RO112613B1 - Derivaţi de acid hidroxamic, procedee pentru prepararea acestora, intermediari de sinteză si compoziţie farmaceutică - Google Patents

Abstract

Invenţia se referă la derivaţi de acid hidroxamic având formula generală I:(I)în care: Rreprezintă un inel N-heterociclic cu 5 sau 6 membri; Rreprezintă alchil inferior şi Rreprezintă alchil inferior sau aril sau NRRreprezintă un inel heterociclic saturat cu 5, 6 sau 7 membri care, eventual, conţine -NR, -O- sau -S-, -SO- sau -SO- ca membru al inelului şi/sau care, eventual ,este substituit; Rreprezintă hidrogen, alchil inferior, alcanoil inferior, arilalcanoil inferior, alcoxicarbonil inferior, arilalcoxicarbonil inferior sau mono(alchil inferior)carbamoil; R, R, R, Rreprezintă fiecare hidrogen sau metil, cu condiţia ca cel puţin doi dintre aceşti substituenţi să reprezintă hidrogen; n este 1...4, precum şi săruri ale acestora acceptabile farmaceutic, la procedee pentru prepararea acestora, intermediari de sinteză şi compoziţie farmaceutică pentru controlul sau prevenirea bolilor degenerative articulare sau pentru t ratarea tumorilor invazive, aterosclerozei sau sclerozei multiple.

Description

Prezenta invenție se referă la derivați de acid hidroxamic, procedee pentru prepararea acestora, intermediari de sinteză și compoziție farmaceutică pentru controlul sau prevenirea bolilor 5 degenerative articulare sau pentru tratarea tumorilor invazive, aterosclerozei sau sclerozei multiple.

Sunt cunoscuți inhibitori de colagenază pe bază de acid hidroxamic, 13 procedee pentru prepararea acestora și compoziții farmaceutice, care îi conțin, (WO 90/05716; US 4743587],

Invenția lărgește gama derivaților de acid hidroxamic, ca inhibitori de : 5 colagenază, cu efecte superioare, cu derivați de acid hidroxamic cu structura chimică corespunzătoare formulei generale

sau -SOg- ca membru al inelului și/sau care eventual este substituit cu o grupare hidroxi, alcoxi inferior, oxo, oxochelatizat, amino, monofalchil inferiorjamino, d/falchil inferiorjamino, carboxi, alcoxicarbonil inferior, hidroximetil, alcoximetil inferior, carbamoil, mono{alchil inferiorjcarbamoii, difalchil inferiorj-carbamoil sau hidroximino; R^a reprezintă hidrogen, alchil inferior, alcanoil inferior, arilalcanoil inferior, alcoxicarbonil inferior, arilalcoxicarbonil inferior sau mono{alchil inferiorjcarbamoii; R⁴, RP, FF și R⁷ reprezintă fiecare hidrogen sau metil, cu condiția ca cel puțin doi dintre acești substituenți să reprezinte hidrogen; neste 1 ...4, precum și săruri ale acestora acceptabile farmaceutic.

Invenția constă și într-un procedeu pentru prepararea derivaților de acid hidroxamic cu formula generală I, prin reacția unui acid cu formula generală II:

în care: R¹ reprezintă un inel N-heterociclic 35 cu 5 sau 6 membri care: [a] este atașat prin intermediul atomului de N, [b] opțional conține heteroatom(i) adiționali de N, □ și/sau S, într-o poziție sau poziții, alta decât cea adiacentă atomului de legătură, 43 (c) este substituit cu o grupare oxo la unul sau la ambii atomi de C adiacenți atomului de legătură N și (d) este, opțional, condensat cu benzen sau opțional, substituit la unul sau mai mulți atomi de 45 carbon cu alchil inferior sau o grupare oxo și/sau la oricare atom(i) adițional N cu un alchil inferior sau un arii; A² reprezintă alchil inferior și A³ reprezintă alchil inferior sau arii sau NA²A³ reprezintă-un inel 50 heterociclic saturat cu 5, 6 sau 7 membri, care eventual conține -NA^a, -S-, -SO(II) în care A¹, A², A³, R⁴, A⁵, A⁶, A⁷ și π au semnificațiile definite anterior, cu un compus cu formula generală III:

H₂N-Z [III] în care Z reprezintă hidrogen, tn[alchil inferior)silil sau difenil[alchil inferiorjsilil, într-un solvent organic inert, în prezența unui agent de condensare, la o temperatură cuprinsă între 0°C până la temperatura camerei și, dacă este necesar, se scindează gruparea difenil[alchil inferiorjsilil prezentă în produsul de reacție, urmată de transformarea compusului obținut, cu formula generală I, într-o sare acceptabilă farmaceutic.

RO 112613 B

Invenția constă și într-un procedeu pentru prepararea derivaților de acid hidroxamic cu formula generală I, dintr-un compus cu formula generală IV:

(IV) în care R¹, R², R³, R⁴, R⁵, A^e, A⁷ și n au semnificațiile definite anterior, iar Bz reprezintă benzii, care se supune 20 hidrogenării catalitice, într-un solvent inert, cu hidrogen, în prezență de catalizator de metal nobil, preferabil la temperatura camerei și sub presiune atmosferică, urmată de transformarea compusului 25 obținut, cu formula generală I, într-o sare acceptabilă farmaceutic.

Invenția constă, de asemenea și în intermediarii care prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generale 3 o II:

(ti) în care R¹, A², A³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ și π au semnificațiile definite anterior.

Invenția constă, de asemenea și în intermediarii care prezinte structura chimică corespunzătoare formulei generale 50 IV:

în care R¹, A², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ și n, precum și Bz au semnificațiile definite anterior.

Invenția constă, de asemenea șiîntr0 compoziție farmaceutică pentru controlul sau prevenirea bolilor degenerative articulare sau pentru tratarea tumorilor invazive, aterosclerozei sau sclerozei multiple, care cuprinde până la 10%, în greutate, derivat de acid hidroxamic cu formula generală I și un material de suport inert terapeutic.

Invenția prezintă avantaje prin aceea că se obțin compuși noi cu activitate de inhibare a colagenazei, putând fi folosiți cu efecte superioare în controlul și prevenirea bolilor articulare degenerative ca artrita reumatismală și osteoartrita, în tratamentul tumorilor invazive, aterosclerozei sau sclerozei multiple.

Așa cum este utilizat în descriere, termenul alchil inferior, singur sau în asociere, reprezintă o grupare alchil cu catenă liniară sau ramificată ce conține maximum B, preferabil 1 până la 4 atomi de carbon, cum sunt metil, etil, η-propil, izopropil, n-butil, sec-butil, izobutil, terțbutil, π-pentil, n-hexil și alții asemenea. Termenul alcoxi inferior, singur sau în asociere, reprezintă o grupare elcoxi cu catenă liniară sau ramificată ce conține maximum 6, preferabil 1 până la 4 atomi de carbon, cum sunt metoxi, etoxi, npropoxi, izopropoxi, n-butoxi, terț-butoxi și alții asemenea. Termenul arii semnifică

RO 112613 B un radical fenil care, eventual este substituit, de exemplu, cu un alchil inferior, alcoxi inferior și/sau un halogen, cum este fluor, clor, brom sau iod. Termenul alcanoil inferior, singur sau în asociere, 5 reprezintă o grupare acil derivat dintr-un acid alcanoic care conține până la 6 atomi de carbon, de exemplu, acetil, propionil, butiril, izobutiril și alții asemenea. □ grupare oxo chelatizată poate fi, de ic exemplu, gruparea etilendioxi.

Compușii cu formula generală I formează săruri, farmaceutic acceptabile, cu baze ca hidroxizi de metale alcaline (de exemplu, hidroxid de sodiu și hidroxid de 15 potasiu) hidroxizi de metale alcalinopământoase (de exemplu, hidroxid de calciu și hidroxid de magneziu), hidroxid de amoniu și alții asemenea. Compușii cu formula generală I care sunt bazici, 20 formează săruri, cu acizi, farmaceutic acceptabile. Astfel de săruri sunt săruri cu acizi anorganici ca acizi halogenhidrici (adică acid clorhidric și acid bromhidric), acid sulfuric, acid azotic, acid fosforic etc., precum și săruri cu acizi organici, cum sunt acid acetic, acid tartric, acid succinic, acid fumărie, acid maleic, acid malic, acid salicilic, acid citric, acid metansulfonic, acid p-toluensulfonic etc.

Compușii cu formula generală I conțin cel puțin doi atomi de carbon asimetrici și, în consecință, se află ca enantiomeri activi, din punct de vedere optic, ca diastereoizomeri sau ca racemați.

Sunt preferați compușii cu formula generală I, în care inelul N-heterociclic R¹ conține eventual ca heteroatom(i) adițional unul sau doi atomi N, un atom N și un atom □ sau un atom O. Inelele preferate în mod deosebit, notate cu R¹, sunt cele cu formulele:

(f) în care: R^e și R⁹ reprezintă fiecare hidrogen sau împreună, reprezintă o legătură adițională sau restul unui inel benzenicfuzionat; R¹⁰ reprezintă hidrogen, alchil inferior sau arii; X reprezintă -CC-, CH₂-, -CHțalchil inferior)-, -Cțalchil inferior]^-, -NH-, -N(alchil inferior)- sau și Y reprezintă -NH- sau -N(alchil inferior)-.

Exemple de asemenea inele sunt: 2-oxi-1 -pirolidinil, 2,5-dioxo-1-pirolidino, ftalimido, 1,2-dimetil·3,5-dioxD-1,2,4-triazolidin-4-il, 3-metil-2,5-dioxo-1 -imidazolidinil, 3,4,4-trimeti 1-2,5-d ioxo-1 -i midazolidi n i 1,2metil-3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazol-4-il, 3-metil2,4,5-trioxo-1-imidazolidinil, 2,5-dioxo-3fenil-1 -imidazolidinil și 2,6-dioxopiperidino. Acele inele cu formulele (b) și [c], în special ftalimido, 1,2-dimetil-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin-4-il, 3-metil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil sau 3,4,4-trimetil-2,5-d ioxo-1-imidazolidinil

RO 112613 B sunt preferate în mod deosebit.

Compușii cu formula generală I în care NR²R³ reprezintă un inel heterociclic saturat cu 5, 6 sau 7 membri, cum s-a definit mai înainte, sunt preferați. Ase- 5 menea mele includ 1 -pirolidinil, piperidino, 1 -piperazinil, 4-metil-1-piperazinil, hexahidro-1 -piridazinil, morfolino, tetrahidro-1,4tiazin-4-il, tetrahidro-1,4-tiazin-4-il 1-oxid, tetrahidro-1,4-tiazin-4-il 1, 1-dioxidșiocta- ic hidro-1-azocinil, care poate fi substituit în modul indicat mai înainte; de exemplu, 2(metilcarbamoil)-l -pirolidinil, 2-țhidroximetil]1 -pirolidinil, 4-hidroxipiperidino, 2-(metilcarbamoil]piperidino,4-hidroxi-iminopiperidino, 15 4-metoxipiperidino, 1,4-dioxo-8-azaspiro[4,5]-decan-8-il, hexahid ro-3-( metil car bamoil)-2-piridazinil și hexahidro-1-(benziloxicarbonil)-2-piridazinil. Compușii cu formula generală I în care NR2R³ reprezintă un inel 2 3 heterociclic saturat cu 6 membri, în mod special morfolino, tetrahidro-1,4-tiazin-4-il, 4-hidroxipiperidino sau hexahidro-3-[metilcarbamoil-2-piridazinil], sunt preferați în mod deosebit. 2 5

Compușii cu formula generală I în care R⁴, R⁵ și R⁷ reprezintă fiecare hidrogen și R⁶ reprezintă metil sunt.de asemenea, preferați.

Sunt, de asemenea, preferați, com- 3C pușii cu formula I, în care n este 1 sau 2.

Cei mai preferați compuși cu formula generală I sunt:

4-[2(R]-[1 [R sau S]-[hidroxicarbamoil)-2ftalimidoetil]-4-metilvaleril]-morfolină; 35 4-[2(R)-[1(R sau S)-[hidroxicarbamoil)-2ftalimidoetil]-4-metilvaleril]-tetrahidro-1,4tiazină;

1-[2(R)-[1(R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2ftalimidoetil]-4-metilvaleril]-4-piperidinal; 40 1-[2(R)-[1(R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2[1,2-dimetil-3,5-d i oxo-1,2,4-tria-zolidin-4il]etil]-4-metilvaleril]-piperidină;

4{2(R)-[1 (R sau S)-(hidroxicarbamoi 1)-2-(3metil-2,5-dioxo-1 -imidazoli-dinil)etil]-4- 45 metilvaleril]tetrahidro-1,4-tiazină;

hexahidro-2-[2(R)-[ 1 (R sau S)-( h id roxicarbamoil)-2-ftalimidoetil]-4-metil-valeril]-Nmetil-3(S]-piridazincarboxamidă și 1 -2[R][1[R sau S)-hidroxicarbamoil]-2-(3,4,4- 50 trimetil-2,5-dioxo-1 -imidazoli-dinil)etil]-4metilvaleril]-4-piperidinol.

In scopul preparării compușilor cu formula generală I, reacția unui acid cu formula generală II cu un compus cu formula generală III, poate fi realizată întrun solvent organic inert ca dimetilformamidă sau altul asemănător, folosind hidroxibenzotriazol, în prezența unui agent de condensare, cum ar fi clorhidratul de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimidă, la circa 0°C, până la temperatura camerei.

Compușii preferați cu formula generală III sunt aceia în care Z reprezintă hidrogen, terț-butil-dimetilsilil sau tert-butildifenilsilil. Când se folosește un compus cu formula generală III în care Z reprezintă trt{alchil inferiorjsilil, această grupare este scindată în timpul reacției și după prelucrare, se obține direct un compus cu formula generală I. Pe de altă parte, când se folosește un compus cu formula generală III în care Z reprezintă diaril-țalchil inferiorjsilil, această grupare rămâne în produsul reacției și trebuie să fie scindată succesiv, aplicând, de exemplu, ioni de fluorură.

Hidrogenarea catalitică a compusului cu formula generală IV, poate fi realizată, de exemplu, într-un solvent organic, inert, folosind hidrogen, în prezența unui catalizator din metal nobil.

