RO111761B1

RO111761B1 - Procedeu de obținere a bitartratului de colină

Info

Publication number: RO111761B1
Application number: RO9401353A
Authority: RO
Inventors: Marin Vitan; Jan Stanescu; Maria Spirescu
Original assignee: Sc Sicomed Sa
Priority date: 1994-08-09
Filing date: 1994-08-09
Publication date: 1997-01-30

Abstract

Invenția se referă la un procedeu de obținere a bitartratului de colină prin neutralizarea clorurii de colină anhidră, urmată de condensare cu acid tartric, în soluție alcoolică, alcoolii fiind aleși dintre alcoolii alifatici monohidroxilici inferiori având până la trei atomi de carbon, iar clorură de colină, necesară ca materie primă, fiind preaarată în prealabil, prin distilare sub vid sau irin distilare azeotropă. Se obține un produs înal de înaltă puritate, de uz farmaceutic.

Description

Invenția se referă la un procedeu de obținere a bitartratului de colină, utilizat în industria farmaceutică pentru tratamentul bolilor hepatice, a unor boli consumptive sau a unor stări carențiale, având proprietăți neurotropice și de corectare a tulburărilor metabolismului lipidic.

Sunt cunoscute mai multe procedee de obținere a bitartratului de colină, constând în neutralizarea cristalelor de clorură de colină, în soluție metanolică sau etanolică, urmată de condensarea colinei rezultate, sub formă de bază, cu acidul tartric, în aceeași soluție. Clorura de colină cristalizată, necesară ca materie primă, se obține prin anhidrizarea soluției apoase corespunzătoare.

Aceste procedee prezintă dezavantajul utilizării operației de anhidrizare, care influențează negativ timpul de reacție și randamentul reacțiilor, precum și calitatea produsului finit.

Este cunoscut un procedeu de obținere a bitartratului de colină, constând în neutralizarea clorurii de colină cu hidroxid de sodiu, cu purificarea colinei rezultate, sub formă de bază, pe silicagel, urmată de condensarea cu acidul tartric, în raport molar de 1:1,03 ... 1,05, în soluție etanolică, prin care se asigură mărirea randamentului reacțiilor și un grad de puritate avansat, de uz farmaceutic, al produsului final, dar prezintă dezavantajul utilizării operației de purificare pe silicagel, care este costisitoare și greu de realizat industrial, precum și al utilizării metanolului de solvent, produs nerecomandat a fi utilizat în industrie.

De asemenea, este cunoscut un procedeu de obținere a bitartratului de colină, constând în neutralizarea clorurii de colină cristalizate cu o soluție metanolică 10 % în greutate hidroxid de sodiu, în raport molar clorură de colină: hidroxid de sodiu: metanol de 1:0,3:3, urmată de condensarea colinei rezultate, sub formă de bază, cu acid tartric, în raport molar clorură de colină: acid tartric: metanol de 1:1:12 la temperatura de 10 ... 70°C, timp de 1 ... 2 ore, cu îndepărtarea tartratului de sodiu și a tartratului de colină formate, ca insolubile, prin filtrare și a solventului prin distilare, separarea produsului finit prin cristalizare, la temperatura de 30 ... 35°C și uscare, clorura de colină, necesară ca materie primă, fiind preparată, în prealabil, prin atomizarea unei soluții apoase 70 % în greutate, la temperatura de intrare de 145 ... 150°C și la temperatura de ieșire de 70 ... 75^CC.

Procedeul asigură obținerea unui produs de înaltă puritate, de uz farmaceutic, utilizând solvenți accesibili, dar prezintă dezavantajul utilizării operației de atomizare, care este costisitoare și se realizează cu pierderi mari de materiale și cu consumuri mari de energie.

Problema tehnică pe care o rezolvă invenția este de a stabili condițiile tehnice de desfășurare a reacțiilor de bază, de preparare și de pregătire a materiilor prime, precum și a proporțiilor dintre acestea, astfel încât să se obțină un produs final de înaltă puritate de uz farmaceutic, asigurându-se simplificarea procedeului și randamente superioare ale reacțiilor de bază.

