PT99148B - Filtro para filtracao de liquido cerebro-espinal - Google Patents
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Description
invento refere-se a um filtro para a filtração do líquido cérebro-espinal, para o tratamento, em particular, de doenças neurológicas que são acompanhadas de processos inflamatórios (neurinites, por exemplo, poliradiculites, radiculoneurinites ou o sindroma de Guillain Barré (SGB)), ou que representam processos não-inflamatórios (neuropatias), bem como intoxicações do liquor (tal como a difteria e a raiva) ou infecções por bactérias (por exemplo a Borreliose) ou vírus (por exemplo o vírus da encefalite e polio), os quais se manifestam de forma causal ou sintomaticamente no sistema nervoso central.
SGB é, por exemplo, uma paralisia ascendente, motora relacionada com os nervos, e uma paralisia nervosa ascendente, respectivamente, incluindo os nervos inferiores do cérebro (que se estendem em primeiro lugar às extremidades) de forma que o doente não consegue andar e fica acamado, e pode levar a uma paralisia total de todos os músculos, sendo necessário um tratamento a longo prazo do paciente com um ventilador. É possível uma degenerescência dos nervos com deficiências duradouras.
As doenças acima descritas provocam uma alteração na composição do liquor. As razões para estes sintomas são ainda pouco claras, e, em particular, ainda não se estabeleceu uma causalidade entre a composição alterada do liquor e os sintomas da doença. A terapêutica do síndroma de Guillain Barré consiste na plasmaferese terapêutica, i.e., uma troca de plasma (parcial), na qual, após se retirar sangue do paciente, se processa uma separação mecânica dos elementos corpusculares do plasma, por exemplo por centrifugação. Após reposição do volume parcial ou total do plasma retirado, os constituintes corpusculares são re-suspensos no substituinte do plasma e re-infundidos no paciente. Contudo, em muitos pacientes, o método da plasmaferese produz pouca ou nenhuma melhoria nos sintomas da doença.
Verificou-se, agora, que este último provoca uma melhoria substancial da situação do paciente, e consegue-se tua alívio com73 174
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-3pleto dos sintomas se o filtração através de um liquor deste paciente for submetido a uma filtro específico.
Consequentemente, o presente invento refere-se a um filtro para uso num processo para a filtração de líquido cérebro-espinal, filtro esse caracterizado por possuir uma camada de filtro de membrana possuindo uma largura de poro de 0,04 a 0,45 μια e. uma espessura de 0,1 a 1 mm, no qual o dito filtro tem uma área de superfície geométrica de 50 a 300 cm2 e uma capacidade de separação de pirogénios de pelo menos 500 μg.
A capacidade de separação de pirogénio, dada em /ig, significa que o filtro retém a quantidade de pirogénio citada, com base numa endotoxina padrão da E. coli numa variação de concentração entre 0,6 e 6,9 ng/ml no material de partida, na qual a concentração do filtrado está abaixo do limite do teste LAL (teste do lisado de limulus-amoebocitos) (cerca de 0,006 ng/ml).
Os compostos pirogénicos (pirogénios) (compostos que provocam febre) são, principalmente, compostos dialisáveis, resistentes ao calor de patogénios de bactérias, fungos ou vírus pato-génicos, os quais, quando administrados ao homem em quantidades extremamente pequenas (<1 Mg/kg), provocam arrepios e aumento da temperatura (febre). Em termos do seu carácter químico, os compostos pirogénicos são, principalmente, oligo, poli- e lipopolissacáridos ou polipéptidos, dos quais, os compostos pirogénicos mais fortemente eficazes são os das bactérias Gram negativas.
Os compostos pirogénicos são importantes como impurezas nas soluções para injecção ou infusão, das quais têm de ser removidos por intermédio dos denominados filtros de bactérias.