Solvenți organici inerti convenabili sunt, de exemplu, alcanoli inferiori, ca metanol, etanol etc. In ceea ce privește catalizatorul, acesta poate fi, de exemplu, un catalizator de platină, pa Iad iu sau rodiu, care poate fi susținut pe un material de suport convenabil.

Catalizatorul preferat poate fi paladiu pe cărbune de lemn (mangal).

Temperatura și presiunea nu sunt hotărâtoare, deși, pentru comoditate, hidrogenarea catalitică este preferabil să se execute la temperatura camerei și presiune atmosferică.

Compușii cu formula generală I pot fi transformați în săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic, prin tratare cu baze, iar compușii bazici cu formula generală I pot fi transformați în săruri acceptabile dm punct de vedere farmaceutic, prin tratare cu acizi. Asemenea tratamente pot fi efectuate în mod cunoscut.

RO 112613 B

Acizii cu formula generală II, care se folosesc ca materiale de pornire în primul procedeu, sunt noi și constituie încă un obiect al invenției.

Acizii cu formula generală II pot fi preparați, de exemplu, așa cum este ilustrat în schema de reacție următoare, în care R¹, R³. R³, R⁴, R⁵^ R^B, R⁷, Bz și n au semnificațiile arătate mai sus, iar tBu reprezintă terț-butil.

Schema reacției

RO 112613 B

Cu referire la schema de reacție prezentată, se constată că în prima fază, un alcantricarboxilat cu formula generală V este supus reacției cu un N-heterociclu substituit cu o bromură de alchil cu formula 5 generală VI, pentru a se obține un compus cu formula generală VII, Această reacție poate fi efectuată în mod cunoscut, de exemplu, prin tratarea alcantricarboxilatului într-un solvent organic inert, cum ar fi io dimetilformamidă, cu o bază puternică de exemplu, o hidrură de metal alcalin, ca hidrură de sodiu, adăugând succesiv Nheterociclul substituit cu bromalchil și lăsând apoi reacția să se desfășoare la 1.5 temperatura camerei.

Compusul cu formula generală VII obținut, este apoi debenzilat la un compus cu formula generală VIII, într-un mod în sine cunoscut, de exemplu, prin hidrogenare 20 într-un solvent organic inert, de exemplu, un alcanol inferior ca metanol sau etanol, în prezența unui catalizator, de exemplu, paladiu pe cărbune de lemn.

□ecarboxilarea care urmează, a 25 compusului cu formula generală VIII la un compus cu formula generală IX, se execută, de asemenea, într-un mod în sine cunoscut, de exemplu, prin încălzirea întrun solvent aromatic, cum ar fi benzen sau 30 toluen, în prezența unei baze ca Nmetilmorfolină.

In faza următoare, un compus cu formula generală IX este supus reacției cu o amina cu formula generală X, pentru 35 a rezulta un compus cu formula generală XI. Această reacție poate fi executată întrun mod în sine cunoscut.

□e exemplu, este convenabil ca reacția să fie realizată într-un solvent organic inert, 43 ca dimetilformamidă sau un solvent similar, folosind hidroxi-benzotriazol, în prezența unui agent de condensare, cum este clorhidrat de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropiljcarbodiimidă sau prin transformarea 45 compusului cu formula generală II cu clorură de oxalil, într-o clorură corespunzătoare după care se supune reacției cu amina, în mod avantajos, în prezența unei baze ca trietilamina, la circa O...25^:C. sc

In faza finală, un compus cu formula generală XI este deprotejat pentru a se obține un produs acid de pornire, dorit, cu formula generală II. Această deprotejare pote fi efectuată într-un mod în sine cunoscut, de exemplu cu acid trifluoracetic.

Dacă se dorește, un compus cu formula generală XI poate fi modificat funcțional, înaintea fazei de deprotejare. Astfel, de exemplu, un compus cu formula generală XI în care NR³R³ reprezintă un inel heterociclic saturat cu 5, 6 sau 7 membri, conținând -S- ca membru al inelului, poate fi oxidat, într-un mod în sine cunoscut, de exemplu, folosind un peracid ca acidul m-clorperbenzoic, până la un compus corespunzător care conține -ΞΟsau -S0_P- ca membru al inelului.

Compușii cu formula generală IX care se folosesc ca materiale de pornire în al doilea procedeu, sunt noi și constituie un alt obiect al invenției.

Compușii cu formula generală IV pot fi preparați, de exemplu, prin reacția dintre un acid cu formula generală II cu O-benziIhidroxilamină.

Această reacție poate fi executată într-un mod în sine cunoscut, de exemplu, într-un solvent organic inert, ca dimetilformamidă, în prezența unui agent de condensare, cum ar fi clorhidrat de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil]carbo-diimidă.

Ceilalți compuși care se folosesc ca intermediari sau reactanți în obținerea compușilor cu formula generală I sunt compuși cunoscuți sau similari, care pot fi preparați în mod asemănător, cu compușii cunoscuți.

Se dau, în continuare, mai multe exemple de preparare a compușilor cu formula generală I.

Exemplul 1. 0 soluție de 0,15 g de 1[2(RH1 [R sau S)-carboxi-2-ftalimidoetil]-4metilvaleril]pirolidină (diastereoizomer 1] în 3 ml de dimetilformamidă uscată, se răcește până la D^CC, în condiții de agitare sub atmosferă de azot și se tratează succesiv cu 0,075 g de 1-hidroxibenzotriazol, 0,12 g de O-[terț-butildimetilsililjhidroxilamină, 0,075 ml de N-metilmorfolină și 0,094 g clorhidrat de 1 -etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimidă. Se lasă ca amestecul să se încălzească până la

RO 112613 Β temperatura camerei și se agita peste noapte. Solventul se evaporă, iar reziduul se tratează cu 5 ml dintr-o soluție apoasă de 5% bicarbonat de sodiu. Produsul se extrage cu 3 părți de acetat de etiL iar t extractele reunite se spală cu soluție apoasă 1 ,OM de acid clorhidric și o soluție apoasă de clorură de sodiu. După uscare,peste sulfat de magneziu anhidru, solventul se evaporă, iar reziduul se io triturează cu un amestec de eter si hexan. Produsul solid se separă prin filtrare și se usucă pentru a da 0,09 g de 1-[2(R]-[1(R sauS)-(hidroxicarbamoil)-2-ftalimidoetil]-4metilvaleril]pirolidină [diastereoizomer 1) 15 sub forma unei pulberi albe.

RMN (MeOD): 7,84-7,71 (m, 4H]; 3,783,70 [m, 3H); 3,54-3,43 (m, 1H); 3,233,15 (s, 1H); 3,05-2,90 (m. 3H); 2,061,86 [m, 2H); 1,83-1,71 [m, 2H); 1,58- 20 1,49 [m, 1H); 1,43-1,32 [m, 1H); 1,231,14 [m, 1H); 0,87 [d, 3H, J=6); 0,81 (d, 3H, J=6); MS 402 [M+H]⁺.

Produsul inițial se separă după cum urmează: 25

[i] □ soluție formată din 0,41 g de diastereoizomer 1 și diastereoizomer 2 de acid 2(R)-[1 (R sau S)-(terț-butoxicarbonil]-2-ftalimîdoetil]-4-metilvaleric, în raport de aproximativ 6:1, în 5 ml de dimetil- sc formamidă se răcește până la 0°C, cu amestecare, în atmosferă de azot și se tratează succesiv cu 0,16 g 1-hidroxibenzotriazol, 0,1 g pirolidină, 0,13 ml de metil-morfolină și 0,25 g clorhidrat de 1- 35 etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimidă. Amestecul se lasă să se încălzească până la temperatura camerei și se agită în timpul nopții. Solventul se evaporă, iar reziduul se tratează cu 20 ml soluție 4C apoasă de bicarbonat de sodiu 5%. Produsul se extrage cu 3 porțiuni de acetat de etil, iar extractele reunite se spală cu soluție 5% acid citric și o soluție apoasă de clorură de sodiu. După uscare peste 45 sulfat de magneziu anhidru, solventul se evaporă pentru a da 0,5 g de produs rășinos incolor, care se purifică prin cromatografie flash, pe silicagel, folosind acetat de etil/hexan [5:4] pentru eluție. 50 După eluția produsului care se deplasează mai repede (diastereoizomer 2) se obțin

0,365 g de 1-[2(RHKR sau S)-[tertbutoxicarbonil)-2-ftalimidoetil]-4metilvaleril]pirolidină (diastereoizomer 1) sub formă de produs rășinos incolor.

RMN (MeOD): 7,88-7,79 [m, 4H]; 3,993,93 [m, 1H); 3,78-3,66 [m, 2H); 3,603,53 [m, 1 H]; 3,39-3,30 [m, 1 H); 3,273,21 [m, 1H); 3,19-3,13 [m, 1H); 3,062,99 [m, 1H]; 2,10-1,96 [m, 2H); 1,921,83 (m, 2H); 1,76-1.68 [m, 1H]; 1,531,42 (m, 1H); 1,33 (s, 9H); 1,30-1,20 (m, 1H); 0,95 [d, 3H, J=6); 0,88 (d,3H,J=6).

(ii) O soluție de 0,35 g de 1-[2(R)[1 (R sau S)-(tert-butoxicarbonil]-2-ftalimidoetill·4HTιetilvaleril]pirolidină(diastereoizomer 1] în 10 ml de diclormetan, se tratează cu 3 ml de acid trifluoroacetic. Amestecul se agită timp de 2 h la temperatura camerei și se adaugă 10 ml toluen. Solventul se evaporă, iar reziduul se reevaporă încă de 3 ori cu porții de 20 ml toluen.

Reziduul se cristalizează din eter pentru a da 0,161 g de 1-[2[R]-[1[R sau S)-[carboxi]-2-ftalimidoetil]-4-metilvaleril]pirolidină (diastereoizomer 1), sub formă de substanță solidă albă.

RMN (MeOD): 7,B6-7,75 (m, 4H); 3,92 (dd, 1H, J=11,6); 3,80 (dd, 1H, J=11,6); 3,74-3,67 (m. 1HJ; 3,55-3,46 (m, 1H); 3,32-3,18 (m, 2H); 3,13-2,99 (m, 2H); 2,06-1,90 [m,2H]; 1,87-1,77 (m, 2H]; 1,71-1,62 (m, 1H); 1,52-1.40 (m, 1H); 1,33-1,25 (m, 1H); 0,92 (d, 3H, J=6); 0,86 (d, 3H, J=6); MS: 3B7 (M+H]⁺.

Exemplul 2. In aceleași condiții de reacție, descrise în prima parte a exemplului 1, din 0,155 g de 1-(2(R)-[1(R sau S)-carboxi2-ftalimidoetil]-4-metil-valeril]piperidină (diastereoizomer 1), preparat în mod analog celui descris la exemplul 1 (i)-(ii), se obțin 0,1 g de 1-[2(R)-[1(R sau S)[hidroxicarbamoil)-2-ftalimidoetil]-4metilvaleril]piperidină (diastereoizomer 1), sub formă de pulbere albă.

RMN (MeOD): 7,88-7,76 (m, 4H); 3,89 [dd, 1H, J=11,6); 3,86-3,77 [m, 1H); 3,70-3,58 [m, 3H); 3,37-3,24 (m, 2H]; 2,99-2,93 (m, 1H); 1,78-1,53 (m, 6H); 1,52-1,36 (m, 2H); 1,23-1,14 (m, 1H); 0,93-0,85 (m, 6H); MS: 416 (M+H)⁺.

RO 112613 B

Exemplul 3. In aceleași condiții de reacție, descrise în prima parte a exemplului 1, din 0,283 g de 4-{2[RH1 [R sau S)-carboxi2-ftalimidoetil]-4-metil-valeril]morfolină [diastereoizomer 1], preparat în mod analog celui descris la exemplul 1 [i]-(ir], se obțin 0,12 g de 4-[2(R)-[1(R sau 8)(hidroxi-carbamoil)-2-ftalimidoetil]-4metilvaleril]morfolină (diastereoizomer 1), sub formă de pulbere albă.

RMN (MeOD): 7,87-7,76 (m, 4H); 3,87 (dd, 1H, J=11,6]; 3,83-3,70 (m, 3H);

3,68-3,60 (m, 3H)

3,47-3,39 (m, 1H)

2,99-2,92 (m, 1 H]

1,47-1,36 (m, 1H]

3,59-3,51 (m, 2H];

3,32-3,23 (m, 1H);

1,66-1,58 [m, 1H);

1,24-1,14 [m, 1H);

0,91-0,84 [m, 6H]; MS: 418 [M+H]⁺.

Exemplul 4. In aceleași condiții de reacție, descrise în prima parte a exemplului 1, din 0,16 g de 1 -[2[R]-[1 [R sau S]-carboxi-2- 2C ftalimidoetil]-4-metil-valeril]hexahidroazepină (diastereoizomer 1), preparat în mod analog celui descris la exemplul 1 (i]-[ii), se obțin 0,13 g de 1-[2(R)-[1(R sau S)(hidroxicarbamoil)-2-ftalimidoetil]-4- 25 metilvaleril]hexahidroazepină (diastereoizomer 1), sub formă de pulbere albă.

RMN (MeOD): 7,88-7,76 (m, 4H); 3,95 (dd, 1H, J=11,6); 3,84-3,76 (m, 1H); 30 3,70-3,54 (m, 3H); 3,37-3,25 (m, 2H); 2,97-2,89 [m, 1H); 1,94-1,77 (m, 2H);

1,75-1,53 (m, 7H); 1,51-1,40 (m, 1H); 1,27-1,19(m, 1H];0,92 (d,3H,J=6); 0,88 (d, 3H, J=6); MS: 430 (M+H)⁺. 35

Exemplul 5. In aceleași condiții de reacție, descrise în prima parte a exemplului 1, din 0,28 g de 4-{2(R]-[1 [R sau S]-carboxi-2ftalimidoetil]-4-metil-valeril]tetrahidro-1,4tiazină (diastereoizomer 1], preparat în 40 mod analog celui descris la exemplul 1 (i)(ii), se obțin 0,14 g de 4-[2(R)-[1(R sau S]-(hidroxicarbamoil)-2-ftalimidoetil]-4metilvaleril]tetrahidro-1,4-tiazină (diastereoizomer 1), sub formă de pulbere 4 5 albă.