Procedeul, conform invenției, înlătură dezavantajele menționate prin aceea că, se supune reacției o soluție alcoolică 40 ... 60 % în greutate clorură de colină anhidră cu o soluție 15 ... 20 %în greutate hidroxid de sodiu, cu separarea colinei rezultate, sub formă de bază, urmată de condensarea cu acidul tartric, în aceeași soluție, la un raport molar clorură de colină : hidroxid de sodiu : acid tartric de 0,9 : 1 : 1,2, la reflux, timp de 30 min, cu îndepărtarea apei rezultate din reacție sub forma unui amestec azeotrop alcool-apă, alcoolul fiind ales dintre alcoolii alifatici monohidroxilici având până la trei atomi de carbon, iar clorura de colină anhidră, necesară ca materie primă fiind preparată în prealabil, prin distilare sub vacuum de 15 ... 20 mm Hg, la temperatura de 60 ... 70°C sau prin distilare azeotropă cu benzen, toluen sau /7-butanol, ca antrenanți ai unei soluții apoase 65 ... 70 % în greutate.

RO 111761 Bl

Procedeul, conform invenției, prezintă următoarele avantaje :

- utilizează operații tehnologice simple, ușor de realizat;

- se mărește productivitatea ;

- se mărește stabilitatea în timp a produsului ;

- se realizează în instalații existente, fără cheltuieli de investiție mari.

Se dau, în continuare, trei exemple de realizare a invenției .

Exemplul 1. într-un balon de sticlă de 500 ml, cu trei gâturi, prevăzut cu termometru, sistem de agitare și refrigerent descendent, precum și cu un vas de colectare, care se pot conecta la o instalație de vid de 15 ... 20 mm Hg se introduc 100 ml soluție apoasă 65 % în greutate clorură de colină. Se racordează la instalația de vid de 15 ... 20 mm Hg, se pornește agitarea și se încălzește până la începerea distilării la temperatura de 60 ... 70°C și se menține până la îndepărtarea completă a apei. După aceea se oprește încălzirea și agitarea și se scoate instalația de sub vid. Apoi se introduc 100 ml metanol, peste reziduul de clorură de colină rămas în balonul de sticlă și se pornește agitarea. Se menține sub agitare până la dizolvare completă, după care se trece în vasul de colectare. Se obțin 130 ml soluție metanolică 50 % în greutate clorură de colină.

Utilizând instalația prezentată mai înainte, fără a se racorda la instalația de vid, se pregătește soluția metanolică de hidroxid de sodiu.

în balonul de sticlă menționat, se introduc 21 g (0,50 moli) de hidroxid de sodiu și 200 ml metanol tehnic. Se pornește agitarea și se încălzește pe baie de apă, până la reflux. Se continuă refluxarea, timp de cca. o oră, până la dizolvarea completă a hidroxidului de sodiu. Soluția rezultată se răcește și se filtrează. Se îndepărtează impuritățile care rămân pe filtru, iar filtratul separat se colectează într-un vas colector. Se obțin 210 ml soluție metanolică 9,45 % în greutate hidroxid de sodiu, care se utilizează ca atare la neutralizarea cloru4 rii de colină, pregătită mai înainte.

Utilizând instalația prezentată mai înainte, fără a se racorda la instalația de vid, se prepară colina, sub formă de bază.

în balonul de sticlă menționat, se introduc 130 ml soluție metanolică 50 % în greutate, clorură de colină, preparată mai înainte. Peste aceasta se introduc treptat, într-o pâlnie de picurare montată pe balonul de sticlă, 210 ml soluție metanolică 9,45 % în greutate hidroxid de sodiu, pregătită mai înainte, sub agitare. După aceea se lasă sub agitare încă 30 min, pentru definitivarea reacției. Apoi se filtrează masa de reacție pentru a se separa 26 g clorură de sodiu, care rămâne pe filtru, obținânduse 330 ml soluție metanolică 16,6 %în greutate (0,454 moli) colină, sub formă de bază, care se utilizează ca atare la reacția de condensare cu acidul tartric.

Utilizând instalația prezentată mai înainte, fără a se racorda la instalația de vid, se prepară bitartratul de colină, prin condensarea colinei, sub formă de bază, cu acidul tartric.