Estes filtros de bactérias são, por definição, materiais microporosos com os quais se podem remover as bactérias de gases ou de líquidos por efeito de crivo ou de adsorção, por exemplo, filtros de vidro, de membrana ou de crivo (cf. Roche Lexikon Medizin, Ia Edição 1984, página 135). A determinação da capacidade de
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separação do pirogênio é efectuada usando tua composto pirbgénico padrão, i.e., com uma endotoxina da E. coli, no qual a eficácia de separação é verificada com o teste de coelho ou com o teste LAL (cf. Pharm. Ind. 47 (1985) 407-411). Os filtros de bactérias comerciais, que se usam como filtros de infusão para a protecção de doentes, possuem capacidades de separação de pirogéneos abaixo de 100 e numa área de filtro geométrica de cerca de 10 cm2.
uso do filtro, de acordo com o invento, é um processo pelo qual se pode efectuar a filtração do líquido cérebro-espinal de uma forma muito simples. Verificou-se, na prática, que um tal processo simples e conveniente é conseguido instalando um sistema em circuito fechado após inserir no paciente um catéter intra-tecal, compreendendo duas torneiras de três vias, uma seringa de 10 ml e o filtro do liquor. Retiram-se depois, manualmente, 10-40 ml de liquor e repoêm-se após passagem através do filtro. Trataram-se, com este processo, 6 doentes com SGB, tendo 4 uma história aguda e 2 uma história crónica. Em 3 dos doentes, a plasmaferese intensiva efectuada anteriormente não teve qualquer efeito sobre os seus sintomas. Em tratamentos até 5 dias, 1 a 2 vezes por dia, filtrou-se, em cada um, um máximo de 150 ml de liquor. o processo foi bem tolerado por todos os pacientes e sem complicações. Ocorreram, só transitoriamente, cefaleias, não tão intensas como as usualmente observadas nos punções lombares. Em todos os pacientes observou-se, um certo tempo após a filtração do liquor, e por vezes durante o tratamento, uma melhoria pronunciada, ou por vezes significativa, dos sintomas clínicos. Nos pacientes com doença aguda e nos pacientes tratados nas etapas precoces do SGB, a melhoria foi mais pronunciada e rápida que no caso dos pacientes crónicos.
Pode também estar indicada uma filtração do liquor com outros sintomas que são acompanhados de uma alteração do liquor, por exemplo na esclerose múltipla ou na ALS.
A camada de filtro da membrana, do filtro do invento, tem um tamanho de poro de 0,04 a 0,45 /zm, de preferência de 0,1 a 0,3 /zm e, mais preferivelmente, de 0,1 a 0,2 /zm. As camadas de filtro da
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—5— membrana possuindo um tal tamanho de poro, são conhecidas per se e são usadas em filtros de bactérias para a administração de soluções por infusão, sendo também usadas para filtros de vírus as membranas possuindo um tamanho de poro abaixo de 0,1 μιη. Os filtros de bactérias comuns não são, contudo, adequados, de acordo com o invento, visto que quando são usados para filtrações do liquor não se consegue qualquer alteração significativa. Adicionalmente, devido à incerteza das causas do síndroma de Guillain Barré, não será de esperar, com o filtro reivindicado, melhoria significativa dos sintomas da doença.
O filtro do invento tem uma capacidade de separação de pirogénios de pelo menos 500 Mg, por exemplo pelo menos 600 ou 700 Mg, e preferivelmente de pelo menos 1000 μφ, sendo especialmente preferida uma gama de 1000 a 2000 μ$.
A camada de filtro da membrana tem uma espessura de 0,1 a 1 mm, tendo o dito filtro uma área de superfície geométrica de 50 a 300 cm2.
Dentro das ditas gamas, de 0,04 a 0,45 Mm para o tamanho do poro, 50 a 300 cm2 para a área de superfície geométrica e 0,1 a 1 mm para a espessura da camada de filtro da membrana, faz-se uma correlação de forma que se consiga a capacidade de separação de pirogénios necessária de pelo menos 500 MÇÍ e um caudal suficiente para uso prático. De uma maneira geral o caudal é aproximadamente proporcional ao tamanho do poro e à área de superfície e aproximadamente inversamente proporcional à espessura da camada, enquanto que a capacidade de separação é proporcional à espessura da camada e à área de superfície geométrica.
