PT98025A - Processo para a preparacao de implantes veterinarios revestidos com alcool polivinilico,contendo nomeadamente uma hormona de crescimento - Google Patents

Description

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Campo do Invento

Este invento refere-se a implantes veterinários que compreendem materiais bioactivos e, mais particular-mente, a peletss implantáveis de somatotropina envolvidos com um revestimento polimérico para. prolongar a libertação da somatotropina a seguir à implantação»

Fundamento do Invento

Os materiais bioactivos que incluem drogas, hormonas e semelhantes são administrados a animais por meio de injecção de formulações· líquidas ou implantação de composições sólidas» Enquanto as injeeçSes podem ser usadas numa base diária, as formulações de libertação sustentada são normalmente preferidas para administração parentérica de matérias bioactivos para moderar a libertação do agente activo, para reduzir o pico de concentração inicial no corpo e para reduzir a frequência com que o material deve ser administrado» Isto é particularmente verdadeiro no caso das hormonas que são administradas preferivelmente a animais numa razão relativamente constante ao longo de um período de várias semanas ou meses»

A somatotropina, uma hormona de crescimento que pode ser produzida com segurança e economicamente em grandes quantidades por meio de tecnologia de DNA recombinante, é conhecida como sendo eficaz no aumento da produção de leite de gado leiteiro e no melhoramento da produção de carne de gado de corte (produtor de carne) e suíno. As formulações de somatotropina que têm características de libertação prolongada têm sido preparadas pela dispersão da somatotropina num agente de suporte de óleo vegetal para injecção, conforme se encontra descrito na EP 177 478» As formulações aquosas de somatotropina pretendidas para administração ao longo de um dispositivo de entraga de bomba «a U.S. Pat. 4 855 141. extenso período por meio de um □emética implantado são descritas

Os peletes sólidos de somatotropina adaptadas para administração parentérica por implantação, e que tem pelo menos u*na superfície de libertação não revestida, estio descritas na U.S. Pat.. 4 863 736, aqui incorporada por referência» De acordo com esta patente, os peletes sólidos de somatotropina produzida por tecnologia de DNA recombinante, e que slo essencialmente livres de polímeros de matriz, slo formados por compressão a seco» Os peletes podem ser parcialmente revestidos com um polímero de tipo barreira para inibir substancialmente a libertação da somatotropina a partir das superfícies revestidas» Exemplos de materiais adequadas que podem ser utilizados para proporcionar o revestimento parcial para o pelete de somatotropi-na slo revelados como incluindo gama-laca, cera de abelhas, butirato de acetato de celulose, ácido polilâctico, etilcelulose, siliccnes, copolímero de etileno acetato de vinilo, hidranipro-pilcelulose, policarbonato, acetato de celulose de policaprolac-tona, metacrilato de polimetilo e outros polímeras conhecidos para utilização como revestimentos de barreira»

Conforme outra revelação nesta U.S. Pat., pelo menos uma superfície do pelete permanece não revestida para proporcionar uma superfície de libertação principal para a somatotropina. No caso em qux·; o pelete é formado a partir de uma forma cilíndrica, prefere-se geralmente revestir a superfície cilíndrica enquanto de deixa uma ou ambas as bases do cilindro não revestidas» A razão de libertação da somatotropina a partir de um pelete parcialmente revestido com um polímero do tipo barreira aumenta com a área da superfície da porção não revestida»