în balonul de sticlă menționat, se introduc 330 ml soluție metanolică 16,6 % în greutate (0,454 moli) colină, sub formă de bază, preparată mai înainte. Peste această soluție se introduc 76 g (0,5 moli) acid tartric, de puritate farmaceutică. Se pornește agitarea și se încălzește pe baia de apă, până la reflux. Se menține la reflux, timp de 30 min, până la îndepărtarea apei rezultată din reacție. Se filtrează la cald și se separă 14 g impurități insolubile (tartrat de sodiu și tartrat de colină). Filtratul separat se introduce într-un vas de cristalizare, prevăzut cu agitare, răcit cu apă cu gheață sau cu solă. Se menține, sub agitare lentă la temperatura de 5 ... 10°C, timp de cca. o oră, până la definitivarea operației de cristalizare. Suspensia rezultată se filtrează, cristalele separate pe filtru se spală cu metanol rece. Se lasă la uscare și se obțin 90 g (0,353 moli) bitartrat de colină de puritate 98,5 % în greutate, sub forma unei pulberi cristaline, de culoare alb-găl

RO 111761 Bl buie, cu miros slab, caracteristic. Randamentul reacțiilor este de 77,8 %.

în mod similar, în locul metanolului tehnic, ca solvent, poate fi utilizat și etanolul tehnic.

Exemplul 2. într-un balon de sticlă de 2OOO ml, cu trei gâturi, prevăzut cu termometru, sistem de agitare și cu un refrigerent ascendent, se introduc 100 ml soluție apoasă 70 % în greutate clorură de colină și 1700 ml benzen. Se pornește agitarea și se încălzește până la reflux, pe o baie de apă. Se menține la această temperatură până la îndepărtarea completă a apei și a solventului.După aceea se pornește încălzirea și agitarea și se adaugă 110 ml izo-propanol. Se continuă agitarea și se menține sub agitare până la dizolvarea completă. Se obțin 140 ml soluție izopropanolică 50 % în greutate clorură de colină, utilizată ca materie primă.

în instalația prezentată la exemplul 1, urmând aceeași procedură, se prepară 285 ml soluție izo-propanolică 7 %în greutate hidroxid de sodiu, care se utilizează ca atare la neutralizarea clorurii de colină.

în instalația prezentată la exemplul 1, urmând aceeași procedură, se neutralizează 140 ml soluție izo-propanolică 50 % în greutate clorură de colină (0,5 moli) cu 285 ml soluție 7 % în greutate (0,5 moli] hidroxid de sodiu. Se obțin 425 ml soluție izo-propanolică 14 % în greutate (0,49 moli) colină, sub formă de bază, care se utilizează ca atare, la reacția de condensare cu acidul tartric.

în instalația prevăzută la exemplul 1, urmând aceeași procedură, se supun reacției de condensare 425 ml soluție izo-propanolică 14 % în greutate (0,49 moli] colină, sub formă de bază, cu 82 g (0,54 moli) acid tartric de puritate farmaceutică. După cristalizare, filtrare și uscare se obțin 99 g (0,388 moli) bitartrat de colină, de puritate 98,6 %în greutate, sub forma unei pulberi cristaline, de culoare alb-gălbuie, cu miros caracteristic, având punctul de topire de 147 ... 152°C.

Randamentul reacțiilor este de 78

%.

Exemplul 3. într-un balon de sticlă de 1000 ml, cu trei gâturi, prevăzut cu termometru, sistem de agitare și cu un refrigerent ascendent, se introduc 100 ml soluție 69 % în greutate clorură de colină și 750 ml toluen. Se pornește agitarea și se încălzește pe o baie de apă, până la reflux. Se menține, la această temperatură, până la îndepărtarea completă a apei și a solventului. După aceea se oprește încălzirea și agitarea, apoi se adaugă 110 g propanol. Se pornește, din nou, agitarea și se menține sub agitare până la dizolvare completă. Se obțin 139 ml soluție propanolică 50% în greutate clorură de colină, utilizată ca materie primă.

în instalația prezentată la exemplul 1, urmând aceeași procedură, se prepară 196 ml soluție propanolică 10 %în greutate hidroxid de sodiu, care se utilizează ca atare la neutralizarea clorurii de colină.