Um outro parâmetro para controlar a capacidade de separação de pirogénios e o caudal é o volume do poro, expresso como percentagem do volume do poro baseado no volume total, sendo, dentro de certos limites, ambos a capacidade de separação e o caudal aproximadamente proporcionais ao volume do poro. O volume do poro deverá ser tão elevado quanto possível de forma a ser capaz de manter o filtro tão pequeno quanto possível. O volume do poro
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«Μ®*., ··..* & jíí —6— tem, contudo, limites superiores. Na prática o volume do poro é geralmente 50 - 90%, sendo preferidos pelas razões acima citadas, os valores mais elevados. No que se refere ao material para a camada de filtro da membrana, são convenientes todos os materiais poliméricos inertes a partir dos quais se podem fazer membranas com as gamas de poros citadas, de acordo com processos conhecidos. Constituem exemplos de materiais adequados, plásticos inertes em relação aos fluídos corporais, tais como poliolefinas, por exemplo, polietileno, ou polipropileno, poliamidas, por exemplo nilão 6,6 ou policaprolactama, poliéster ou poli(fluoreto de vinilideno).
Numa concretização preferida, a camada de filtro da membrana é uma membrana de carga modificada porque dessa forma se consegue, mais facilmente, a capacidade de separação. Existem no mercado membranas de carga modificada com potencial Zeta positivo e com potencial Zeta negativo. São preferidas as membranas de carga modificada que foram feitas adicionando um agente modificador de carga à solução pastosa a partir da qual a membrana é feita.
As membranas de carga modificada possuindo um potencial Zeta positivo são também designadas por membranas catiónicas. Consegue-se uma membrana adequada por exemplo, de uma poliamida, por exemplo nilão 6,6, na qual a modificação de carga da membrana é efectuada adicionando à pasta de polímero, um polímero curável pelo calor possuindo grupos de amónio quaternário. Em virtude da carga positiva destas hastes de membranas, provocadas pela presença de grupos amónio quaternários, elas mantêm a sua carga positiva numa gama de pH ácido, neutro e alcalino.
As membranas de carga modificada possuindo um potencial Zeta negativo são também designadas por membranas aniónicas. Constituem fontes para a carga negativa, grupos polares funcionais ionizáveis, tais como grupos de ácido carboxílico, grupos de ácido sulfónico, grupos aminofenólicos, grupos sulfidrilo-, sulfito-, tiocarbonilo-, fosfina-, fosforilo- ou tiofosforilo. São preferidos os grupos carboxilo.
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Numa outra concretização preferida, o filtro do invento é um filtro composito, compreendendo o filtro uma segunda camada de filtro da membrana possuindo um tamanho de poro dentro da gama de 0,1 a 5 /xm, e uma espessura de 0,1 a 1 mm. Neste caso, a primeira camada de filtro da membrana pode ser muito fina, visto que a sua função é só de separar bactérias e vírus, respectivamente, enquanto que na segunda camada (precedente), a maior parte dos constituintes prejudiciais já passou por adsorção. Nesta concretização, a parte essencial da capacidade de separação é, deste modo, proporcionada pela segunda camada precedente. A importância principal da segunda camada de filtro está principalmente na capacidade de adsorção e não no tamanho do poro, sendo, por esta razão também adequado um tamanho de poro maior, por exemplo de 0,8 gm a 1,2 /xm ou até 5 /xm. Contudo, os tamanhos de poro mais pequenos dão melhores resultados também na segunda camada, sendo, portanto, preferido um tamanho de poro de 0,1 a 0,45 /xm.
A espessura da segunda camada de filtro é de 0,1 a 1 mm. Com o aumento do tamanho dos poros (e com o aumento do volume dos poros ), provocado pelo maior caudal, pode-se aumentar a espessura da camada, o que, por outro lado, permite uma alteração na área de superfície geométrica do filtro dentro da gama de 50 a 300 cm^ para valores menores, mantendo a capacidade de separação de pirogénio mínima de 500 μg.
Assim, o filtro do invento tem uma camada ou múltiplas camadas. Na concretização de uma camada, a camada de filtro da membrana única é, de preferência, uma membrana de carga modificada, como acima descrito.
