PT98681B

PT98681B - Processo para a preparacao de novos 19-nor esteroides que tem na posicao 11b uma cadeia de atomos de carbono com uma funcao amida e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT98681B
Application number: PT98681A
Authority: PT
Inventors: Francois Nique; Jean-Georges Teutsch; Patrick Van De Velde; Andre Claussner
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1990-08-14
Filing date: 1991-08-14
Publication date: 1999-01-29
Also published as: DE69128820D1; KR920004408A; JP3073803B2; HUT59416A; DE69128820T2; EP0471612A3; EP0471612A2; EP0471612B1; ATE162797T1; HU912690D0; AU644671B2; IE912863A1; PT98681A; GR3026315T3; AU8242291A; ES2112268T3; MX9100647A; ZA916420B; DK0471612T3; CA2049102A1

Description

Descrição referente à patente de invenção de ROUSSEL-UCLAF, sociedade anónima francesa, industrial e comercial, com sede em 35, Bd des Invalides, 75007 Paris, França, (inventores: André Claussner, François Nique, JeanGeorges Teutsch e Patrick Van De Velde, residentes na França), deseja proteger em Portugal o seu invento »PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE NOVOS 19—NOR ESTERÓIDES QUE TÊM NA POSIÇÃO 11B UMA CADEIA DE ÁTOMOS DE CARBONO COM UMA FUNÇÃO ÃMIDA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM»

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se á preparação de novos 19-Nor esteróides que têm na posição 11B uma cadeia de átomos de carbono com uma função amida ou tioamida, ao seu processo de preparação e a intermediários destes compostos e à sua aplicação como medicamentos e a novas composições farmacêuticas que os contêm.

A invenção tem por objectivo os compostos com a fórmula (I):

R, ζΚ ^A\

N-C / \

R.

d) na qual:

ou n = 1, K representa um átomo de oxigénio, r₁₇ representa um radical hidroxilo ou um radical com a fórmula -0-C-(CH₉)₉-C00H eventualmente salificado, u

o

R'₁₇ representa um átomo de hidrogénio ou um radical etinilo,

R_a representa um radical metilo,

R'_À representa um radical isopropilo ou butilo linear ou heptafluorobutilo,

X representa um radical metileno, fenileno ou feniloxi ligado ao esteróide por um átomo de carbono,

Y representa um dos radicais escolhido do grupo constituído por -(CH₂)₇; -(ch₂)₈-; -(CH₂)₅~C=C-; -(CH₂)q-O-CH₂- em que q = 5 a 7 e -(CH₂)₅-S-CH₂- em que o átomo de enxofre está eventualmente oxidado sob a forma de sulfóxido ou de sulfona e

Z representa uma ligação simples.

ou η = 1 ou 2,

K representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre, R₁₇ e R'₁₇ são tais que:

- ou R₁₇ e R'₁₇ formam em conjunto uma função cetona,

- ou R₁₇ é um radical hidroxilo ou um radical aciloxi e R'₁₇ representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo, alcenilo ou alcinilo tendo no máximo 8 átomos de carbono, eventualmente substituído,

X, Y e Z são tais que:

- X representa um radical metileno, um grupo arileno, um radical CH₂-O, arilenoxi ou arilenotio ligado ao esteróide por um átomo de carbono,

- Y representa uma ligação simples ou uma cadeia alifática linear ou ramificada, saturada ou insaturada contendo 1 a 18 átomos de carbono, eventualmente interrompida por um ou vários radicais escolhidos entre os radicais arileno, oxigénio ou enxofre eventualmente oxidado sob a forma de sulfóxido ou de sulfona e eventualmente terminado por um radical arileno e

- Z representa uma ligação simples com a condição de que, quando Y e Z são uma ligação simples, X não pode ser um radical metileno ou CH₂-O,

R_À ou R'^, iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um radical alquilo linear ou ramificado contendo 1 a 8 átomos de carbono, eventualmente substituído com um radical arilo, alquilo ou dialquilamino, hidroxi,

halogéneo ou carboxilo esterificado ou R_À e R'_À formam, com um átomo de azoto a que estão ligados, um beterociclo com 5 ou 6 elementos, saturado ou não, que contém eventualmente um ou vários heteroátomos escolhidos do grupo formado pelos átomos de oxigénio, de azoto e de enxofre e substituído eventualmente por um radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, um radical arilo ou aralquilo com 6 a 10 átomos de carbono, com a condição de que pelo menos um dos radicais R_À ou R'_A não seja um átomo de hidrogénio e que pelo menos seja satisfeita uma das seguintes condições:

- ou n = 2,

- ou K é um átomo de enxofre,

- ou X é um radical arilenotio ligado ao esteróide por um átomo de carbono,

- ou e R'^ formam, com um átomo de carbono ao qual se encontram ligados um heterociclo com 5 ou 6 elementos substituído com um radical arilo ou aralquilo.

De entre os compostos da invenção, podem citar-se particularmente os compostos com a fórmula (I) cuja preparação é descrita na parte experimental e nomeadamente aqueles que se seguem:

o monobutanodioato de llbeta-(4-((7(butilmetilamino)carbonil) heptil) oxi) fenil)-3-hidroxiestra-1,3,5(10)-trien-17beta-ilo,

- o butanodioato de (butilmetilamino)carbonil) heptil) oxi) fenil)-3-hidroxiestra-l,3,5(10)-trien-17beta-ilo e sódio, llbeta-(4-((74 •χ

- a N-butil-2-(6-(4-(3,17beta-dihidroxi-estra-l,3,5(10)trien-llbeta-il)fenoxi)h.exiloxi-N-metil-acetamida,

- a N-butil-8-(4-(3,17beta-dihidroxi-estra-l,3,5(10)-trienllbeta-il) fenoxi)hexiloxi-N-metil-2-octlnamida,

- a N-butil-2-((5-(4-(3,17beta-dihidroxi-estra-l,3,5(10)trien-llbeta-il) fenil) pentil) tio) N-metil-acetamida, a N-butil-4-(3,17beta-dihidroxi-estra-l,3,5(10)-trienllbeta-il)-N-metil-benzenononamida,

- a N-butil-2-((5-(4-(3,17beta-dihidroxi-estra-l,3,5(10)trien-llbeta-il)fenil) pentil) oxi)-N-metil-acetamida, a 2-((8-(3,17beta-dihidroxi 19-nor 17alfa-pregna 1,3,5(10)(trien-20-in-llbeta-il) octil) oxi) N-metil N-(lmetieti1) acetaraida.

De entre os compostos da invenção, podem-se igualmente citar particularmente os compostos com a fórmula (I_À) correspondente à fórmula (I) tal como acima definida na qual:

η = 1 ou 2,

K representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre, R₁₇ e R'i7 são tais que:

- ou R^₇ e R'i7 formam em conjunto uma função cetona,

- ou R^y é um radical hidroxilo ou um radical aciloxi e R'₁₇ representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo, alcenilo ou alcinilo tendo no máximo 8 átomos de carbono, eventualmente substituído,

X, Y e Z são tais que:

- X representa um radical metileno, um grupo arileno, um

radical CH₂-O, arilenoxi ou arilenotio ligado ao esteróide por um átomo de carbono,

- Y representa uma ligação simples ou uma cadeia alifática linear ou ramificada, saturada ou insaturada contendo l a 18 átomos de carbono, eventualmente interrompida por um ou vários radicais escolhidos entre os radicais arileno, oxigénio ou enxofre eventualmente oxidado sob a forma de sulfóxido ou de sulfona e eventualmente terminado por um radical arileno e

- Z representa uma ligação simples com a condição de que, quando Y e Z são uma ligação simples, X não pode ser um radical metileno ou CH2^-O,

R& ou R'&, iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um radical alquilo linear ou ramificado contendo 1 a 8 átomos de carbono, eventualmente substituído com um radical arilo, alquilo ou dialquilamino, hidroxi, halogéneo ou carboxilo esterifiçado ou R_À e R'_À formam, com um átomo de azoto a que estão ligados , um heterociclo com 5 ou seis elementos, saturado ou não que eventualmente contém um ou vários heteroátomos escolhidos do grupo formado pelos átomos de oxigénio, de azoto e de enxofre e eventualmente substituído com um radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, um radical arilo ou aralquilo com 6 a 10 átomos de carbono, com a condição de que pelo menos um dos radicais R_À ou R'_À não seja um átomo de hidrogénio e que seja satisfeita uma qualquer das condições:

- ou n = 2,

-- ou Κ é um átomo de enxofre,

- ou X é um radical arilenotio ligado ao esteróide por um átomo de carbono,

- ou R^ ^e formam, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados um heterociclo com 5 ou 6 elementos substituído com um radical arilo ou aralquilo.

Quando R₁₇ é um radical aciloxi pode ser considerado um derivado de um ácido alifático ou cicloalifático saturado ou não saturado e de um ácido alcanóico como por exemplo o ácido acético, propiónico, butírico ou isobutírico, valérico ou undecílico, de um ácido hidroxialcanóico como por exemplo o ácido hidroxiacético; de um ácido cicloalcoilcarboxílico ou (cicloalcoil) alcanóico como por exemplo o ácido ciclopropil, ciclopentil ou ciclohexilcarboxílico, ciclopentil ou ciclohexil acético ou propiónico, de um ácido benzóico, de um ácido salicílico ou de um ácido fenilalcanóico tal como o ácido fenil acético ou fenil propiónico, de um amino ácido tal como o ácido dietilamino acético ou aspártico ou de ácido fórmico. Trata-se de preferência do derivado do ácido acético, propiónico, butírico ou butanodióico.

Quando R₁₇ representa um radical alquilo, pode tratar-se de um radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, n-pentilo, n-hexilo, 2-metil pentilo,

2,3-dimetil butilo, n-heptil, 2-metilhexilo, 2,2dimetilpentilo, 3,3-dimetil pentilo, 3-etilpentilo, noctilo, 2,2-dimetilhexilo, 3,3-dimetilhexilo, 3-metil 37 etilpentilo.

Trata-se de preferência do radical metilo.

Quando R₁₇ representa um radical alcenilo, pode tratar-se de um radical vinilo, propenilo, isopropenilo, alilo, 2-metilalilo, butenilo ou isobutenilo. trata-se de preferência de um radical vinilo ou propenilo.

Quando R₁₇ representa um radical alcinilo, pode ser o radical etinilo, propinilo, propargilo, butinilo ou isobutinilo. trata-se de preferência de um radical etinilo ou propinilo.

A expressão eventualmente substituída aplicada aos radicais alquilo, alcenilo ou alcinilo compreende um ou mais radicais idênticos ou diferentes escolhidos de entre os radicais:

- halogéneo tal como flúor, cloro, bromo, iodo,

- alcoxi tal como metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, alquiltio tal como metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio,

- amino, alquilamino tal como metilamino ou etilamino, dialquilamino tal como dimetilamino, dietilamino ou metil etilamino, cada um dos radicais dialquilamino estão eventualmente sob a forma oxidada,

- amino alquilo tal como aminometilo ou aminoetilo,

- dialquílaminoalquilo tal como dimetilamino metilo ou etilo,

- dialquilaminoalquiloxi tal como dimetilamino etiloxi,

- hidroxilo eventualmente acilado, por exemplo acetoxi ou um radical com a fórmula -O-C-(CH₂)_n CO₂H ii O na qual n = 2 a 5 sobretudo,

- acilo tal como acetilo, propionilo, butirilo, benzoílo,

- carboxi livre ou esterificado tal como alcoxi carbonilo por exemplo metoxi carbonilo ou etoxi carbonilo,

- ciano,

- arilo tal como fenilo, furilo, tienilo ou aralquilo tal como benzilo, e seus radicais sendo os próprios radicais eventualmente substituídos por radicais alquilo, tal como metileno, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tbutilo ou pelos radicais, alcoxi alquiltio, alquilamino ou di-alquilamino acima indicados.

Quando X representa um grupo arileno, trata-se de preferência do radical fenileno.

Quando X representa um grupo areniloxi, trata-se de preferência de um radical fenilenoxi.

Quando X representa um radical arilenotio, trata-se de preferência de um radical fenilenotio.

Quando Y representa uma cadeia alifática linear ou ramificada, saturada ou insaturada, pode tratar-se do radical metileno, etileno, propileno, isopropileno, butileno, isobutileno, ou t-butileno, n-pentileno, nhexileno, 2-metil pentileno, 2,3-dimetil butileno, nheptileno, 2-metilhexileno, 2,2-dimetilpentileno, 3,3dimetil pentileno, 3-etilpentileno, n-octileno, 2,29

etilpentileno, nonileno, 2,4-dimetil heptileno, n-decileno, n-undecileno, n-dodecileno, π-trideeileno, n-tetradecileno, n-pentadecileno, n-hexadecileno, n-heptadecileno ou noctadecileno, de preferência n-nonileno ou n-decileno. Pode também tratar-se dos radicais, isopropileno, alileno, 2metilalileno ou isobutileno, com a condição de que a cadeia seja interrompida ou terminada por um ou mais radicais arilenos, trata-se de preferência de um radical fenileno, entendendo-se que terminada refere-se a qualquer das duas extremidades de Y.

Quando ou R'^ representa um radical alquilo, pode tratar-se de um radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo ou t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 2-metil pentilo, 2 ,3-dimetil butilo, n-heptilo, 2-metilhexilo,

2,2-dimetilpentilo, 3,3-dimetil pentilo, 3-etilpentilo, noctilo, 2,2-dimetilhexilo, 3,3-dimetilhexilo, 3-metil 3etilpentilo.

Os radicais acima citados podem ser substituídos por um ou mais radicais arilos tal como fenilo, furilo, tienilo, de preferência um radical fenilo, por um ou mais radicais alquilamino ou dialquilamino tal como dimetilamino ou por um ou mais carboxilos esterificados por exemplo por um metoxicarbonilo ou um etoxicarbonilo, por um ou mais átomos de halogéneo por exemplo o flúor, o cloro ou o bromo.

Pode-se citar o radical 2,2,3,3,4,4,4 hepta10 fluorobutilo.

Quando R_A e R'_A formam com o átomo de azoto a que estão ligados um heterociclo com 5 ou seis elementos, trata-se de um heterociclo saturado, de preferência uma pirrolidina ou uma piperidina eventualmente substituída por um radical alquilo tal como metilo, etilo, propilo ou isopropilo, de preferência metileno ou etileno, por um radical arilo tal como fenilo ou tolilo ou por um radical alquilarilo tal como benzilo ou feniletilo, de preferência benzilo ou de um heterociclo não saturado, de preferência um pirrolo ou uma piridina eventualmente substituída por um radical alquilo tal como metilo, contendo eventualmente um outro heteroátomo, de preferência uma morfolina, uma piperazina ou uma pirimidina, eventualmente substituída por um radical alquilo, de preferência metilo ou etilo.

A presente invenção refere-se mais particularmente aos compostos com a fórmula (I_A) nos quais n é igual a 1.

De entre os compostos preferidos da invenção pode-se citar especialmente os compostos com a fórmula (I_A) nos quais K é um átomo de enxofre, X é um radical arilenoxi e Y representa uma cadeia linear saturada contendo 5 a 10 átomos de carbono, eventualmente interrompido por um átomo de oxigénio, para os quais X é um radical arilenotio e Y representa uma cadeia linear saturada que contém 5 a 10 átomos de carbono e para os quais X é um radical arileno, Y representa uma cadeia linear não saturada que contém 5 a 10 átomos de carbono, R_À e R'_À formam com o átomo aos quais _ estão ligados uma piperidina N-substituída por um radical aralquilo.

De entre os compostos preferidos da invenção pode-se naturalmente citar os compostos com a fórmula (I) cuja preparação é descrita na parte experimental e mais particularmente:

- a N-butil-5-(4-(3,l7beta-dihidroxi-estra-l,3,5(10)-trienllbeta-il) fenoxi) pentiloxi)-N-metil-etanotioamida,

- a N-butil-8-(4-(3,17beta-dihidroxi-estra-l,3,5(10)-trienllbeta-il) fenoxi)-N-metil-octanotioamida.

A presente invenção tem também por objectivo um processo de preparação dos compostos com a fórmula (I) tal como acima definido, caracterizado por se submeter um composto com a fórmula (II)

CH₂OH ^Y

na qual X, Y, n, R^7 ^{e R?}i7 têm ^a mesma significação anterior, quando R^y representa um radical hidroxilo, que é protegido, à acção de um agente de oxidação para se obter o

V composto com a fórmula (III):.

COOH

(III)

que se submete à acção de um agente permitindo activar a função carboxílica, depois à acção de um composto com a fórmula (IV):

H-N

(IV) na qual R_À e R'_À têm a mesma significação anterior, para se obter o composto com a fórmula (V):

RA-N-C

(V) na qual Z é uma ligação simples, compostos com a fórmula (V) que, se necessário, se submetem a uma reacção de desprotecção da função hidroxi e, se desejado,

- a um agente de redução quando R₁₇ e R'₁₇ formam em conjunto uma função cetona, e depois se desejado submete-se

a um agente de acilação o derivado hidroxilado em 17 assim obtido,

- a um agente de saponificação quando R^y representa uma função aciloxi, composto com a fórmula (V) que se submete a um agente de aromatização do ciclo A, depois a um agente de saponificação para se obterem os compostos com a fórmula (I) que, se desejado, se submetem a uma ou a várias das reacções seguintes:

ou, quando R^y e R'jy formam em conjunto uma função cetona, submete-se a um agente de redução ou a um complexo metálico com a fórmula (VI):

M-R'_1? (VI) na qual M representa um átomo metálico e R'₁₇ tem a mesma significação que anteriormente, com a excepção de hidrogénio, ou, quando R_1? é um radical hidroxilo, se submete a uma reacção com um agente de acilação selectivo na posição 17, ou, quando R^ ou R'^ é um átomo de hidrogénio, se submete a reacção com um agente de alquilação adequado, ou, quando Y representa uma cadeia alifática não saturada, se submete a um agente de hidrogenação, para se obterem os compostos com a fórmula (I) na qual K é um átomo de oxigénio que, caso assim se pretenda, se submete a reacção com um agente de sulfuração para se obterem os compostos com a fórmula (I) na qual K é um átomo de enxofre.

Os compostos com a fórmula (V) são obtidos fazendo reagir um composto com a fórmula (III) activado por exemplo sob forma de anidrido misto por acção de um agente tal como um cloroformiato, por exemplo o cloroformiato de isobutilo, na presença de uma base tal como uma amina terciária, por exemplo a N-metilmorfolina, num solvente anidro tal como um solvente clorado, por exemplo o cloreto de metileno, com a amina com a fórmula (IV).

composto com a fórmula (III) é obtido através de um agente de oxidação tal como, por exemplo, uma mistura de Cr0₃ - ácido sulfúrico num solvente neutro como por exemplo, a acetona.

	Num	modo preferido de	realização	da	invenção, os
compostos	com a fórmula (II)	compreendem	uma	cadeia llbeta
terminada	por uma função	álcool escolhida na tabela
seguinte:
X		Y
$		- (ch₂)₇	- ch₂oh
$		• (CH₂)₅-S-CH₂	- ch₂oh
$		- C=C-(CH₂)₅	- ch₂oh
Φ	0	- (CH₂)₇	- ch₂oh
$	0	- (CH₂ ) ₅“0—CH₂	- ch₂oh
Φ	0	- (CH₂)₅-SO-CH₂	- CH₂OH

Como demonstrado nos exemplos seguintes, os compostos com a fórmula (III) compreendem uma cadeia llbeta, terminada por uma função carboxílica, correspondente ao agente de oxidação de uma cadeia escolhida de entre as .jnUiueVKi cadeias llbeta terminadas por uma das funções álcool acima citadas, o composto com a fórmula (IV) é escolhido de entre aminas como por exemplo a butilamina, a metilbutilamina, a metilisopropilamina ou a benzilpiperidina que são produtos conhecidos, ou a metil hepta-fluorobutilamina cuja preparação será descrita noutro parágrafo.

