarea agregatului de material în discul dozator, care să poată fi apoi transferat în corpul capsulei, fără pierderi de material.The capsule filling machine works on the principle of settling the powder in a dosing disk. The dosing disk is made up of several stations for settling the powder mixture with the help of punches. The powder aggregate thus obtained is then transferred to the capsule body. For high speed capsule filling machines, the presence of Lubricants is indispensable. The usual excipients result in a mixture of powders, unsuitable for processing, because there is a tendency to adhere to the dosing pins and ejected systems of the aggregates formed, which leads to insufficient dosing. For machines where the capsule filling is preceded by a compaction, the powder mixture must have adhesion properties, to allow the formation of the material aggregate in the dosing disk, which can then be transferred into the capsule body, without loss of material.

în invenția prezentă, pentru prelucrarea clodronatului se utilizează metoda de granulare umedă, deoarece este utilizată pe scară largă în industria farmaceutică, datorită avantajelor tehnologice pe care le are față de granularea uscată. Granularea umedă duce la obținerea unui material cu proprietăți de udare mai bune și cu mărime și formă optime pentru o bună curgere. Forma particulelor obținute prin granulare uscată este neregulată sau plană, necesitând o cantitate mai mare de lubrifianți, pentru o curgere corespunzătoare.In the present invention, for the processing of clodronate, the wet granulation method is used, because it is widely used in the pharmaceutical industry, due to the technological advantages it has over the dry granulation. Wet granulation results in a material with better watering properties and optimum size and shape for good flow. The particle shape obtained by dry granulation is irregular or flat, requiring a greater amount of lubricants, for proper flow.

Granularea umedă în pat fluidizat a clodronatului se realizează fără adaos de lianți, lichidul de umectare fiind un amestec de apă și alcool în proporție de 1:1. Solventul folosit la aglomerarea particulelor dizolvă parțial componentul activ. în etapa de uscare, acesta cristalizează, acționând ca liant între particule. Mărimea cristalelor care se formează este influențată de viteza de uscare: cu cât viteza este mai mică, mărimea particulelor crește. Este important ca prin recristalizare să nu se obțină particule de dimensiuni mai mari, care ar putea influența negativ viteza de dizolvare. Granularea umedă în pat fluidizat are drept avantaj scurtarea perioadei de uscare, față de metodele clasice de granulare umedă. De asemenea, adăugarea lichidului de umectare prin pulverizare evită riscul de supraudare prin dizolvarea unei cantități mari de pulbere.The wet granulation in the fluidized bed of the clodronate is achieved without the addition of binders, the wetting liquid being a mixture of water and alcohol in a ratio of 1: 1. The solvent used for particle agglomeration partially dissolves the active component. In the drying step, it crystallizes, acting as a binder between the particles. The size of the crystals that are formed is influenced by the drying speed: the lower the velocity, the particle size increases. It is important that by recrystallization, no larger particles are obtained, which could negatively influence the dissolution rate. The wet granulation in fluidized bed has the advantage of shortening the drying period, compared to the conventional methods of wet granulation. Also, adding the spray wetting liquid avoids the risk of overdose by dissolving a large amount of powder.

Clodronatul disodic tetrahidrat granulat în pat fluidizat se prezintă sub formă de aglomerate izolate, structurate, cu un conținut în apă de 18...20%, corespunzător tetrahidratului și eventualelor urme de apă din faza de granulare. Granulatul obținut are o curgere bună, astfel încât necesită o cantitate relativ redusă de agenți de curgere.Disodium clodronate tetrahydrate granulated in fluidized bed is in the form of isolated, structured agglomerates, with a water content of 18 ... 20%, corresponding to the tetrahydrate and any traces of water from the granulation phase. The granulate obtained has a good flow, so it requires a relatively small amount of flow agents.

Compensarea masei de umplere a capsulei se face cu lactoză monohidrat. Lactoza monohidrat este un agent diluant frecvent utilizat în preparate solide orale, deoarece este solubilă în apă și nu este higroscopică. S-a ales sortimentul de 200 mesh, datorită proprietăților de curgere, deoarece astfel se asigură pentru toți componenții pulberii o granulometrie într-un domeniu îngust de valori, prin care se evită fenomenul de separare în timpul operației de umplere. Ca inductor de curgere, se utilizează dioxid de siliciu coloidal.The capsule filling mass is offset by lactose monohydrate. Lactose monohydrate is a diluent agent commonly used in oral solid preparations because it is soluble in water and is not hygroscopic. The choice of 200 mesh was chosen, due to the flow properties, because this ensures for all the powder components a particle size in a narrow range of values, which avoids the phenomenon of separation during the filling operation. As a flow inducer, colloidal silicon dioxide is used.