RMN (MeOD): 7,84-7,73 (m, 4H]; 4,094,01 (m, 1H]; 3,93-3,81 (m, 3H); 3,633,53 (m, 2H]; 3,29-3,21 (m, 1H); 2,952,87 (m, 1H); 2,76-2,69 (m, 1H); 2,67- 50 2,59 [m, 1H); 2,57-2,46 (m, 2H), 1,631,55 (m, 1H); 1,43-1,32 [m, 1H); 1,201,12 (m, 1H); 0,86 [d, 3H, J=6]; 0,83 [d. 3H, J=6); MS: 434 (M+H]⁺.

Exemplul 6. In aceleași condiții de reacție, descrise în prima parte a exemplului 1, din 0,36 g de 1-[2(R)-[1[R sau Ξ)carboxi-2-ftalimidoetil]-4-metil-valeril]-4piperidinol[diastereoizomer 1), preparat în mod analog celui descris la exemplul 1 (i)-(ii), se obțin după purificarea produsului brut prin cromatografie flash, pe silicagel, folosind diclormetan/metanol (16:1) pentru eluție, 0,053 g de 1-[2(R)-[1(R sau S)-(hidroxicarbamoîl]-2-ftalimidoetil]-4metilvaleril]-4-piperidinol [diastereoizomer 1 ], sub formă de pulbere albă.

RMN (MeOD): 7,88-7,76 (m, 4H); 4,1 53,79 (m, 4H); 3,67-2,84 (m, 5H); 2,061,73 (m. 2H); 1,70-1,14 (m, 5H); 0,950,84 (m, 6H); MS: 432 [M+H)⁺.

Exemplul 7. In aceleași condiții de reacție, descrise în prima parte a exemplului 1, din 0,557 g de 2(R)-[ 1 [R sau S]-carboxi-2ftalimidoetil]-N,N,4-trimetil-valeramidă (diastereoizomer 1], preparat în mod analog celui descris la exemplul 1 (ij-fii], se obțin după purificarea produsului brut prin cromatografie flash, pe silicagel, folosind soluție 2% metanol în diciormetan pentru eluție, 0,053 g de [2(R)-[1(R sau S)-[hidroxicarbamoil)-2-ftalimidoetil]-N, N, 4metilvaleramidă [diastereoizomer 1], sub formă de substanță solidă albă.

RMN (MeOD): 7,85-7,75 (m, 4H]; 3,84 (dd, 1H, J=14,7); 3,68 (dd, 1H, J=14,10];3,18 [s, 3H); 2,98-2,93 [m, 1H); 2,75 (s, 3H); 1,6-1,53 (m, 1H); 1,41,3 (m, 1H]; 1,23-1,14 [m, 1 Η]; 0,B8 (d,3H,J=8); 0,84 [d, 3H, J=8); MS: 376 [M+H]⁺.

Exemplul 8. In aceleași condiții de reacție, descrise în prima parte a exemplului 1, din 0,59 g de amestec, aproximativ 6:1, de diastereoizomer 1 și diastereoizomer 2 de N²-[2[R]-[1(R sau S]-carboxi-2-ftalimidoetil]-4-metil-valeril]-N¹-metil-L-prolinamidă, preparat în mod analog celui descris la exemplul 1 [i]-(ii], se obțin după recristalizarea produsului dintr-un amestec de diciormetan și eter, 0,12 g de diastereoizomer 1 de N²-[2(R)-[1 (R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2-ftalimidoetil]-4-metilvaleril]-N¹-metil-L-prolinamidă, (diastereoizo

RO 112613 Β mer 1), sub formă de substanță solidă albă.

RMN (MeOD): 7,86-7,75 (m, 4H); 4,124,07 [m, 1H); 3,92-3,83 [m, 2H); 3,743,64 [m, 2H]; 3,13-3,04 [m, 1H); 2,93- 5 2,86 (m, 1H); 2,67 (s, 3H); 2,19-1,96 [m, 3H); 1,91-1,82 (m, 1H); 1,75-1,65 (m, 1H); 1,64-1,55 [m, 1 H); 1,23-1,14 (m, 1H); 0,93 (d, 3H, J=6); 0,86 [d, 3H, J=6]; MS: 458 (M+H)⁺. io

Exemplul 9. In aceleași condiții de reacție, descrise în prima parte a exemplului 1, cu excepția faptului că reacția a fost lăsată să se desfășoare în numai 3 h din 0,31 g de 1 -[2(R)-[ 1 (R sau S)-(carboxi)-2- 15 ftalimidoetil]-4-metilvaleril]-2(S]pirolfdinmetanol (diastereoizomer 1), se obțin după purificarea produsului brut prin cromatografie flash, folosind diclormetan/metanol (12:1) pentru eluție 20 și cristalizare dintr-un amestec de acetat de etil și eter, 0,06 g de 1-[2(R]-ț1[R sau S]-[hidroxicarbamoil)-2-ftalimidoetfl]-4metilvaleril]-2-(S)-pirolidinmetanol [diastereoizomer 1], sub formă de subs- 2.5 tantă solidă albă.

RMN (MeOD): 7,88-7,77 (m, 4H); 3,863,73 (m,4H); 3,63-3,50 [m, 2H); 3,983,27 (m, 1H); 3,102,92 [m, 2H); 2,071,83 (m, 4H); 1,62-1,43 [m, 2H); 1.28- 30 1,17 [m, 1H]; 0,97-0,83 (m, 6H); MS: 376 (M+H)⁺.

Compusul inițial a fost preparat după cum urmează:

- o soluție de 0,355 g de 1-[2(R)- 35 [1(R sau S)-(cerț-butoxicarbonil)-2-ftalimidoetil]-4-metilvaleril]-2-[S]-pirolidinmetanol [diastereoizomer 1), preparat în mod analog cu cel descris în exemplul 1 (i), în 7 ml toluen, se tratează cu 0,07 g de 3- 43 metil-3-pentenoî și 0,7 ml de bromură de trimetilsilil. Amestecul este agitat sub atmosferă de azot timp de 1,5 h și apoi solventul se evaporă. După alte 3 evaporări din 10 ml toluen.de fiecare dată se obțin 45 0,31 g produs sub formă de spumă palbrună conținând 1-[2(R)-ț1[R sau S]-carboxl· 2-ftalimidoetil]-4-metilvaleril]-2-(S]pirolidinmetanol (diastereoizomer 1], care poate fi folosit fără altă purificare. sc Exemplul 10. In aceleași condiții de reacție, descrise în prima parte a exemplului

1, din 0,568 g de amestec, aproximativ 6:1, de diastereoizomer 1 și diastereoizomer 2 de bromhidrat de 1[2(R]-[1 [R sau S]-(carboxi)-2-ftalimido-etil>4metil-aleril]-4-metilpiperazină, preparat în mod analog celui descris la exemplul 9 [i], se obțin după purificarea produsului prin cromatografie flash pe silicagel, folosind diclormetan/metanol (12:1) pentru eluție și precipitarea clorhidratului prin adiție de acid clorhidric în acetat de etil, 0,105 g clorhidratde 1-[2(R)-[1(R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2-ftalimidoetil]-4-metilvaleril]-4metilpiperazină (diastereoizomer 1), sub formă de substanță solidă albă.

RMN (MeOD): 7,89-7,79 [m, 4H]; 4,183,80 (m,4H); 3,74 (dd, 1H, J=11.5]: 3,48-3,18 (br.m, 6H); 2,93-2,84 (m, 4H); 1,76-1,67 (m, 1H); 1,52-1,42 (m, 1H]; 1,35-1,27 (m, 1H); 0,93 (d, 3H, J=6); 0,89 [d, 3H, J=5,5]; MS: 431 (M+H)⁺.

Exemplul 11. In aceleași condiții de reacție, descrise în prima parte a exemplului ί, din 0,29 g de 1,1 dioxid de 4{2(R)-[1 [R sau S)-carboxi-2-ftalimidoetil]-4-metilvaleril]tetrahidro-1,4-tiazină (diastereoizomer 1), se obțin 0,13 g de 1,1 dioxid de 4[2[R)-[1 [R sau S}-(hidroxicarbamoil)-2ftalimidoetil]-4-metilvaleril]tetrahidro-1,4tiazină (diastereoizomer 1], sub formă de substanță solidă albă.

RMN (MeOD): 7,88-7,75 (m. 4H); 4,334,23 (m, 1H); 4,204,04 (m, 2H); 3,93 (dd, 1H, J=11,6); 3,87-3,78 (m, 1H); 3,73 [dd, 1H, J=11,5); 3,44-3,28 (m, 3H); 3,22-3,03 [m, 3H]; 2,97-2,90 [m, 1H): 1,67-1,57 [m, 1H]; 1,51-1,38 [m, 1 H); 1,34-1,25 (m, 1 H); 0,93-0,84 (m, 6H); MS: 466 (M+H)⁺.

Compusul inițial a fost preparat după cum urmează:

[i] O soluție de 0,3 g de 442(R)-[1 (R sau S)-(terț-butoxicarbonil)-2-ftalimidoetil}4metilvaleril]tetrahidro-1 ,4-tiazmă (diastereoizomer 1) în 20 ml de diclormetan este răcită până la 0°C și tratată cu 0,3 g acid m-cloroperoxibenzoic soluție 85%. Amestecul este agitat la temperatura mediului ambiant pe timpul nopții și apoi soluția este spălată de două ori cu o soluție apoasă de bicarbonat de sodiu 5%, uscată peste sulfat de magneziu anhi

RO 112613 B dru și evaporată pentru a da o spuma. După purificare prin cromatografie flash pe silicagel, folosind acetat de etil/hexan (2:3) pentru eluție, se obțin 0,33 g de 1,1 dioxid de 4-[2(R]-[1 (R sau S)-(terț-butoxicarbonil)-2-ftalimidoetil]-4-metilvaleril]tetrahidro-1,4-tiazină [diastereoizomer 1], sub formă de spumă albă care se solidifică pana la o substanță solidă albă. RMN (MeOD): 7,89-7,78 (m, 4H); 4,364,23 [m, 2H); 4,11 [dd, 1H, J=11,7); 4,07-3,98 (m, 1H); 3,85-3,73 (m, 2H); 3,44-3,18 (m, 2H); 3,21-3,05 (m, 4H]; 1,73-1,64 [m, 1H); 1,61-1,59 [m, 1H); 1,40-1,32 (m, 1H); 1,28 (s, 9H); 0,950,88 [m, 4H).

(ii) In aceleași condiții descrise în exemplul 1 (ii), din 0,33 g de 1,1 dioxid de 4-[2(R]-[1 [R sau S)-(tert-butoxicarbonil)2-ftalimidoetil]-4-metilvaleril]tetrahidro-1,4tiazină (diastereoizomer 1), se obțin 0,29 g de 1,1 dioxid de 4-[2(R)-[1[R sau SJcarboxi-2-ftalimidoetil]-4-metilvaleril]tetrahidro-1,4-tiazină [diastereoizomer), sub formă de spumă albă care se folosește fără altă purificare.

Exemplul 12. In aceleași condiții de reacție, descrise în prima parte a exemplului 1, din 0,3 g de 8-2(R)-[1(R sau S)carboxi-2-ftalimidoetil]-4-metilvaleril]-1,4dioxa-8-azaspira[4,5]decan (diastereoizomer 1 ], preparat în mod analog celui descris le exemplul 1 [i)-(ii), se obțin după purificarea produsului brut prin cromatografie flash, pe silicagel, folosind acetat de etil/metanol (200:5) pentru eluție, 0,105 g de 8-[2[R)-[1(R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2-ftalimidoetil]-4-metilvaleril]-1,4dioxo-8-azaspiro[4,5]decan (diastereoizomer 1 ], sub formă de substanță solidă albă.

RMN (MeOD): 7,87-7,75 (m, 4H); 3,97 [m, 4H]; 3,91-3,81 (m, 2H); 3,79-3,60 (m, 3H); 3,45-3,26 (m, 2H]; 3,00-2,91 [m, 1H); 1,89-1,80[m, 1H); 1,74-1,51 [m, 4H); 1,45-1,31 (m, 1H]; 1,23-1,13 (m, 1 H); 0,88 (d,3H,J=6); 0,85 [d,3H, J=5,5); MS: 474 (M+H)⁺.

Exemplul 13. □ soluție de 0,13 g de 1[2(R)-[1[R sau S)-(benziloxicarbamoil)-2(1,2-dimetil-3,5-di oxo-1,2,4-triazolidin-4il]etil]-4-metilvaleril]-piperidină (diastereo izomer 1) în 7,0 ml de metanol se hidrogenează în prezența a 40 mg de 10% paladiu pe cărbune, timp de 30 min. Catalizatorul este îndepărtat prin filtrare, iar soluția este evaporată, obținându-se 0,076 g de 1[2(R)-[1 (R sau SHhidroxicarbamoil)-2-(1,2dimetîl-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin-4-il]etil]-4metilvaleril]piperidină (diastereoizomer 1), sub formă de substanță solidă albă.

RMN (MeOD): 3,81-3,72 [m, 2H); 3,67 (dd, 1H, J=11,7); 3,64-3,55 (m, 1H); 3,44 (dd, 1H, J=11,5]; 3,39-3,23 (m, 2H); 3,11 (s, 6H); 2,96-2,88 (m, 1H); 1,77-1,33 (m, 8H); 1,19-1,11 (m, 1H); 0,87 (d, 3H, J=6); MS: 398 (M+Hf.