Quando o composto com a fórmula (V) tem uma função cetona em 17, obtem-se o esteróide hidroxilado em 17beta correspondente, por acção de um agente de redução tal como borohidreto de sódio num solvente neutro tal como o metanol ou o hidreto de tri-t-butoxilítio e de alumínio em tetrahidrofurano.

Quando o composto com a fórmula (V) tem uma função hidroxi em 17, obtem-se o esteróide aciloxilado em 17beta correspondente, por acção de um agente de acilação por exemplo de acetilação, tal como anidrido acético em piridina, eventualmente na presença de 4dimetilaminopiridina.

Quando o composto com a fórmula (V) a uma função aciloxi em 17, obtem-se o esteróide hidroxilado em 17beta correspondente, por acção de um agente de saponificação, tal como o potássio em meio álcool.

Os compostos com a fórmula (I) que são os esteróides derivados de estradiol com uma cadeia em llbeta tendo uma função amida substituída são obtidos a partir dos compostos com a fórmula (V) por reacção com um agente de aromatização tal como o hidróxido de paládio sobre magnésio em metanol ou melhor numa mistura de brometo de acetilo-anidrido acético, a uma temperatura não superior à temperatura ambiente, seguida de uma reacção de saponificação realizada por exemplo com potassa cáustica em metanol, bicarbonato de sódio ou melhor de metanol na presença de ácido clorídrico.

Quando o composto com a fórmula (I) tem uma função cetona em 17, obtem-se:

o esteróide 17beta hidroxilado correspondente, nas condições acima descritas, pelo composto com a fórmula (V) por exemplo por reacção de um agente de redução tal como o borohidreto de sódio num solvente neutro tal como o metanol,

- o composto com a fórmula (I) correspondente contendo um radical R'₁₇ que representa um radical alquilo, alcenilo ou alcinilo, eventualmente substituído, utilizando como complexo, por exemplo, um complexo de litio, segundo o processo reivindicado na patente EP 57115.

Quando o composto com a fórmula (I) tem uma função hidroxi em 17, obtem-se o esteróide 17beta aciloxilado correspondente, por reacção com um agente de acilação selectiva por exemplo o anidrido acético em piridina.

Quando R_A ou R'_A é um átomo de hidrogénio, obtem-se o composto acilado correspondente, por reacção com um halogeneto de alquilo, por exemplo o iodeto de metilo ou de etilo, o brometo de metilo ou de etilo num solvente tal como o tetrahidrofurano.

Deve entender-se que se yj compreender um radical alquilo, alcenilo ou alcinilo substituído com uma função reactiva, esta poderá ser provisoriamente protegida pelos métodos conhecidos.

Quando Y é uma cadeia alifática não saturada obtem-se o composto com a fórmula (I) por redução da tripla ligação correspondente ou através de hidrogénio na presença de paládio sobre carvão activo, sulfato de bário e eventualmente uma base tal como a piridina ou a quinoleína, no caso de uma redução parcial, ou através do hidróxido de paládio isolado ou de cloreto de (trifenil-fosfina) ródio no caso de uma redução total.

Os compostos com a fórmula (I) nos quais Y representa uma cadeia alifática ramificada podem ser preparados por alquilação dos produtos com a fórmula (I) nos quais Y representa uma cadeia alifática linear após ter, no caso em estudo, bloqueado as funções reactivas em 3 e em 17. A alquilação é efectuada por exemplo através de um halogeneto de alquilo tal como o iodeto de metileno, na presença de diisopropilamida de lítio.

Quando K é um átomo de oxigénio, obtem-se o composto com a fórmula (I) correspondente em que K é um átomo de enxofre, por reacção com um agente de sulfuração, por exemplo o [2,4-dissulfureto de 2,4-bis(4-metoxifenil)-l,3ditia-2,4-difosfonato] (reagente de Lawesson), após o bloqueamento eventual das funções reactivas em 3 e 17.

A invenção refere-se também a um processo de

preparação dos compostos com a fórmula (I') correspondentes aos compostos com a fórmula (I) nos quais X representa um radical de arileno e Y representa uma cadeia alifática eventualmente ligada ao grupo arileno por uma dupla ou tripla ligação contendo pelo menos 3 átomos de carbono ou ligada ao grupo arileno por um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre, caracterizado por se submeter um composto com a fórmula (VII):

(VII) na qual W representa quer um radical -OH, ou um radical mercapto eventualmente activado, quer um radical -C^ch, n, R₁₇ e R' tem a mesma significação indicada anteriormente, sendo entendido que quando R₁₇ representa um radical -OH, ele é eventualmente protegido, os ciclos A' e B' são:

ou ou

em que R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de protecção da função hidroxilo, ou então, no caso em que W representa um radical -C=CH pela acção de um derivado halogenado com a fórmula (VIII):

Hal-Y’-Z-CO-N

(VIII) na qual Hal é um átomo de halogéneo, Z, R_A e R'_A têm a mesma significação como designada anteriormente e Y^frepresenta cadeia alifática Y acima referida que possui pelo menos 2 átomos de carbono, na presença de uma base forte e submetido no caso presente a uma reacção com um agente de desprotecção nas posições 3 e/ou 17, para se obter o produto com a fórmula (IX_A):

produto esse que, caso assim se pretenda, se submeta à reacção com um agente de redução parcial ou total da ligação tripla de maneira a obter-se o produto com a

ou então _f no caso em que W representa um radical -OH, um radical mercapto ou um radical mercapto activado, à reacção com um derivado halogenado com a fórmula (X):

na qual Hal, Y, Z, R_Ã e R_À' têm as mesmas significações que se indicaram anteriormente, em presença de um reagente alcalino, e depois caso assim se pretenda, à reacção com um reagente de desprotecção de forma a obter-se um composto com a fórmula (IX_C):

na qual K' representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre e, caso assim se pretenda, os compostos com a fórmula (IX_A), (IX_B) ou (IX_C) como se indica anteriormente para o compostos com a fórmula (V), para se obter um composto com a fórmula (I^z) que, no caso presente, se trata como indicado anteriormente para os compostos com a fórmula (I).

Quando W representa um derivado activado do radical mercapto, pode tratar-se de um tiolato de metal, por exemplo a prata.

Segundo um processo preferido da invenção acima descrito:

- os grupos de protecção eventuais das funções hidroxilos nas posições 3 e 17 são escolhidos de entre grupos usuais tais como tetrahidropiranilo e t-butilo,

- o átomo de halogéneo que representa Hal é por exemplo um átomo de bromo, de cloro ou de iodo,

- a base forte utilizada é por exemplo o butiltio ou o hidreto de sódio,

- a redução eventual da ligação tripla é efectuada por meio halogeneto de hidrogénio na presença de paládio em carvão activado, sulfato de bário e eventualmente uma base tal como a piridina ou a quinoleína, no caso de uma redução

- a activação eventual do radical mercapto efectua-se por acção de um sal metálico, por exemplo o nitrato de prata, sobre um mercapto protegido o qual pode ser por exemplo um tioéter tal como um derivado alquiltio, por exemplo tbutiltio, trifenil-metiltio, isobutiloximetiltio ou um derivado de um ciclo com 5 ou 6 elementos contendo eventualmente um heteroátomo pertencendo ao grupo do azoto, oxigénio ou enxofre, de preferência oxigénio. Como exemplo do radical mercapto protegido. pode citar-se sobretudo o radical tetrahidropiraniltio.

- o agente alcalino utilizado é um hidróxido alcalino por exemplo a soda cáustica,

- o desbloqueamento das funções protegidas efectua-se com a ajuda de uma hidrólise usual como seja o ácido clorídrico,

- nos compostos com a fórmula (VII) utilizada no início, o radical W está na posição para.

Os compostos com a fórmula (I) apresentam propriedades farmacológicas interessantes. 0 estudo dos compostos sobre os receptores hormonais permitiram pôr em evidência a sua particular e notável actividade antiestrogénica e as propriedades anti-proliferativas, como é demonstrado pelos resultados dos testes a demonstrar noutro capítulo.

Estas propriedades tornam os compostos com a fórmula

(I) utilizáveis no tratamento de carcinomas hormonodependentes, como por exemplo os carcinomas mamários e suas metástases e no tratamento de tumores benignos do seio.

A invenção tem pois por objectivo os compostos com a fórmula (I) como medicamentos.

De entre os medicamentos podem citar-se particularmente os compostos descritos na parte experimental e sobretudo os compostos dos exemplos 1, 2, 3, 4, 6, 7, 9, 10, 11 e 14.

A posologia útil varia em função da afecção a tratar e da via de administração; ela pode variar por exemplo de 1 a 100 mg por dia no adulto por via oral.

A invenção engloba as composições farmacêuticas contendo como princípio activo pelo menos um dos medicamentos tal como acima definidos.

Os compostos com a fórmula (I) são utilizados por via digestiva, parental ou local, por exemplo por via percutânea. Podem ser prescritos sob a forma de comprimidos simples ou drageias. geleias, granulados, supositórios, óvulos, preparações injectáveis, pomadas, cremes, géis, microesferas, implantes, emplastros, os quais são preparados de acordo com os métodos usuais.

ou os princípios activos podem ser incorporados em excipientes habitualmente utilizados em composições farmacêuticas, como sejam o talco, a goma arábica, a lactose, o amido, o estearato de magnésio, a manteiga de cacau, os veículos aquosos ou não, os corpos gordos de

origem animal e vegetal, os derivados parafínicos, os glicóis, os vários agentes molhantes, dispersantes ou emulsionantes, os conservantes.

Alguns destes intermediários com a fórmula (II) ou (III) são produtos novos e a invenção tem igualmente por objecto os produtos com as fórmulas (II) e (III) tal como definidas anteriormente, nas quais:

- n = 2.

Os compostos novos com a fórmula (II) tal como anteriormente descritos são preparados de acordo com um modo operatório cujo exemplo será descrito posteriormente. Duma forma geral, os compostos com a fórmula (I) podem ser preparados do seguinte modo:

Faz-se reagir na presença de um sal de cobre, o derivado de magnésio de um álcool halogenado com a fórmula (XI):

hal-X-Y-CH₂OR (XI) na qual X e Y têm a a significação anterior, hal é um átomo de halogéneo, de preferência um átomo de cloro ou de bromo e R é um átomo de hidrogénio ou um grupo protector da função álcool por exemplo um grupo:

CHo

I

-Si-C-(CH₃)₃ ch₃ com um composto com a fórmula (XII):

tx (XII) na qual n tem a a significação anterior, K₃ grupo protector da função cetona em 3 como por exemplo um cetal cíclico, para se obter um composto com a fórmula (XIII):

(XIII)

que se submete, se desejado,

- ou ao derivado de lítio do composto com a fórmula (XVI):

H-R^r17 (XIV) na qual R'₁₇ tem a significação anterior, sendo entendido que não se trata de um átomo de hidrogénio

- ou a um agente de redução, e em. seguida eventualmente a um agente de acilação, e que se submete a um agente de desidratação e de hidrólise susceptível de libertar a função 3-ceto delta-4 e a função álcool para se obter o composto com a fórmula (II).

Os compostos com a fórmula (XII) necessários á realização do processo são produtos conhecidos. A sua preparação é descrita por exemplo na patente EP 0057115 quando η = 1 e no pedido europeu EP 0116974 quando n = 2.

Os compostos com a fórmula (VII) necessários á realização do processo, nos quais η = 1 e W é diferente de um radical mercapto, são descritos nomeadamente no pedido de patente europeia EP 0245170. Os produtos em que n = 2 e W é diferente de um radical mercapto são obtidos pelo mesmo processo partindo do composto com a fórmula (XII) no qual n = 2.

Os compostos com a fórmula (VII) na qual W é um radical mercapto, eventualmente activado, são compostos novos e a invenção tem assim igualmente por objecto os compostos com a fórmula (VII) tal como anteriormente definida, na qual W representa um radical mercapto eventualmente activado como compostos intermediários novos. Os produtos novos acima definidos (VII) podem ser preparados por reacção de um composto de magnésio contendo um grupo mercapto com um composto com a fórmula (XII). São descritos a seguir nos exemplos casos específicos de preparações desses produtos novos (VII).

pedido de patente europeia·EP 0384842 depositada em 22 de Fevereiro de 1990 fez a descrição de novos 19-Nor esteróides possuindo na posição llbeta uma cadeia carbonada contendo uma função amida ou carbamato, com a fórmula na qual os ciclos A e B têm uma das estruturas seguintes: a) ou A e B representam o grupo:

no qual R₂ e R'₂ iguais ou diferentes representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos dè carbono;

b) ou A e B representam o grupo:

no qual R₃ representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono ou um radical acilo,

R₁₇ e R'17 são tais que:

- ou R₁₇ e R'₁₇ formam em conjunto .uma função cetona,

- ou R₁₇ é um radical hidroxilo ou um radical aciloxi e R'₁₇ representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo, alcenilo ou alcinilo contendo pelo menos 8 átomos de carbono, eventualmente substituído,

X, Y e Z são tais que:

- X representa um radical metileno, um grupo arileno, um radical ch₂-0 ou areniloxi ligado ao esteróide por um átomo de carbono,

- Y representa uma ligação simples ou uma cadeia alifática linear ou ramificada, saturada ou insaturada, contendo de 1 a 18 átomos de carbono, eventualmente interrompida por um ou vários radicais escolhidos de entre os radicais arileno ou oxigénio e eventualmente terminada por um radical arileno,

- Z representa uma ligação simples ou um radical CH₂-0 ligado ao radical Y pelo átomo de carbono.

entendendo-se que quando Y e Z são uma ligação simples, X não pode ser um radical metileno ou, CH₂-O,

R_A θ ^r,A' iÇf^uai^{s ou} diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um radical alquilo linear ou ramificado contendo 1 a 8 átomos de carbono, eventualmente substituído com um radical arilo, alquilo ou dialquilamino, hidroxi ou carboxilo esterifiçado, ou R_A e R'_A formam com o átomo de azoto ligado a um heterociclo de 5 ou 6 elementos, saturado ou não, contendo eventualmente um ou vários outros heteroátomos escolhidos no grupo constituído pelos átomos de oxigénio, de azoto e de enxofre e eventualmente substituído com um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, entendendo-se que pelo menos um dos substituintes R_Ã ou R'_A não é um átomo de hidrogénio.

Os compostos com a fórmula (I) do presente pedido são constituídos por alguns dos compostos que respondem á fórmula geral acima apresentada mas não descritos nomeadamente neste pedido e por outros compostos semelhantes.

Apresentam-se em seguida exemplos de preparação de compostos (VIII) e (X) na parte experimental.

Preparação 1: cloridrato de N-hepta-fluorobutil N— metilamina.

Arrefecem-se a 0°C 100 cm³ de éter anidro, 100 cm³ de tetrahidrofurano e em seguida faz-se borbulhar, durante 10 minutos a metilamina. Introduzem-se em meia hora 44,98 g de anidrido heptafluorobutírico mantendo um ligeiro borbulhamento de metilamina. Agita-se durante 2 horas deixando voltar para a temperatura ambiente. Destila-se a um pequeno volume a pressão reduzida, retoma-se em 200 cm³de tetrahidrofurano anidro e introduzem-se lentamente 30 cm³ de complexo de diborano- sulfureto de dimetilo. Leva-se a refluxo durante 16 horas. Arrefece-se à temperatura ambiente e depois introduzem-se lentamente 200 cm³ de metanol. Faz-se em seguida borbulhar ácido clorídrico gasoso durante 15 minutos. Leva-se a refluxo durante 1 hora e em seguida destilam-se os solventes a pressão reduzida. Retoma-se o resíduo em 200 cm³ de metanol. Faz-se de novo borbulhar durante 10 minutos ácido clorídrico gasoso e depois leva-se a refluxo durante 2 horas. Destila-se o solvente, agita-se durante 10 minutos em 100 cm³ de ácido clorídrico 6N com gelo. Escorre-se, lava-se com ácido clorídrico 2N, seca-se e são obtidos 22,699 g do produto pretendido. 0 cloridrato acima obtido é purificado por cristalização em 140 cm³ de etanol. Adicionam-se em seguida

140 cm³ de éter, agita-se durante meia hora, escorre-se, lava-se com éter e seca-se a pressão reduzida. São obtidos

21,7 g do produto pretendido (sublima a cerca de 200°C). Análise; C₅H₆F₇N, HC1; 249,56

Calculada: C% 24,06 H% 2,83 Cl% 14,20 F% 53,29 N% 5,61 Determinada: 24,0 2,8 14,4 52,3-52,1 5,6

Preparação 2: [(5-cloro pentil) oxi] dimetil (1,1-dimetil)silano.

A uma solução de 10,2 g de 5-cloropentanol em 80 cm³de cloreto de metileno, são adicionados 13,8 cm³ de trietilamina, 200 mg de 4-dimetil aminopiridina sob atmosfera de azoto, arrefece-se a -10 °C e adicionam-se 13,75 g de t-butil cloro dimetil-silano. Agita-se durante 15 minutos a -10°C e deixa-se reaguecer à temperatura ambiente e dilui-se com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. Separa-se o derivado bruto oleoso e cromatografase em sílica (eluente: acetato de ciclohexano de etilo 955) e obtêm-se 18 g do produto pretendido.

Espectro IV: (CHCl3)

OH ausência

I

O-Si+ presença

Preparação 3.: [(3-bromopropil oxi)]-dimetil-(1,1-dimetil etil)-silano.

Fase A: 3-[[dimetil (1,1-dimetil etil) silil] oxi] propanol.

Num balão colocado em atmosfera de árgon são introduzidos 136,54 g de hidreto de sódio a 50% em óleo que é eliminado por lavagem com hexano, adicionam-se 280 ml de tetrahidrofurano, 15 g de 1,3-propanodiol e agita-se durante 1 hora à temperatura ambiente. Arrefece-se a +5°C, adicionam-se 29,7 g de t-butilclorodimetil silano, agita-se à temperatura ambiente e depois deita-se em 3,5 litros de éter etílico. Lava-se com 1 litro de solução aquosa de carbonato de potássio a 10% e depois com 1 litro de solução aquosa de cloreto de sódio. Seca-se com sulfato de sódio e evapora-se à secura a pressão reduzida. Cromatografa-se o resíduo em sílica (eluente: acetato de etilo-ciclohexano 46). Obtêm-se 30,6 g do produto pretendido.

Espectro IV: (CHCl-j)

OH 3625, 3500 cm^-1

I. -1

0-S1+ 1258, 838 cm

I

Fase B: [(3-bromopropil) oxi]-dimetil-(l,l-dimetil etil)silano.

A uma solução de 2,5 g de produto obtido na fase A anterior em 27 ml de cloreto de metileno arrefecido a -25 °C são adicionados 5,44 g de tetraborometano e 4,30 g de trifenilfosfina . Agita-se durante 1 hora e 30 minutos a 0°C depois cromatografa-se a solução reaccional em sílica (eluente: acetato de etilo-ciclohexano 1-9). São isolados 2,885 g do produto pretendido.

Η% 8,35 Br% 31,55

Análise; C₉H₂xBrOSi Calculada: C% 42,68 Determinada; 40,0 7,9 36,6

Espectro IV: (CHCl₃)

I.

