RO116403B1 - Derivaţi ai teofilinei şi teobrominei şi procedeu de preparare - Google Patents

Abstract

Invenţia se referă la cloracetil-derivaţi ai teofilinei şi teobrominei bioactivi, care se obţin prin tratarea teofilinei respectiv teobrominei cu clorura acidului monocloracetic în mediu de benzen anhidru şi încălzire la reflux.

Description

Invenția se referă la derivați ai teofilinei (1,3-dimetilxantinei), și teobrominei (3,7dimetilxantinei), care pot fi utilizați ca intermediari, în obținerea de derivați metilxantinici bioactivi, precum și la un procedeu de preparare a acestora.

Sunt cunoscuți unii derivați ai teofilinei substituit! în poziția 7 cu radicali alil, β5 bromoetil, β-cloroetil, β-iodoetil, β-aminoetil, γ-cîoropril, β?οΙθΓορηορΐΙ, γ-bromopropil, γiodopropil, β,γ-dibromopropil, p-hidroxi^-cloropropil, β^ΓΟχί-γ-^οιτιορΓορίΙ, β^Γοχΐ-γiodopropil, β-hidroxi-Y-aminopropil, γ-aminopropil, δ-clorobutil, δ-bromobutil, ε-bromopentil, glicidil, p-aminofenil, p-aminobenzil, precum și derivați ai teobrominei substituit în poziția 1 cu radicali β-bromoetil, β-iodoetil, β-hidroxietil, β-aminoetil, γ-bromopropil, γ-iodopropil, io γ-aminopropil, ω-bromopentil, alil, care sunt utilizați ca intermediari în obținerea de derivați ai teofilinei și teobrominei cu însușiri farmacologice uneori superioare compușilor naturali (teofilina și teobromina] sau cu o toxicitate mai mică.

Invenția constă în derivați ai teofilinei și teobrominei cu formula structurală:

în care R este -CH₃, R_d este -C-CH^CI pentru 7-(cloroacetil]-1,3-dimetilxantina (IV] și

O

R este -C-CH₂CI, R-, este-CH₃ pentru 1-(cloroacetil)-3,7-dimetilxantina (V) și sunt subs25 II

O tanțe solide, cu puncte de topire bine definite, solubile, la cald, în solvenți organici.

Invenția constă și într-un procedeu pentru prepararea derivaților definiți mai sus, ce constă în aceea că teofilina, respectiv teobromina reacționează cu clorura acidului monocloracetic în mediu de benzen anhidru, prin încălzire la reflux, timp de 5 h, 30 separarea precipitatului format și uscare la temperatura camerei.

Invenția prezintă avantaje, prin aceea că se obțin noi derivați ai 1,3-dimetilxantinei, ușor de sintetizat, care pot servi în sinteza unor compuși dimetilxantinici substituiți în pozițiile 7, respoectiv 1,

Schema de reacție după care se obțin compușii (IV] și (V] este următoarea:

(U) (V)

RO 116403 B

Se dă, în continuare, un exemplu de realizare a procedeului conform invenției.

7-1Cloracetil)-1,3-dimetilxantina [IV] în 50 ml benzen anhidrizat pe clorura de calciu sicc., se suspendă 9,91 g (0,05 mol) teofilina (I), după care se adaugă 5,96 ml (0,075 mol) clorura acidului 50 monocloracetic (III] (d=1,42) și se încălzește la reflux, timp de 5 h, se răcește, iar precipitatul format se filtrează la reflux, timp de 5 h, iar precipitatul format se filtrează și se usucă la temperatura camerei. Randament: 75%. Punct de topire: 280... 282°C.

7-[Cloracetil]-1,3-dimetilxantina (V) este o pulbere albă, amorfă, parțial solubilă, la rece, în apă, alcool etilic 96°, alcool etilic 50°, alcool metilic, propanol, 2-propanol, 55 dimetilformamida, dimetilsulfoxid, dioxan, solubilă, la cald, în apă, alcool etilic 96°, alcool etilic 50°, alcool metilic, propanol, dimetilformamida, dimetilsulfoxid, insolubilă în acetonă, benzen, cloroform eter.

Structura chimică a fost confirmată prin analiza spectrală în IR și analiza elementară C,H,N. eo

Formula moleculară: C_gH_gN₄0₃CI Greutate moleculară: 256,64 Analiza elementară:

	C	H	N
calculat %	41,12	3,53	21,83
găsit %	41,38	3,92	22,01

1-(Cloracetil]-3,7-dimetilxantina (V) se prepară în mod asemănător exemplului, cu deosebirea că în locul teofilinei se utilizează teobromina (II).

1-[cloracetil]-3,7-dimetilxantina [V] este o pulbere amorfă, albă, cu slabă nuanță 70 roz, insolubilă, la rece și la cald, la metanol, propanol, 2-propanol, acetona, benzen, cloroform, eter, solubilă, la cald, în apă, alcool etilic 50°, dimetilformamida, dimetilsulfoxid. Punct de topire: 346... 352°C. Randament: 66%.

Formula moleculară: C₉H₉N₄0₃CI

Greutate moleculară: 256,64 75

Analiza elementară:

	C	H	l\l
calculat %	41,12	3,53	21,83
găsit %	41,04	3,79	21,78

7-(Cloracetil)-1,3-dimetilxantina (IV] și 1-(cloracetil]-3,7 dimetilxantina (V) se ao prepară, după cum se constată din exemplu, prin reacționarea teofilinei (I), respectiv teobrominei (II), cu clorura acidului monocloracetic (III), în mediu de benzen anhidru, prin încălzirea la reflux, timp de 5h, separarea precipitatului format și uscare, la temperatura camerei.

După cum se constată din exemplu, 7-(Cloracetil)-1,3-dimetilxantina (IV) și 1- 85 (cloracetil) 3,7-dimetilxantina (V) se prepară prin reacționarea a 9,91 g (0,05 mol] teofilină (I), respectiv teobromină (II] cu 5,96 ml [0,075 mol) clorura acidului monocloracetic (III) (d= 1,42] în mediu de benzen anhidru, prin încălzirea la reflux timp de 5 h, iar precipitatul format se filtrează și se usucă la temperatura camerei.

J αί

Analiza elementară	N% calculat	găsit	£1,83	21,80	21,83	21,85
calculat	găsit	3,53	3,55	3,53	3,54
C % calculat	găsit	42,46	42,45	co xt ai sT	42,457
Masa relativă	256,64	256,64
Formula moleculară	O 01 O Z m T Φ ω	U m O t Z m T m □
Punct topire/C	280-282 [PrOH]	330-340 [sublimare] (Et0H50°)
Randament %	in	CD CD
r· CC	-C-CHpGI II o	oi T
CC	π T CJ 1	-c-CH2CI II 2 o
Nr. comp.	>	>

Claims (2)

1. Derivați ai teofilinei și teobrominei, caracterizati prin aceea că prezintă formula structurală:

115

ch₃ în care R este -CH₃, R₁ este -C-CH₂CI pentru 7-(cloroacetil)-1,3-dimetilxantina (IV] și R este -C-CHpCI, R₁ este -CH₃ pentru 1-(cloroacetil]-3,7-dimetilxantina [V] și sunt substanțe solide, cu puncte de topire bine definite, solubile la cald în solveați organici.

2. Procedeu pentru prepararea derivaților definiți în revendicarea 1, caracterizat prin aceea că teofilina, respectiv teobrominam reacționează cu clorura acidului monocloracetic în mediu de benzen anhidru, prin încălzire la refluxm timp de 5 h, separarea precipitatului format și uscare la temperatura camerei.