Produsul inițial, de pornire este preparat după cum urmează:

(i) O cantitate de 0,284 g de hidrură de sodiu 60% se adaugă la 3,01 g soluție, răcită cu gheață și agitată, de 1,2-dibenzil-1-tert-butiH ,1,2-(R)-pentantricarboxilatîn 50 ml de dimetilformamidă uscată sub atmosferă de azot. Amestecul este agitat timp de 30 de min la 0°C, încă 1,5 h, la temperatura mediului ambiant si răcit din nou la 043, înainte de a se adăuga 1,6 g de 4-bromometil-1,2-dimetilurazol. Amestecul este lăsat să revină la temperatura mediului ambiant și este agitat timp de 3 h. Substanțele volatile se evaporă sub vid înaintat, iar reziduurile sunt dizolvate în acetat de etil și spălate cu o soluție apoasă de acid citric 5%, apa și o soluție saturată de ciorură de sodiu. După uscare peste sulfat de magneziu amhidru solventul este evaporat, iar reziduul este purificat prin cromatografie flash, pe silicagel, folosind hexan/eter (1:1), urmat de eter pentru eluție. Se obțin 2,464 g de 4-metil-1-[(1,2-dimetil-3,5dioxo-1,2,4-triazolidin-4-il]-metil]-1,1,2[R]pentantricarboxilat de 1,2-dibenzil 1-terț butii, sub formă de ulei incolor.

(ii) O cantitate de 2,464 g de 4metil-1 -[(1,2-dimetil-3,5-dioxo-1,2,4triazolidin-4-il]-metil]-1 ,1,2[R)pentantricarboxilat de 1,2-dibenzil 1-terțbutil se dizolvă în 40 ml de metanol, conținând 0,25 g de catalizator din paladiu pe cărbune de lemn 10%. Amestecul este hidrogenat timp de 2 h, catalizatorul este îndepărtat prin filtrare și solventul este

RO 112613 B evaporat, rezultând acid 1-(terț-butoxicarbonil)-4-metil-1 -[[1 , 2-dimetil-3,5-dioxo1,2,4-triazolidin-4-il]metil]-1,2(R]-pentandicarboxilic, sub formă de gumă incoloră. Aceasta este dizolvată în 60 ml de toluen, 5 conținând 0,43 ml de N-metilmorfolină, iar amestecul este încălzit sub reflux, timp de 1 h. Soluția este spălată cu o soluție apoasă de acid citric 5%, apă și soluție apoasă de clorură de sodiu, apoi este io uscată peste sulfat de magneziu anhidru și este evaporată, rezultând 1,422 g acid 2(RH1 (R sau S]-(tert-butoxicarbonil)-2-(1,2dimetil-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidim4-il]etil]-4metilvaleric, sub forma unei substanțe so- 15 lide, ceroase, ca amestec, aproximativ 6:1, de diastereoizo-mer 1 și diastereoizomer 2.

(iii) In aceleași condiții descrise în exemplul [i], din 0,831 g amestec, aproxi- 20 mativ 6:1, de diastereoizomer 1 și diastereoizomer 2, al unui acid 2[R]-[1(R sau S]-[tertbutoxicarbonil]-2-(1,2-dimetil3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin-4-il]etil]-4metilvaleric se obțin 0,462 g de 1-[2(RJ- 25 [1(R sau S]-[terț-butoxicarbonil]-2-(1,2dimetil-3,5-dioxo-1, 2,4-triazolidin-4-il]etil]-4metilvaleril-piperidină (diastereoizomer 1] sub formă de ulei incolor.

(iv) □ soluție de 0,462 g 1-[2[R]-[1[R 30 sau S)-(terț-butoxicarbonil]-2-(1,2-dimetil3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin-4-il)etil]-4metilvaleril]-piperidină [diastereoizomer 1 ] în 7 ml de diclormetan este tratată cu 0,85 ml de acid trifluoroacetic. Amestecul 35 este agitat la temperatura camerei, timp de 1,5 h și apoi se adaugă toluen și solvenții sunt evaporați. După încă alte trei evaporări din toluen, reziduul este dizolvat în 11 ml de dimetilformamidă, răcit până 4 0 la 0°C și agitat sub atmosferă de azot în timpul unor adiții succesive de 0,13 g de O-benzilhidroxilamină, 0,152 g de 1-hidroxibenzotriazol, 0,25 ml de N-metilmorfolină și 0,208 g clorhidrat de 1 -etil-3-[3- 45 d imetilaminopropilj-carboxiimidă. Amestecul este lăsat să se încălzească până la temperatura camerei și este agitat pe timpul nopții. Solventul este evaporat și reziduul este tratat cu o soluție 5% de 53 bicarbonat de sodiu. Produsul este extras cu acetat de etil, iar extractul de acetat de etil este spălat cu o soluție de acid citric 5% și cu o soluție de clorură de sodiu. După uscare peste sulfat de magneziu anhidru, solventul este evaporat, iar reziduul este purificat prin cromatografie flash pe silicagel, utilizând acetat de etil pentru eluție. In plus, față de 0,14 g de material de pornire recuperat, se obțin 0,142 g de 1-[2(R)-[1[R sau S)[benziloxicarbamoil}-2-(1,2-dimetil-3,5-dioxo1,2,4-triazolidin-4-il)etil]-4-metilvaleril]piperidină [diastereoizomer 1) sub forma unei substanțe solide albe.

RMN [CDCI₃]: 9,77 (s, 1H]; 7,44-7,29 (m, 5H); 4,90 [q, 2H, J=8); 3,78 (dd, 1H, J=11,5); 3,70-3,63 [m, 2H]; 3,623,53 [m, 1H); 3,49-3,42 [m, 1H); 3,413,33 (m, 1H); 3,28-3,22 (m, 1H]; 3,10 (s,6H); 3,00-2,93 [m, 1H); 1,81-1,38 (m, 8H); 1,29-1,23 (m, 1H); 0,88 [d, 3H, J=6]; 0,85 (d, 3H. J=6],

Exemplul 14. In aceleași condiții de reacție ca în prima parte a exemplului 13, din 0,182 g de 1-[2[R)-[1(R sau S]-[benziloxicarbamoil]-2-[2,6-dioxopiperidino]etil]-4metilvaleril]piperidină [diastereoizomer 1) se obțin 0,066 g de 1-[2[R]-[1 [R sau S][hidroxicarbamoil)-2-[2,6-dioxopiperidino]etil]-4-metil-valeril]piperidină[diastereoizomer 1 ], sub formă de substanță solidă albă.

RMN (MeOD): 4,06 (dd, 1H, J=11 ;6,5); 3,80-3,57 (m, 4H); 3,53-3,46 [m, 1H); 3,34-3,24 [m, 1H); 2,68-2,54 (m, 5H); 1,92-1,82 [m, 2H); 1,76-1,45 (m, 7H); 1,44-1,32 [m, 1H); 1,14-1,06 [m, 1H); 0,87 [d, 3H, J=6); 0,83 [d, 3H, J=6): MS: 382 (M=H)⁺.

Produsul inițial, de pornire, este preparat după cum urmează:

(i) In aceleași condiții de reacție ca în exemplul 13 [iHiii], din 4mnetil-1,1,2(R]pentantricarboxilat de 1,2-dibenzil 1 -terțbutil și N-brom-metilglutarimidă se obține 1-[2(R]-[1(R sau S]-[terț-butoxicarbonil)-2[2,6-dioxopiperidin]etil]-4-metil-valenl]piperidină (diastereoizomer 1], sub formă de substanță rășinoasă incoloră.

[ii] □ soluție de 0,324 g de 1-[2(R)[1(R sau S]-[terț-butoxicarbonil)-2-(2,6dioxopiperidino)etil]-4-metilvaleril]piperidină (diastereoizomer 1], în 6,5 ml toluen se

RO 112613 B tratează cu 0,065 g de 3-metil-3-pentanol și 0,65 ml de bramură de trimetilsilil. Amestecul este agitat sub o atmosferă de azot uscat, timp de 1 h și apoi solventul este evaporat. După alte trei evaporări din 5 toluen, reziduul este dizolvat în 10 ml de dimetilformamidă uscată, răcit la 0°C și agitat sub atmosferă de azot, în decursul unor adiții succesive de 0,095 g de 0benzilhidroxilamină, 0,111 g de 1 -hidroxi- io benzotriazol, 0,18 ml de N-metil morfolină și 0,52 g de clorhidrat de 1-etil-3-(3dimetil-aminopropiljcarbodiimidă. Amestecul este lăsat să se încălzească până la temperatura camerei și este agitat pe 15 timpul nopții. Solventul este evaporat și reziduul este tratat cu o soluție apoasă de bicarbonat de sodiu 5%.

Produsul este extras cu acetat de etil, iar extractul de acetat de etil este spălat cu 20 o soluție 5% de acid citric și o soluție apoasă de clorură de sodiu. După uscare peste sulfat de magneziu anhidru, solventul se evaporă, iar reziduul este purificat prin cromatografie flash pe silicagel, folosind 25 hexan/acetat de etil [7:2] pentru eluție. Se obțin 0,182 g de 1-[2(R)-[1(R sauS)(benzilDxicarbamoil)-2-(2,6-dioxopiperidino)etil]^metil-valeril]piperidină [diastereoizomer 1 ], sub formă de substanță solidă 3c albă.

RMN (CDCI₃): 9,23 [s, 1H); 7,46-7,31 (m, 5H); 4,96-4,88 (m, 2H); 3,98 (dd, 1H, J=11,5); 3,89-3,76 [m, 2H); 3,743,64 (m, 1H); 3,52-3,42 (m, 1H); 3,33- 35 3,21 [m, 2H); 2,76-2,67 [m, 1H]; 2,632,52 (s,4H); 1,94-1,37 [m, 10H]; 1,241,14 (m,1H); 0,88 (d, 3H, J=6); 0,84 (d, 3H, J=6).

Exemplul 15. In aceleași condiții de reacție 10 ca în prima parte a exemplului 13, din 0,39 g de 1-[2(RH1(R sau SHbenziloxicarbamoil]-2-[3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1imidazolidinil)etil]-4-metilvaleril]piperidină [diastereoizomer 1] se obțin 0,255 g de 4 5 1-[2(R]-[1[R sau S)-[hidroxicarbamoil)-2[3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil)etil]4-metilvaleril]piperidină (diastereoizomer 1], sub formă de substanță solidă albă.

RMN (MeOD): 3,84-3,63 (m, 4H); 3,49- 50 3,41 [m, 1H); 3,38-3,25 [m, 2H); 2,902,B3 (m, 4H); 1,801,28 (m, 14H); 1,19

1,11 [m, 1H]; 0,B9 (d, 3H, J=5,5); 0,86 (d, 3H, J=5,5]: MS: 411 (M+H]⁺.

Produsul inițial, de pornire, este preparat după cum urmează:

In aceleași condiții de reacție ca în exemplul 14 [i]-[ii], din 4-metil-1, 1,2(R)pentantricarboxilat de 1,2-dibenzil 1-terțbutil și 3-brom-metil-1,5,5-trimetilhidantoină se obține 1-[2(R)-[1(R sau S)-[benziloxi-carbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1imidazolidinil)etil]-4-metilvaleril]piperidină (diastereoizomer 1), sub formă de substanță spumoasă albă.

RMN (CDCI₃): 9,50 (brs, 1H); 7,45-7,39 (m, 5H); 3,79-3,56 (m, 4H); 3,52-3,42 [m, 1H]; 3,33-3,23 [m, 2H); 2,94-2,80 [m, 4H); 1,93-1,29 (m, 14H); 1,26-1,16 (m, 1H); 0,87 (d, 3H, J=6); 0,84 (d, 3H, J=6],

Exemplul 16. In aceleași condiții de reacție ca în prima parte a exemplului 13, din 0,335 g de 4-[2[R)-[1(R sau S)-(benziloxicarbamoil]-2-(3-metil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil)etil]-4wetilvaleril]morfolină (diastereoizomer 1) se obțin 0,193 g de 1-[2[R]-[1[R sau S)-(hidraxicarbamoil)-2-(3-metil-2,5dioxo-1-imidazolidinil)etil]-4-metilvaleril]morfolină [diastereoizomer 1], sub formă de substanță solidă albă.

RMN (MeOD): 3,78 (s, 2H); 3,73-3,45 [m, 9H]; 3,36 [dd, 1H, J=11,5); 3,183,10 (m, 1H); 2,85 (s, 3H); 2,82-2,75 (m, 1H); 1,57-1,47 (m, 1H]; 1,38-1,26 [m, 1H); 1,14-1,05[m, 1H); 0,82-0,75 [m, 6H); MS: 385 (M+H]⁺.

Produsul inițial, de pornire, este preparat după cum urmează:

In aceleași condiții de reacție ca în exemplul 15 (i]-(ii), din 4-metil-1,1,2(R)pentantricarboxilat de 1,2-dibenzil 1-terțbutil și 3-brom-metil-1-metilhidantoină se obține 4-{2(R)-[ 1 [R sau S]-(benziloxicarbamoil]-2-[3-metil-2,5-dioxo-1-imidazolid in il)etil]-4-metilvaleril] morfolină (diastereoizomer 1), sub formă de substanță solidă albă. MS; 475 (M+H)⁺.

Exemplul 17. In aceleași condiții de reacție ca în prima parte a exemplului 1, din 0,273 g de 1-[2[R)-[1 [R sau S)-carboxi-2[3-metil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil)-etil]-4metilvalerrl]piperidină [diastereoizomer 1) se obțin 0,023 g de 1-[2(R)-[1(R sau SJ

RO 112613 B (hid roxi ca rba m o i I ]-2-[ 3-m eti 1-2,5-d ioxo-1 imidazolidinil)-etil]-4-metilvaleril]piperidină (diastereoizomer 1], sub formă de substanță solidă albă.

RMN [MeOD]: 3,78 (s, 2H); 3,74-3,64 5 (m, 2H); 3,63-3,48 [m, 2H]; 3,35-3,26 (m, 2H); 3,25-3,15 (m, 1H); 2,85 (s, 3H); 2,82-2,73 (m, 1H); 1,68-1,25 (m, 8H); 1,10-1,03 [m, 1H); 0,82 (d, 3H, J=6]; 0,75 (d, 3H, J=6): MS: 383 (M+H)⁺. io Produsul inițial, de pornire, este preparat după cum urmează:

In aceleași condiții de reacție ca în exemplul 1 (ii), din 0,325 g 1-[2(R)-[1[R sau S]-(terț-butoxicarbonil)-2-(3-metil-2,5- 15 dioxo-1 -imidazo-lidinil]etil]-4-metilvaleril]piperidină [diastereoizomer 1 ], preparat în mod analog celui descris în exemplul 13 (i)-(iii), din 4-metil-1,1,2(R]-pentantricarboxilatde 1,2-dibenzil 1 -terț-butil și 3-brom- zc metil-1-metilhidantoină se obțin 0,273 g de 1-[2(R)-[1(R sau S)-carboxi-2-[3-metil2,5-dioxo-1-imidazolidinil]etil]-4metilvaleril]piperidină [diastereoizomer 1), sub formă de gumă incoloră, care se 25 folosește fără altă purificare.