O-S1+ 1258, 837 cm ^x

I

Preparação 4: 4-tetrametilsililetinil-bromobenzeno

Introduzem-se 100 g de bromo iodo benzeno a 97%, 500 cm³ de dimetilformamida anidra, 100 cm³ de trietilamina, 50 g de trimetilsilil acetileno, 2,1 g de iodeto de cobre e 2,22 g de dicloreto de bis(trifenilfosfina) paládio (II). Agita-se durante 2 horas, depois adicionam-se 500 cm³ de água com gelo e extrai-se 3 vezes com 500 cm³ de acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com água salifiçada e seca com sulfato de sódio. Os solventes são evaporados a pressão reduzida. São obtidos 136,54 g de óleo castanho. Purificase por destilação a pressão reduzida e são obtidos 106,97 g do produto pretendido.

Eb: 75-82°C a 0,2 mbar. F = 62°C

Espectro IV: (CHC1₃) ausência de C=CH

C=CH 2160 cm^-1

Preparação 3.: [(8-bromo octil oxi] dimetil (1,1-dimetil etil) sllano.

A uma solução de 3,97 g de 8-bromo octanol em 19 cm³de dimetilformamida, adicionam-se 1,55 g de imidazole, e em minutos, 3,32 g de t-butil cloro dimetil silano numa solução em 4,7 cm³ de tetrahidrofurano. Agita-se durante 1 hora à temperatura ambiente, filtra-se o insolúvel e evapora-se à secura a pressão reduzida. Cromatografa-se em sílica (eluente: ciclohexano-tolueno 8-2 e obtêm-se 5,4 g do produto pretendido.

Preparação de A do exemplo 1: llbeta-(4-hidroxifenil) estra-4,9-dien-3,17-diona.

Fase A: 3-(etanodiil) acetal cíclico de llbeta-(4hidroxifenil) 5-alfa-hidroxi estra-9-en 3,17-diona.

a) Preparação do magnesiano

A uma suspensão de 7,1 g de magnésio em aparas em 14,5 cm³ de tetrahidrofurano são adicionados gota a gota sob refluxo 50 g de trimetilsililoxi 4-bromo benzeno em 100 cm³ de tetrahidrofurano. Agitam-se durante 30 minutos sob refluxo e obtém-se uma solução com cerca de 0,95 M de magnesiano.

b) Condensação

Adicionam-se durante 10 minutos â temperatura ambiente 10 g de 3-(l,2-etanodiil) acetal cíclico de 5alfa, lOalfa-epoxi estr-9,ll-en-3,17-diona obtido de acordo com EP 0057 115 (exemplo 7) em solução em 200 cm³ de tetrahidrofurano e 0,45 g de cloreto de cobre. Adicionam-se em 20 minutos 110 cm³ de solução de magnesiano acima obtida sem ultrapassar 27°C. Após 1 hora e 30 minutos de agitação deita-se em 1300 cm³ de solução com gelo saturada de cloreto de amónio. A fase aquosa é extraída 3 vezes com

acetato de etilo, lava-se com. uma solução saturada de cloreto de sódio desidratado e evapora-se à secura a pressão reduzida e são obtidos 34,9 g de produto bruto. cl Dessililação produto obtido anteriormente é dissolvido em 150 cm³ de tetrahidrofurano, adicionam-se 130 cm³ de uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio 1M. Agita-se durante 15 minutos à temperatura ambiente, deita-se em água, extrai-se com acetato de etilo, lava-se com água, seca-se e evapora-se à secura sob pressão reduzida. São obtidos 26,9 g do produto bruto que se empasta a 40°C durante 30 minutos em 100 cm³ de uma mistura de acetato de etilo-cloreto de metileno (1-1). Filtra-se o insolúvel e obtêm-se 5,77 g do produto pretendido. Por cromatografia em sílica das águas mães (eluente: acetato de etilo-cloreto de metileno 1-1), obtêm-se 5,7 g suplementares do produto pretendido. São reunidos os 2 lotes de produtos obtidos (11,47 g) que são recristalizados em etanol. São obtidos 8 g do produto pretendido. F = 255°C

Espectro IV: (CHCl^)

Região OH 3464 cm^-l

C=O 1720 cm^-1 aromático 1613, 1592, 1511 cm^-1

Fase B: llbeta-(4-hidroxifenil) estra-4,9-dien-3,17-diona.

Agitam-se durante 1 hora e 30 minutos 5 g do produto obtido na fase A, 110 cm³ de etanol e 28 cm³ de ácido clorídrico 2N. Alcaliniza-se a pH 9 com amoníaco

concentrado. Evapora-se à secura e retoma-se com acetato de etilo, lava-se com água, com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se à secura a pressão reduzida. Cromatografa-se o resíduo (4,8 g) em sílica (eluente: cloreto de metileno-acetato de etilo 7-3), São obtidos 3,97 g de produto pretendido.

Espectro IV: (CHC13)

OH 3596 cm^-1

C=0 1735 cm^-1

C=0 1657 cm^-1 aromático 1612, 1593, 1511 cm^-1

Preparação B do exemplo 1: [(5-bromopentil) oxi] N-butil Nmetil acetamida.

Fase A: bromo N-butil N-metil acetamida.

A uma solução arrefecida a -20°C de 111,9 cm³ de brometo de bromoacetilo em 180 cm³ de éter, adicionam-se 26 g de butilmetilamina em solução em 120 cm³ de éter. Elevase a temperatura a 20°c, agita-se durante 30 minutos, dilui-se com água e extrai-se com éter. Evapora-se à secura a pressão reduzida. Destila-se o resíduo (27,4 g) sob pressão reduzida (0,05 mbar) a 79/83°C. Obtêm-se 19,36 g de produto pretendido.

Análise: C₇H₁₄BrNO = 208,105

Calculada: C% 40,40 H% 6,78 N% 6,73 Br% 38,39

Determinada: 40,3 7,0 6,7 38,2

Fase B: 5-[[(dimetil (1,1-dimetiletil)-silil] oxi] pentanol.

A uma solução constituída por 10 g de 4-pentanol, 200 cm³ de cloreto de metileno, 19,5 cm³ de trietilamina, e 566 mg de 4-dimetilaminopiridina, são adicionados com arrefecimento 19,14 g de t-butilclorodimetilsilano. Agitase durante 1 hora à temperatura ambiente, dilui-se com água, decanta-se a fase orgânica, lava-se, seca-se e evapora-se em vazio. Cromatografa-se o resíduo (42 g) em sílica (eluente: essência G-acetato de etilo 95-5). São obtidos 23,3 g de sililoxi pentano que se dissolvem em 250 cm³ de tetrahidrofurano. Adicionam-se a 20 °C 6 cm³ do complexo de borano-sulfureto de metilo. Agita-se durante 30 minutos a 20/25°C e depois durante 30 minutos a 35^OC. Adicionam-se +10°C, 18 cm³ de lixívia de sódio e depois 18 cm³ de água oxigenada, e agita-se durante 30 minutos. Dilui-se em água, extrai-se com acetato de etilo, lava-se com uma solução de tiossulfato de sódio a 10%, seca-se e concentra-se à secura sob pressão reduzida. Cromatografa-se o resíduo (25,85 g) em sílica (eluente: ciclohexano-acetato de etilo 8-2). Obtiveram-se 22,7 do produto que foi destilado sob pressão reduzida (0,06 mbar) e obtiveram-se

18,7 g do produto pretendido.

Eb = 73-75°C/0,06 mbar.

Fase Ç: N-butil [(5-hidroxipentil) oxi] N-metil acetamida.

A uma solução de 8 g do álcool obtido na fase B anterior, em 40 cm³ de tetrahidrofurano, adicionam-se 2,16 g de hidreto de sódio a 50% em óleo, agita-se durante 30 minutos à temperatura ambiente, adiciona-se gota a gota em minutos uma solução de 9,5 g do produto bromado obtido na fase A anterior em 13 cm³ de tetrahidrofurano. Agitase durante 16 horas à temperatura ambiente, adiciona-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, extrai-se com acetato de etilo, lava-se seca-se e evapora-se à secura em

vazio. São obtidos	14,8	g de N-butil	[[5-dimetil (1,1-
dimetiletil) silil]	oxi]	pentil] oxi]	N-metil	acetamida
intermediária que	se	dissolvem	em 83	cm³ de

tetrahidrofurano e 46 cm³ de uma solução 1M de fluoreto de t-butilamónio. Agita-se durante 2 horas à temperatura ambiente, deita-se em água, extrai-se com acetato de etilo, evapora-se à secura a pressão reduzida. Cromatografa-se o resíduo (13,6 g) em sílica (eluente: cloreto de metilenoisopropanol 94-6) e obtêm-se 7,28 g do compostos pretendido.

Espectro IV: (CHC1₃)

-OH 3628 cm^-1

C=0 1645 cm^-·*·

Fase D: [(5-bromopentil) oxi] N-butil N-metil acetamida.

A uma solução de 7,2 g do produto obtido na fase C anterior em 73 cm³ de cloreto de metileno, são adicionados a —10°C 13 g de tetraborometano e 10,3 g de trifenilfosfina. Agita-se durante 1 hora a 0°C e faz-se a cromatografia da mistura meio reaccional em sílica (eluente: acetato de etilo-ciclohexano 7-3). São obtidos 7,49 g do produto pretendido.

Espectro IV: (CHCl₃)

C=0 1644 cm^-1

Análise: = 294,24

Calculada: C% 48,98 H% 8,22 N% 4,76 Br% 27,15

Determinada: 48,6 8,2 4,6 26,3

Exemplo 1: N-butil-5-f 4-3.17beta-dihidroxi-estra-l,3,5(10)trien-llbeta-il) fenoxi] pentiloxi1-N-metil-etanotioamida,

Fase A: N-butil [5-[4-(3,17-dioxo estra-4,9dien-llbeta-il) fenoxi] pentiloxi] N-metil acetamida.

A uma solução de 2,5 g de produto obtido na fase B da preparação A do exemplo 1 em 26 cm³ de acetona e 6,4 cm³ de soda cáustica 2N, são adicionados 3,75 g de [(5bromopentil) oxi] N-butil N-metil acetamida obtida como anteriormente em solução em 6 cm³ de acetona. Agita-se durante 5 horas a 50°C, arrefece-se, deita-se em água, acidifica-se com ácido clorídrico 2N, extrai-se com acetato de etilo, lava-se, seca-se e evapora-se à secura a pressão reduzida. Cromatografa-se o resíduo (6,8 g) em sílica (eluente: acetato de etilo) e obtêm-se 2,63 g do produto pretendido.

Espectro iy: (CHC1₃)

C=0 1735 cm^-1 (17-ceto)

1657 cm^_1

C=C + aromático 1609, 1580, 1509 cm^-1

Fase B: [5-[4-(3-hidroxi 17-oxo estra-l,3,5(10)-trienllbeta-il) fenoxi] pentiloxi] N-metil acetamida.

A uma solução de 2,61 g do produto obtido na fase A anterior em 50 cm³ de metanol, são adicionados 2,61 g de hidróxido de paládio a 20% em óxido de magnésio. Aquece-se sub refluxo durante 30 minutos. Filtra-se o catalisador, lava-se com metanol, evapora-se o filtrado à secura sob pressão reduzida e retoma-se o resíduo (2,5 g) com 75 cm³de metanol. Á solução obtida são adicionados 2,45 g de potassa cáustica em pastilhas e agita-se durante 45 minutos à temperatura ambiente. Adicionam-se 130 g de gelo e 50 cm³de ácido clorídrico 2N, extrai-se com cloreto de metileno e evapora-se à secura sob pressão reduzida. Cromatografa-se o resíduo (2,75 g) em sílica (eluente: acetato de etiloessência G 9-1) e obtêm-se 1,83 g do produto pretendido.

Espectro IV: (CHC1₃)

OH	3628	-1 cm ^x
C=O	1732	-1 cm ^x
	1634	cm ^x

aromático 1611, 1581, 1511 cm”¹

Fase Ç : N-butil [5-[4-(3,17beta-dihidroxi estra-l,3,5(10)trien-llbeta-il) fenoxi] pentiloxi] N-metil acetamida.

A uma solução de 500 mg do produto obtido na fase B anterior em 8 cm³ de metanol, introduzem-se durante 15 minutos 66 mg de hidreto de boro e de sódio. Agita-se durante 2 horas e deita-se em 40 cm³ de água, extrai-se com cloreto de metileno. Evapora-se à secura sob pressão reduzida. Cromatografa-se o resíduo (514 mg) em sílica (eluente: acetato de etilo) e depois uma segunda vez com o mesmo eluente. Obtêm-se 343 mg do produto pretendido. [alfa_D] = -31,1° (c = 1% de clorofórmio)

Espectro IV: (CHCl3)

OH 3603	-1 cm
C=O 1634	cm (amida	III)
aromático 1611,	1581, 1511	cm^-1
Análise: C_3CH₅₁NO₅	= 577,81
Calculada: C% 74,83	H% 8,89	N% 2

Determinada: 74,8 9,0 2,3

Fase D: N-butil [5-[4-(3,17beta-diacetoxi-estra-l,3,5(10)trien-llbeta-il) fenoxi] pentiloxi]-N-metil-acetamida.

A uma solução de 450 mg do produto obtido na fase C anterior em 2,3 cm^ de piridina são adicionados 0,9 cm³ de anidrido acético a 98% e 23 mg de 4-dimetilaminopiridina.

Agita-se durante 1 hora e adicionam-se 5 cm³ de água

O e 5 crrr de metanol. Agita-se durante 10 minutos e extrai-se com acetato de etilo. Lava-se com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se e evapora-se à secura a pressão reduzida. Cromatografa-se o resíduo (580 mg) em sílica (eluente: acetato de etilo) e obtem-se o produto pretendido.

Espectro IV: (CHC1₃) diacetato 1730, 1760 αΧ (sobreposição) amida 1640, 1660 cm”¹

Fase E: N-butil [5-[4-(3,17beta-diacetoxi-estra-l,3,5(10)trien-llbeta-il) fenoxi] pentiloxi]-N-metil-etanotioamida.

A uma solução de 480 mg do produto obtido na fase D anterior em 10 cm³ de tolueno são adicionados 400 mg de reagente de Lawesson. Agita-se durante 1 hora a 50 °C. Após

arrefecimento à temperatura ambiente, filtra-se e evaporase à secura a pressão reduzida. Cromatografa-se o resíduo (840 mg) em sílica (eluente: essência G-acetato de etilo 11) e obtêm-se 450 mg do produto pretendido.

Espectro IV: (CHC1₃)

1730, 1760 cm¹ (sobreposição) diacetato aromático

1660 cm

Fase F: N-butil-[5-[4-(3,17beta-diacetoxi-estra-l,3,5(10)trien-llbeta-il) fenoxi] pentiloxi]-N-metil-etanotioamida.

A uma solução de 480 mg do produto obtido na fase E anterior em 10 cm³ de metanol são adicionados 2,8 cm³ de soda cáustica 2N. Agita-se durante 4 horas à temperatura ambiente. Neutraliza-se com ácido clorídrico 2N. Extrai-se com acetato de etilo, lava-se com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se e evapora-se à secura a pressão reduzida. Cromatografa-se o resíduo (428 mg) em sílica (eluente: essência G-acetato de etilo 1-1) e obtêm-se 365 mg do produto pretendido.

[alfa_D] = -22,5 ± 1,5° (C = 1% de CHC1₃)

Análise: para ^C36^H51^N04^S = 593,88 Calculada: C% 72,81 H% 8,65 N% 2,36

Determinada: 71,9 8,8 2,3

Espectro IV: (CHC1₃) ausência

3603 cm¹ + associado 1

S% 5,40 5,6

C=O

OH aromático

Preparação

1630, 1581, 1512 cm do exemplo 2: 8-bromo-N-butil N-metil octanamida.

A uma solução de 5 g de ácido 8-bromo octanóico em 200 cm de cloreto de metileno são adicionados gota a gota a -10/-15°C, 9,1 cm³ de N-metilmorfolina e 10,4 cm³ de cloroformato de isobutilo. Agita-se durante 30 minutos a -10/-15 °C, e adicionam-se a esta temperatura 13 cm³ de Nmetilbutilamina. Deixa-se reaquecer à temperatura ambiente e repousar durante 40 minutos, e adicionam-se 150 cm³ de uma solução saturada de bicarbonato de sódio. Agita-se durante 10 minutos. Decanta-se, extrai-se com cloreto de metileno, lava-se com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se e evapora-se a secura sob pressão reduzida. Cromatografa-se o resíduo em sílica (eluente: cloreto de metileno-acetona 95-5) e obtêm-se 6,14 g do produto pretendido.

Espectro IV: (CHC1₃)

C=0 1627 cm¹ (amida III)

Exemplo 2: N-butil-8-f 4-f 3,17beta-dihidroxi-estra1,3,5(10)-trien-llbeta—il1fenoxi)-N—metll-octanotloamlda.

Fase A 8-[4-(3,17beta-dioxoestra-4,9-dien-llbeta-il) fenoxi] N-butil N-metil-octanamida.

Opera-se como na fase A do exemplo 1 a partir de 725 mg do produto obtido na fase B da preparação A do exemplo 1 utilizando 0,2 cm³ de 8-bromo N-butil N-metil octanamida obtida da preparação anterior. Após cromatografia em sílica (eluente: essência G-acetato de etilo 4-6), obtêm-se 540 mg do produto pretendido.

Espectro IV: (CHClg)

(17-ceto)	1735 cm”¹
(3-ceto)	1657 cm”¹
amida III	1628 cm”¹

bandas aromáticas 1580, 1509 cm^-1 do tipo -O-C_g-H₅

Fase B: 8-[4-(3,17-oxo estra-l,3,5(10)-trien-llbeta-il) fenoxi) N-butil N-metil-octanamida.

Opera-se como na fase B do exemplo 1 a partir de 470 mg do produto obtido na fase A anterior utilizando 260 mg de hidróxido de paládio e óxido de magnésio. Após cromatografia em sílica (eluente: essência G-acetato de etilo 1-1), obtêm-se 360 mg do produto pretendido.

Espectro IV: (CHC1₃)

OH	3596	-1 cm ^χ
C=H	1732	cm”¹
amida III	1623	cm”¹

bandas aromáticas 1581, 1511 cm”¹

Fase Ç: N-butil-8-[4-(3,17-dihidroxi estra-l,3,5(10)-trienllbeta-il) fenoxi) N-metil-octanamida.

Opera-se como na fase C do exemplo 1 a partir de 360 mg do produto obtido na fase B anterior utilizando 72 mg de hidreto de boro e de sódio. Obtêm-se 460 mg do produto pretendido.

Espectro IV: (CHC1₃)

OH 3502 cm”¹

C=0 1623 cm”¹ (amida III) bandas aromáticas 1581, 1511 cm”¹

Fase D: N-butrl-8-[4-(3,17beta-diacetoxi-'estra-l, 3,5(10)trien-llbeta-il) fenoxi) N-metil octanamida.

Opera-se como na fase D do exemplo 1 a partir de 460 mg do produto obtido na fase c anterior utilizando 0,9 cm³de anidrido acético e 24 mg de 4-dimetil amino piridina.

Cromatografa-se o resíduo (510 mg) em sílica (eluente: essência G-acetato de etilo 1-1), e obtêm-se o produto pretendido.