în invenția de față, compoziția farmaceutică conține 92,6% clodronat disodic tetrahidrat, 3,9...6,3% lactoză monohidrat, 0,1...0,5% dioxid de siliciu coloidal și 1...3% palmitostearatul de gliceril atomizat. Procedeul de preparare a compoziției este complet automatizat și reproductibil, amestecul rezultat având o granulometrie fină și uniformă și proprietăți de curgere corespunzătoare pentru umplerea capsulelor.In the present invention, the pharmaceutical composition contains 92.6% disodium clodronate tetrahydrate, 3.9 ... 6.3% lactose monohydrate, 0.1 ... 0.5% colloidal silicon dioxide and 1 ... 3% atomized glycerol palmitostearate. The process of preparation of the composition is fully automated and reproducible, the resulting mixture having a fine and uniform grain size and corresponding flow properties for filling the capsules.

RO 121891 Β1RO 121891 Β1

Utilizând o mașină de umplere capsule cu disc dozator, amestecul nu aderă de poansoane și se obțin capsule uniforme ca umplere, cu o deviație standard a masei de umplere mai mică de 1% (tabel). Exemplul de mai jos ilustrează compoziția prezentată, fără să o limiteze.Using a capsule disc filling machine, the mixture does not adhere to punches and uniform capsules are obtained as fillers, with a standard deviation of the filling mass less than 1% (table). The example below illustrates the presented composition, without limiting it.

Se prezintă, în continuare, un exemplu de realizare. ExempluThe following is an example of an embodiment. Example

Componente components Cantități (mg/capsulă) Quantities (mg / capsule) Exprimare procentuală Percentage expression Clodronat disodic tetrahidrat, corespunzător la 400 mg clodronat disodic anhidru Disodium clodronate tetrahydrate, corresponding to 400 mg anhydrous disodium clodronate 500,00 500.00 92,6% 92.6% Lactoză monohidrat (200 mesh) Lactose monohydrate (200 mesh) 28,20 28:20 5,22% 5.22% Dioxid de siliciu coloidal (Aerosil 200) 200 Colloidal silicon dioxide (Aerosil 200) 200 1,00 1.00 0,18% 0.18% Palmitostearatul de gliceril atomizat (PRECIROL® ATO 5) Atomized glycerol palmitostearate (PRECIROL® ATO 5) 10,80 10.80 2,00% 2.00% Masa totală Total weight 540,00 540,00

Procedeul de preparare a compoziției farmaceutice pentru umplerea capsulelor este următorul: se granulează în pat fluidizat clodronatul disodic tetrahidrat, folosind ca lichid de umectare amestecul de apă și alcool. Uscarea granulei se realizează la 35... 40°C, până la o umiditate de 18...20%. Granulatul uscat și uniformizat ca granulometrie se amestecă cu ceilalți excipienți, lactoză, dioxid de siliciu coloidal și respectiv palmitostearatul de gliceril atomizat, iar amestecul obținut este folosit pentru umplerea de capsule gelatinoase tari.The process of preparing the pharmaceutical composition for filling the capsules is as follows: the disodium clodronate tetrahydrate is granulated in a fluidized bed, using the mixture of water and alcohol as a wetting liquid. The drying of the granule is carried out at 35 ... 40 ° C, up to a humidity of 18 ... 20%. The granulated dry and uniform as granulometry is mixed with the other excipients, lactose, colloidal silicon dioxide and atomized glycerol palmitostearate respectively, and the mixture obtained is used for filling hard gelatin capsules.

Capsulele preparate conform compoziției și procedeului de preparare au fost testate din punct de vedere fizico-chimic pentru parametrii de calitate, masă de amestec pe capsulă, dozarea componentului activ pe capsulă și procentul de dizolvare a componentului activ din capsulă. Rezultatele obținute sunt prezentate în tabel.The capsules prepared according to the composition and process of preparation were physically and chemically tested for quality parameters, mass of mixture per capsule, dosage of the active component per capsule, and dissolution rate of the active component in the capsule. The obtained results are presented in the table.

Nr. test Nr. test Masa medie (mg/cps) Average mass (mg / cps) RSD (%) RSD (%) Dozare clodronat disodic (mg/cps) Disodium clodronate dosage (mg / cps) Dizolvare clodronat disodic în 30 min (%) Dissolution of disodium clodronate in 30 min (%) Randament de producție (%) Production efficiency (%) 1 1 539 539 0.9 0.9 400 400 99,0 99.0 97,0 97.0 2 2 540 540 0.7 0.7 401 401 99,5 99.5 96,5 96.5

Utilizarea palmitostearatului de gliceril atomizat permite obținerea unor randamente de producție foarte bune, datorită proprietăților liante ale excipientului, care ajută la formarea agregatului de pulberi și transferarea sa în capsulă, fără pierderi de material.The use of atomized glycerol palmitostearate allows for very good production yields, due to the binding properties of the excipient, which helps to form the aggregate of powders and transfer it to the capsule, without loss of material.