Exemplul 18. In aceleași condiții de reacție ca în prima parte a exemplului 1, din 0,45 g de 4-[2[RH1 [R sau S)-carboxi-2-(3metil-2,5-dioxo-1 -imidazolidinil]-etil]-4- 33 metilvaleril]tetrahidro-1,4-tiazină(d iastereoizomer 1] se obțin 0,155 mg de 4-[2(R)-[ 1 (R sau S]-[hidroxicarbamoil]-2-[3metil-2,5-dioxo-1-imidazo-lidinil)etil]-4metilvaleril]tetrahidro-1,4-tiazină] 35 [diastereoizomer 1), sub formă de substanță solidă albă.

RMN [MeOD): 4,09-3,B8 (m, 3H]; 3,86 [s, 2H); 3,78-3,70 (m, 1H); 3,66 [dd, 1H, J=11,7); 3,42 (dd, 1H, J=11,5); 3,29- 4C 3,21 (m, 1H]; 2,92 (s, 3H); 2,88-2,82 [m, 1H]; 2,78-2,71 (m, 1H); 2,68-2,54 (m, 3H]; 1,65-1,57 (m, 1H]; 1,46-1,34 [m, 1H); 1,22-1,15 [m, 1H); 0,900,84 (m, 6H); MS: 401 (M+H]⁺. 45

Produsul inițial, de pornire, este preparat după cum urmează:

(i) In aceleași condiții de reacție ca în exemplul 13 (i)-(iii), din 4-metil-1,1,2[R]pentantricarboxilat de 1,2-dibenzil 1-terț- 50 butii și 3-brom-metil-1-metilhidantoină se obțin 4-[2[R)-[ 1 [R sau S)-(terț-butoxi carbonil]-2-[3-metil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil)etil]-4-metilvaleril]tetra hidro-1,4-tiazină (diastereoizomer 1), sub formă de substanță solidă albă;

RMN (MeOD): 3,98-3,84 [m, 6H); 3,77 (dd, 1H, J=11,7]; 3,47 [dd, 1H, J=11,5); 3,22-3,14 (m, 1H); 3,09-3,03 [m, 1H]; 2,95 (s, 3H); 2,81-2,73 [m, 1H); 2,692,55 [m, 3H); 1,77-1,68 [m, 1H); 1,531,39 (m, 10H); 1,26-1,18 (m, 1H]; 0,940,86 [m, 6H).

(ii) D soluție de 0,52 g 4-[2[R]-[1 (R sau S)-(terț-butoxicarbonil]-2-[3-metil-2,5dioxo-1 -imidazolidinil]etil]-4-metilvaleril]tetrahidro-1,4-tiazină [diastereoizomer 1), în 15 ml de diclormetan se tratează cu 1,05 ml soluție 4M de acid clorhidric gaz în dioxan. Soluția este agitată la temperatura camerei timp de 3,25 h și apoi se adaugă 25 ml toluen, iar solvenții se evaporă. După 3 evaporări succesive, din 25 ml toluen, se obțin 0,45 g de 4[2[R)-[1(R sau S]-carboxi-2-[3-metil-2,5dioxo-1-tmidazolidinil]etil]-4-metilvaleril]tetrahidro-1,4-tiazină [diastereoizomer 1), sub forma unei gume incolore, care este folosită direct, fără altă purificare. Exemplul 19. In aceleași condiții de reacție ca în prima parte a exemplului 13, din 0,278 g de 4-[2[R]-[1[R sau SJ[benziloxicarbamoil)-2-(2,5-dioxo-1-pirolidinil)etil]-4-metilvaleril]morfolină [diastereoizomer 1) se obțin 0,151 g de 4{2(R)-[1 (R sauSHhidroxicarbamoil)-2-(2,5-dioxo-1-pirDlidinil)etil]-4-metilvaleril]morfolină (diastereoizomer 1), sub formă de substanță solidă albă.

RMN (MeOD): 3,73-3,49 (m, 9H); 3,34 (dd, 1H, J=11,5); 3,19-3,11 [m, 1H); 2,74-2,66 [m, 1H); 2,55 (s, 4H); 1,571,49(m, 1H); 1,38-1,26 (m, 1H]; 1,121,03 (m, 1H); 0,82-0,75 [m, 6H); MS: 370 [M+H]⁺.

Produsul inițial, de pornire, este preparat după cum urmează:

In aceleași condiții de reacție ca în exemplul 14 [i)-(ii], din 4-metil-1,1,2(RJpentantricarboxilat de 1,2-dibenzil 1-terțbutil și N-brom-metilsuccimmidă se obține 4-[2(R)-[1[R sau S)-(benziloxicarbamoil]-2[2,5-dioxo-1-pirolidinil)etil]-4-metilvaleril]morfolină (diastereoizomer 1), sub formă

RO 112613 B de substanță solidă albă, MS:460 (M+H)⁺. Exemplul 20. In aceleași condiții de reacție ca în prima parte a exemplului 13, din 0,19 g de 4-[2(R)-(1(R sau S)-(benziloxicarbamoil]-2-[2-oxo-1 -pirolid i ni l]-etil]-4- 5 metilvaleril]morfolină (diastereoizomer 1) se obțin 0,104 g de 4-[2[R]-[1 [R sau 8)[hidroxicarbamoil)-2-(2-oxo-1-pirolid in il)etil]4-metilvaleril]morfolină (diastereoizomer 1], sub formă de substanță solidă albă, io RMN (MeOD): 3,70-3,39 [m, 8H); 3,363,17 (m, 4H]; 3,14-3,05 (m, 11H); 2,572,48(m, 1H); 2,28-2,17(m, 2H); 1,961,B4(m,2H); 1,62-1,52 [m, 1H]; 1,581,24(m, 1H); 1,13-1,03 (m, 1H); 0,83- 15 0,75 (m, 6H); MS: 356 (M+H)⁺.

Produsul inițial, de pornire, este preparat după cum urmează:

In aceleași condiții de reacție ca în exemplul 14 (i)-(ii), din 4-metil-1,1,2(R)- 20 pentantricarboxilat de 1,2-dibenzil 1-tertbutil și N-brommetil-pirolidină se obține 4[2(R)-[1(RsauS)-(benziloxicarbamoiÎ)-2-(2oxo-1 -pirolid inii ]etil]-4-metilva Ieri l]morfolină (diastereoizomer 1), sub formă de 25 substanță solidă albă. MS:446 (M+H)⁺. Exemplul 21. In aceleași condiții de reacție ca în prima parte a exemplului 13, din 0,335 g de 1-[2(R)-[1(R sau S)-[benziloxicarbamoil)-2-[2-oxo-1 -pirolidinil)-etilJ-4- 30 metilvaleriljpiperidină (diastereoizomer 1 ] se obțin 0,19 g de 1-[2(R]-[1 (R sau SJ(hidroxicarbamoil)-2-[2-oxo-1 -pirolidinil]etil]4-metil-valeril]piperidină (diastereoizomer 1], sub formă de substanță solidă albă. 35 RMN (MeOD): 3,78-3,58 (m, 3H); 3,533,33 [m, 4H); 3,27-3,17 (m, 2H]; 2,632,54 [m, 1H); 2,34-2,26 [m, 2H); 1,031,93 [m, 2H]; 1,77-1,45 (m, 7H); 1,431,30(m, 1H); 1,20-1,08 (m, 1H); 0,93- 40 0,83 (m, 6H]; MS: 354 (M+H)⁺.

Produsul inițial, de pornire, este preparat după cum urmează:

In aceleași condiții de reacție ca în exemplul 14 (j)-(ii), din 4-metil-1,1,2(R]- 45 pentantricarboxilat de 1,2-dibenzil 1-terțbutil și N-brom-metilpirolidină se obține 1[2[R]-[1[RsauS)-(benziloxicarbamoiÎ]-2-(2oxo-1-pirolidinil)etil]-4-metilvaleril]piperidină (diastereoizomer 1 ], sub formă de 53 substanță solidă albă. MS:444 [M+H)⁺. Exemplul 22. In aceleași condiții de reacție ca în prima parte a exemplului 1, din 0,226 g de 4-[2(R)-[1(R sau S)-carboxi-3ftalimidopropil]-4-metil-valeril]morfolină (diastereoizomer 1] se obțin 0,065 g de 4-[2[R]-[1 [R sau S)-(hidroxicarbamoil)-3ftalimidopropil]-4-metilvaleril]morfolină (diastereoizomer 1), sub formă de substanță solidă albă.

RMN (MeOD): 7,88-7,76 (m, 4H); 3,863,50 (m, 8H); 3,24-3,15 (m, 1H); 2,322,23 (m,1H); 1,99-1,89 (m, 2H); 1,831,73 (m, 1H); 1,66-1,57 [m. 1H); 1,431,29(m, 1H); 1,17-1,09 (m, 1H); 0,890,83 (m, 6H); MS: 432 (M+H)⁺.

Produsul inițial, de pornire, este preparat după cum urmează:

In aceleași condiții de reacție ca în exemplul 1 (i)-(ii], din 0,65 g amestec de diastereoizomeri, aproximativ 5:1, ai acidului 2(R)-[ 1 (R sau S)-(terț-butoxicarbonil]-3-ftalimidopropil]-4-metilvaleric și 0,17 ml de morfolină se obțin 0,462 g de 4-[2(R]-[1 [R sau S)-carboxi-3ftalimidopropil-4-metilvaleril]morfolină, sub formă de substanță incoloră, rășinoasă, care este folosită fără altă purificare. Exemplul 23. In aceleași condiții de reacție ca în exemplul 13, din 0,2 g de N,N-dietil2-[2(R)-[1 (R sau S)-(benziloxicarbamoil)-2ftalimidoetil]-4-metilvaler-amidă[diastereoizomer 1) preparat în mod analog cu cel descris în exemplul 13 (iii)-(iv), după purificarea produsului prin cromatografie flash, folosind 3% metanol în diclormetan pentru eluție, se obțin 0,085 g de N,Ndietil-[2(R)-Îl (R sau S)-(hidroxicarbamoil]-2fta limidoetil]-4-metil-valeramidă (diastereoizomer 1), sub formă de substanță solidă albă.

RMN (MeOD): 7,85-7,75 (m, 4H); 3,97 (dd. 1H. J=1,410); 3,68-3,6 (m, 1H); 3,57-3,48 (m, 2H); 3,38 (q, 2H, J=7]; 3,2 (dt, 1H, J=12,4]; 2,84[dt, 1H, J=14,5); 1,67-1,59 [m, 1H); 1,47-1,36 (m, 1H); 1,26 (t, 3H, J=8]; 1,25-1,16 (m, 1H); 1,13 (t, 3H, J=8]; 0,9 (d, 3H, J=6); 0,85 (d, 3H, J=6);

MS: 404 (M+H]⁺.

Exemplul 24. In aceleași condiții de reacție ca în exemplul 1, din 0,16 g de 3-[2(R][ 1 (R sau S)-carboxi-2-ftalimidoetil]-4-metilvaleril]-tiazolidină (diastereoizomer 1) prepa

RO 112613 B rat în mod analog cu cel descris în exemplul 1 (i)-(ii), după purificarea produsului prin cromatografie flash, folosind 5% metanol în diclormetan pentru eluție, se obțin 0,039 g de 3-[2(R)-[1(R sau S]- 5 [hidroxicarbamoil)-2-ftalimidoetil]-4metilvaleril]tiazolidină [diastereoizomeri], sub forma de substanță solidă albă.

RMN (MeOD): 7,86-7,75 (m, 4H); 4,8 [d, 0,5H, J=10); 4,63 [d, 0,5H, J=10); ic 4,36 (d, 0,5H, J=1D]; 4,13-4,07 (m, 0,5H]; 4,03 [d. 0.5H, J=10);3,87-3,72 m, 2H); 3,63-3,55 (m, 0,5H); 3,45-3,36 (m, 0,5H); 3,24-2,95 (m,2,5H); 1,621,54 (m, 1H]; 1,46-1,37 (m, 1H); 1,29- 15 1,2 [m, 1H); 0,9 (d, 3H, J=6); 0,85 (d, 3H, J=6); MS: 420 [M+H]⁺.

Exemplul 25. In aceleași condiții de reacție ca în exemplul 13, din 0,25 g de N-etil-2[2[R)-[1 (RS]-[benziloxicarbamoil]-2-ftali- 23 midoetil]-N,4-dimetilvaleramidă [amestec de diastereoizomeri B: 1 ) preparat în mod analog cu cel descris în exemplul 13 [iii](iv), se obțin 0,083 g de N-etil-[2[R]-[1(R S]-[hidroxi-carbamoil)-2-ftalimidoetil]-N,4- 25 metilvaleramidă (amestec de diastereoizomeri 8:1], sub formă de substanța solidă albă.

RMN (MeOD]: 7,85-7,75 [m, 4H); 3,953,B3 [m, 1H); 3,75-3,62 (m, 1H); 3,3- 30 3,08 (m, 10H); 2,95-2,87 [m, 1H); 2,83 (m, 1H); 1,65-1,55 (m, 1H); 1,43-1,33 (m, 1H): 1,28-1,13 (m, 2H); 1.03 (t, 2H, J=6); 0,89 [d, 3H, J=6); 0,85 (d, 3H, J=6]; MS: 390 (M+H)⁺. 35

Exemplul 26. In aceleași condiții de reacție ca în exemplul 13, din 0,1 g de 4-[2(RJ[ 1 [RSHbenziloxicarbamoil)-5-ftalimidopentil]4-metilvaleril]morfoiină (amestec de diastereoizomeri 5:1] preparat în mod 40 analog cu cel descris în exemplul 1 [i]-(ii], se obțin 0,045 g de 4-[2(R]-[1(R S)[hidroxicarbamoil)-5-ftalimidopentil]-4metilvaleril]morfolină (amestec de diastereoizomeri 3:1], sub formă de 45 substanță solidă de culoare crem.