Espectro IV: (CHCI3)

diacetato	1730 cm·’·, 1720 cm”·’· (sobreposição)
amida	1630 cm”¹
Fase E:	N-butil-8-[4-3,17beta-acetoxi-estra-l,3,5(10)-

trien-llbeta-il) fenoxi) N-metil octano tioamida.

Opera-se como na fase E do exemplo 1 a partir de 510 mg do produto obtido na fase D anterior utilizando 1,54 g de reagente de Lawesson. Aquece-se a 50°C durante 3 horas e 15 minutos. Obtêm-se 1,18 g de resíduo que é cromatografado em sílica (eluente: essência G-acetato de etilo 7-3), e obtêm-se 430 mg do produto pretendido.

Espectro IV: (CHCl₃)

diacetato	1730 cm”¹, 1750 cm”¹ (sobreposição)
C=S	1500 cm”¹

Fase F: N-butil-8-[4-(3,17beta-dihidroxi-estra-l,3,5(10)trien-llbeta-il) fenoxi) N-metil octano tioamida.

Opera-se como na fase F do exemplo 1 a partir de 408 mg do produto obtido na fase E anterior. A agitação à temperatura ambiente é efectuada durante 1 hora. Isolam-se

370 mg do resíduo. Após cromatografia, isolam-se 261 mg do produto pretendido.

[alfa_D] = -31,5 ± 1,5° (C = 1% de CHC1₃)

Análise; para C₃₇H₅₃NO₃S = 591,90

Calculada: C% 75,08 H% 9,02 N% 2,37 S% 5,42

Determinada: 75,3 9,2 2,3 5,52

Espectro IV: (CHC1₃)

OH 3601 cm^-1 aromático 1610 - 1580 - 1511 cm^-1

Exemplo 3 monobutanodioato de llbeta-f 4-f(7((butilmetilamino) carbonil) heptil) oxi) fenil)-3-hidroxiestra-1,3,5(10)-trien-17beta-ilo

A uma solução de 200 mg de produto obtido na fase C do exemplo 1 em 2 cm³ de piridina, são adicionados 210 mg de anidrido succínico. Àquece-se durante 5 horas num banho a 115^OC. São adicionados 2 cm³ de água, 350 mg de carbonato de potássio e 2 cm³ de metanol. Agita-se durante 4 horas à temperatura ambiente, e acidifica-se com ácido clorídrico 6N. Extrai-se com acetato de etilo, lava-se com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se e evapora-se à secura sob pressão reduzida. Cromatografa-se o resíduo (300 mg) em sílica (eluente: essência G-acetona 6-4, ácido acético 1%) e obtêm-se 176 mg do produto pretendido.

[alfa_D] = -75° (C = 1% de CHCl₃)

Análise: C^H^yNOy =	675,91
Calculada: C%	72,86	H% 8,50	N% 2,07
Determinada:	72,9	8,7	2,1

Espectro IV: (CHCI₃)

OH	3600 cm ¹
C=0 complexo 1730 cm”¹ (sobreposição)
	1717 cm”¹
C=0 amida III	1622 cm^-1
aromático	1611, 1583, 1511 cm^-1

Exemplo 4 butanodioato de llbeta-( 4-f(7-f fbutilmetilamino') carbonil) heptill oxil fenil1-3-hidroxi-estra-l,3.5(10)trien-17beta-ilo e de sódio

A uma solução de 18 mg de bicarbonato de sódio em 3 cm³ de água, é adicionada uma solução de 160 mg do produto obtido no exemplo 3 em 6 cm³ de etanol. Agita-se durante 30 minutos, destila-se com etanol sob pressão reduzida e filtra-se. Após liofilização, obtêm-se 145 mg do produto pretendido.

Análise: C₄₁H₅₅N NaO_? = 697,90

Calculada: C% 70,56 H% 8,08 N% 2,01

Determinada: 69,9 8,1 2,0

Preparação do exemplo 5 ácido 8-Γ 4-f 3,17-dioxo-estra-4,9dien-llbeta-il) fenoxil octanóico

A uma solução de 181 mg de produto obtido na fase B da preparação A do exemplo 1 em 4 cm³ de acetona e 1,5 cm³de soda cáustica 2N, são adicionados 3,35 g de ácido 8bromo octanóico. Mantem-se sob refluxo durante 5 horas, arrefece-se à temperatura ambiente e acidifica-se com ácido clorídrico 2N. Extrai-se com acetato de etilo, lava-se com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se e

evapora-se à secura sob pressão reduzida. Obtêm-se 600 mg do produto que é utilizado desta forma.

Exemplo 5: 8-(4-(3,17beta-dihidroxi-estra-l,3,5(10)-trienllbeta-il) fenoxi) N-(2,2,3,3.4,4.4-heptafluorobutil)—N— metil-octanamida.

Fase A: 8-[4-(3,17-dioxo-estra-4,9-dien-llbeta-il) fenoxi) N-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro butil)-N-metiloctanamida.

Num balão em atmosfera de azoto, introduzem-se sucessivamente 1,29 g de produto bruto obtido a partir da preparação anterior, 13 cm³ de cloreto de metileno e 0,65 cm³ de metilmorfolina. Arrefece-se a -10°C e introduzem-se gota a gota 0,39 cm de cloroformato de isobutilo. Agita-se durante 30 minutos a -10°C. A solução obtida é mantida a -10’c e introduzem-se 1,78 mg de cloroformato de Nheptafluoro butil N-metilamina obtida da preparação 1. Aquece-se à temperatura ambiente durante 30 minutos, agitase durante 30 minutos, lava-se com uma solução saturada de cloreto de sódio e evapora-se à secura sob pressão reduzida. Cromatografa-se o resíduo (1,88 g) em sílica (eluente: essência G-acetato de etilo 1-1) e obtêm-se 990 mg do produto pretendido.

Espectro IV: (CHC1₃)

C=0 1735 cm^-1 (17-ceto)

1659 cm^-1 (dienona + amida III)

C=C + aromático 1609, 1578, 1509 cm^-1

Fase B: 8-[4-(3-hidroxi 17-oxo-estra-l,3,5(10)-trienllbeta-il) fenoxi]-N-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutil)-N48 metil octanamida.

Num balão em atmosfera de azoto, introduzem-se 980 mg de produto bruto obtido na fase A anterior e 10 cm³ de cloreto de metileno. Arrefece-se a 0°C e adicionam-se durante 5 minutos 1 cm³ de anidrido acético a 98% e 0,5 cm³ de brometo de acetilo. Agita-se durante 5 minutos à temperatura ambiente e alcaliniza-se com bicarbonato de sódio. Agita-se durante 5 minutos, recolhe-se a fase orgânica, lava-se com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se e evapora-se à secura sob pressão reduzida.

O resíduo obtido (1,02 g) é dissolvido em atmosfera de o , , o argon em 10 cm de metanol, e sao adicionados 1,4 cm de soda cáustica 2N. Agita-se durante 1 hora à temperatura ambiente, neutraliza-se com 1,4 cm³ de ácido clorídrico 2N. Extrai-se com cloreto de metileno, lava-se com água, secase, e evapora-se à secura sob pressão reduzida. Cromatografa-se o resíduo (1 g) em sílica (eluente: essência G-acetato de etilo 6-4) e obtêm-se 630 mg do produto pretendido.

Espectro IV; (CHC1₃)

OH 3600 cm^-1

C=0 1732 cm^-1 (17-ceto)

1658 cm^-1 (amida III) aromático 1610, 1576, 1511 cm¹

Fase Ç: 8-[4-(3-dihidroxi 17-oxo estra-l,3,5(10)-trienllbeta-il) fenoxi]-N-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutil)-Nmetil octanamida.

A uma solução de 310 mg de produto obtido na fase B anterior em 4 cm³ de metanol que se arrefece a 0°C são adicionados 18 mg de hidreto de boro e de sódio. Agita-se durante 45 minutos a 0°C, extrai-se com cloreto de metileno, seca-se e evapora-se a secura em vazio. Cromatografa-se o resíduo (315 g) em sílica (eluente: essência G-acetato de etilo 1-1) e obtêm-se 280 mg do produto pretendido.

Análise: C₃₇H₄₆F₇NO₄ = 701,77

Calculada: C% 63,33 H% 6,60 F% 18,95 N% 1,99

Determinada: 63,3 6,6 19,3 2,0

Espectro IV: (CHC1₃)

OH 3603 cm^-1

C=0 1658 cm^-1 aromático 1610, 1576, 1511 cm¹

Preparação do exemplo 6: 2-[(6-bromohexil) oxi] N-butil Nmetilacetamida.

Fase A: 6-[[dimetil-(l,l-dimetil) silil] oxi hexanol.

Opera-se como na fase A da preparação 3 a partir de

8,12 g de hidreto de sódio a 50% em óleo, 20 g de 1,6hexano diol e 25,5 g de t-butil dimetil cloro silano. Após cromatografia, obtêm-se 2,07 g do produto pretendido. Espectro IV: (CHC1₃)

OH

3625 cm'

0-SÍ+ 1257, 837 cm^_1

Fase B: N-butil [(6-hidroxifenil) oxi]-N-metil acetamida.

λ uma solução de 7 g do produto obtido na fase A anterior em 35 cm³ de tetrahidrofurano, são adicionados 1,78 g de hidreto de sódio a 50% em óleo, agita-se durante 40 minutos à temperatura ambiente, é adicionada gota a gota durante 20 minutos uma solução de 7,8 g de bromo N-butil Nmetilacetamida obtida na fase A da preparação B do exemplo 1 em 10 cm³ de tetrahidrofurano. Agita-se 16 horas à temperatura ambiente, adiciona-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, extrai-se com acetato de etilo, lava-se, seca-se e evapora-se à secura sob pressão reduzida. Dilui-se o resíduo (13,4 g) em 60 cm³ de tetrahidrofurano e adicionam-se 48 cm³ de uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio 1M. Agita-se durante 3 horas à temperatura ambiente, deita-se em água, extrai-se com acetato de etilo, lava-se com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se e evapora-se sob pressão reduzida. Cromatografa-se o resíduo (10,8 g) em sílica (eluente: cloreto de metileno-isopropanol 94-6) e obtêm-se 5,56 g do produto pretendido.

Espectro IV: (CHC1₃)

OH 3624 cm^-1

C=0 1636 cm^-·*· complexo

Fase Ç:2-[(6-bromohexil) oxi]-N-butil-N-metilacetamida.

A uma solução de 5,52 g de produto obtido na fase B anterior em 55 cm³ de cloreto de metileno são adicionados a -15 °C 9,3 g de tetrabromo-metano e 7,4 g de trifenil fosfina. Agita-se durante 1 hora a 0°C. Cromatografa-se a

mistura reaccional em sílica (eluente: acetato de etilociclohexano 7-3) e obtêm-se 6,22 g do produto pretendido. Análise: C₁₃H₂gBrNO2 = 308,26

Calculada: C% 50,55 H% 8,50 N% 4,54 Br% 25,92

Determinada: 50,4 8,8 4,6 25,5

Espectro IV: (CHC1₃)

C=O 1640 cm¹

Exemplo 6: N-butil-2-f6-3,17beta-dihidroxi-estra-l,3.5(10)trien-llbeta-il) fenoxi) hexiloxi)-N-metil-acetamida.

Fase A: N-butil 2-[6-[4-(3,17-dioxo estra-4,9dien-llbetail) fenoxi] hexiloxi]-N-metil acetamida.

Opera-se como na fase A do exemplo 1 a partir de 2 g do produto obtido na fase B da preparação A do exemplo 1 utilizando 3,14 g de 2-[(6-bromohexil) oxi]-N-butil-N-metil acetamida obtida anteriormente. Cromatografa-se o resíduo (5,7 g) em sílica (eluente: acetato de etilo) e obtêm-se 2,68 g do produto pretendido.

Espectro iy: (CHC1₃)

c=o	1735	-1 cm	(17-ceto)
	1656	-1 cm ^x	(dienona + amida III)
aromático	1609	1580,	1509 cm^-1

Fase B: N-butil 2-[6-[4-(3,hidroxi-17-oxo-estra-l,3,5(10)trien-llbeta-il) fenoxi] hexiloxi]-N-metilacetamida.

Opera-se como na fase B do exemplo 1 a partir de 2,63 g de hidróxido de paládio em óxido de magnésio. Cromatografa-se o resíduo (2,165 g) em sílica (eluente: cloreto de metileno-propanol 94-6) e obtêm-se 1,62 g do

produto pretendido. Espectro IV: (CHC1₃)

OH	3599 cm^-1
C=0	1732 cm¹ (17-ceto)
	1635 cm¹ (amida III)

Fase Ç: N-butil 2-[6-4(3,17-diòxo estra-l,3,5(10)-trienllbeta-il) fenoxi]-N-metilacetamida.

Opera-se como na fase C do exemplo 1 a partir de 450 mg do produto obtido na fase B anterior utilizando 58 mg de hidreto de boro e de sódio. Cromatografa-se o resíduo (461 mg) em sílica (eluente: cloreto de metileno-propanol 94-6) e depois uma segunda vez (eluente: acetato de etilo). Obtêm-se 274 mg do produto pretendido.

[alfa_D] = -32,5’ (c = 1% etanol)

Análise: C₃₇H₅₃NO₅ = 591,84

Calculada: C% 75,09 H% 9,03 N% 2,37

Determinada: 75,4 9,1 2,4

Espectro IV: (CHCl ₃)

OH	3603 cm¹
C=O	1635 cm^-1 (amida	III)
aromático	1611, 1581, 1511	o»-¹
Preparação	do exemplo 7:	8-bromo	N-butil-N-metil 2-
octinamida.
Fase A: dimetil-(1,1-dimetil	etil)	[(5-heptin-l-il) oxi ]
silano.

Num balão em atmosfera de azoto, introduzem-se 1,63 g de complexo de acetileto de lítio, etileno diamina e 15 cm³

de sulfóxido de dimetilo. Agitam-se durante 30 minutos 3,64 g do produto obtido na preparação 2. Arrefece-se durante 4 horas, deita-se numa solução saturada de cloreto de amónio com gelo, lava-se com hexano, e em seguida com água, secase e evapora-se à secura sob pressão reduzida. Obtêm-se 3,08 g de produto bruto.

Fase B: ácido 8-[( dimetil-(1,1-dimetil etil) siloxi]-2octanóico.

A uma solução de 630 mg de produto bruto obtido na fase A anterior em 4 cm³ de tetrahidrof urano, são adicionados a -60/-70°C, sob atmosfera de azoto, 2,4 cm³ de solução de butil lítio a 15% em hexano. Agita-se durante 15 minutos a -60°C, e submete-se a atmosfera de CO₂· Deixa-se sob atmosfera de CO₂ durante 15 minutos a -60°C, em seguida deixa-se voltar para a temperatura ambiente. Dilui-se com água e acetato de etilo com agitação. Separa-se a fase aquosa e extrai-se a fase orgânica com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio. Acidifica-se a fase aquosa alcalina por adição de fosfato monossódico, em seguida extrai-se com acetato de etilo. Evapora-se à secura a fase orgânica, sob pressão reduzida e obtêm-se 540 mg do produto pretendido.

Fase C: N-butil-8-[[dimetil-(l,1-dimetil etil) sililoxi] Nmetil-2-octinamida.

A uma solução de 4,55 g de obtido a partir do procedimento da fase B anterior em 20 cm³ de cloreto de metileno, são adicionados 2,8 cm³ de metil morfolina, arrefece-se a -30°C sob atmosfera de azoto em seguida adicionam-se lentamente 3,3 cm³ cloroformiato de isobutilo em solução em 10 ml de cloreto de metileno. Agita-se a -5°C durante 35 minutos em seguida adicionam-se, a 0°C durante 5 . *3 ... .

minutos, 4 cm de metil butilamma. Deixa-se voltar à temperatura ambiente e deita-se numa solução aquosa de bicarbonato de sódio. Extrai-se com cloreto de metileno, seca-se e evapora-se à secura sob pressão reduzida. Cromatografa-se o resíduo (6,9 g) em sílica (eluente: ciclohexano-acetato de etilo 7-3) e obtêm-se 2 g do produto pretendido.

Espectro IV: (CHC1₃)

C=C 2234 cm¹

C=O 1616 cm¹ (conjugado)

I. -1

C-O-S1+ 1257, 1094, 936 cm ¹

I

Fase D: N-butil-8-hidroxi-N-metil 2-octinamida.

A uma solução 1,9 g de produto obtido na fase C anterior são adicionados 1 cm³ de ácido clorídrico 2N. Mantem-se durante l hora à temperatura ambiente, extrai-se com acetato de etilo, lava-se com água, seca-se e evaporase à secura sob pressão reduzida. Cromatografa-se o resíduo (1,97 g) em sílica (eluente: acetato de etilo). Obtêm-se 870 mg do produto pretendido.

Espectro IV: (CHClg)

OH 3625 cm¹

C=C 2285 cm¹

C=0 1616 cm^-1 (amida)

Fase E:

Fase D: 8-bromo N-butil-N-metil 2-octinamida.

A uma solução de 855 mg de produto obtido na fase D anterior em 4 cm³ de cloreto de metileno são adicionados 1,205 g de trifenilfosfina. Arrefece-se a -10°C e são adicionados 1,522 g de tetraborometano. Agita-se durante 1 hora a -5°C e cromatografa-se a mistura reaccional em sílica (eluente: ciclohexano acetato de etilo 35-65). Obtêm-se 0,98 g de produto pretendido.

Exemplo 7: N-butil-8-f 4-f 3,17beta-dihidroxi-estra1,3,5(10)-trien-llbeta-il1 fenoxi)-N-metil-2-octinamida. Fase A: N-butil 8-[4-(3,l7-dioxo-estra-4,9dien-llbeta-il) fenoxi] N-metil-2-octinamida.

A uma solução de 1,09 g do produto obtido na fase B da preparação A do exemplo 1 em 20 cm³ de acetona e 1,5 cm³de soda cáustica 2N que se submete a refluxo numa atmosfera de azoto é introduzida durante 40 minutos uma solução de 970 mg de produto obtido na fase E anterior em 6 cm³ de acetona. Matem-se sob refluxo durante 6 horas, arrefece-se e dilui-se com uma solução de cloreto de amónio. Extrai-se com cloreto de metileno, lava-se, seca-se e evapora-se à secura sob pressão reduzida. Cromatografa-se o resíduo (2,13 g) em sílica (eluente: ciclohexano-acetato de etilo 4-6) e obtêm-se 1,21 g do produto pretendido.

Espectro IV: (CHC1₃)

C=C 2235 cm^-1 c=o

1735 cm”¹ (17-ceto)

1658 cm^-1 (dienona)

1614 cm^-1 (amida) aromático 1580, 1509 cm”¹

Fase B: N-butil-8-(4-(3,17beta-dihidroxi-estra-l,3,5(10)trien-llbeta-il) fenoxi]-N-metil-2-octinamida.

A uma solução de 830 mg do produto obtido na fase A anterior em 8 cm³ de cloreto de metileno arrefecida a 0/+5°C e sob atmosfera de azoto são adicionados 0,8 cm³ de anidrido acético e 0,4 cm³ de brometo de acetilo. Mantem-se durante 10 minutos a esta temperatura em seguida durante l hora à temperatura ambiente. É adicionada uma solução saturada de bicarbonato de sódio, agita-se, adicionam-se

3,5 ml de metanol seguido de extracção com cloreto de metileno. Recolhe-se a fase orgânica, lava-se com a solução de bicarbonato anterior, seca-se e evapora-se à secura sob pressão reduzida. Obtêm-se 950 mg de produto que se utiliza em solução em 10 cm³ de metanol e que se arrefece a 0°C +5°C. São adicionados 0,2 g de hidreto de boro e de sódio. Agita-se durante 45 minutos, adicionam-se 2 cm³ de água e 2 ml de soda cáustica 2N. Mantem-se durante 1 hora à temperatura ambiente, dilui-se com uma solução saturada de cloreto de amónio, extrai-se com cloreto de metileno. recolhe-se a fase orgânica, lava-se com água, seca-se e evapora-se à secura sob pressão reduzida.