Na concretização de múltiplas camadas o filtro compósito consiste de pelo menos duas camadas, em que a preferível segunda camada de filtro (precedente) é uma membrana de carga modificada. Numa concretização específica deste filtro composito, a primeira camada de filtro é uma membrana de carga neutra, por exemplo de nilão 6,6 e a segunda camada de filtro é uma membrana de carga modificada, na qual a carga pode ser positiva ou negativa (potencial Zeta positivo ou negativo). Numa outra concretização
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Ρ 11 645-ΡΤ específica do filtro de duas camadas, a primeira camada é uma membrana de carga modificada positivamente e a segunda camada (precedente) é uma membrana de carga modificada negativamente.
Numa outra concretização específica de um filtro de três camadas, a segunda camada é uma membrana de carga modificada positivamente e a terceira camada é uma membrana de carga modificada negativamente.
Para uso prático, o filtro do invento, independentemente do número e qualidade das suas camadas, tem uma ou mais camadas de suporte ou de transporte que dão ao filtro resistência mecânica, sem alterar as suas propriedades de utilização. Além disso, para fins práticos, o filtro está, de preferência, situado num invólucro de filtro com as ligações respectivas, no qual as camadas de suporte acima mencionadas podem também ser integradas no dito invólucro de filtro.
Numa outra concretização preferida, o filtro do invento está equipado com meios de ventilação. Verificou-se que se podem formar bolhas de gás durante o funcionamento do filtro do liquor, podendo estas bolhas de gás levar a um bloqueamento do filtro. A ventilação permite que estas bolhas de gás se escapem do invólucro do filtro mantendo, no entanto, a sua esterilidade. Constitui uma ventilação adequada, por exemplo, uma válvula de ventilação comum. Isto consegue-se, de preferência, com uma membrana de ventilação que seja uma membrana hidrofóbica possuindo um tamanho de poro tal, que se impeça fuga do líquido de liquor mas que permita a passagem de bolhas de gás, à pressão de filtração. A membrana de ventilação está situada no lado da admissão do invólucro do filtro, i.e. no lado pelo qual entra, no invólucro do filtro, o liquor a ser filtrado.
Os desenhos seguintes ilustram o invento, mostrando as Figuras 1-4, em representação esquemática, as concretizações, de uma camada e de múltiplas camadas, dos filtros de liquor do invento:
- A Figura 1 é uma camada de filtro de membrana com uma só camada para um filtro de liquor, do invento,
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Ρ 11 645-ΡΤ
.□I Π,,ΟΓί,,ί^
- a Figura 2 é uma concretização com duas camadas,
- a Figura 3 é também uma concretização com duas camadas, e
- a Figura 4 é uma concretização com três camadas.
Apenas se mostram as camadas referidas, sem camadas de suporte e invólucro.
A Figura 1 mostra uma camada de filtro de membrana 11 com uma espessura da camada de 0,2 mm e um tamanho de poro de 0,2 gm. 0 material é nilão 6,6, no qual se modificou a carga da membrana, introduzindo grupos amónio quaternário de forma que prevaleça um potencial zeta positivo. Existem membranas semelhantes disponíveis no mercado, por exemplo, da Pall Corporation sob a marca registada Posidyne
A camada de filtro da membrana ê usada para fazer um filtro do liquor o qual, com uma área de superfície geométrica do filtro de 160 cm2, tem uma capacidade de separação de pirogénios de 560
A Figura 2 mostra uma concretização com duas camadas. A primeira camada 21 é de nilão 6,6 e tem uma espessura de 0,1 mm e um tamanho de ppro de 0,04 μη. Esta primeira camada 21 é precedida por uma segunda camada 22 do material Posidyne® da Figura 1, com uma espessura de camada de 0,2 mm, e um tamanho de poro de 0,2 gm.
Com uma área de superfície geométrica de 160 cm2, um filtro feito a partir dele tem uma capacidade de pirogénio de 560 gg. Devido ao tamanho de poro de 0,04 gm da primeira camada 21, o filtro compósito faz a retenção do vírus.
