PT98421A - Processo de preparacao de derivados da tetra-hidropiridinildibenzazepina e de composicoes fasrmaceuticas - Google Patents

Processo de preparacao de derivados da tetra-hidropiridinildibenzazepina e de composicoes fasrmaceuticas Download PDF

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Description

0/3808-620 memória descritiva
0 presente inventa refere-se aa processo de preparação de derivados da tetra-hidropiridinildibenzazepina de fórmula I
(i) em que P-2 é um substituinte seleccionado do grupo constituído por hidrogénios, halogéneo e alquilo de cadeia curtas R2 é seleccionado de hidrogénio e alquilo ou alcenilo de cadeia curta, não substituídos ou com um substituinte hidróxido; X é 0, S, ou CH25 Y é HC=CH ou $; ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável»
Estes compostos são antagonistas da dopamina e por isso são úteis para o tratamento de doenças psicóticas tais como a esquizofrenia, perturbações esquizofrenifarmes, alucinações, estados maníacos agudos, estados psicóticos senis e pré-senis, psicoses tóxicas, psicoses induzidas por substâncias psicoacti-vas, sintomas de extrema instabilidade, hiperexcitabí1idade e ansiedade, perturbações motoras, entre as quais a doença de Tourette e a coreia de Huntington, náuseas e vómitos, soluços e tonturas»
Compostos relacionados são conhecidos através da Patente Americana 4 221 714, os quais diferem dos· presentes compostos por possuírem um grupo 4-tetra-hídropíridinil, em vez de um grupo 3--tetra-hidropiridinil. Todos os compostos descritos na mencionada patente são, aliás, derivados do tipo 8-cloro, ao passo que o anel aromático correspondente nos presentes compostos é não substituído» Estes compostos da arte precedente são reivindicados -4- 72 839 0/3808-620 como agentes anti-psicóticos, mas são conhecidos como tendo efeitos secundários cardiovasculares e extra-piramidais» Os compostos de fórmula I têm menor afinidade a receptores ct^-adrenérgicos, e uma ligação mais favorável a receptores da dop&mina 02 do que a receptores a^-adrenérgicos (razão de ligação espíperonaprazosi-na), em relação aos compostos correspondentes da arte precedente, indicando-se ainda que os compostos deste invento apresentam menos efeitos secundários cardiovasculares, especialmente menos hipotensão ortostãtica» A maior parte dos compostos deste invento apresentam, além do mais, um progresso significativo por possuírem uma ligação mais forte aos receptores muscarínico-colinérgicos do que aos da dopamina D2 (tal como demonstrado através das afinidades das ligações do benzilato de 3-quinuclidinilo e da espiperona), o que resulta em menos efeitos secundários extra-piramidais» Os compostos deste invento têm, por conseguinte, menores efeitos secundários cardiovasculares e sobretudo menores efeitos secundários extra-piramidais» 0 termo halogéneo, utilizado na definição da fórmula I. significa flúor, cloro, bromo ou iodo» 0 cloro é o halogéneo preferido» 0 termo alquilo de cadeia curta significa um grupo alquilo ramificado ou não ramificado, preferencialmente com 1-4 átomos de carbono, tal como o meti lo, o etilo, o propilo, o isopropilo, o butilo, o ter-butilo e outros do género» Os grupos alquilo preferidos são o metilo e o etilo» 0 termo alcenilo de cadeia curta significa um grupo hidrocarboneto alifático, ramificado ou não ramificado, com 2-6 átomos de carbono, contendo uma ligação dupla» Exemplos são o etenilo, o 1-propenilo, o 2-propenilo, o 2-butenilo, o 2-metil-2--propenilo e o 2,3-dimetí1-1,3-butadienilo»
Segundo o invento, os compostos preferidos são os compostos que têm a fórmula I, em que é cloro, bromo ou etilo, e R2 é metilo ou etilo, ou um sal destes, farmaceuticamente aceitável,, 72 839 0/3808-620
-5
Preferencialmente, Y é HC^CH e X é S, ouYéSeXé Cl·^- 0 composto mais preferido tem a fórmula I, em que é cloro, r2 é metilo, X é S, e Y é HC-CH, ou um sal deste farmaceuti-camente aceitável -
Os compostos deste invento podem ser preparados através de processos usualmente utilizados na preparação de compostos similares conhecidos- Um processo adequado de preparação é a ciclodesidrataçâo de uma amida de fórmula II
II em que R-^, Rg, X e Y têm os significados previamente atribuídos-
Esta reacção, que geralmente é conhecida como a reacção de Bischlei—Napieralski, pode ser realizada através de agentes de condensação tais como o pentóxido de fósforo, o cloreto de zinco, o ácido polifosfórico, o cloreto de fosforilo ou misturas destes-
Alternativamente, um halogeneto de imidoílo de fórmula III
/ *2
III em que Rl9 R2» X e Y têm os significados previamente atribuídos, e Hal representa um halogeneto, preferencialmente cloro, é cicli-zado através de ácidos de Lewis tal como o pentacloreto de fósforo, o cloreto de zinco, o tricloreto de alumínio, o trifluo-