Análise: C₃₇H_4gNO₄ = 571,81 Calculada: C% 77,72 H% 8,63 N% 2,44

Determinada: 77,7

Espectro IV: (CHC1₃)

8,9

2,3

OH	3603
C=C	2235
C=0	1612
aromático	1581

cm cm^-1 cm^-1 (amida conjugada) 1511 cm¹

Preparação do exemplo 8: 2-[(5-bromopentil) tio]-N-butil-Nmetil acetamida.

Fase A: 5-mercaptopentanol.

A uma suspensão de tioacetato de potássio em 100 cm³ de etanol, são adicionados 10 cm³ de 5-cloropentanol. Mantem-se sob refluxo durante 1 hora em atmosfera de azoto. Arrefece-se, adicionam-se 100 cm³ de éter etílico, filtrase e evapora-se à secura. São adicionados 100 cm³ de éter etílico ao resíduo oleoso obtido. Filtra-se o precipitado formado e evapora-se à secura a solução orgânica. Obtêm-se

12,5 g de resíduo oleoso que se coloca em solução em 50 cm³de metanol. São adicionados 10 cm³ de soda cáustica 10N e mantem-se durante 1 hora à temperatura ambiente. É adicionada uma solução saturada de cloreto de amónio, extrai-se com acetato de etilo e em seguida com cloreto de metileno. Secam-se as fases orgânicas, evapora-se à secura a pressão reduzida. Obtêm-se 9,3 g do resíduo oleoso que se coloca em solução em 50 cm³ de metanol a 10% de água, com borbulhamento com azoto durante 15 minutos. São adicionados lentamente durante 2 minutos 5 cm³ de n-tributilfosfina e mantem-se durante 2 horas e 30 minutos à temperatura ambiente. Extrai-se com acetato de etilo, seca-se e evapora-se à secura sob pressão reduzida.

Espectro IV: (CHC1₃) sobre produto purificado por destilação (Eb: 90/95’C a 1333 Pa)

OH 3624 cm’¹

SH 2570 cm’¹

Fase B: N-butil-2-[(5-hidroxipentil) tio]-N-metil acetamida.

A uma solução de 3,36 g de produto obtido na fase A anterior em 45 cm³ de tetrahidrofurano sob atmosfera de azoto, são adicionados 1,4 g de hidreto de sódio a 50% em óleo e 6 g de bromo N-butil N-metil acetamida obtida na fase A da preparação B do exemplo 1. Agita-se durante 2 horas à temperatura ambiente, deita-se numa solução de cloreto de amónio, extrai-se com acetato de etilo, lava-se, evapora-se à secura sob pressão reduzida. Cromatografa-se o resíduo (10 g) em sílica (eluente: ciclohexano-acetato de etilo 2-8) e obtêm-se 5,27 g do produto pretendido.

Espectro IV: (CHC1₃)

OH 3623 cm’¹ c=0 1632 cm’¹ (amida III)

Fase C: 2-[(5-bromopentil) tio]-N-butil-N-metil acetamida.

A uma solução de 5,27 g de produto obtido na fase B anterior em 52 cm³ de cloreto de metileno são adicionados 6,88 g de trifenilfosfina. Em atmosfera de azoto, arrefecese a 0/+5°C, adicionam-se 8,68 g de tetrabromo metano,

wnseaMÂSi

agita-se durante 1 hora a 0°C, cromatografa-se a mistura reaccional em sílica (eluente: ciclohexano-acetato de etilo 2-1) e obtêm-se 6,2 g do produto pretendido.

Espectro IV: (CHC1₃)

C=0 1638 cm¹

Exemplo 8: N-butil-2-f f 5-f 4-f 3.17beta-dihidroxi-estra1,3,5 f101-trien—llbeta-il1 fenoxi) pentilΊ sulfinilΊ —Nmetil-acetamida.

Fase A: N-butil 2-[5-[4(3,17-dioxo estra-4,9dien-llbeta-il) fenoxi] pentiltio]-N-metilacetamida.

A uma solução de 3,09 g do produto obtido na fase B da preparação A do exemplo 1 em 45 cm³ de acetona são adicionados 5,1 cm³ de soda cáustica 2N, aquece-se sob refluxo em atmosfera de azoto e adicionam-se em 4 fracções durante 2 horas 6,2 g de produto obtido na fase D anterior. Mantem-se sob refluxo durante 1 hora e 20 minutos, arrefece-se, dilui-se com uma solução saturada de cloreto de amónio. Extrai-se com acetato de etilo, lava-se, secase, evapora-se à secura sob pressão reduzida. Cromatografase o resíduo (10 g) em sílica (eluente: essência G-acetato de etilo 4-6) e obtêm-se 3,4 g do produto pretendido.

Espectro IV:	(CHC1₃)
C=0	1735 cm^-1 (17-ceto) 1656 cm¹ (dienona) 1640 cm¹ (amida III)
C=C	1016, 1580, 1509 cm¹

aromático

Fase Β: N-butil-[5-[4-(3-hidroxi-17-oxo-estra-l,3,5(10)trien-llbeta-il) fenoxi] pentiltio]-N-metilacetamida.

Opera-se como na fase B do exemplo 5 a partir de 2,6 g do produto obtido na fase A anterior em 26 cm³ de cloreto de metileno sob atmosfera de azoto e adicionando 2,6 cm³ de anidrido acético e 1,3 cm³ de brometo de acetilo. Após cromatografia em sílica obtêm-se 1,6 g de produto pretendido.

Espectro IV:	(CHC1₃)
OH	3598 cm^-1
C=0	1732 cm”¹	(17-ceto)
	1627 cm”¹	(amida III)
aromático	1581, 1511	-1 cm ^x

Fase C: N-butil-[5-[4-(3,17beta-dihidroxi estra-l,3,5(10)trien-llbeta-il) fenoxi] pentiltio]-N-metilacetamida.

Opera-se como na fase C do exemplo 5 a partir de 600 mg do produto obtido na fase B anterior e 60 mg de hidreto de boro e de sódio. Obtem-se o produto pretendido.

Espectro IV: (CHC1₃)

OH 3603 cm¹ (+ associado)

C=0 1627 cm¹ aromático 1581, 1511 cm” [alfa_D] = -32°5 (c = 0,1% chc1₃)

Fase D: N-butil-2[[5-[4-(3,17beta-dihidroxi-estral,3,5(10)-trien-llbeta-il) fenoxi] pentil] sulfinil]-Nacetamida.

A uma solução de 147 mg de produto obtido na fase C anterior em 10 cm³ de metanol adicionam-se 4 cm³ de uma solução de periodato de sódio O,1M. Aquece-se sob refluxo durante 40 minutos, arrefece-se, dilui-se com água, extraise com clorofórmio e evapora-se à secura sob pressão reduzida. Cromatografa-se o resíduo (180 g) em sílica (eluente: acetato de etilo-acetona 1-1) e obtêm-se 150 mg do produto pretendido.

Espectro IV: (CHC1₃)

OH 3604 cm^-1 (+ associado)

C=0 1637 cm^-1 (17-ceto) aromático 1611, 1581, 1511 cm”¹

Análise: ^C36^H51^N05^S = ⁶⁰⁹'⁸⁸

Calculada: C% 70,90 H% 8,42 N% 2,29 S% 5,27

Determinada: 71,0 8,6 2,3 5,1

Preparação do exemplo 9: 3,17beta-bis[tetrahidro-2H-2piranil oxi] (etinil fenil) estra-l,3,5(10)-trien-llbetailo.

Fase A; (5alfa, llbeta) 3-(l,2-etanodiil acetalcíclico) 5hidroxi 11-[[4-(l,l-dimetiletil) dimetilsilil] etinilfenil] estr-9-en-3,17-diona.

Opera-se como na fase A da preparação A do exemplo 1 a partir de 30 g de 3-(l,2-etanodiil acetal cíclico de 5alfa, lOalfa-epoxi estr-9,ll-eno-3,7-diona obtido a partir de EP 0 057 115 (exemplo 7) utilizando para a preparação do composto de magnésio 81,254 g de derivado bromado, 4trimetilsililetinil-bromobenzeno obtido na preparação 4 e 7,96 g de magnésio, e depois para a condensação, 1,4 g de

cloreto de cobre. Cromatografa-se em sílica o produto bruto obtido ao qual se adiciona o produto proveniente de uma operação realizada de modo idêntico a partir de 16,52 g de epóxido (eluente: cloreto de metileno-acetona 98-2). Obtêmse 50,8 g do produto A puro e 6 g de produto B ligeiramente menos puro que se utiliza tal e qual na fase seguinte. Espectro IV: (CHC1₃)

OH	3508	-1 cm
C=C	2156	cm^-1
	1602	cm-¹
aromático	1555	-1 cm ^x
	1502	-1 cm ^x

Fase B: ll-beta-(4-etinilfenil) estra-4,9-dien-3,17-diona.

Agita-se durante 30 minutos uma suspensão de 46,8 g do produto obtido na fase A, 200 cm³ de etanol e 8,1 cm³ de lixívia de soda cáustica. São adicionados em seguida 16,7 cm³ de ácido clorídrico concentrado, agita-se à temperatura ambiente depois concentra-se a metade, extrai-se com cloreto de metileno, seca-se e evapora-se à secura sob pressão reduzida. Cromatografa-se o resíduo (38,23 g) em sílica (eluente: ciclohexano-acetato de etilo 1-1) e obtêmse 31,06 g do produto pretendido. F = 184°C.

Espectro IV: (CHC1₃)

C=CH	3302	-1 cm
C=0	1736	-1 cm -*	(17-ceto)
	1659	-1 cm ^x
	1640	-1 cm ^x	dienona

aromático 1556, 1506 cm^_i

Fase Ç: 3beta-hídroxi estra 1,3,5(10)-trien-llbeta-il (4etinilfenil 17-ona.

A uma solução de 31 g do produto obtido na fase B em solução em 340 ml de cloreto de metileno, são adicionados a 0/-5°C, 47,1 cm³ de anidrido acético e 23,8 cm³ de brometo de acetilo. Agita-se durante 1 hora e 30 minutos à temperatura ambiente, deita-se numa mistura de 2 litros de solução saturada de bicarbonato de sódio e 700 g de gelo. Agita-se durante 15 minutos depois extrai-se com metileno, evapora-se à secura sob pressão reduzida de azoto. Cromatografa-se o resíduo em sílica (eluente: cloreto de metileno-acetona 9-1). Obtêm-se 31,2 g de acetato em 3 que se agita durante 1 hora em 930 cm³ de metanol e 20,96 g de potássio. Arrefece-se a 0°C, neutralisa-se com ácido clorídrico 2N, extrai-se com cloreto de metileno e evaporase à secura sob pressão reduzida. Após cromatografia em sílica (eluente: ciclohexano-acetato de etilo 7-3), obtêmse 27,03 g do produto bruto que se empasta em éter para se obterem 22,85 g do produto pretendido. F = 163°C.

Espectro IV:	(chci₃)
OH	3597 crn”¹
C^CH	3303 cm”¹
C=0	1733 cm”¹
aromático	1606, 1582, 1556, 1503 cm¹

Fase Dl 3,17beta-bis[(tetrahidro-2H-2-piranil oxi] (4etinilfenil) estra-1,3,5(10)-trien-llbeta-ilo.

a) Redução da cetona em 17.

A uma solução de 14 g de produto obtido na fase C em 120 cm³ de metanol, são adicionados a 0/+5°C, 10 g de hidreto de boro e de sódio, e agita-se durante 3 horas à temperatura ambiente. São adicionados 380 g de mistura água-gelo (1-1) depois ajusta-se o valor do pH entre 4 e 5 com ácido clorídrico 2N, adíciona-se cloreto de sódio até à saturação e extrai-se com acetato de etilo. Evapora-se o resíduo à secura. Isolam-se 17,3 g do produto bruto.

b) Dihidropiranilacão

Agitam-se durante 2 hora e 30 minutos, 17,3 g do intermediário de 17-hidroxi obtido anteriormente na presença de 700 cm³ de éter 34,4 cm³ de dihidropirano e 0,3 g de ácido paratolueno sulfónico. São adicionados 35 cm³ de trietilamina, deita-se numa mistura (1-1) de gelo e de solução saturada de bicarbonato de sódio. Extrai-se com éter, filtra-se e evapora-se à secura sob pressão reduzida de azoto. Cromatografa-se o resíduo em sílica (eluente: ciclohexano-acetato de etilo 1-1). Obtêm-se 13,6 g de produto bruto que se retoma em éter isopropílico para se obterem 10,23 g do produto pretendido. F = 213-215°C. Espectro IV: (CHCl₃)

C=CH 3302 cm^-1 aromático 1607, 1570, 1556, 1498 cm^-1

Preparação B do exemplo 9: 5-[4-[3,17beta-bis [(tetrahidro2H—2—piranil) oxi]-estra-1,3,5(10)-trien—llbeta-il] fenil]— 4-pentil-l-ol.

Fase A: 3,17 beta-bis [(tetrahidro-2H-2-piranil) oxi]llbeta-[4-5[[dimetil(ll-dimetil etil) silil] oxi] 1pentiní1] fenil]-estra-1,3,5(10)-trieno.

A uma solução de 714 mg de produto obtido na fase D da preparação A anterior em 5,9 cm³ de tetrahidrofurano, são adicionados 5,9 cm³ de hexametilfosforotriamida. São adicionados durante 5 minutos a -35°C 1,5 cm³ de solução de butil lítio 1,32 M em hexano, depois 669 mg de produto bromado obtido na fase B da preparação 3. Agita-se durante 1 hora à temperatura ambiente, depois deita-se numa solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Extrai-se com acetato de etilo, lava-se com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se depois evapora-se à secura sob pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo obtido em água depois extrai-se com éter etílico, lava-se com ãgua, seca-se e evapora-se à secura sob pressão reduzida. Cromatografa-se o resíduo obtido (1,198 g) em sílica (eluente: acetato de etilo-ciclohexano 1-9 a 0,1% de trietilamina) e obtêm-se 941 mg de produto intermediário pretendido.

Fase B: 5-Γ4-Γ3,17beta-bis [(tetrahidro-2H-2-piranil) oxi]estra-1,3,5(10)-trien-llbeta-il] fenil]-4-pentil-l-ol.

A uma solução de 931 mg de produto obtido na fase A anterior em solução em 10 cm³ de tetrahidrofurano, são adicionados 1,4 cm³ de solução de fluoreto de tetrabutilamónio 1M. Agita-se durante 1 hora e 45 minutos à temperatura ambiente depois deita-se em água, extrai-se com acetato de etilo, lava-se com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se e evapora-se à secura sob pressão reduzida. Cromatografa-se o resíduo (755 mg) em sílica (eluente: acetato de etilo-ciclohexano 4-6 a 0,1% de trietilamina). Obtêm-se 408 mg do produto pretendido. Espectro IV: (CHCl₃)

OH 3640 cm¹ aromático 1500, 1610 cm^-1

Preparação Ç do exemplo 9: N-metil-H-butil mercaptoacetamida.

Fase A: 2-(acetiltio)-N-butil-N--metilacetamiãa.

A uma suspensão de 2,28 g de tioacetato de potássio em 10 cm³ de metanol, são adicionados 4,16 g de bromo-Nbutil-N-metilacetamida obtida na preparação B do exemplo 1 fase A em 1,5 cm³ de metanol, aguece-se durante 1 hora a 40 °C sob atmosfera de árgon. Evapora-se à secura sob pressão reduzida, dissolve-se o resíduo com éter etílico, filtra-se o insolúvel e evapora-se à secura a solução. Obtêm-se 4,06 g de produto oleoso.

Espectro IV: (CHCl₃)

C=o 1644 cm^-1 (amida) acetato 1700 cm^-1

Fase B: N-metil-N-butil mercaptoacetamida.

A uma solução de 3,99 g do produto obtido na fase A anterior em 10 cm³ de tetrahidrofurano, adiciona-se 1 cm³de hidrato de hidrazina, agita-se durante 16 horas à temperatura ambiente, adicionam-se 0,5 cm³ de hidrato de hidrazina, agita-se durante 16 horas à temperatura ambiente e deita-se numa mistura de 40 cm³ de ácido clorídrico 2N e 40 g de gelo. Extrai-se com acetato de etilo, lava-se com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se, evaporase à secura sob pressão reduzida. Cromatografa-se o resíduo (3,13 g) em sílica (eluente: acetato de etilo-éter etílico

7-3) e obtêm-se 79,5 mg do produto pretendido.

Exemplo 9: N-butil-2-((5-(4-(3,17beta-dihidroxi-estra1,3,5(10)-trien-llbeta-íl) fenil) pentil) tio)-Nmetilacetami da.

Fase Ã: 2-[[5-[4-[3,17beta-bis[(tetrahidro-2H-2-piranil) oxi]-estra-1,3,5(10)-trien-llbeta-il] fenil]-4-pentil] tio]-N-butil-N-metil-acetamida.

A uma solução de 408 mg de produto obtido na fase B da preparação B anterior são adicionados 1,5 cm³ de piridina e 259 mg de cloreto de tosilo. Agita-se durante 4 horas à temperatura ambiente depois deita-se numa solução aquosa saturada de bicarbonato de potássio, extrai-se com acetato de etilo, lava-se com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se e evapora-se à secura sob pressão reduzida. Dissolve-se o produto bruto tosilado obtido (512 mg) em 4,5 ml de metanol e adicionam-se 165 mg de N-metil-N-butil mercaptoacetamida obtida na preparação C anterior e 0,94 cm³ de uma solução de metilato de sódio a 58,4 mg/cm³ em metanol. Mantem-se sob refluxo até reacção total, evaporase o metanol sob pressão reduzida. Adiciona-se água, extrai-se com acetato de etilo, lava-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Seca-se e depois evapora-se à secura sob pressão reduzida. Cromatografa-se o resíduo (677 mg) em sílica (eluente: acetato de etilociclohexano 4-6 a 0,1% de trietilamina) e obtêm-se 315 mg do produto pretendido.

Espectro IV: (CHCl₃) c=o 1640 cm^-1 (amida III) aromático 1500, 1580 cm”¹

Fase B: N-butil-2-[[5-[4-[3,17beta-dihidroxi-estral,3,5(10)-trien-llbeta-il] fenil]-4-pentinil) tio]-N-metil acetamida.

A uma solução de 315 g de produto obtido na fase A anterior, adicionam-se 16 cm³ de metanol, depois 3,2 cm³ de ácido clorídrico 2N. Agita-se durante 1 hora à temperatura ambiente, depois deita-se numa solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Extrai-se com cloreto de metileno, lavase, seca-se e evapora-se à secura sob pressão reduzida. Obtêm-se 225 mg do produto pretendido.

Espectro IV: (CHC1₃)

OH 3610 cm”¹

C=O 1640 cm^-1 (amida III) aromático 1500, 1590 cm”¹

Fase ç_L N-butil-2-((5-(4-(3,I7beta-dibidroxi-estral,3,5(10)-trien-llbeta-il) fenil)-4-pentinil) tio]-N-metil acetamida.