Conforme outra revelação nesta referência na coluna 9, linhas 32-63, os peletes revestidos podem adicionalmente ser produzidos com uma “cobertura protectora temporária11, i«e«, uma cobertura polimérica leve para "proteger o artigo durante o armazenamento e o manuseamento e, possivelmente, para ajudar na administração do artigo ao animal". Tais coberturas protectoras temporárias ou são removidas antes da implantação do pelete ou são rapidamente removidas do pelete pelos fluidos dos tecidos envolventes após a implantação. Em qualquer dos casos, a caber— tura protectora temporária ê revelada como tendo um pequeno ou nenhum efeito sobre as razoes de libertação da somatotropina e é por isso distinguida do "revestimento" utilizado, para o propósito de proporcionar uma entrega de libertação prolongada, conforme se encontra descrito na referência. Os materiais adequados úteis como coberturas protectoras temporárias que dissolvem e/ou fundem após a implantação são relatados como incluindo álcool poliviní-lico, açúcares e polietileno-glicol, tal coma PES 8©0Φ.·

Constitui um objectiva do presente invento produzir um novo sistema de entrega para administração parentérica de somatotropina e outros materiais biologicamente activos a animais. é um outro objectivo deste invento produzir um pelete sólido de somatotropina, ou outro material biologicamente activo, que tem características de entrega de libertação sustentada. Constitui ainda um outro objectivo deste invento produzir um revestimento para peletes sólidos de somatotropina, e outros materiais biologicamente -activos, que pode ser uniformemente aplicado a todas as superfícies do pelete para lhe comunicar propriedades de libertação sustentada após a implantação, Constitui ainda um outro objectivo deste inventa produzir um pelete sólido de somatotrapi-na, ou outra material biologicamente activo, que é totalmente envolvido por um revestimento polimérico que comunica características de libertação prolongada ac* pelete através de administração parentérica» Estes e outros objectivos deste -lo aparentes a partir da descrição seguinte invento tornar e dos Exemplos se que se apresentam mais adiante.

Sumário do Invento O presente invento proporciona a libertação sustentada de somatotropina e outras materiais biologicamente activos através de administração parentérica pela implantação de peletes sólidos do material activo revestidos com uma composição que compreende álcool polivinilico (APV). 0 polímero é preferivelmente aplicado a todas as superfícies do pelete por meio de revestimento por pulverização (“spray"> ou outros meios adequados para formar uma cobertura contínua e uniforme» 0 álcool polivinilico tem preferivelmente um peso molecular de pelo menos i@ ®Θ® e um grau de hidrólise maior do que 95 % e é aplicado ao pelete a partir de uma solução aquosa que compreende desde cerca de 2 até 1® % numa base ponderai do polímero» Quando aplicada ao pelete a um nível de cerca de ®,5 até 5 %, numa base ponderai, o revestimento polimérico controla eficazmente a libertação do material activo após a implantação, para proporcionar uma razão de entrega mais uniforme ao longo de um mior período de tempo, quando se compara com peletes não revestidos» 0 processo de revestimento é económico e realizado prontamente utilizando técnicas de revestimento de peletes convencionais na indústria farmacêutica.

Descrição Detalhada do Invento

Quando aqui utilizados, os termos seguintes têm os significados que abaixo se estabelecem» "Administração parentérica" significa a admnistração de um material bioactivo directamente a um animal por meio de 6 injecção, implantação ou inserção na cavidade corporal, como oposta à administração tópica ou oral. A admnistração parentéri-ca por implantação de composições sólidas pode ser intramuscular ou subcutânea e pode ser realizada cirurgicamente ou por injecção de pequenos peletes através- de uma agulha, utilizando um instrumento desenhado para esta finalidade» No caso do presente invento, a injecção subcutânea de peletes revestidos é o método de administração preferido.

"Libertação rápida" significa uma forma de dosagem que liberta a massa do seu agente activo rapidamente após a administração parentérica, caracterizada por um aumento rápido na concentração no soro até um valor de pico seguido por uma diminuição uniforme que se aproxima do zero» A administração de composições de libertação rápida é geralmente feita num horário diário se for requerido um extenso período de tratamento.