RMN (MeOD): 7,85-7,75 [m, 4H); 3,83,49(m, 12H]; 3,15 (d, t, 1H, J=14,3); 2,18 [dt, 1H, J=12,3]; 1,68-1,5 [m, 4H);

1,38-1,05 (m, 5H); 0,86-0,B2 [m, 6H); 50 MS: 460 (M+H]⁺.

Exemplul 27. In aceleași condiții de reacție ca în exemplul 13, din 1,06gde N-fenil-2[2(R]-[1(R sau S]-(benziloxicarbamoil)-2ftalimidoetil]-N,4-dimetil-valeramidă, după purificarea produsului prin cromatografie flash, folosind 2% metanol în diclormetan pentru eluție, se obțin 0,65 g de N-fenil[2[R)-[ 1 [R sau S]-(hidroxicarbamoil]-2ftalimidoetil]-N,4-dimetilvaleramidă sub formă de spumă albă.

RMN [MeOD): 7,75-7,68 [m, 4H); 7,287,17 (m, 4H); 7,08-7,04 (m, 1H); 3,77 [dd,1H, J=14,8); 3,69 (dd, 1H, J=14,7); 3,14 [s, 3H]; 2,78-2,65 [m, 2H]; 1,621,55(m, 1H); 1,42-1,32 (m, 1H); 1,251,18 (m,1H); 0,7 (d, 3H, J=7]; 0,54 [d, 3H, J=7); MS: 438 (M+H]⁺.

Produsul inițial, de pornire, este preparat după cum urmează:

[i] O soluție de 1,49 g acid 2(R)-[1 (R sauS]-(te/Î-butoxicarbonil)-2-ftalimimidoetil]4-metilvaleric [amestec de diastereoizomer 1 și diastereo-izomer 2, 6:1) în 20 ml toluen este răcit până la -10°C. Se adaugă câteva picături de N,N-dimetilfarmamidă, urmată de 0,34 ml de clorură de oxalil. Amestecul este agitat la -10°C, timp de 1 h și apoi solventul este evaporat sub vid înaintat la 10°C. Reziduul este redizolvat în 10 ml diclormetan și răcit la 0°C. Se adaugă 0,5 ml de trietilamină, urmată de 0,4 ml de N-metil-anilină. Amestecul este agitat, timp de 1 h, la O^cC și este lăsat să se răcească la temperatura camerei, pe timpul nopții. Solventul este evaporat și reziduul este redizolvat în 50 ml de acetat de etil și spălat cu soluție de bicarbonat de sodiu 5%, soluție 2N de acid clorhidric și saramură saturată. Faza organică este uscată peste sulfat de magneziu anhidru și este evaporată obținându-se un ulei portocaliu. După purificare prin cromatografie flash pe silicagel, folosind 3:1 hexan/acetat de etil pentru eluție, se obțin 1,23 g de N-fenil[2[R)-[1[R sau S]-[terț-butoxicarbonil)-2ftalimidoetil]-N,4-di metilvaleramidă (diastereoizomer 1) ca un ulei galben pal; RMN(CDCI₃]: 7,83-7,78 (m, 2H); 7,737,68 [m, 2H]; 7,32-7,05 (m, 5H); 4,0 [dd,1H, J=13,9]; 3,74(dd, 1H, J=14,6); 3,26 (s, 3H); 3,03-2,96 (m, 1H); 2,832,76 (m, 1H); 1,78-1,68 (m, 1H); 1,57

RO 112613 Β

1,46 [m, 1H); 1.1 (s, 9H); 0,87 (d, 3H, J=7); 0,65 [d, 3H, J=7); MS: 479 (M+H)⁺.

[ii] In aceleași condiții ca în exemplul 13 (iv), din 1,23 g N-fenii-[2(R)-[1 (R sau 5 S)-(tert-butoxicarbonil)-2-ftalimidoetil]-N,4dimetilvaleramidă se obțin, după cromatografie flash, folosind metanol 2% în diclormetan pentru eluție, 1,06 g de Nfenil-2-[2(R]-[1(RsauS)-(benziloxicarbamoil]- io 2-ftalimidoetil]-N,4-dimetilvaleramidă sub formă de spumă albă.

RMN (CDCI₃): 7,8-7,74 (m, 4H]; 7,457,28 (m, 6H); 7,04-6,85 [m, 4H); 4,96 (d,1H, J=10]; 4,89 [d, 1H, J=11); 3,95 25 (dd, 1H, J=14,6); 3,72(dd, 1H, J=14,9);3,17(s, 3H]; 3,05-2,98(m, 1H); 2,64-2,58 (m, 1H); 1,68-1,6 (m, 1H];

1,49-1,32 (m, 2H); 0,79 (d, 3H, J=6); 0,66 [d, 3H, J=6]; MS: 528 (M+H)⁺. 2C

Exemplul 28 .In aceleași condiții de reacție ca în prima parte a exemplului 1, din din 0,31 g de 1-[2[R)-[1(R sau SJ(benziloxicarbamoil)-2-ftalimidoetil]-4- 25 metilvaleril]-2(R)-pirolidinmetanol [diastereoizomer 1) după cromatografie flash, pe silicagel, utilizând diclormetan/metanol 15:1, pentru eluție și cristalizare din acetat de etil, se obțin 0,07 33 g de 1 -[2{RH1 (R sau S)-(hidroxicarbamoil)2-fta I i m id o e ti I ]-4-met i I va I e ri I ]-2 [ R )pirolidinmetanol [diastereoizomer 1), sub formă de substanță solidă albă.

RMN (MeOD): 7,86-7,74 (m, 4H); 4,20- 35 4,10 [m, 1H]; 4,05-3,97 (m, 1H); 3,813,57 [m, 5H); 3,10-3,02 [m, 1H); 2,842,76 (m, 1H); 2,14-1,87 (m, 4H); 1,731,63 (m, 1H); 1,501,35 (m, 1H); 1,241,14 (m, 1H); 0,94-0,84 (m, 6H); MS: 40 432 [M+H)⁺.

Produsul inițial, de pornire, este preparat după cum urmează:

In aceleași condiții de reacție descrise în al doilea paragraf al exemplului 4 5 9. din 0,41 g de 1-[2[R]-[1(R sau S)-[terțbutoxicarbonil)-2-ftalimidoetil]-4-metilvaleril]2(R]-pirolidinmetanol (diastereoizomer 1 ], preparat în mod analog celui descris în exemplul 1 [i], se obțin 0,31 g de 1-[2(R)- 5C [1 (R sau S)-carboxi-2-ftalimidoetil]-4-metilvaleril]-2[R]-pirolidin-metanol (diastereo izomer 1), sub formă de spumă de culoare brun pal, care este utilizată fără alta purificare.

Exemplul 29. In aceleași condiții descrise în primul paragraf al exemplului 13, din 0,2 g de hexahidro-2-[2[R}-[1(R sau S)[benziloxicarbamoil)-2-ftalimidoetil]-4metilvaleril]-3(S]-(metilcarbamoi)-1 piridazincarboxilat de benzii (dia-stereoizomer 1], după cromatografie flash, pe silicagel, utilizând diclormetan/metanol 20:1, pentru eluție, se obțin 0,044 g de hexahidro-2-[2(R)-[ 1 (R sau S)-( h i d r oxicarbamoil]-2-ftalimidoetil]-4-metilvaleril]-Nmetil-3[S)-piridazincarboxamidă (diastereoizomer 1), sub formă de substanță solidă albă.

RMN (MeOD): 7,83-7,69 (m, 4H); 5,06 [m. 1H); 3,99 (dd, 1H, J=14,9); 3,57 (dd, 1H, J=14,5); 3,04-2,95 [m, 1H]; 2,862,74 (m, 2H); 2,70 (s, 3H); 2,07-1,86 (m, 2H); 1,68-1,35 (m, 5H); 1,18-1,10 (m, 1H); 0,88 [d, 3H, J=5,5); 0,80 (d, 3H, J=6,0); MS: 474 [M+H)⁺.

Produsul inițial, de pornire, este preparat după cum urmează:

(i) In aceleași condiții de reacție descrise în exemplul 27 [i], din 1,02 g de acid [2[R]-[ 1 (R sau S)-(terț-butoxicarbonil)-2-ftalimidoetil]-4-metilvaleric [amestec 6:1 de diastereoizomer 1 și diastereoizomer 2) și 0,7 g acid hexahidro1-(benziloxicarbonil]-(3S)-piridazincarboxilic, după cromatografie flash pe silicagel, utilizând eter/hexan 1:4, urmat de acetat de etil pentru eluție, se obțin 0,6 g de acid hexahidro-1-(benziloxicarbonil)-2-[2[R]-[1 (R sau S)-(terț-butoxicarbonil]-2-ftalrmidoetilHmetilvaleril]-[3S)-piridazincarboxilic, sub formă de rășină incoloră.

[ii) O soluție de 0,6 g de acid hexahidro-1-(benziioxicarbonil)-2-[2(R)-[1 [R sau S)-(tert-butoxicarbonil)-2-ftalimidoetil]-4metilvaleril]-(3S]-piridazincarboxilic, în 5 ml dimetilformamidă este răcită până la 0C și se adaugă 0,27 g 1-hidroxibenzotriazol și 0,36 g clorhidratde 1 -etil-3-[3dimetilaminopropiljcarbodiimidă. După 40 min, se adaugă 0,4 ml soluție apoasă 40% de metilamină, iar amestecul este agitat timp de 2,5 h. Solventul este evaporat, iar reziduul este tratat cu 20 ml soluție

RO 112613 B apoasă de bicarbonat de sodiu 5%. Produsul este extras cu acetat de etil și extractul este spălat cu soluție de acid citric 5% și o soluție apoasă de clorură de sodiu. După uscare peste sulfat de 5 magneziu anhidru, solventul este evaporat, obținându-se 0,638 g produs rășinos incolor, care este purificat prin cromatografie flash, utilizând eter/hexan (3:1) pentru eluție. Se obțin 0,467 g de ic hexahidro-242(R]-(1(R sau S)-(tert-butoxicarbonil)-2-ftalimidoetil]-4-metilvaleril]-(3S](metilcarbamoil)-l-piridazincarboxilat de benzii, sub formă de produs rășinos incolor. 15 (iii) In aceleași condiții ca în exemplul 13 [iv], din 0,23 g’hexahidro-2-[2[R)-[1(R sau S)-(tert-butoxicarbonil]-2-ftalimidoetil]-4metilvaleril]-(3S)-(metilcarbamoil)-1 piridazincarboxilat de benzii, se obțin 0,2 20 g hexahidro-2-(2(R)-[1 (R sau S)-(benziloxicarbamoil]-2-ftalimidoetil]-4-metilvaleril](3S)-(metilcarbamoil)-1-piridazincarboxilat de benzii, sub formă de substanță solidă albă. 25

Exemplul 30. In aceleași condiții descrise în primul paragraf al exemplului 1 și în partea (ii) a exemplului 1, din 0,273 g de hexahidro-2-[2(R)-[1(R sau S)-[terCbutoxicarbonil)-2-ftalimidoetilp4-metilvaleril]- 3 o 3(S)-(metilcarbamoil)-1-piridazincarboxilat de benzii se obțin 0,12 g de hexahidro-2[2(R)-[1 (R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2ftalimidoetil]-4-metilvaleril]-3(S)(metilcarbamoil)-l-piridazincarboxilat de 35 benzii, sub formă de substanță solidă albă.MS: 608 [M+H)⁺.

Exemplul 31. In aceleași condiții descrise în primul paragraf al exemplului 13, din 0,185 g de 1-[2(R)-(1(R sau S]-(benzi- 4C loxicarbamoil )-2-fta li midoetil]-4-meti Ivaleri I]N-metil-2(S)-piperidincarboxamidă, după purificare prin cromatografie flash, pe silicagel, utilizând d ici ormetan/metan ol 16:1, peotru eluție, se obțin 0,06 mg de 45 1-(2(R)-[1(R sau S]-[hidroxicarbamoil]-2ftalimidoetil]-4-metilvaleril]-N-metil-2(S)piridincarboxamidă (diastereoizomer 1), sub formă de substanță solidă albă. MS: 473 (M+H)⁺. 5C

Exemplul 32. In aceleași condiții descrise în primul paragraf al exemplului 13, din

0,22 g de 1-[2(R)-[1 [R sau S)-carboxi-2ftalimidoetil]-4-metilvaleril]-4-metoxipiperidină (diastereoizomer 1], preparat în mod analog celui descris în exemplul 1 OHii), se obțin 0,108 g de 1-(2(RH1 [R sau S]-(hidroxicarbamoil)-2-ftalimidoetil]-4metilvaleril]-4-metoxipiperidină (diastereoizomer 1], sub formă de substanță solidă albă.

RMN (MeOD): 7,86-7,74 [m, 4H); 4,053,83 (m, 2,5H); 3,70-3,44 (m, 3,5H);

3,41-3,27 (m, 4,5H); 3,10-3,01 (m, 0,5H); 2,97-2,90(m, 1H); 2,1O-2,DO(m, □,5H); 1,94-1,84(m, 1H); 1,80-1,68(m, 1H); 1,66-1,31 (m, 3,5H); 1,21-1,13 (m, 1H); 0,92-0,82 (m, 6H]; MS: 446 [M+H]⁺. Exemplul 33. In aceleași condiții descrise în primul paragraf al exemplului 1, din 0,44 g de 1-[2(R)-[1(R sau S)-carboxi-2-ftalimidoetil]-4-metilvaleril]-4-piperidinonă, preparat în mod analog celui descris în exemplul 1 (i)-(ii), se obțin 0,157 g de oximă de 1-[2[R)-[1[R sau S)-(hidroxicarbamoil]-2-ftalimidoetil]-4-metilvaleril]-4piperidinonă (diastereoizomer 1), sub formă de substanță solidă albă.