A uma solução de 222 g de produto obtido na fase B anterior, em 2,2 cm³ de metanol e 2,2 cm³ de tolueno, adicionam-se 90 mg de cloro(tris trifenilfosfina) ródio.

Hidrogena-se a 1885 mbar durante 18 horas. São adicionados novamente 22,5 mg de cloro(tris trifenilfosfina) ródio, 0,7 cm³ de etanol e 0,7 cm³ de tolueno. Hidrogena-se até se obter um patamar. Evapora-se à secura sob pressão reduzida. Cromatografa-se o resíduo (333 mg) em sílica (eluente: acetato de etilo-ciclohexano 7-3) e obtêm-se 103 mg do produto pretendido.

Análise: ^C36^H5i^NO3^S = 577,88 calculada: C% 74,82 H% 8,89 S% 5,55 N% 2,42

Determinada:	74,4	8,8 6,0	2,7
Espectro IV:	(CHC1₃)
OH	3608 cm^-1	(+ associado)
C=0	1625 cm^-1	(amida III)
aromático	1583, 1499	-1 cm ^x
Preparação	do exemplo 10: 7-bromo-	-N-butil

heptanamida.

Opera-se como na preparação do exemplo 2 a partir de 707 mg de ácido 7-bromoheptanóico, obtido por agitação durante 3 horas de 3 g de 7-bromoheptanoato de etilo em 28 cm³ de soda cáustica 2N e 10 cm³ de etanol depois extracção a pH = 1 com éter etílico e evaporação à secura em vazio, 1,4 cm³ de N-metilmorfolina, 1,69 cm³ de cloroformiato de isobutilo, depois 2,1 cm³ de N-butilamina. Isolam-se 3,124 g de resíduo oleoso que é destilado sob pressão reduzida e obtêm-se 676 mg de produto pretendido sob a forma de um óleo.

Espectro IV: (CHCl ₃) c=o

1630 cm^-1 (amida III)

Exemplo 10: N-butil-4- f 3,17beta-dihidroxi-estra-l ,3,5(101trien-llbeta-il)-N-metil benzenonoamida.

Fase A: 9-[4-[3,17beta-bis[(tetrahidro-2H-2-piranil) oxi]estra-1,3,5(10)-trien-llbeta-il] fenil]-N-butil-N-metil-8noninamida.

A uma solução de 0,6 g de

3,17beta-bis[(tetrahidro-2H-2-piranil) oxi] (4-etinilfenil) estra-l,3,5(10)-trien-llbeta-ilo obtido na fase D da preparação A do exemplo 9 em 5 cm³ de tetrahidrofurano adicionam-se a -30°C 5 cm³ de hexametilfosforotriamida depois lentamente 1,22 cm³ de uma solução de butil lítio 1,1 M em hexano. Agita-se a -30°C durante 30 minutos e depois adicionam-se 0,401 g de produto bromado obtido na preparação anterior. Agita-se durante l hora e 30 minutos à temperatura ambiente depois deita-se em 20 cm³ de uma solução aquosa saturada de fosfato mono sódico. Extrai-se com cloreto de metileno, seca-se, evapora-se à secura sob pressão reduzida. Cromatografa-se o resíduo (5,4 g) em sílica (eluente: ciclohexano-acetato de etilo 1-1) e obtêmse 0,67 g de produto pretendido.

Espectro IV: (CHC1₃)

C=0 1626 cm^-1 (amida III) aromático 1580, 1550, 1497 cm^-1

Fase B: N-butil-4-(3,I7beta-dihidroxi-estra-l,3,5(10)trien-llbeta-il) N-metil benzenonoamida.

A uma solução 0,640 g de produto obtido na fase A

mw

anterior em 20 cm³ de etanol adícionam-se 10 cm³ de ácido clorídrico 2N e depois 20 cm³ de água. Extrai-se com cloreto de metileno. Seca-se e evapora-se à secura sob pressão reduzida e isolam-se 0,494 mg de resíduo.

A uma solução de 26 g do produto bruto anterior em 20 cm³ de etanol adicionam-se 30 mg de paládio em carvão e hidrogena-se a 1120 mbar durante 20 minutos. Filtra-se, lava-se com etanol e evapora-se à secura a solução sob pressão reduzida. Cromatografa-se o resíduo (0,272 g) em sílica (eluente: ciclohexano-acetato de etilo 1-1) e obtêmse 0,198 mg de produto pretendido.

Análise: ^C38^H55^NO3^S = ⁵⁷³'⁸⁷

Calculada: C% 79,53 H% 9,66 N% 2,44

Determinada: 79,8 9,8 2,4

Espectro IV: (CHC1₃)

OH 3603 cm^-1 + associado

C=0 1622 cm^-1

aromático 1582, 1429 cm^-1

Preparação do exemplo 11: [(3-bromopropil) oxi]-N-butil-Nmetilacetamida.

Fase A: N-butil [(3-hidroxipropil) oxi]-N-metilacetamida.

Opera-se como na fase B da preparação do exemplo 6 a partir de 2,5 g de 3-[[(dimetil (1,1-dimetiletil) silil] oxi] propanol obtido na fase A da preparação 3, 755 mg de hidreto de sódio a 50% em óleo e 3,42 g de bromo-N-butil-Nmetilacetamida. Obtêm-se 4,92 g de resíduo que se trata com

16,4 cm³ de uma solução de fluorato de tetrabutil amónio.

Após cromatografia obtêm-se 1,61 g do produto pretendido. Análise: ^ciq^H21°3^N = 202,283 Calculada: C% 59,08 H% 10,41 N% 6,89

Determinada: 58,5 10,6 6,4

Espectro IV: (CHC1₃)

OH 3620 cm^-1 (+ associado)

C=0 1645 cm^-1 (amida III)

Ease B: [(3-bromopropil) oxi]-N-butil-N-metilacetamida.

Opera-se como na fase C da preparação do exemplo 6 a partir de 1,56 g de produto obtido na fase A anterior, 3,18 g de tetraborometano e 2,51 g de trifenilfosfina. Após cromatografia obtêm-se 1,356 g do produto pretendido. Análise: ^cio^H20^BrN03 = 266,18

Calculada: C% 45,12 H% 7,57 N% 5,26 Br% 30,2

Determinada: 45,2 7,8 5,1 29,4

Espectro IV: (CHC1₃)

C=0 1646 cm”¹ (amida III)

Exemplo 11: N-butiI-2-f(5-4-(3,17beta-dihidroxi-estra1,3,5(101-trien-llbeta-il) fenil1 pentil1 oxi1-N-metil acetaraida.

Fase A: N-butil-N-metil-2-[[5-[4-[3,17beta-bis[(tetrahidro2H-2-piranil) oxi]-estra-l,3,5(10)-trien-llbeta-il] fenil] 4-pentinil] oxi]-acetaraida.

Opera-se como na fase A do exemplo 9 a partir de 800 mg de produto obtido na fase D da preparação A do exemplo 9, 6,5 cm³ de hexametil fosforotriamida e 1,9 cm³ de solução de butil lítio 1M seguido de 517 mg de produto

obtido na fase B da preparação anterior. Extrai-se com cloreto de metileno e obtêm-se 5,858 g de resíduo intermediário. Cromatografa-se o resíduo (1,142 g) em sílica (eluente: acetato de etilo-ciclohexano 1-1 a 0,1% de trietilamina) e obtêm-se 478 mg de produto pretendido. Espectro IV: (CHClj)

C=O 1645 cm·¹ (amida III) aromático 1583, 1500 cm”¹

Fase B: N-butil-2-[[5-[4-(3,17beta-dihidroxi-estral,3,5(io)-trien-llbeta-il] fenil] pentil] oxi]-N-metilacetamida.

Opera-se como na fase B do exemplo 10 a partir de 478 mg de produto obtido na fase A anterior em solução em metanol depois hidrogena-se o resíduo intermediário (356 mg) na presença de 178 mg de paládio em carvão. Após cromatografia do resíduo (317 mg) em sílica (eluente: acetato de etilo-ciclohexano 8-2), obtêm-se 199 mg de produto pretendido.

Análise: ^C36^H51^N04 = ⁵⁶¹'⁸¹

Calculada: C% 76,96 H% 9,15 N% 2,49

Determinada: 77,0 9,3 2,6

Espectro IV: (CHC1₃)

OH 3604 cm¹ (+ associado)

C=0 1633 cm”¹· (amida III) aromático 1583, 1500 cm^-1

Preparação do exemplo 12: 6-bromo hexanoato de sódio.

A uma solução de 14,60 g de ácido 6-bromohexanóico em

Ο , , . Q cm de cloreto de metileno são adicionados 75 cm^J de soda cáustica 2N depois destila-se a 60°C. Lava-se o resíduo com tolueno e utiliza-se o produto obtido tal e qual. Exemplo 12: 8-(4-(3,17-beta-dihidroxi-estra-l,3.5(10)trien-llbeta-11) fenil)-N-(2.2.3,3,4,4.4-heptafluorobutil)N-metil-7-octinamida.

Fase A: ácido 8-[4-[3,17beta-bis[(tetrahidro-2H-2-piranil) oxi]-estra-1,3,5(10)-trien-llbeta-il] fenil]-7-octanóico.

A uma solução de 17 g de 3,17beta-bis[(tetrahidro-2H-2piranil) oxi] (4-etinil fenil) estra-1,3,5(10)- trienllbeta-ilo obtida na fase D da preparação A do exemplo 9 em 60 cm³ de tetrahidrofurano são adicionados a -30 °C 60 cm³de hexametilfosforotriamida seguida de 31 >5 cm³ de solução de butil lítio 1M em hexano. Agita-se durante 30 minutos a -30c depois adicionam-se 15,7 g de 6-bromohexanoato de sódio obtido a partir da preparação anterior. Agita-se durante 5 horas à temperatura ambiente, deita-se numa solução de fosfato monossódico a 0°C, extrai-se com éter etílico. Evapora-se à secura e cromatografa-se o resíduo (41 g) em sílica (eluente: ciclohexano-acetato de etilo 11) e obtém-se 10,163 g de produto pretendido.

Espectro IV: (CHC1₃)

C=0 1709 cm^_1 aromático 1607, 1572, 1497 cm^-1

Fase B: 8-[4-(3,17beta-dihidroxi-estra-l,3,5(10)-trienllbeta-il ] fenil]-N-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutil)-Noctinamida.

A uma solução de 0,604 g de produto obtido na fase A anterior em 10 cm³ de cloreto de metileno, são adicionados 0,31 cm³ de N-metilmorfolina seguida de cloroformiato de isobutilo. Agita-se durante 10 minutos e depois adicionamse 0,826 g de cloridrato de N-heptafluorobutil-N-metilamina obtido na preparação 1. Agita-se durante 30 minutos à temperatura ambiente, adicionam-se 20 cm³ de solução saturada de bicarbonato de sódio, extrai-se com cloreto de metileno, seca-se e evapora-se à secura sob pressão reduzida. Cromatografa-se o resíduo (3,369 g) em sílica (eluente: cloreto de metileno-acetona 9-1). Obtém-se 0,782 mg de produto intermediário que se coloca em solução em 10 cm^J de acido clorídrico 2N na presença de 10 ar de etanol e 2 cm de cloreto de metileno. Concentra-se duas vezes por destilação sob pressão reduzida, adiciona-se água, extraise com cloreto de metileno, seca-se e evapora-se à secura sob pressão reduzida. Cromatografa-se o resíduo (1,403 g) em sílica (eluente: ciclohexano-acetato de etilo 1-1) e obtêm-se 0,440 g de produto pretendido sob a forma de um óleo.

[alfa]_D = 28,5 + 2,5° (C = 0,45% de etanol)

Analise: “ 681,74

Calculada: C% 65,19 H% 6,21 F% 19,51 N% 2,05

Determinada: 65,0 6,3 19,1 2,0

Espectro IV: (CHC1₃) ausência de C==c

OH 3602 cm^-1 (+ associado)

C=0 1656 crn¹ aromático 1584, 1505, 1483 cm^-1

Exemplo 13: 1-8- (4-(3,17-beta-ditiidroxi-estra-l ,3,5(10)trien-llbeta-il) f enil)-l-oxo-7-octinil)-4-(fenilmetil)piperidina.

Opera-se como na fase B do exemplo 12 a partir de 1 g do ácido 8-[4-[3,17beta-bis[(tetrahidro-2H-2-piranil) oxi]estra-1,3,5(10)-trien-llbeta-il] fenil]-7-octanóico, 0,7 □ ... o .

cm de cloroformiato de isobutilo e 0,8 cur de 4-benzilpiperidina. Cromatografa-se o resíduo (2,4 g) em sílica (eluente: cloreto de metileno-acetona 95-5) e obtêm-se 1,01 mg de produto intermediário que se submete a despiranilação. Após cromatografia em sílica (eluente: cloreto de metileno-acetona 9-1), obtêm-se 0,462 g de produto pretendido.

[alfa]_D =38+2,5° (C = 0,5% de etanol)

Análise: ^C44^H53^N03 = ⁶⁴³'⁹²

Calculada: C% 82,07 H% 8,30 N% 2,18

Determinada: 81,9 8,5 1,9

Espectro IV: (CHCl₃)

OH 3602 cm^-1 (+ associado)

C=0 1625 cm^-1 (amida III) aromático 1585, 1555, 1504 cm^-1

Preparação A do exemplo 14: bromo-N-metil N-(l-metil etil acetamida.

A uma solução de 10 cm³ de brometo de bromo acetilo em 150 cm³ de éter arrefecido a -20°C, é adicionada uma

KS&smcem*

solução de 26 cm³ de metil isopropilamina em 100 cm³ de éter. Deixa-se regressar a 20°C e agita-se durante 30 minutos a 20°C. Dilui-se com água, decanta-se, extrai-se com éter, seca-se e separa-se por destilação. Obtêm-se 13 g de produto pretendido. Eb: 71/72°C a 133 Pa.

Preparação B do exemplo 14; llbeta-(8-hidroxi octil) estra4,9-dien-3,I7diona.

Fase A: 3-(l,2-etanodil) acetal cíclico de llbeta-[8dimetil (1,l-dimetiletil) sililoxi] octil 5alfa-hidroxi estr-9-en-3,17-diona.

Opera-se como na fase A da preparação A do exemplo 9 a partir de 3,96 g de 3-(l,2-etanodiil) acetal cíclico de 5alfa, lOalfa-epoxi estr-9,ll-en-3,17-diona obtida a partir de EP 0057115 (ex. 7) utilizando para a preparação do composto de magnésio 5,4 g de [(8-bromo octil) oxi] dimetil (1,l-dimetiletil) silano obtido na preparação 5 e 1 g de magnésio em aparas, depois para a condensação 0,4 g de cloreto de cobre. Após cromatografia em Licbrosorb Rpl8 (eluente: metanol-água 9-1), obtêm-se 3,85 g do composto pretendido utilizado tal e qual na fase seguinte.

Fase B: llbeta-(8-hidroxi octil) estra-4,9-dien-3,17-diona.

Agitam-se durante 1 hora e 15 minutos à temperatura ambiente 1,77 g de produto obtido na fase A anterior, 35 cm³ de metanol e 8,85 cm³ de ácido clorídrico 2N. Alcaliniza-se a pH de cerca de 9 com amoníaco concentrado depois evapora-se à secura sob pressão reduzida. Retoma-se o resíduo com acetato de etilo, lava-se com uma solução

saturada de cloreto de sódio, seca-se e evapora-se à secura sob pressão reduzida. Após cromatografia em sílica (eluente: cloreto de metileno-acetato de etilo 1-1) obtêmse 1,08 g do composto pretendido.

Espectro IV: (CHCl₃)

OH 3624 cm^-1

C=0 1735 cm^-1 (17-ceto)

1656, 1602 cm”¹ (dienona)

Exemplo 14; 2-(f 8-f 3,17-beta-dihidroxi 19-nor-17alfapregna-1,3,5(10)-trien-20-in-llbeta-il) octil) oxi)-Nmetil-N-f1-metiletil)-acetamida.

Fase A: [[8-(3,17-dioxo estra-4,9-dien-llbeta-il) octil] oxi] N-metil N-(1-metiletil) acetamida.

A uma solução de 570 mg do composto obtido na preparação anterior em 10 cm³ de tetrahidrofurano, adicionam-se 1,4 cm³ de bromo-N-metil N-(1-metiletil) acetamida (obtida na preparação A anterior) e 285 mg de iodeto de sódio e depois 140 mg de hidreto de sódio a 50% em óleo. Agita-se durante 1 hora, deita-se numa solução de ácido clorídrico N a 0°C e extrai-se com cloreto de metileno. Evapora-se à secura e cromatografa-se o resíduo (2 g) em sílica (eluente: acetato de etilo-éter 8-2). Obtêm-se 350 mg do produto pretendido.

Espectro IV: (CHCl₃)

17-ceto	1736	-1 cm
3-ceto	1655	-1 cm ^x
amida III	1628	-1 cm ^χ

c=c

1603 cm¹

Fase B: 2-[[8-(3-hidroxi-17-oxo-estra-l,3,5(10)-trienllbeta-il) octil) oxi]-N-metil-N-(1-metiletil)-acetamida.

A uma solução de 9,4 g de produto obtido na fase A anterior em 195 cm³ de cloreto de metileno em atmosfera de azoto, são adicionados a 0°C 10 cm³ de anidrido acético e 5 cm³ de brometo de acetilo. Agita-se durante 5 minutos a 0C depois durante 2 horas e 30 minutos à temperatura ambiente. Arrefece-se a 0/+5°C, adiciona-se lentamente água e depois metanol, agita-se durante 5 minutos e adicionam-se 50 cm³de soda cáustica 2N. Recolhe-se a fase orgânica, extrai-se de novo com cloreto de metileno, lava-se, seca-se e evapora-se à secura sob pressão reduzida. Obtêm-se 10 g do resíduo acetilado que se dissolve em 100 cm³ de metanol sob atmosfera de azoto. Adicionam-se 20 cm³ de soda cáustica 2N e deixa-se reagir durante 1 hora à temperatura ambiente. Acidifica-se com ácido clorídrico 2N, extrai-se com cloreto de metileno, lava-se, seca-se e evapora-se à secura sob pressão reduzida. Cromatografa-se o resíduo (9 g) em sílica (eluente: ciclohexano acetato de etilo 3-7) e obtêm-se 7,9 g de produto pretendido.

Fase D a 2-[[8-(3,17beta-dihidroxi 19-nor-17alfa-pregnal,3,5(10)-trien-20-in-llbeta-il) octil) oxi]-N-metil-N-(1metiletil)-acetamida.

Num	balão em	atmosfera de	azoto,	obtem-se	uma
suspensão	de acetato	de	potássio a	partir	de 3 cm³	de
solução	0,88 M	de	t-butilato	de	potássio	em

tetrahidrofurano ao qual são adicionados 5 citr de tetrahidrofurano e depois é feito borbulhar acetileno durante 15 minutos. É adicionada uma solução de 520 mg de produto obtido na fase C anterior em 5 cm de tetrahidrofurano. Após reacção durante 30 minutos à temperatura ambiente, adicíona-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, extrai-se com acetato de etilo, lava-se, seca-se e evapora-se à secura sob pressão reduzida. Cromatografa-se o resíduo (550 mg) em sílica (eluente: metanol-água 85-15) e obtêm-se 477 mg de produto pretendido.

Análise: ^C34^H51^N04 = ⁵³⁷'⁷⁹Calculada: C% 75,93 H% 9,55 N% 2,60 Determinada: 75,8 9,7 2,30

Espectro IV: (CHC1₃)

OH

C=CH

C=0 aromático

3600 cm^-13305 cm^-1

1625 cm^-1 (amida III)

1583, 1499 cm^-1

Preparação A do exemplo 15: 2-[(bromofenil) tio] tetrahidro-2H-pirano.