"Libertação sustentada" ou "libertação prolongada." significa uma forma de dosagem que liberta gradualmente após a administração parentérica, conforme indicado para um efeito uniforme e prolongado ao longo de um período específico de dias ou semanas, até o agente activo ser substancialmente extraído da composição. Um pico inicial de concentração no soro pode ser visto em algumas formulações de libertação sustentada. "Hormonas de crescimento" são proteínas ou suas variantes que ocorrem naturalmente e que demonstram actividade hormonal especifica. 0 termo inclui hormonas completas e fragmentos bioactivos de tais hormonas que podem, por exemplo, ter porções variáveis das extremidades de terminal amino da hormona anulada e análogos bioactivos de tais hormonas com uma ou mais substituições e/ou modificações na sequência da proteína, que não destroem a actividade biológica da proteína. "Hormona de crescimento bovina1' ou b8H é compreendido como referência a qualquer proteína que tem actividade de hormona de crescimento bovina, enquanto "hormona de crescimento porcina" ou pBH é compreendido de modo semelhante como referência a qualquer proteína que tem actividade de hormona de crescimento suína. Os polipeptídeos de bBH s pSH a que faltam várias porções da extremidade do terminal aminc das hormonas naturais têm sido mostradas como retentores da sua actividade biológica. “Somatotropina" significa qualquer polipeptídeo que tem actividade biológica e estrutura química semelhante à da somato-tropina produzida na glândula pituitária de um animal. Tais somatotropinas incluem a somatotropina natural produzida p-eia células somatotrópicas da pituitária e, alternativamente, a somatotropina produzida por tecnologia de DMA recombinante, em que a somatotropina é expressa por células bacterianas geneticamente transformadas. Esta somatotropina produzida por DMA recomhinante pode ter uma sequência de aminoâcido idêntica a uma somatotropina que ocorre naturalmente, ou pode compreender variantes em que os resíduos de aminoâcido ou são adicionados ou. são subtraídos ou sSo diferentes da sequência de aminoâcido do material que ocorre naturalmente, com a condição de que tais adições, subtracçSes ou mudanças na sequência de aminoâcido não destruam a bioactividade da somatotropina» São também incluídas as somatrotropinas que estão associadas com aniões e catiões, particularmente sais, complexos ou combinações com iões metálicos. Os exemplos de iões metálicos monovalentes adequados incluem iões de sódio e de potássio, enquanto os exemplas de iões metálicos polivalentes adequados incluem iões de zinco, ferro, cálcio, bismuto, bário, magnésio, manganês, alumínio, cobre, cobalto, níquel e cádmio. Os aniões adequados incluem bicarbonato, acetato, glicina e borato. 8 - : ι

Exemplos de somatotropina úteis no corrente invento imcluem somatotropina de aves para o tratamento de galinhas., perús e semelhantes, somatotropina de mamíferos para o tratamento de gado, suínas, ovelhas, cabras e semelhantes e somatotropina aquática para o tratamento de peixes e semelhantes. São particu-larments úteis as somatotropinas bovina e porcina que são conhecidas pela sua eficácia no aumento da produção alimentar de animais criados em explorações pecuárias. As somatotropinas bovina e porcina preparadas por tecnologia de DNA recombinante e seus complexos metálicos, conforme especificamente descrito na LÍ.S. Pat. 4 Sé-3 73è, incluem as seguintes; MBS ABS APS MPS ZnMBS -CuAPS — metionil—somatotropina bovina ala-val-somatotropina bovina alanil-somatotropina porcina metionil-somatotropina porcina MBS associada a zinco APS associada a cobre

A somatotropina pode ser peletizada por compressão a seco utilizando técnicas padrão de fazer comprimidos. Se desejado, podem ser incorporados, para facilitar o processo de fazer comprimidos, agentes ligantes, lubrificantes, agentes de enchimento e semelhantes, enquanto agentes bscteriostáticos, antioxi-dantes e anti-inflamatórios, antibióticos e semelhantes podem ser incorporados para efeito terapêutico»