Un criteriu important al calității medicamentelor, mai ales în cazul celor care au biodisponibilitate redusă, este viteza de dizolvare. Componentul activ al invenției prezente este ușor solubil în apă la temperatura camerei (2,5 g/10 ml). La administrare pe cale orală, în mediul gastric acid, substanța trece în forma acidă și este puțin absorbiă, deci are o biodisponibilitate redusă.An important criterion for the quality of medicines, especially for those with low bioavailability, is the dissolution rate. The active component of the present invention is slightly soluble in water at room temperature (2.5 g / 10 ml). On oral administration, in the acidic gastric environment, the substance passes into the acidic form and is slightly absorbed, so it has a reduced bioavailability.

RO 121891 Β1 în cazul capsulelor gelatinoase tari, rolul determinant în dizolvarea componentului activ, implicit în biodisponibilitate, îl au caracteristicile pulberii și excipienții asociați. Caracteristicile pulberii pot fi influențate de modul de granulare și de lianții utilizați în acest scop. Dintre excipienți, diluanții (de exemplu lactoza) au proprietăți hidrofile, deci favorizează dizolvarea. Lubrifianții clasici (de tip talc sau stearat de magneziu) pot avea efect nefavorabil, deoarece prin adsorbția pe particule determină hidrofobizarea, deci întârzierea dizolvării.In case of hard gelatin capsules, the determining role in dissolving the active component, implicitly in bioavailability, has the characteristics of the powder and the associated excipients. The characteristics of the powder can be influenced by the granulation mode and the binders used for this purpose. Of the excipients, diluents (for example lactose) have hydrophilic properties, so they favor dissolution. Conventional lubricants (such as talc or magnesium stearate) can have an adverse effect, because by adsorption on particles they determine hydrophobicity, thus delaying dissolution.

Pentru testarea farmacologică a compoziției revendicate, s-a utilizat testul de dizolvare.For the pharmacological testing of the claimed composition, the dissolution test was used.

Testul de dizolvare a fost efectuat conform monografiei generale Test de dizolvare din Farmacopeea Europeană. Rezultatele testului demonstrează că, compoziția farmaceutică, obținută conform invenției prezente, are o dizolvare bună. La compoziția farmaceutică din exemplul 1, componentul activ este cedat în proporție de cel puțin 75% în primele 5 min și cel puțin 95% în 30 min (figura).The dissolution test was performed according to the general monograph Dissolution test from the European Pharmacopoeia. The test results show that the pharmaceutical composition, obtained according to the present invention, has a good dissolution. In the pharmaceutical composition of example 1, the active component is yielded at least 75% in the first 5 minutes and at least 95% in 30 minutes (figure).

în conformitate cu invenția prezentă, la prepararea capsulelor gelatinoase tari, utilizate pentru tratamentul și profilaxia dereglărilor metabolismului calciului, cum ar fi resorbția osoasă, hipercalcemia și osteoporoza, se poate folosi un excipient cu dublu rol, de lubrifiant și liant, care favorizează cedarea componentului activ din preparat în proporție de cel puțin 75% în primele 5 min și cel puțin 95% în 30 min. Componentul activ face parte din clasa derivaților de acid bisfosfonic.According to the present invention, in the preparation of strong gelatin capsules, used for the treatment and prophylaxis of disorders of calcium metabolism, such as bone resorption, hypercalcemia and osteoporosis, a dual-role excipient, of lubricant and binder, can be used, which favors the release of the active component. of the preparation in proportion of at least 75% in the first 5 minutes and at least 95% in 30 minutes. The active component is part of the bisphosphonic acid derivatives class.

Claims

claims

1. Pharmaceutical composition for oral administration, characterized in that it contains 92.6% disodium clodronate tetrahydrate, 3.9 ... 6.3% lactose monohydrate, 0.1 ... 0.5% colloidal silicon dioxide and 1 ... 3% atomized glycerol palmitostearate.

Pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it contains atomized glycerol palmitostearate of 1.08 ... 3.24% relative to the active component.

3. The process for preparing the pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it comprises the following steps: wet fluidized bed granulation of disodium tetrahydrate clodronate, with a wetting liquid consisting of a mixture of water and alcohol in a ratio of 1: 1, drying the granulated material at 35 ... 40 ° C, up to a humidity of 18 ... 20%, granulometric uniformity and mixing with the excipients: lactose monohydrate, colloidal silicon dioxide and atomized glycerol palmitostearate and filling of hard gelatin capsules.