RMN (MeOD): 7,86-7,75 [m, 4H]; 3,923,76 [m, 3,H); 3,72-3,58 (m, 2H); 3,382,82 [m, 3H]; 2,71-2,25 (m, 4H); 1,661,57 [m, 1H); 1,48-1,34 (m, 1H); 1,261,17 (m, 1H); 0,92-0,82 [m, 6H]; MS: 445 (M+H)⁺.

Exemplul 34. In aceleași condiții descrise în primul paragraf al exemplului 13, din 0,32 g ester metilic de N-[2[R)-[1(R sau S)-[benziloxicarbamoil)-2-ftalimidoetil]-4metilvaleril]-L-prolină (diastereoizomer 1), preparat în mod analog celui descris îo exemplul 13 (iii)-(iv), se obțin 0,13 g ester metilic de N-[2[RH1 (R sau S]-(hidroxicarbamoil]-2-ftalimidoetil]-4-metilvaleril]-Lprolinâ(diastereoizomer 1), sub formă de substanță solidă albă.

RMN (MeOD): 7,86-7,77 (m, 4H); 3,953,84 (m, 2H); 3,78 (d, 2H, J=8); 3,693,61 (m, 1H); 3,60 (s, 3H); 3,11-3,04 (m, 1H); 3,00-2,92 (m, 1H); 2,21-2,12 (m, 1H); 2,10-1,95 [m, 2H]; 1,90-1,82 (m, 1H]; 1.74-1,63 [m, 1H); 1,601,52 (m. 1H); 1,22-1,14(m, 1H); 0,94 (d, 3H, J=6); 0,86 (d, 3H, J=6); MS: 460 (M+H)⁺.

RO 112613 B

Exemplul 35, In aceleași condiții descrise în primul paragraf al exemplului 13, din 0,116 g de 1-[2(R)-[1 (R sau S)-[benziioxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1imidazolidinil)etil¼-metilvaleΓil]^^pipeΓidiπol 5 (diastereoizomer 1), preparat în mod analog celui descris în exemplul 14 (i]-(ii), se obțin 0,765 g de 1-[2[R]-[1(R sau S)(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5dioxo-1 -imidazolidiniI)etiI]-4-metiIvaIariI]-4- i n piperidinol (diastereoizomer 1), sub formă de substanță solidă albă.

RMN (MeOD): 4,24-4,01 (m, 2H); 3,933,81 (m, 1H); 3,78-3,64 [m, 1H]; 3,523,22 (m, 4H); 3,10-2,81 (m, 4H]; 2,02- 15 1,77 (m, 2H]; 1,67-1,26 (m, 10HJ; 1,191,09 (m, 1H]; 0,93-0,82 (m, 6H); MS: 427 (M+H]⁺.

Exemplul 36. In aceleași condiții descrise în primul paragraf al exemplului 1, din 0,55 2 c g de 1-[2[R)-[1(R sau S]-carboxi-2-[tetrahidro-2-metil-3,5-dioxD-1,2,4-oxadiazol-4-il)etil]-4-meti Iva Ieri l]-4-piperidină (diastereoizomer 1), se obțin 0,572 g de 1-[2(R)-[1[R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2- 25 (tetrahidro-2-metiî-3,5-di oxo-1,2,4oxadiazol-4Hl)etil]-4-metilvaleril]-4-piperidmă (diastereoizomer 1), sub formă de substanță solidă albă.

RMN [MeOD]: 3,703,46 (m, 4H); 3,42- 30 3,29 (m, 2H); 3,25-3,15 (m, 4H); 2,892,76 [m, 1H]; 1,68-1,27 (m, 8H); 1,271,04 (m, 1H); 0,83-0,76 (m, 6H); MS: 385 (M+H]⁺.

Produsul inițial, de pornire, este 35 preparat după cum urmează:

(i) In aceleași condiții de reacție descrise în exemplul 18 (i)-(ii), din 4,76 g de 4-metil-1,1,2(R]-pentantricarboxilat de 1,2-dibenzil 1-terț-butil și 2,05 g 4- 4C bromometil-2-tetrahidro-2-metil-3,5-dioxo1,2,4-oxadiazol se obțin 1,55 g de 1 -(2(R)[1 (R sau S)-carboxi-2-(tetrahidro-2-metil3,5-dioxo-1 ,2,4-oxadiazol-4-il)etil]-4meti Iva Ieri l]-4-piperidină (diastereoizomer 45 1] sub formă de rășină care este utilizată fără altă purificare.

Exemplul 37. In aceleași condiții descrise în primul paragraf al exemplului 13, din 0,184 g de 1 -[2(R)-[1 (R sau S)-(benziloxi- 3C carbamoil)-2-(3-metil-2,4,5-trioxo-1 imidazolidinil)etil]-4-metilvalerill·4-piperidinol (diastereoizomer 1), preparat în mod analog celui descris în exemplul 14 (i]-[ii), din 4-metil-1,1,2[R]-pentantricarboxilat de 1,2-dibenzil 1-terț-butil și 1-bromometil-3metil-2,4,5-trioxo-1-imidazol se obțin 0,08 g de 1 -[2(R]-[1 (R sau S)-(hidroxicarbamoil)2-(3-metil·2,4,5^Jtrioxo-1-imidazolidinil)etil]-4metilvaleril]-4-piperidinol [diastereoizomer 1), sub formă de substanță solidă albă. RMN (MeOD): 4,2(03,95 [m, 2H); 3,933,75 [m, 2H]; 3,57-2,97 [m, 7H); 2,90 2,81 (m, 1H); 2,02-1,76 (m, 2H); 1,661,29(m, 4H]; 1,201,12 (m, 1H); 0,910,82 (m, 6H); MS: 413 [M+H)⁺.

Exemplul 38. In aceleași condiții descrise în primul paragraf al exemplului 13, din 0,261g de 1-[2(R)-[1(R sau S]-(benziloxicarbamoil)-2-(2,5-dioxo-3-fenil-1-imidazolidinil)etil]-4-metilvaleril]-4-piperidinol (diastereoizomer 1], preparat în mod analog celui descris în exemplul 14 (i]-(ii), se obțin 0,169 g de 1-[2[R)-[1(R sau 8](hidroxicarbamoil)-2-(2,5-dioxo-3-fenil-1imidazolidinilJetilpî-metilvalerilHl-piperidinol (diastereoizomer 1), (diastereoizomer 1), sub formă de substanță solidă albă.

RMN (MeOD): 7,607,55 (m, 2H); 7,357,29 [m, 2H]; 7,12-7.05 [m, 1H]; 4,374,24 (m, 2H); 4,19-3,92 (m, 2H); 3,893,66 [m, 2H]; 3,54-2,84 [m, 5H]; 1,991,71 (m, 2H); 1,64-1,23 (m, 4H); 1,171,08 (m, 1H]; 0,88-0,78 (m, 6H];

MS: 461 (M+H]⁺.

Exemplul 39. In aceleași condiții descrise în primul paragraf al exemplului 13, din 0,146 g de 4-[2(R]-[1(R sau S)-(benziloxicarbamoil)-2-(3-metil-2,4,5-trioxo-1imidazolidinil]etil]-4-metilvaleril]morfolină (diastereoizomer 1], preparat în mod analog celui descris în exemplul 14 (i)-(ii), se obțin 0,085 g de 4-[2[R)-[1 (R sau S](hidroxicarbamoil]-2-(3-metil-2,4,5-trioxo-1imidazo-lidinil)etil]-4-metilvaleril]morfolină (diastereoizomer 1), sub formă de substanță solidă albă.

RMN (MeOD): 3,86-3,54 (m, 10HJ; 3,283,20 (m, 1H); 3,08 (s, 3H); 2,91-2,82 (m, 1H); 1,66-1,57 (m, 1H); 1,48-1,36 (m, 1H); 1,23-1,15 (m, 1H); 0,89-0,84 (m, 6H]; MS: 399 [M+H)⁺.

Exemplul 40. In aceleași condiții descrise în primul paragraf al exemplului 13, din

RO 112613 B

0,363 g de N²-[2(RH1 (R sau S]-[benziloxicarbamoil]-2-[3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1imidazolidinilJetilM-metilvalerilJ-NVmetil-Lprolinamidă [diastereoizomer 1], preparat în mod analog celui descris în exemplul 14 5 (iHii), se obțin 0,234 g de N⁹-[2(R)-[1[R sauS)-(hidroxicarbamoil]-2-(3,4,4-trimeti[2,5-dioxo-1-imidazDlidinil]etil]-4-metilvaleril]N¹-metil-L-prolinamidă (diastereoizomer 1), sub formă de substanță solidă albă, io RMN (MeOD): 4,35-4,29 [m, 1H]; 3,923,83 (m, 1 H); 3,74-3,58 (m, 2H); 3,473,41 [m, 1H]; 3,10-3,01 (m, 1H); 2,882,75 (m, 4H); 2,59 (s, 3H); 2,26-1.84 (m, 4H); 1,74-1,55 (m, 2H); 1,34 (s, 15 3H);1,32 (s, 3H); 1,18-1,11 (m, 1H); 0,92 (d, 3H, J=5,5); 0,86 (d, 3H, J=6);

]; MS: 454 [M+H]*.

Exemplul 41. In aceleași condiții descrise în primul paragraf al exemplului 13, din 2 c 0,3 g de 1-[2(R]-[1 (R sau S)-(benziioxicarba moi 1)-2-( 2-oxo-1 -pirolid in il)-etil]-4metilvaleril]-4-piperidinol (diastereoizomer 1], preparat în mod analog celui descris în exemplul 14 [iHii], se obțin 0,116 g de 2 3 1-[2(R)-[1 (R sau SHhidroxicarbamoil )-2-(2oxo-1 -pirolidinil)-etil]-4-metilvaleril]-4piperidinol (diastereoizomer 1), sub formă de substanță solidă albă.

RMN (MeOD]: 4,16-3,91 [m, 2H]; 3,84- 30 3,73 (m, 1H); 3,43-2,97 (m, 7H); 2,562,45 (m, 1H); 2,27-2,18[m, 2H]; 1,961,70(m, 4H); 1,61-1,19 (m, 4H); 1,111,01 (m, 1H); 0,84-0,72 [m, 6H); MS: 370 [M+H)⁺. 35

Exemplul 42. In aceleași condiții descrise în primul paragraf al exemplului 13, din 0,16 g de 1-[2(R)-[1(R sau S)[benziloxicarbamoil)-2-(2,5-dioxo-1 pirolidinil]etil]-4-metilvaleril]-4-piperidinol 4 o [diastereoizomer 1), preparat în mod analog celui descris în exemplul 14 (i)-(ii), se obțin 0,048 g de 1-[2[R]-[1(R sau SJ[ hidroxicarbamoi 1)-2-(2,5-dioxo-1pirolidinil)etil]-4-metilvaleril]-4-puperidinol 45 (diastereoizomer 1), sub formă de substanță solidă albă.

RMN (MeOD): 4,25-4,01 [m, 2H]; 3,943,8D(m, 1H); 3,78-3,63 [m, 1H]; 3,5238

3,02 [m, 4H]; 2,82-2,73 [m, 1H); 2,63 (d, 4H. J=6]; 2,04-1,70 [m, 2H]; 1,641,27 (m, 4H]; 1,18-1,09 [m, 1H]; 0,920,80 (m, 6H); MS: 3B4 (M+H]⁺.

Exemplul 43. In aceleași condiții descrise în primul paragraf al exemplului 13, din 0,43 g de 1-[2(R)-[1(R sau SXbenziloxicarbamoil]-2-(3-metil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil)etil]-4-metilvaleril]-4-piperidinol (diastereoizomer 1], preparat în mod analog celui descris în exemplul 14 (i)-(ii), se obțin 0,158 g de 1-[2(R)-[1(R sau S)(hidroxicarbamoil]-2-(3-metil-2,5-dioxo-1imidazo-lidinil)etil]-4-metilvaleril]-4-piperidinol (diastereoizomer 1), sub formă de substanță solidă albă.

RMN (MeOD): 4,25-3,97 [m, 2H]; 3,933,79 (m, 2H); 3,74-3,61 (m, 1H); 3,522,97 [m, 4H); 2,93-2,80 [m, 4H]; 2,021,76 [m, 2H); 1,67-1,27 [m, 4H); 1,191,10 (m, 1H); 0,91-0,80 [m, 6H]; MS: 399 (M+H]⁺.

După cum sa menționat mai înainte, compușii cu formula generală I și sărurile lor acceptabile din punct de vedere farmaceutic sunt inhibitori ai colagenazei. Activitatea de inhibare a colagenazei, in vitro, a compușilor și sărurilor prezente poate fi demonstrată folosind colagenază obținută dintr-o cultură de fibroblaste sinoviale umane, conform metodei lui Dayer J-M ș.a., Proc. Natl. Acad. Sci., US, (1976), 73, 945, după activarea procolagenazei în mediu condiționat, prin tratare cu tripsină. Activitatea colagenazei a fost măsurată folosind colagen ¹⁴C-acetilat, tip I, din tendoane de coadă de șobolan ca substrat și folosind metoda de încercare pe placă cu microtitru a lui Johnson-Wiat, B, Anal. Biochem. [1980], 104, 175. IC_5D reprezintă acea concentrație a compusului sau sării, conform prezentei invenții, în digestia enzimei care reduce scindarea substratului și solubilizarea până la 50% din cea atinsă de către enzimă singură.

Rezultatele obținute în cadrul încercării menționate mai sus sunt prezentate în tabelul următor.

RO 112613 B

Compusul A: 4-[2(R)-[1(R sau S)-(Hidroxicarbamoil)-2-ftalimidoetil]-4-metilvaleril]morfolină; 15

Compusul B: 4-[2[R]-[1[R sau S)-[Hidroxicarbamoil)-2-ftalimidoetil]-4-metilvaleril]tetrahidro-1,4-tiazină

Compusul C: 1-[2(R)-[1[R sau S)-(Hidroxicarba moi l)-2-ftalimidoetil]-4-meti l-val erîl]-4- 2 o piperidinol;

Compusul □: 1-[2[R]-[1 [R sau S)-(Hidroxicarbamoil)-2-[1,2-dimetil-3,5-dioxo-1,2,4triazolid i η-4-i l)etil ]-4-m etilva I eril ] p iper id ină;

Compusul E: 4-[2(R)-[1(R sau S)-(Hidroxi- 25 carbamoil)-2-(3-metil-2,5-dioxo-1 imidazolidinil]etil]-4-metilvaleril]tetrahidro1,4-tiazină;

Compusul F: Hexahidro-2-[2[R)-[1 (R sau S]-(hidroxicarbamoil]-2-ftalimidoetil]-4-metil- 30 valeril]N-metil-3(S)-piridazincarboxamidă;

Compusul G: 1-[2(R]-[1[R sau S)-[Hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1imidazolidinil]etil]-4-metilvaleril]-4fiiperidinol.