72 839 0/3808-620 -6“ reto de boro, ou misturas destes,.
Outro processo de preparação dos compostos de fórmula I é a redução dos derivados de piridinio de fórmula IV
/ r2
Ri
IV em que R-^, Rg, X e Y têm os significados previamente atribuídos e Z é o grupo que se despede, tal como um halogeneto (preferencíalmente cloro), ou um sulfonato. Um meio de redução adequado é por exemplo o boro-hidreto de sódio»
Os compostos de fórmula IV podem ser preparados por reacção do correspondente derivado de piridina de fórmula V
com R2~Z* em que R·^, R2, X, Y e Z têm os significados previamente atribuídos»
Os novos compostos de fórmula I podem ser isolados da mistura reaccional sob a forma de sais farmaceuticamente aceitáveis» Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem também ser obtidos por tratamento da base livre de fórmula I com um ácido orgânico ou inorgânico tal como o HC1, HBr, Hl, H2SO4, H3PO4, ácido acético, ácido proplónico, ácido glicólico, ácido malónico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido fumárieo, ácido succínico, ácido tartãrico, ácido cítrico, ácido benzóico e ácido ascórbico»
72 839 0/3808-620
Os compostos do invento podem ser administrados entérica ou parenteralmente, e para os humanos preferencialmente numa dosagem diária de 0,001-10 mg por kg de peso corporal. Os compostos misturados com auxiliares farmaceuticamente adequados» por exemplo tal como descrito na referência padrão, Chase at al.s Reming-t.oriss Pharmaceutical Sciences, podem ser comprimidos sob a forma de unidades de dosagem sólidas, tais como pílulas, comprimidos ou podem ser processados em cápsulas ou supositórios. Através de líquidos farmaceuticamente adequados, os compostos podem também ser aplicados como uma preparação para injecção, na forma de uma solução, suspensão, emulsão, ou como uma pulverização, por exemplo, uma pulverização nasal. 0 invento é mais pormenorizadamente ilustrado através dos seguintes exemplos. A numeração dos compostos é como se apresenta a seguir:
R (X* = 0 OU 8)
Exemplo 1 (E) ~,2,-bu tg.podioato.........de........2r.Sl.sr.Qrllz„Cl„»2„*.§.«.j&rt.§t.tar.M.dr.QrAr.ini®til_-3_- -piridinil^-dibenzoCb.f iri.4ltiazepina......(1.:.1.).,
Uma mistura de 3,7 g de N-[2-(4-clorofeniltio)fenil]-~l™metil~l,2,5,6-tetra-hidro-3~piridina-carboxamida, 37 g de ácido polifosfórico e 3,7 ml de oxicloreto de fósforo, foi aquecida a 110durante 45 minutos. Foi adicionada água e a solução foi basifiçada com hidróxido de potássio. 0 produto foi extraído com diclorometano para dar origem a uma goma que foi cristalizada em metanol, para originar l„05 g de um produto que
72 839 0/3808-620 -βίοι convertido no cal fumarato, o qual após cristalização em metanol originou (E)-2-butenodioato de 2-cloro-ll- ~(l,2,5,6~tetra~hidro~l-metil~3~piridinil)dibenzo[b,f Xl,4]tiaze-~ pina (1:1), p.f. 199¾ (dec.)„
Exemplo 2
De um modo análogo ao descrito no Exemplo 1, foram preparados π (E)-2-butenodioato de 8-cloro-6~ (1,2,5, ó-tetra~hidro-l-metn~3~ -piridinil)-llH~dibenz[b,e;iazepina (1:1), p.f. 198-201¾ (dec-)„ 2-clQro-ll(l,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)dibenzoCb„f Xl^^tia- zepina, p.f.. 88-90¾. (E)-2-butenodioato de 2-cloro-ll-(1,2,5,6-tetra-hidro-l-meti1-3--pirÍdÍnil)-dÍb©nzCb,f]Cl»4]oxazepina (2=1), p.f. 175,3¾. 2.3- di-hidroxibutanodioato de 2-bromo-U-(1,2,5,6-tetra-hidro-l--metil-3-piridinil)-dibenzoi:b,f3t:i,4]tÍaz©pina (2:3), p.f. 124¾ (dec..) . 2.3- dí-hidroxibutanodioato de 2-bromo-ll-(1,2,5,6-tetra-hidro-l--metil-3-piridinil)-dibenz[b,f3[i943oxazepina (2:3), p.f. 160,1¾ (dec .) | (E)-2-butenodioato de 2-cloro-ll-(l-etil-l,2,5,6-tetra-hidro-3- -piridinil)-dibenzoCb,f]]l,4]tiazepina (1:1), p.f. 195-198¾. (E)-2-butenodioato de 2-eti1-n-(i,2,5,6-tetra-hidro-l-meti1-3--piridinil)-dibenz|;b,f3Cl,43oxazepina (1:1), p.f. 125,7¾ (dec..).. (E)-2-butenodioato de 2-etil-n-(i,2,5,6-tetra-hidro-l-metil-3--piridinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina (1:1), p.f. 125,1¾ (dec.)., (Z)-2-butenodioato de 6-(1,2,5,6-tetra-hidro-l-meti1-3-pi ridi-nil)-ll.H-dibenz[b,e]azepina (1:1), p.f. 202,8°C. 72 839 0/3808-620 a/— 2? 9-
Exemplo 3
Oe um modo análogo ao descrito no Exemplo 1, mas usando PPE (éster polifosfóríc-o) em vez de ácido polifosfórico e oxicloreto de fósforo, foram preparados: etanodioato de 2~cloro“4“(l,2,5,6~tetra-hidro-l”metí l-S-piridi-nil)-10H~'tienoC3,2'-c]benzazepina (1:1), p»f« 202,4^0- (E)~2~butenodioato de 2~met i 1-4-(1,2,5,6-tet ra-hidro-l-meti 1-3-~piridinil)“10H~tíenoC3,2~c3benzazepina (1:1), p.f- 198,1*0« etanodioato de 2-eti1-4-(1,2,5,6~tetra~hidro~l-meti1-3-pi ridi- nil)-tienoi;3,2-f ]benzoCl,4^tiazepina (1:1).