A uma solução de 1 g de 4-bromo tiofenol em 1 cm³ de 3,4-dihidro-[2H]-pirano e 1 cm³ de tetrahidrofurano, são adicionados 2,3 mg de ácido paratolueno sulfónico, depois agita-se durante 20 horas à temperatura ambiente. São adicionados 0,1 cm³ de trietilamina, deita-se numa solução saturada de bicarbonato de sódio, extrai-se com acetato de

etilo, lava-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se e evapora-se à secura sob pressão reduzida. Cromatografa-se o resíduo (1,603 g) em sílica (eluente: ciclohexano-acetato de etilo 97,5-2,5) e obtêm-se 1,246 g de produto pretendido.

Análise: C_i:LH₁₃BrOS = 273,19

Calculada: C% 48,36 H% 4,79 Br% 29,24 S% 11,73 Determinada: 47,9 4,6 28,8 11,6

Espectro IV: (CHC1₃) -S-^~~^-Br aromático 1477 cm”¹ tipo na presença de

Preparação B do exemplo 15: llbeta-[4-[(tetrahidro-2H-2piranil) tio] fenil]-estra-4,9-dien-3,17-diona. a) preparação do composto de magnésio

A uma suspensão de 139 mg de magnésio em pó em 0,65 cm³ de tetrahidrofurano em atmosfera de azoto, são

o adicionados durante 15 minutos a 60/65°C 1,045 g de 2—[(4— bromo fenil) tio]-tetrahidro-2H-pirano obtido na preparação A anterior em solução em 2,5 cm³ de tetrahidrofurano e agita-se durante 30 minutos.

b) condensação

Arrefece-se a	suspensão	obtida	anteriormente a
0/+5°C, adicionam-se	29 mg de	cloreto de	cobre, 1 cm³ de
tetrahidrofurano e	agita-se durante 15	minutos a 0 ° C.
Arrefece-se a -20°C	e adicionam-se 650	mg de 3-(1,2-
etanodiil) acetal	cíclico	de 5alfa	, lOalfa-epoxi

estra-9,ll-en-3,17-diona obtido a partir de EP 0057115 (ex

7) em solução em 4 cm³ de tetrahidrofurano. Agita-se durante 30 minutos a -15°C depois durante 1 hora e 30 minutos a 0°C. Deita-se numa solução aquosa saturada de cloreto de amónio, extrai-se com acetato de etilo, seca-se e evapora-se à secura sob pressão reduzida. Obtêm-se 1,409 g do produto bruto.

cldesacetalizacão

A uma solução de 1,409 g do produto obtido anteriormente em 30 cm³ de metanol em atmosfera de árgon são adicionados 6 cm³ de ácido clorídrico 2N. Agita-se durante 1 hora à temperatura ambiente e deita-se numa solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, extrai-se com acetato de etilo, lava-se com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se e evapora-se à secura sob pressão reduzida. Cromatografa-se o resíduo (1,27 g) em sílica (eluente:acetato de etilo-ciclohexano 1-1) e obtêm-se 467 mg de produto pretendido que se cristaliza numa mistura de cloreto de metileno e éter isopropílico. Obtêm-se 596 mg de cristais.

Análise; C₂₉H₃₄0₃S = 462,65

Calculada: C% 75,28 H% 7,40 S% 6,933

Determinada:	75,0	7,5
Espectro IV:	(CHC1₃)
C=O	1736 cm¹	(17-ceto)
	1656 cm¹	(dienona)
	1603 cm¹
aromático	1493 cm¹

na presença de-s-~\ /

Exemplo 15: N-butil-8-f 4-f 3,17beta-dihidroxi-estra1,3,5(10)-trien-llbeta-il1 feniltio)-N-metil-octanamida. Fase A: N-butil-N-[8-[4-(3,17beta-dihidroxi-estra-4,9-dienllbeta-il) feniltio]-N-metiloctanamida.

a) formação do tiolato de prata

À uma solução de 368 mg do produto obtido na preparação B anterior em 3,7 cm³ de clorofórmio a 40°C são adicionados 4,5 cm³ de metanol, depois 1 cm³ de uma solução aquosa 1M de nitrato de prata. Agita-se durante. 10 minutos a 40°C, arrefece-se a 0/+5°C e retem-se o precipitado por decantação do sobrenadante.

b) S-alquilacão

Ao precipitado obtido anteriormente em solução em 3,7 cm³ de clorofórmio é adicionada uma solução de 353 mg de

8-bromo N-butil N-metil octanamida obtida na preparação do exemplo 2, em 7,4 cm³ de acetona, depois 103 mg de bicarbonato de potássio e 2,95 cm³ de hexametil fosforotriamida. Aquece-se a 60 °C durante 70 horas, arrefece-se à temperatura ambiente e deita-se numa solução de ácido clorídrico 1M. Extrai-se com acetato de etilo, filtra-se, lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se e depois evapora-se à secura sob pressão reduzida. Ao resíduo oleoso obtido (1,362 g) colocado em solução com 3,7 cm³ dè acetona, adicionam-se 0,74 cm³ de solução de soda cáustica 2N. Aquece-se a 60°C durante 1 hora depois deita-se em água, acidifica-se com

ácido clorídrico 2Ν, extrai-se com acetato de etilo, secase e evapora-se à secura sob pressão reduzida. Cromatografa-se o resíduo (914 mg) em sílica (eluente: acetato de etilo-cloreto de metileno 1-1) e obtêm-se, sob a forma de um óleo, 332 mg do produto pretendido.

Espectro IV:	(chci₃)
C=0	1736 cm^-1	(17-ceto)
	1655 cm”¹	(dienona)
	1628 cm”¹	(amida III)
aromático	1580, 1492	-1 cm ^χ

Fase B: N-butil-8-(4-(3,17beta-dihidroxi-estra,1,3,5(10)trien-llbeta-il) fenil) tio)-N-metil-octanamida.

Opera-se como na fase B do exemplo 7 a partir de 333 mg de produto obtido na fase A anterior, 0,34 cm³ de anidrido acético e 0,17 cm³ de brometo de acetilo, depois extrai-se com acetato de etilo. Trata-se o resíduo (335 mg) com 27,5 mg de hidreto de boro e de sódio, e depois 0,7 ml de soda cáustica 2N. Após a extracção com acetato de etilo, cromatografa-se o resíduo (303 mg) em Lichroprep Si 60 (eluente: acetona-cloreto de metileno 1-9) depois em Lichrosorb RP 18 (eluente: metanol-água 9-1) e obtêm-se 134 mg de produto pretendido.

[alfa]j-j = -49,5° (C = 1,1% de etanol)

Análise: C₃₇H₅₃NO₃S = 591,90

Calculada: C% 75,08 H% 9,02 S% 5,41 N% 2,36

Determinada: 75,04 9,3 5,5 2,4

Espectro IV: (CHC1₃)

OH 3605 cm^-1 (+ associado)

C=O 1621 cm^-1 (amida III) aromático 1582, 1558, 1498, 1492 cm”-¹·

Preparação do exemplo 16: 3,17beta-bis[(tetrahidro-2H-2piranil)oxi]-llbeta-(4-etinilfenil)-D-homo-estra-1,3,5(10)trieno.

Fase A: 1,2-etanodiil acetal cíclico de 5alfa, lOalfa-epoxi 17beta-[ (tetrahidro-2H-2-piranil) oxi]-D-homo estr-9(ll)en-3ona

A uma solução de 6 g de 1,2-etanodiil acetal cíclico de 17abeta-[(tetrahidro-2H-2-piranil) oxi]-D-homo estra-

5(10),	9(ll)-dien-3ona que se pode obter	a	partir da
patente	FR 2594830 (exemplo 6 - fase À)	em	60 cm³ de
cloreto	de metileno, são adicionados 0,6 cm	de	piridina e

depois a 0°C 1,7 cm³ de hexafluoroacetona e em 5 minutos 3,4 cm³ de água oxigenada a 50%. Agita-se durante 6 horas e 30 minutos a 0°c, deita-se numa solução saturada de tiossulfato de sódio, lava-se até ao fim do peróxido. Extrai-se com cloreto de metileno, lava-se com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se, evapora-se à secura sob pressão reduzida. Cromatografa-se o resíduo (12 g) correspondente a 2 preparações idênticas em sílica (eluente: ciclohexano-acetato de etilo 9-1 a 0,5% de trietilamina) e obtêm-se 7,1 g de alfa-epóxido pretendido. Fase B: llbeta-(4-etinilfenil)-17beta-hidroxi-D-homo estra4,9-dien-3ona.

a) condensação

Opera-se como na fase A da preparação A do exemplo 1 a partir de 5,7 g de epóxido anterior em solução em 46 cm³de tetrahidrofurano, 232 mg de cloreto de cobre e 60 cm³ do composto de magnésio preparado de acordo com a fase A da preparação A do exemplo 9 a partir de 4-trimetil etinilbromobenzeno descrito na preparação 4, que se introduz lentamente, sob atmosfera de azoto a -5/0°C. Cromatografase o resíduo em sílica (eluente: ciclohexano acetato de etilo 7-3 a 0,5% de trietilamina) e obtêm-se 6,3 g de produto que se dessilila em solução em 100 cm³ de metanol e 20 cm³ de cloreto de metileno por adição de 2,6 cm³ de soda cáustica 10N. Libertam-se em seguida as funções protegidas em 17 e 3 por adição a 0/+5°C de 7,2 cm³ de ácido clorídrico concentrado, em seguida após diluição com gelo, ajusta-se o valor do pH a 8-9 com amoníaco concentrado. Extrai-se com cloreto de metileno, lava-se com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se e evapora-se à secura sob pressão reduzida. Cromatografa-se o resíduo (4,3 g) em sílica (eluente: cloreto de metileno-acetona 96-4) e obtêmse 3,36 g de produto pretendido.

Espectro IV: (CHCl₃)

3612 cm”-*- (+ associado) 3302 cm”¹ .-1

1656, 1604 cm ^χ (dienona) .-i

OH =CH

C=O aromático 1555, 1504 cm

Fase C: 3,l7abeta-diacetato de llbeta-4-etinil fenil]-Dhomo-estra-l,3,5(10) trien-3,17abeta-diol.

A uma solução de 200 mg do produto obtido na fase B anterior em 2 cm³ de cloreto de metileno, são adicionados a 0/+5°C 0,09 cm³ de brometo de acetilo e depois 0,18 cm³ de anidrido acético. Agita-se durante 3 horas à temperatura ambiente, deita-se 20 g de mistura (1-1) de gelo e de solução saturada de bicarbonato de potássio, extrai-se com cloreto de metileno, lava-se com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se e evapora-se â secura sob pressão reduzida. Cromatografa-se o resíduo (230 mg) em sílica (eluente: ciclohexano-acetato de etilo 9-1) e obtêm-se 147 mg do produto pretendido.

Espectro IV: (CHC1₃)

aCH	3303	cm^-1
acetato fenólico	1749	cm·*·
acetato em 17	1727	cm”¹
aromático	1608	, 1588, 1556, 1505, 1494 cm^-1

Fase D: 3,17abeta-bis[(tetrahidro-2H-2-piranil)oxi]llbeta-(4-etinilfenil)-D-homo-estra-l,3,5(10) trieno.

Agitam-se 2,395 g do produto obtido a partir do procedimento descrito na fase C anterior numa solução de potassa cáustica 1M em metanol sob atmosfera de árgon. Aquece-se a 35 °C durante 30 minutos, deita-se em ãgua gelada, ajusta-se o valor do pH a 7 com ácido clorídrico 2N, extrai-se com cloreto de metileno, lava-se com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se, evapora-se à secura sob pressão reduzida. Cromatografa-se o resíduo (2,14 g) em sílica (eluente: ciclohexano-acetato de etilo

6-4) e obtêm-se 1,89 g do produto desacetilado intermediário. A partir de 1,8 g do produto anterior em solução em 60 cm³ de éter etílico são adicionados 3,2 cm³de dihidropirano e 50 mg de ácido paratolueno sulfónico. Agita-se durante 3 horas à temperatura ambiente. São adicionados 30 cm³ de solução saturada de bicarbonato de sódio, extrai-se com acetato de etilo, lava-se, seca-se e evapora-se à secura sob pressão reduzida. Cromatografa-se o resíduo (2,7 g) em sílica (eluente: ciclohexano-acetato de etilo 9-1 a 0,5% de trietilamina) e obtêm-se 2,429 g de produto pretendido.

Espectro IV: (CHCl^) =CH 3302 cm^-1 aromático 1607, 1575, 1555, 1499 cm^-1

Exemplo 16: N-butil-8-f 4-f 3.17beta-dihidroxi-D-homoestra1,3,5(10)-trien-llbeta-il) fenil)-N-metil-octinamída.

Opera-se como na fase A do exemplo 10 a partir de 0,8 g de produto obtido da fase D da preparação anterior, 6,5 cm³ de hexametilfosforotriamida e 1,7 cm³ de uma solução de butil lítio 1,1 M, depois adicionam-se 530 mg de 6-bromo Nbutil N-metil hexanamida preparada como na preparação do exemplo 2 a partir de ácido 6-bromohexanóico. Deita-se numa solução saturada de cloreto de sódio, extrai-se com acetato de etilo. Após cromatografia do resíduo (3 g), obtêm-se 844 mg de produto em que se elimina o grupo piranilo nas posições 3 e 17 em solução em 40 ml de metanol ao qual são adicionados 8 ml de ácido clorídrico 2N. Deita-se numa

- 89 mistura de água-gelo (1-1), extrai-se com cloreto de metileno, lava-se, seca-se e evapora-se à secura sob pressão reduzida. Cromatografa-se o resíduo (610 mg) em sílica (eluente: cloreto de metileno-acetona 8-2) e obtêmse 536 mg de produto pretendido.

Análise: ^C38^H51^N03 = ⁵⁶⁹'⁸⁴Calculada: C% 80,10 H% 9,02 N% 2,46 Determinada: 80,1 9,2 2,4

Espectro IV: (CHC1₃)

OH 3603 cm¹ (+ associado)

C=O 1625 cm¹ (amida III) aromático 1580, 1556, 1507 cm^-1

Exemplo 17: N-butil-4-f 3,17beta-diIiidroxi-D-homoestra1.3.5(10) -trien-llbeta-il) -N-metil-benzenoctinamida.

Opera-se como para a redução na fase B do exemplo 10 a partir de 360 mg de produto obtido no exemplo 16 e 180 mg de paládio em carvão. Cromatografa-se o resíduo (375 mg) em sílica (eluente: cloreto de metileno-acetona 1-9) e obtêmse 336 mg do produto pretendido.

[alfa]_D = -26,5 ±1° (C = 1% de etanol) Análise: C₃₈H₅₅NO₃ = 573,87 Calculada: C% 79,54 H% 9,66 N% 2,44 Determinada: 79,24 9,8 2,4

Espectro IV: (CHC1₃)

OH

C=O aromático

3606 cm¹ (+ associado) 1622 cm¹ (amida III) 1585, 1500 cm¹

Exemplo 18: N-butil-2-(5-4-(3,17beta-dihidíroxi~estra1,3,5(10)-trien-llbeta-il1 fenoxi) pentil) tio)-N-metiletanotioamida.

Opera-se como nas fases D, E e F do exemplo 1 a partir de 570 mg de N-butil-[5-[4-(3,17beta-dihidroxiestra-1,3,5(10)-trien-llbeta-il) fenoxi] pentiltlo]-Nmetil-acetamida obtida na fase C do exemplo 8:

- para a fase D, utilizam-se 0,57 cm³ de anidrido acético e 28 mg de 4-dimetil-aminopiridina e obtêm-se 682 mg de resíduo bruto do produto de 3,17-diacetoxi pretendido. Espectro IV: (CHC1₃) ausência de OH

C=0

1720, 1760 cm^-1 (éster) 1640 cm¹ (amida) aromático 1605, 1580, 1500 cm¹

- para a fase E, utilizam-se 680 mg do produto bruto anterior, 250 mg do reagente de Lawesson, agita-se durante 4 horas a 50 °C e obtêm-se 560 mg de resíduo bruto do produto pretendido.

Espectro IV: (CHC1₃) acetato 1720 a 1760 cm¹

C=0 (amida) ausência

C=S aromático

1605 cm

1500, 1580 cm¹- para a fase F, utilizam-se 560 mg do produto bruto anterior, 4 cm³ de soda cáustica 2N, e obtêm-se 516 mg de resíduo bruto e após cromatografia (eluente: essência G91

acetato de etilo 6-4) isolam-se 395 mg do produto pretendido.

[alfa]_D = -30 ±1° (C = 0,45% de CHCl₃)

Análise: C₃₆H₅₁NO₃S = 609,90

Calculada: C% 79,89 H% 8,43 N% 2,30 S% 10,51

Determinada: 70,9 8,4 2,3 10,4

Espectro IV: (CHC1₃)

OH 3602 cm'¹ aromático 1610, 1578, 1512 cm¹

Exemplo 19: Monobutanodioato de Ilheta-(4-(5-((2-fbutilmetilamino) 2-oxoetil) tio) pentiloxi)fenil) 3-hidroxi estra 1,3,5(10)-trien- 17beta-ilo.

Aquecem-se sob refluxo durante 3 horas e meia 760 mg de N-butil (5-(4-(3,17betadihidroxi estra l,3,5(10)-trienllbeta-ilo) fenoxi pentiltio) N-metil acetamida preparada como no exemplo 77 da patente européia n^s 90400493.4 e 760 mg de anidrido succínico com 80 mg de dimetilaminopiridina e 8 cm³ de piridina. Arrefece-se à temperatura ambiente a solução contendo uma mistura de monoéster e de diéster, e são adicionados 8 cm³ de metanol, 8 cm³ de água e 1,3 g de carbonato de potássio. Agita-se durante 6 horas à temperatura ambiente, arrefece-se a 4°C, acidifica-se a mistura reaccional com ácido clorídrico 2N, extrai-se com acetato de etilo, lava-se com ácido clorídrico 2N, depois com água salinizada, seca-se e eliminam-se os solventes sob pressão reduzida. Obtêm-se 1,2 g do monoéster bruto pretendido que é cromatografado em sílica (eluente: éter de '*<*sCH0w

petróleo 40-70-acetona-acetato de etilo 60-40-1) e obtêmse 650 mg de éster puro.

Rf = 0,22.

Espectro IV: (CHCI3)

OH 3600 cm^-1

C=0 1717 cm^-1 (complexo) e 1626 cm^ aromático 1611, 1581 e 1511 cm^-1

Exemplo 20: Butanodioato de llbeta-(4-(5-((2-fbutilmetilamino) 2-oxoetil) tio) pentiloxi)fenil) 3-hidroxi estra 1,3,5(10)-trien-17beta-ilo e de sódio.

Dissolvem-se 72 mg de bicarbonato de sódio em 7 cm³ de água depois adicionam-se 630 mg do produto obtido anteriormente em 8 cm³ de etanol. Agita-se a solução obtida durante 20 minutos, elimina-se o etanol sob pressão reduzida, dilui-se com água, filtra-se o liofilizado. Obtêm-se 600 mg de produto pretendido.