în instalația prezentată la exemplul 1, urmând aceeași procedură, se neutralizează 139 ml soluție propanolică 50 % în greutate (0,49 moli) hidroxid de sodiu, preparate mai înainte. Se obțin 336 ml soluție propanolică 17,6 % în greutate (0,49 moli) colină, sub formă de bază, care se utilizează ca atare la reacția de condensare cu acidul tartric. în instalația prevăzută la exemplul

1, urmând aceeași procedură, se supun reacției de condensare 336 ml soluție propanolică 17,6 % în greutate (0,49 moli) colină, sub formă de bază, cu 81 g (0,54 moli) acid tartric, de puritate farmaceutică. După cristalizare, filtrare și uscare se obțin 98,5 g (0,387 moli) bitartrat de colină, de puritate 98,6 %în greutate, sub forma unei pulberi cristaline, de culoare alb-gălbuie, cu miros slab, caracteristic, având punctul de topire de 147 ... 152°C.

Randamentul reacțiilor este de

78,1 % față de clorura de colină.

în vederea măririi gradului de puritate, produsul final se recristalizează din

RO 111761 Bl metanol, după cum urmează :

într-un vas de dizolvare din sticlă, de 1OOO ml, prevăzut cu termometru, sistem de agitare și refrigerent de reflux, se introduc 51 g bitartrat de colină, 5 obținut ca în exemplele 1 ... 3, și 500 ml metanol. Se pornește agitarea și se încălzește pe o baie de apă, până la reflux. Se menține la reflux, timp de 30 min, după care soluzția caldă se filtrea- io ză, pentru a se separa insolubilele. Filtratul separat se introduce într-un vas de cristalizare din sticlă, de 1000 ml, prevăzut cu un termometru și cu sistem de agitare, răcit cu apă și gheață sau cu 15 solă. în vasul de cristalizare se menține la temperatura de +5°C, sub agitare lentă, timp de cca. o oră. Suspensia rezultată se filtrează și se usucă în etuvă, la temperatura de 70°C. Se obțin 20 42 g bitartrat de colină de puritate 99,8 % în greutate.

Soluțiile alcoolice rezultate după cristalizare și recristalizare se reunesc cu apele mume de la spălarea produ- 25 selor filtrate și se supun distilării, în vederea recuperării și recirculării alcoolilor.

Clorura de colină anhidră, necesară ca materie primă, se prepară, în 30 prealabil, prin distilare sub vid sau prin distilare azeotropă cu benzen, toluen sau n-butanol, ca antrenanți, urmată de preluarea reziduului rămas sub forma unei soluții alcoolice 40 ... 60 % în 35 greutate.

Clorura de colină anhidră rezultată, preparată ca mai înainte, se neutralizează cu o soluție alcoolică 5 ... 20 % în greutate hidroxid de sodiu, în lipsa 40 epei.

Reacțiile menționate au loc în soluția alcoolică, alcoolul fiind ales dintre alcoolii monohidroxilici alifatici inferiori, având de la unu până la trei atomi de carbon.

Claims

Procedeu de obținere a bitartratului de colină, constând în reacția de neutralizare a clorurii de colină, preparată în prealabil, urmată de condensare cu acid tartric, în soluție alcoolică, în lipsa apei, cu separarea insolubilelor prin filtrare, îndepărtarea solventului prin distilare și separarea produsului final prin filtrare și uscare, caracterizat prin aceea că, se supune reacției o soluție alcoolică 40 ... 60 % în greutate clorură de colină anhidră, cu o soluție 5 ... 20 % în greutate hidroxid de sodiu, cu separarea colinei rezultate, sub formă de bază, urmată de condensare cu acid tartric, în aceeași soluție, la un raport molar clorură de colină: hidroxid de sodiu: acid tartric de 0,9 : 1 : 1,2, la reflux, timp de 30 min, cu îndepărtarea apei rezultate din reacție sub forma unui amestec azeotrop alcool-apă, alcoolul fiind ales dintre alcoolii alifatici monohidroxilici inferiori, având până la trei atomi de carbon, iar colina anhidră, necesară ca materie primă, fiind preparată în prealabil, prin distilare sub vacuum de 15 ... 20 mm Hg, la temperatura de 60 ... 70°C, sau prin distilare azeotropă cu benzen, toluen sau n-butanol ca antrenanți, a unei soluții apoase 65 ... 70 %în greutate.