Claims (5)

  1. 72 839 0/3808-620 10-
    R.....£.....I.....V.....I.....N.....0.....1.....C.....A.....g.....Õ....E.....8. 1 - Processo de preparação de um derivado da tetra-hidropi-ridinildibenzazepina de fórmula I
    R / (I) na qual Rjl é um substituinte seleccionado do grupo constituído por hidrogénio,, halogéneo e alquilo de cadeia curta; R2 é seleccionado de hidrogénio e alquilo ou alcenilo de cadeia curta, não substituídos ou com um substituinte hidroxi; X é 0, S„ ou ch2; Y é HC”CH ou S; ou de um seu sal farmaceutícamente aceitável, caracterizado por compreender; a) ciclizar uma amida de fórmula II ,Y,
    II na qual R^„ R2» X e Y têm os significados previamente atribuídos, ou b) ciclizar um halogeneto de imidoilo de fórmula III (segue fórmula)
    72 839 0/3808-620
    na qual R^, Rg» X © Y os significados previamente atribuídos e Ha.1 indica um halogeneto, ou c) reduzir um derivado de piridínio de formula IV
    na qual Rls. R2» * e Y tem os significados previamente atribuídos e Z é um grupo que se despede; apôs o que o produto obtido é opcionalmente convertido num sal farmaceuticamente aceitável.,
  2. 2 - Processo de acordo com a reivindicação l, caracterizado por se preparar um composto no qual R-^ é cloro, bromo ou etilo e R/j é metilo ou etilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.,
  3. 3 - Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado por se preparar um composto no qual Y é MC=CH e X é S, ou Y é $ e X é CH2? ou um seu sal farmaceuticamente aceitável»
  4. 4 - Processo de acordo com a reivindicação l, caracterizado por se preparar um composto no qual R^ é cloro, R2 e metilo, X é 8 e Y é HC"CH ou um seu sal farmaceuticamente aceitável»
  5. 5 - Processo de preparação de um preparado farmacêutico, caracterizado por se misturar o derivado da tetra-hidropiridinil- -12- 72 839 0/3808-620 dibenzazepina preparado de acordo com a reivindicação i com auxiliares farmaceuticamente aceitáveis. Lisboa. 2ò. JUL 1991 Por AKZO N.V. 0 ΑΘΕΝΤΕ OFICIAL.
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