Na Figura 3 a primeira camada de filtro da membrana 31 é de Posidyne ® com uma espessura de 0,2 mm e um tamanho de poro de 0,2 gm. A segunda camada 32 é uma membrana de carga modificada negativamente, i.e., uma membrana possuindo um potencial zeta negativo. Tais membranas são comercializadas por, por exemplo, Pall Corporation sob a marca registada Carboxydyne ®. A segunda camada 32 tem uma espessura de 0,2 mm e um tamanho de poro de 0,2 gm.
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Um filtro de liquor feito do material composito acima descrito tem uma capacidade de separação de pirogénios de 560 p,g, com uma área de superfície geométrica de 160 cm2.
Na Figura 4, a primeira camada 41 tem uma espessura de 0,1 nun, um tamanho de poro de 0,04 μη, e é de nilão 6,6. Esta primeira camada 41 encarrega-se da retenção dos vírus, de forma semelhante à do filtro composito da Figura 2.
A segunda camada 42 é uma membrana de Posidyne 'G' com uma es pessura de 0,2 mm e um tamanho de poro de 0,2 μτα.
A terceira camada de poro de 0,04 jum e é tem uma espessura de 0,2 mm, um tamanho uma membrana de Carboxydyne®.
Um filtro de liquor feito do material composito acima descrito mostra uma capacidade de separação de pirogénios de 560 μ<3 com uma área de superfície geométrica de 160 cm2.
Claims (14)
1 - Filtro destinado a utilização num processo de filtração do líquido cérebro-espinal, caracterizado por ser constituído por uma camada de filtro em membrana possuindo um tamanho de poro de 0,04 a 0,45 e uma espessura da camada de cerca de 0,1 a l mm, tendo o referido filtro uma área de superfície geométrica de cerca de 15 a 300 cm^ e uma capacidade de separação de pirogénios de, pelo menos, 500 /xg.
2 - Filtro de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a referida camada de filtro em membrana ter um tamanho de poro de 0,1 a 0,3 /xm.
3 - Filtro de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a referida camada de filtro em membrana ter um tamanho de poro de 0,1 a 0,2 μια.
4 - Filtro de acordo com quaisquer das reivindicações 1-3, caracterizado por a referida camada de filtro em membrana ter uma capacidade de separação de pirogénios de 1000 a 2000 jtxg.
5 - Filtro de acordo com quaisquer das reivindicações 1-4, caracterizado por a referida camada de filtro em membrana ser uma membrana coma carga modificada.
6 - Filtro de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser construído como um filtro compósito, sendo a camada de filtro em membrana precedida por uma segunda camada de filtro em membrana possuindo um tamanho de poro na gama de 0,1 a 5 μια e uma espessura de 0,1 a 1 mm.
7 - Filtro de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por a segunda camada de filtro em membrana possuir um tamanho de poro de 0,1 a 0,45 μιη.
8 - Filtro de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizado por a segunda camada de filtro em membrana (22, 32, 42) ser uma membrana com carga modificada, possuindo um
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Ρ 11 645-ΡΤ
-12potencial zeta positivo.
9 - Filtro de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizado por a primeira camada de filtro em membrana (31) ser uma membrana com carga modificada, possuindo um potencial zeta positivo, e por a segunda camada de filtro em membrana (32) ser uma membrana com carga modificada possuindo um potencial zeta negativo.
10 - Filtro de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizado por a segunda camada de filtro em membrana (42) ser uma membrana com carga modificada, possuindo um potencial zeta positivo e por a terceira camada de filtro em membrana (43) ser uma membrana com carga modificada possuindo um potencial zeta negativo.
11 - Filtro de acordo com a reivindicação 8 ou 10, caracterizado por a primeira camada de filtro em membrana (21, 41) servindo para a retenção de vírus ter um tamanho de poro inferior a 0,1 μια, preferivelmente, 0,04 μια.
12 - Filtro de acordo com qualquer das reivindicações 1-11, caracterizado por estarem presentes uma ou mais camadas de suporte que proporcionam resistência mecânica ao filtro sem alterar as propriedades de filtração.
13 - Filtro de acordo com qualquer das reivindicações 1-12, caracterizado por estar presente um alojamento para o filtro, com peças de ligação para retenção do filtro.
14 - Filtro de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por estar presente uma membrana de ventilação no lado da entrada do alojamento do filtro.
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