Análise: C₄₀H₅₄NNaO₇S

Calculada: C% 67,13 H% 7,60 N% 1,96 S% 4,48

Determinada: 67,0 7,7 1,9 4,8

Composições farmacêuticas:

Prepararam-se comprimidos com a formulação seguinte:

- Produto do exemplo 2 ............................ 50 mg

- Excipiente (talco, amido, estearato de magnésio) q.b. para um comprimido terminado com .................................... 120 mg

Estudo farmacológico dos produtos da invenção 1 - Estudo da actividade dos produtos da invenção sobre o receptor de estrogénio do útero da ratinha:

São sacrificada ratinhas impúberes com idades de 18 a dias, são retirados os úteros e em seguida homogeneizados a 0°C com a ajuda de um Potter de teflonvidro numa solução tamponada de TS (Tris 10 mM, sacarose 0,25 M, HCl pH 7,4) (1 g de tecido para 25 ml de TS). O homogeneizado é em seguida ultracentrifugado (105 000 g x 90 min) a O°C. São incubadas alí quotas do sobrenadante assim obtido, a Q°C ou a 25“c durante um tempo (t) com uma concentração constante (T) de estradiol tritiado na presença de concentrações crescentes (0 - 1000.10^-9 M) de estradiol frio ou do produto frio a ensaiar. A concentração de estradiol concentrado tritiado ligado (B) é em seguida medida em cada incubado pela técnica de absorção com carbono-dextrano.

Cálculo da afinidade relativa da ligação:

O cálculo da actividade relativa da ligação (ARL) é idêntico para todos os receptores.

Traçam-se as duas curvas seguintes: a percentagem de hormona tritiada ligada B/T em função do logaritmo da concentração da hormona de referência fria e B/T em função do logaritmo da concentração do produto frio ensaiado.

Determina-se a recta da equação I₅₀ - (B/T máx + B/T mín)/2.

em que

B/T máx = Percentagem da hormona tritiada ligada para uma incubação desta hormona tritiada na concentração (T).

B/T min = Percentagem da hormona tritiada ligada para uma incubação desta hormona tritiada na concentração (T) na presença de um grande excesso de hormona fria (2500.10^-9M).

As intersecções da recta I₅₀ e das curvas permite avaliar as concentrações da hormona de referência fria (CH) e do produto frio ensaiado (CX) que inibem em 50% a ligação da hormona tritiada sobre o receptor.

A actividade relativa da ligação (ARL) do produto ensaiado é determinada pela equação ARL = 100 (CH)/(CX).

Os resultados obtidos são os seguintes:

/-----------------------------------------------------\

Produtos	Receptores de Estrogénio
dos	Tempo de incubação
Exemplos	_ o a 0 C
	2H	5H
1		20
2		16
5	0	23
6	3,3	29
9		11,7
14	2,8	47
18		16

\-----------------------------------------------------/

Conclusão:

Os produtos estudados, em particular o produto 1' do

exemplo 14 tem uma afinidade grande para os receptores de estrogénio no segundo tempo.

Além disso a maioria dos produtos não têm actividade uterotrófica.

- Actividade anti-proliferativa dos produtos da invenção sobre o crescimento das células de tumores mamários MCF-7.

Descrição do ensaio:

a) Cultura celular:

São mantidas em cultura linhagens MCF-7 em meio SVF(l) a 37°C em atmosfera húmida contendo 5% de C0₂- As células em subconfluência são recolhidas por tripsinação (tripsina 0,05%, AEDT 0,02%) e depois lavadas por centrifugação ligeira. É feita a contagem de uma amostra das células em suspensão numa célula de Malassez.

b) Estudo do crescimento:

As células ressuspensas no meio SVF são inseminadas à razão de 30 000 células em furos em placas de multifuros (24 furos de 2,5 cm²). Vinte e quatro horas após a inseminação (DO), o produto a ensaiar é adicionado ao meio em solução etanólica (concentração final em etanol : 0,1%), com a concentração de IO¹² a 10“⁶ M, recebendo os furos de controlo a mesma concentração em etanol. Os meios são renovados em cada 48 horas. No final da experiência (D6), o meio é aspirado e as células são imediatamente fixadas em 150 microlitros de metanol a fim de dosear o ADN.

A actividade anti-proliferativa dos produtos é avaliada pela sua capacidade de inibirem o aumento de ADN.

c) Dosagem do ADN:

O ADN é doseado por um método fluorimétrico utilizando o DABA (Ácido 3,5 diaminobenzóico) (2): são adicionados 150 microlitros de DABA em cada furo; as placas são em seguida incubadas durante 45 min a 56 °C e depois são adicionados 2 ml de HCl IN. A fluorescência é medida com o auxílio de um fluorímetro (comprimento de onda de excitação: 408 nm, comprimento de onda de emissão: 510 nm).

A quantidade de ADN por furo é avaliada em relação a uma gama de base obtida tratando nas mesmas condições um ADN padrão obtido do timo de vitela.

Resultados obtidos

A concentração em nm que inibe 50% do crescimento das células MCFy (CI₅₀) foi determinada da maneira indicada anteriormente:

Resultados obtidos:

Produto	do	exemplo	1:	^CI50 =	0,03	nM
Produto	do	exemplo	2:	ci₅₀ =	0,035	nM
Produto	do	exemplo	5:	^CI50 =	0,02	nM
Produto	do	exemplo	6:	ci₅₀ =	0,007	nM
Produto	do	exemplo	9:	^CI50 =	0,009	nM
Produto	do	exemplo	14	^{: CI}50 =	= 0,015 nl

Além disso, o efeito de inibidor máximo dos produtos atinge cerca de 90%.

(1) 0 meio de cultura de soro de vitela fetal (SVF) é preparado da forma seguinte:

Meio MEM (Meio Essencial Mínimo) ao qual são adicionados:

- 97 - aminoácidos não essenciais (GIBCO),

IL /K N-C

na qual:

ou

η = 1,

Κ representa um átomo de oxigénio,

R₁₇ representa um radical hidroxilo ou um radical de fórmula

-O-C-(CH₂)₂~COOH eventualmente salifiçado,

R'l7 representa um átomo de hidrogénio ou um radical etinilo,

R_À representa um radical metilo,

R'_À representa um radical isopropilo ou butilo linear ou heptafluorbutilo,

Y representa um dos radicais escolhido do grupo constituído por -(CH₂)₇· -(CH₂)₈-; -(CH₂)₅-Csc-; -(CH₂)q-O-GH₂- em que q — 5 a 7 e — (CH₂)^-S-CH₂- em que o átomo de enxofre está eventualmente oxidado sob a forma de sulfóxido ou de sulfona e

Z representa uma simples ligação, ou η = 1 ou 2,

K representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre, R₁₇ e R'i7 são tais que ou R₁₇ e R'₁₇ formam em conjunto uma função cetona, ou R₁₇ é um radical hidroxilo ou um radical aciloxi e R'₁₇ representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo, alcenilo ou alcinilo tendo no máximo 8 átomos de carbono, eventualmente substituído,

Claims

X, Y e Z são tais que:

- X representa um radical metileno, um agrupamento arileno, um radical CH₂-O, arilenoxi ou arilenotio ligado ao esteróide por um átomo de carbono,

- Y representa uma ligação simples ou uma cadeia alifática linear ou ramificada, saturada ou insaturada contendo 1 a 18 átomos de carbono, eventualmente interrompida por um ou vários radicais escolhidos entre os radicais arileno, oxigénio ou enxofre eventualmente oxidado sob a forma de sulfóxido ou de sulfona e eventualmente terminado por um radical arileno e

- Z representa uma ligação simples com a condição de que, quando Y e Z são uma ligação simples, X não pode ser um radical metileno ou CH₂-Q,

R_A ou R'_A, iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um radical alquilo linear ou ramificado contendo 1 a 8 átomos de carbono, eventualmente substituído por um radical arilo, alquilo ou dialquilamino, hidroxi, halogéneo ou carboxilo esterificado ou R_A e R'_A formam, com o átomo de azoto a que estão ligados, um heterociclo pentagonal ou hexagonal, saturado ou não saturado que eventualmente contém um ou vários heteroãtomos escolhidos do grupo formado pelos átomos de oxigénio, de azoto e de enxofre e eventualmente substituído por um radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, um radical arilo ou aralquilo com 6 a 10 átomos de carbono, com a condição de que pelo menos um dos radicais R_A ou R'_A não seja um átomo de

100 hidrogénio e que pelo menos seja satisfeita uma qualquer das condições:

- ou n = 2,

- ou K é um átomo de enxofre,

- ou X é um radical arilenotio ligado ao esteróide por um átomo de carbono,

- ou R_A e R⁷^ formam, com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados um heterociclo pentagonal ou hexagonal, caracterizado por

a) para uma preparação de compostos de fórmula (I) como se definiu acima, submeteu-se um composto de fórmula (II)

ÇH2OH na qual X, Y, n, e R'₁₇ têm as mesmas significações que se indica acima com a condição de que, quando R₁₇representa um radical hidroxilo, este radical está protegido, à acção de um agente oxidante, para se obter o composto de fórmula (III)

101

COOH (III) que se submete à acção de um agente que permite activar a função carboxílica e depois à acção de um composto de fórmula (IV) /^ra se indica na qual R_A e R'_À têm as mesmas significações que acima, para se obter o composto de fórmula (V) (V) na qual

Z é uma ligação simples, composto (V) esse que, caso isso seja necessário, é submetido a uma reacção de desprotecção

102 da função hidroxi e, caso assim se pretenda, a uma reacção com

- um agente redutor quando R₁₇ e R'i₇ formam uma função cetona e, em seguida, caso assim se pretenda, se submeter o derivado hidroxilado na posição 17 à acção de um agente de acilação, ou

- com um agente de saponificação quando R₁₇ representa uma função aciloxi, composto de fórmula (V) esse que submete à reacção com um agente aromatizante do ciclo A e depois com um agente de saponificação apropriado para se obter um produto de fórmula (I) que, caso assim se pretenda, se submete a uma ou várias das seguintes reacções:

ou, quando R₁₇ e R'₁₇ formam em conjunto uma função cetona, se faz reagir com um agente redutor ou com um complexo metálico de fórmula (VI)

M-R'_1? na qual M representa um átomo metálico e R'^7 ^^{em as mesmas}significações que se mencionou acima com excepção de hidrogénio, ou, quando R₁₇ é um radical hidroxilo, se submete a uma reacção com um agente de acilação selectivo na posição 17, ou, quando R_Ã ou R'_À é um átomo de hidrogénio, se submete a reacção com um agente de alquilação apropriado, ou, quando Y representa uma cadeia alifática não saturada, se submeter a um agente de hidrogenação, para se obter um composto de fórmula (I) na qual K é um átomo de oxigénio que, caso assim se pretenda, se submete a

103 reacção com um agente de sulfuração para se obter um composto de fórmula (I) na qual K é um átomo de enxofre? ou b) para a preparação de compostos de fórmula (I) na qual X representa um radical arileno e Y representa uma cadeia alifática eventualmente ligada ao grupo arileno por uma ligação dupla ou tripla e possui pelo menos 3 átomos de carbono ou ligada ao grupo arileno por um átomo de oxigénio ou por um átomo de enxofre, se submeter um composto de fórmula (VII):

(VII) na qual

W representa ou um radical -OH, ou um radical mercapto eventualmente activado, ou um radical -C=CH, tendo n, R₁₇ e R' as mesmas significações que se indicou acima, com a condição de que, quando R₁₇ representa um radical -OH, é *

eventualmente protegido, os ciclos A' e B' são ou

104 ou em que R₃ representa um átomo de hidrogénio ou um agrupamento de protecção da função hidroxilo, ou então, no caso de W representar um radical C=CH, à reacção com um derivado halogenado de fórmula (VIII):

(VIII) na qual Hal é um átomo de halogéneo, Z, R_À e R'_Ã têm as mesmas significações que se indicou acima e Y' representa a cadeia alifática Y acima mencionada que possui pelo menos 2 átomos de carbono, na presença de uma base forte e, caso assim se pretenda, se submeter à reacção com um agente de desprotecção na posição 3 e/ou na posição 17, para se obter o composto de fórmula (IX_À)

R

N-CO-Z-Y'-C

R

105 composto esse que, se assim se pretender, se submete à reacção com um agente de redução parcial ou total da ligação tripla para se obter o produto de fórmula (IX_B):

(¾) ou então. no caso em que W representa um radical -OH, um radical mercapto ou um radical mercapto activado, à reacção com um derivado halogenado de fórmula (X):

na qual Hal, Y, Z, R_À e R'_À têm as mesmas significações que se indicou acima, em presença de um agente alcalino e depois, caso assim se pretenda, à reacção com um reagente de desprotecção para se obter um composto de fórmula (IX_C):

106 na qual K' representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre e, caso assim se pretenda, se tratarem compostos de fórmula (IX_A), (IX_B) ou (IX_C) que, caso assim se pretenda, se tratam como se indicou acima para os produtos de fórmula (V), para se obter produtos de fórmula (I’) que, caso assim se pretender, se tratar como se indicou acima para os produtos de fórmula (I).

- 2- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, para a preparação de compostos de fórmula (I) tal como se definiu na reivindicação 1, se submeter um composto de fórmula (II) ch₂0H y

(II) na qual X, Y, n, R₁₇ e R'₁₇ têm as mesmas significações mencionadas na reivindicação 1, com a condição de que, quando R₁₇ representa um radical hidroxilo, este radical está protegido, à acção de um agente de oxidação, para se obter um produto de fórmula (III)

107 (III)

COOH que se submete à acção de um agente que permite activar a função de ácido carboxílico e depois à reacção com um composto de fórmula (IV) ^RÀ

H-N (IV) ^R'à na qual R_A e R'^ têm as mesmas significações que na reivindicação l^.para se obter o composto de fórmula (V) na qual

Z é uma ligação simples, comppsto (V) esse que, se isso for necessário, se submete a uma reacção de desprotecção da função hidroxi e, se assim se pretender,

- com um reagente de redução quando R_1? e R'₁₇ formam em conjunto uma função cetona e depois, caso assim se pretenda, se submete a um agente de acilação o derivado

- 108 hidroxilado na posição 17 assim obtido,

- ou com um agente de saponificação quando R₁₇ representa uma função aciloxi, o composto de fórmula (V) que se submete a um agente de aromatização do ciclo A e depois a um agente de saponificação apropriado para obter um produto de fórmula (I) que, caso assim se pretenda, se submete a uma ou várias das seguintes reacções:

ou, quando R₁₇ e R'₁₇ formam em conjunto uma função cetona, se submeter à reacção com um agente redutor ou com um complexo metálico de fórmula (VI)

M-R'_1? (VI) na qual

M representa um átomo metálico e R'₁₇ tem as mesmas que na reivindicação 1, com excepção de hidrogénio, ou, quando R₁₇ é um radical hidroxilo, se submete à reacção com um agente de acilação selectiva na posição 17, ou, quando R_Ã ou R'_Ã é um átomo de hidrogénio, se submete à reacção com um agente de alquilação apropriado, ou, quando Y representa uma cadeia alifática não saturada, se submete à reacção com um agente de hidrogenação, para se obter um composto de fórmula (I) na qual K é um átomo de oxigénio que, caso assim se pretenda, se submete à reacção com um agente de sulfuração para se obter um composto de fórmula (I) na qual K é um átomo de enxofre.

- 3^a Processo de acordo com a

109 reivindicação 1, caracterizado por, para a preparaÇao de compostos de fórmula (I) na qual X representa um radical arileno e Y representa uma cadeia alifática eventualmente ligada ao grupo arileno por uma ligação dupla ou tripla e que possui pelo menos 3 átomos de carbono ou ligado ao grupo arileno por um átomo de oxigénio ou por um átomo de enxofre, se submeter um composto de fórmula (VII):

na qual W representa ou um radical -OH, ou um radical mercapto eventualmente activado, ou um radical da fórmula -C^CH, tendo n, R^y e R'^7 as mesmas significações mencionadas na reivindicação 1, com a condição de que, quando R₁₇ representa um radical -OH, está eventualmente protegido, os ciclos A' e B' são ou

- 110 ou

HW em que R^ representa um átomo de hidrogénio ou um agrupamento de protecção da função hidroxilo, ou então, no caso em que W representa um radical -C==CH à reacção com um derivado halogenado de fórmula (VIII):

Hal-Y'-Z-CO-N (VIII) na qual Hal é um átomo de halogéneo, Z, R_À e R'_À têm as mesmas significações indicadas na reivindicação 1 e Ύ' representa a cadeia alifática Y acima mencionada que possui no mínimo 2 átomos de carbono, na presença duma base forte e, caso assim se pretenda, se submeter à reacção com um agente de desprotecção nas posições 3 e/ou 17, para se obter o produto de fórmula (IX_À)

111 produto esse que, caso assim se pretenda, se submete à reacção com um agente de redução parcial ou total da ligação tripla de maneira a obter-se um composto de fórmula ou então, no caso em que W representa um radical -OH, um radical mercapto ou um radical mercapto activado, à reacção com um derivado halogenado de fórmula (X):

na qual Hal, Y, Z, R& e R'_Ã têm as mesmas significações que se indicaram na reivindicação 1, em presença de um reagente alcalino e, e depois caso assim se pretenda, à reacção com um reagente de desprotecção de forma a obter-se um composto de fórmula (IX_C):

112 na qual K' representa um átomo de oxigénio ou uirfatomo de enxofre e, caso assim se pretenda, se tratar um composto de fórmula (IX^), (1¾) ou (1¾) como se indica na reivindicação 1 para os compostos de fórmula (V) de maneira a obter-se um composto de fórmula (I^z) que, caso assim se pretenda, se trata como se indica na posição 1 para se obter um composto de fórmula (I).

- 4^fl Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se utilizar inicialmente um composto de fórmulas (II) ou (VII) em que n = 1.

- 5^a Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se utilizar inicialmente um composto de fórmula (II) em que X é um radical arilenoxi e Y representa uma cadeia linear saturada que contém 5 a 10 átomos de carbono eventualmente interrompida por um átomo de oxigénio ou um composto de fórmula (VII) em que W representa um radical -OH e um composto de fórmula (X) na qual Y tem as significações acima indicadas.

Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se utilizar inicialmente um composto de fórmula (II) na qual X é um radical arilenotio e Y representa uma cadeia linear saturada que

113 contém 5 a 10 átomos de carbono ou um produto de fórmula (VII) na qual W representa um radical mercapto eventualmente activado e um composto de fórmula (X) na qual Y tem as significações acima indicadas.

Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se utilizar inicialmente um composto de fórmula (II) na qual X é um radical arileno e Y representa uma cadeia linear não saturada que contém 5 a 10 átomos de carbono e um composto de fórmula (VII) na qual R& e R'^ formam, com o átomo ao qual estão ligados, uma piperidina N-substituída por um radical aralquilo ou um composto de fórmula (VII) na qual W representa um radical de fórmula -C==CH e um composto de fórmula (VII) na qual e R'^ têm as significações acima indicadas.

- 8^a -

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se escolherem os produtos de partida de tal maneira que se obtém como produto final, um dos seguintes compostos de fórmula (I)

N-butil-[4-(3,17B-di-hidroxi-estra-l,3,5(10)-trien-ΙΙβil)-fenoxi)-pentiloxi]-N-metil-etanotiamida e - N-butil-8-[4-(3,17B-di-hidroxi-estra-l,3,5(10)-trien-ΙΙβil)-fenoxi]-N-metil-octanotiamida.

- 9^a 114

Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado por se incorporar, como ingrediente activo, pelo menos, um composto de fórmula (I) quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, numa mistura veicular farmaceuticamente aceitável.

A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente francês apresentado em 14 de Agosto de 1990, sob o n^e 90-10323.