Compușii cu formula generală I și 35 sărurile lor acceptabile din punct de vedere farmaceutic pot fi folosite ca medicamente, de exemplu, sub formă de preparate faramceutice. Preparatele farmaceutice pot fi administrate pe cale bucală, de 40 exemplu, sub formă de tablete, tablete glazurate, drajeuri, capsule dure și moi de gelatină, soluții, emulsii sau suspensii. Totuși, ele pot fi administrate și pe cale rectală, de exemplu, sub formă de 45 supozitoare sau pe cale parenterală, sub formă de soluții injectabile.

Pentru fabricarea preparatelor farmaceutice, compușii cu formula generală I și sărurile lor acceptabile farmaceutic pot 50 fi formulate împreună cu materiale de suport organice sau anorganice, inerte din punct de vedere terapeutic. Lactază, amidon din porumb sau derivate ale acestuia, talc, acid stearic sau săruri ale lui, pot fi folosite, de exemplu, ca materiale de suport pentru tablete, tablete glazurate, drajeuri și capsule din gelatină dură. Agenți purtători convenabili pentru capsule din gelatină moale sunt, de exemplu, uleiuri vegetale, parafine, grăsimi, polioli lichizi și semisolizi și alții asemenea. Totuși, în funcție de natura ingredientului activ, în general, nu se cer materiale de suport în cazul capsulelor cu gelatină moale.

Materiale de suport convenabile pentru fabricarea de soluții și siropuri sunt, de exemplu, apă, polioli, zaharoză, zahăr invertit, glucoză și altele asemenea. Materiale de suport convenabile pentru fabricarea de soluții injectabile sunt, de exemplu, apă, alcooli, polioli, glicerina, uleiuri vegetale și altele asemenea. Uleiuri naturale și uleiuri hidrogenate, parafine, polioli semilichizi și altele asemenea sunt materiale de suport convenabile pentru fabricarea de supozitoare.

Preparatele farmaceutice pot, de asemenea, să conțină conservând, stabilizatori, agenți de umectare, emulsifianți, agenți de îndulcire, coloranți, aromatizanți, săruri pentru reglarea presiunii osmotice, agenți de acoperire tampon sau antioxidanți.

Medicamentele pe bază de compuși cu formula generală I se prepară prin amestecarea unui compus având formula generală I sau a unei sări a acestuia acceptabile farmaceutic, cu un material de suport, inert din punct de vedere terapeutic și se aduce amestecul sub o formă galenică, de administrare.

După cum s-a menționat mai înainte, compușii cu formula generală I și săruri ale acestora, acceptabile farmaceutic, pot fi folosite în prevenirea îmbolnăvirilor, mai ales în controlul sau prevenirea bolilor articulare degenarative sau în tratamentul unor tumori invazive, aterosclerozei sau sclerozei multiple. Doza poate varia între limite largi și va fi adaptată, desigur, cerințelor individuale, în fiecare caz particular. In general, în cazul administrării la adulți, o doză zilnică de circa 5 până la

RO 112613 Β circa 30 mg, preferabil de la circa 10 până la circa 15 mg, trebuie să fie potrivită, cu toate că limita superioară poate fi depășită când se constată că acest lucru este avantajos. Doza zilnică poate fi adminisrată ca o singură doză sau în doze multiple.

Se dau, în continuare, mai multe exemple de preparate farmaceutice ce conțin derivații acidului hidroxamic, conform invenției. io

Exemplul A. Tablete conținând următoarele ingrediente pot fi produse în mod cunoscut:

Ingrediente per tabletă

- Derivat al acidului hidroxamic................ 10,0mg

- Lactoză............ 125,0 mg

- Amidon de porumb ..... 75,0mg

- Talc ................ 4,0mg

- Stearat de magneziu..... 1,0 mg 29

Greutate totală 215,0 mg

Exemplul B. Capsule conținând următoarele ingrediente pot fi produse în mod cunoscut:

Ingrediente per capsulă 25 - Derivat al acidului hidroxamic ................ 10,0mg

-Lactoză............ 165,0mg

- Amidon de porumb ..... 20,0mg

-Talc ................5,0mg 30

Greutate capsulă 200,0 mg

Claims (24)

1. Revendicări

   1. Derivați de acid hidroxamic, caracterizați prin aceea că prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generale I:

   în care: R¹ reprezintă un inel N-heterociclic cu 5 sau 6 membri care: [a] este atașat prin intermediul atomului de N, [b] opțional conține heteroatom(i) adiționali de N, O și/sau Ξ, într-o poziție sau poziții, alta decât cea adiacentă atomului de legătură, (c) este substituit cu □ grupare oxo la unul sau la ambii atomi de 0 adiacenți atomului de legătură N și (d) este, opțional, condensat cu benzen sau opțional, substituit la unul sau mai mulți atomi de carbon cu alchil inferior sau o grupare oxo și/sau la oricare atom(i) adițional N cu un alchil inferior sau un arii; R³ reprezintă alchil inferior și R³ reprezintă alchil inferior sau arii sau NR³R³ reprezintă un inel heterociclic saturat cu 5, 6 sau 7 membri care eventual conține -NR^a, -O-, -S-, -SOsau -SO_a- ca membru al inelului și/sau care eventual este substituit cu o grupare hidroxi, alcoxi inferior, oxo, oxo chelatizat, amino, monofalchil inferior)amino, dialchil inferiorj-amino, carboxi, alcoxicarbonil inferior, hidroximetil, alcoximetil inferior, carbamoil, monofalchil inferior]carbamoil, d(alchil inferiorj-carbamoil sau hidroximino; R^a reprezintă hidrogen, alchil inferior, alcanoil inferior, arilalcanoil inferior, alcoxicarbonil inferior, arilal-coxicarbonil inferior sau monofalchil inferior]carbamoil; R⁴, R⁵, FF și R⁷ reprezintă fiecare hidrogen sau metil, cu condiția ca cel puțin doi dintre acești substituenți să reprezinte hidrogen; n este 1...4, precum și săruri ale acestora, acceptabile farmaceutic.
2. 2. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, R¹ reprezintă un inel N-heterociclic cu 5 sau 6 membri care: (a) este atașat prin intermediul atomului de N, (b) opțional conține heteroatom(i] adiționali de N, □ și/sau S, într-o poziție sau poziții, alta decât cea adiacentă atomului de legătură, [c] este substituit cu o grupare oxo la unul sau la ambii atomi de C adiacenți atomului de legătură N și (d) este, opțional, condensat cu benzen sau opțional, substituit la unul sau mai mulți atomi de carbon cu alchil inferior sau o grupare oxo și/sau la oricare atom[i) adițional N cu un alchil inferior sau un arii; R³ reprezintă alchil inferior și R³ reprezintă alchil inferior (I)

   RO 112613 B sau arii sau NR³R³ reprezintă un inel heterociclic saturat cu 5, 6 sau 7 membri, care eventual conține -NR^a, -S-, -S0sau -SD_a- ca membru al inelului și/sau care eventual este substituit cu o grupare 5 hidroxi, alcoxi inferior, oxo, oxochelatizat, amino, monofalchil inferiorjamino, di[alchil inferiorjamino, carboxi, alcoxicarbonil inferior, hidroximetil, alcoximetil inferior, carbamoil, monofalchil inferiorjcarbamoil 10 sau d{alchil inferiorj-carbamoii; R^a reprezintă hidrogen sau un alchil inferior;

   R⁴, R⁵, R^B și R⁷ și n au semnificațiile susmenționate.
3. 3. Derivați, conform revendicării 1 sau 2, caracterizați prin aceea că, inelul N-heterociclic R¹ opțional conține ca heteroatomfi] adiționali unul sau doi atomi de N, un atom de N și un atom de □ sau un atom de 0.
4. 4. Derivați, conform revendicării 3, caracterizați prin aceea că, R¹ reprezintă un inel cu formula:

   (c)

   (e) (0 în care: R⁸ și R⁹ reprezintă fiecare hidrogen sau împreună, reprezintă o legătură adițională sau restul unui inel benzenic fuzionat; R¹⁰ reprezintă hidrogen, alchil inferior sau arii; X reprezintă -CD-, CH₂-, -CHfalchil inferior]-, -Cfalchil inferior]^, -NH-, -N(alchil inferior]- sau -0-; și Y reprezintă -0-, -NH- sau -Nfalchil inferior)-.
5. 5. Derivați, conform revendicării 4, caracterizați prin aceea că, R¹⁰ reprezintă hidrogen sau un alchil inferior.
6. 6. Derivați, conform revendicării 4 sau 5, caracterizați prin aceea că, R¹ reprezintă un inel cu formula [b] sau (c).
7. 7. Derivați, conform revendicării

   6, caracterizați prin aceea că, R reprezintăftalimido, 1,2-dimetil-3,5-dioxo1,2,4-triazolidin-4-il, 3-metil-2,5-dioxo-1 imidazolidinilsau3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1imidazoli-dinil.
8. 8. Derivați, conform oricăreia dintre revendicările 1...7, caracterizați prin aceea că, NR³R³ reprezintă un inel heterociclic saturat cu 5, 6 sau 7 membri.
9. 9. Derivați, conform revendicării B, caracterizați prin aceea că, NR²R³ reprezintă un inel heterociclic saturat cu 6 membri.
10. 10. Derivați, conform revendicării 9, caracterizați prin aceea că, NR²R³ reprezintă morfolino, tetrahidro-1,4-tiazin4-il sau 4-hidraxi-piperidino.
11. 11. Derivați, conform oricăreia dintre revendicările 1... 10, caracterizați prin aceea că, R⁴, R⁵ și R⁷ reprezintă fiecare hidrogen, iar R^B reprezintă metil.

    RO 112613 Β
12. 12. Derivați, conform oricăreia dintre revendicările 1... 11, caracterizați prin aceea că, π este 1 sau 2.
13. 13. Derivat, conform revendicării

    1, caracterizat prin aceea că este 4[2(R]-[1[R sau S)-[hidroxicarbamoil)-2ftalimidoetil]-4-metil-valeril]-morf clină
14. 14. Derivat, conform revendicării

    1, caracterizat prin aceea că este 4[2(R)-[1 (R sau S)-(hidroxicarbamoil)-2ftalimidoetil]-4-metil-valeril]-tetrahidro-1,4tiazină.
15. 15. Derivat, conform revendicării

    1, caracterizat prin aceea că este 1[2(RH 1 (R sau S]-(hidroxicarbamoil)-2ftalimidoetil]-4-metil-valeril]-4-piperidinol.
16. 16. Derivat, conform revendicării

    1, caracterizat prin aceea că este 1 [2(R)-[ 1 (R sau S)-țhidroxicarbamoil]-2-(1,2dimetil-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidim4-il]etil]^lmetilvaleril]piperidină.
17. 17. Derivat, conform revendicării

    1, caracterizat prin aceea că este 4[2[R)-[1[R sau S]-[hidroxicarbamoil]-2-[3metil-2,5-dioxo-1 -imidazo-lidinil)etil]-4metilvaleril]tetrahidro-1,4-tiazină.
18. 18. Derivat, conform revendicării

    1, caracterizat prin aceea că este hexahidro-2-[2[R)-[ 1 (R sau S)-(hidroxica rbam oii )-2-ftalimid oetil]-4-metil-va Ieri l]Nmetil-3(S)-piridazincarboxamidă.
19. 19. Derivat, conform revendicării

    1, caracterizat prin aceea că este 1 [2(R)-[ 1 (R sau SXhidroxicarbamoil)-2(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil]etil]-4-metilvaleril]-4-piperidinol.
20. 20. Procedeu pentru prepararea derivaților de acid hidroxamic cu formula generală I, caracterizat prin aceea că, un acid cu formula generală II:

    O R?

    R¹ în care R¹, R³, R³. R⁴, R^s, R⁶, R⁷ și n au semnificațiile definite anterior, reacționează cu un compus cu formula generală III:

    Η_ξΝ - Z [III] în care Z reprezintă hidrogen, trifalchil inferior)silil sau difenil(alchil inferior)silil, într-un solvent organic inert, în prezența unui agent de condensare, la o temperatură cuprinsă între 0°C până la temperatura camerei și, dacă este necesar, se scindează gruparea difenilfalchil inferior)silil prezentă în produsul de reacție, urmată de transformarea compusului obținut, cu formula generală I, într-o sare acceptabilă farmaceutic.
21. 21. Procedeu pentru prepararea derivaților de acid hidroxamic cu formula generală I, caracterizat prin aceea că, un compus cu formula generală IV:

    03¾ X (IV) în care R¹, R³, R³, R^d, R⁵, R⁶, R⁷ și n au semnificațiile definite anterior, iar Bz reprezintă benzii, se supune hidrogenării catalitice, într-un solvent inert, cu hidrogen, în prezență de catalizator de metal nobil, preferabil la temperatura camerei și sub presiune atmosferică, urmată de transformarea compusului obținut, cu formula generală I, într-o sare acceptabilă farmaceutic.
22. 22. Intermediari, caracterizați prin aceea că prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generale II:

    (II)

    RO 112613 B

    47 48

    în care R¹, R². R³, R⁴, R⁵, R⁶, F? și π au semnificațiile definite anterior.
23. 23. Intermediari, caracterizați prin 15 aceea că prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generale IV:

    (iv) în care R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^G, R⁷ și n. precum și Bz au semnificațiile definite anterior.
24. 24. Compoziție farmaceutică pentru controlul sau prevenirea bolilor degenerative articulare sau pentru tratarea tumorilor invazive, arterosclerozei sau sclerozei multiple, caracterizată prin aceea că, cuprinde până la 10%, în greutate, derivat de acid hidroxamic cu formula generală I și un material de suport inert terapeutic.