Os peletes de somatotropina podem ser produzidos em máquinas para fazer comprimidas convencionais que utilizam moldadores de tamanho e forma apropriados e a pressões dentro dos intervalos convencionais» Podem ser seguidos os processos de manuseamento e de fazer comprimidos convencionais. Por exemplo, a somatotropina pode ser pré-compactada e finamente fragmentada 9 9

para melhorar as características de manuseamento e a capacidade de fluir. Ds comprimidos são preferivelmente feitos em forma cilíndrica, ainda que possam ser utilizadas outras formas como a esférica, oval e outras. Os peletes cilíndricos que têm um diâmetro desde 0,5 até 3,5 mm e um comprimento desde 1 a 3 vezes o diâmetro são particularmente preferidos, uma vez que estas dimensões e forma permitem a implantação por xnjecção através ds uma agulha de tamanho apropriado» Tais peletes podem ser injec-tadcs isoladamente ou em conjuntos empilhados de dois até dez ou maie se forem desejadas formas de dosagem mais altas»

0 revestimento de álcool polivinílico pode ser aplicada aos peletes utilizando qualquer dos métodos de revestimento convencionais comummente empregues da indústria farmacêutica para revestimento de comprimidos medicinais. Um destes métodos é o processo de suspensão no ar ou em leito de fluidos, em que os peletes são suspensos numa câmara cilíndrica por meio de uma corrente de ar que se move para cima. A solução de revestimento é atomizada e pulverizada sobre as partículas em suspensão que são mantidas em estado suspenso até o revestimento secar. O movimento constante dos peletes assegura a aplicação uniforme do revestimento» A aplicação em spray e o tempo de secagem do processo estão dependentes da concentração do polímero na solução, da razão de atomização, da temperatura e do caudal da corrente de ar de suporte e do peso ou da espessura desejados para o revestimento»

As desvantagens do processo de revestimento em leito de fluidos inclui um grau significativo de abrasão do comprimido e perda de material de revestimento, bem como grandes volumes de ar de fluidização, o que requer a utilização elevada de energia e a necessidade de equipamento de controlo de poluição de grande capacidade» Um método alternativo de revestimento de comprimidos 10 - 10 -

comummenta utilizado na indústria farmacêutica é o processa de revestimento em recipiente., em que os comprimidos são pulverizados com uma solução do material de revestimento enquanto vão caindo suavemente num tambor rotativo equipado com deflectores internos. 0 tambor pode ser perfurado para permitir que o ar de secagem flua através dos peletes durante a aplicação da solução de revestimento. Este método tem a vantagem de se utilizar um equipamento compacto com necessidade de baixa energia e elevada eficiência, ainda que a eficiência da secagem seja menor do que a do método do leito de fluidos» 0 revestimento é preferivelmente aplicado a partir de uma solução com base aquosa para minimizar os problemas de disponibilidade de vapor» 0 revestimento de álcool polivinílico pode ser aplicado aos peletes de somatotropina de acordo com o presente invento a partir de uma solução aquosa que contém desde cerca de 2 até í© 7. de polímero» D revestimento pode compreender desde ©,5 até 5 7. numa base ponderai do comprimido revestido, preferivelmente desde i até 3 7», e está preferivelmente presente na forma de uma cobertura uniforme e contínua que tem um peso desde 3 até *? _ *7

25 pg/mm-*·, mais preferivelmente desde b até 15 pg/nHiT. 0 polímero de álcool polivinílico tem preferivelmente um peso molecular nominal Ccom base na viscosidade) desde cerca de 1© ©©© até 15© ©©© ou mais alto, mais preferivelmente desde cerca de 2© ©Θ© até 1©© 000, e um grau de hidrólise maior do que 95 % e, mais preferivelmente, maior do que 98 "/««

As propriedades físicas do álcool polivinílico estão principalmente dependentes do peso molecular e do grau de hidrólise» Os produtos comerciais são geralmente classificados em quatro gamas de peso molecular nominal (Mn) de acordo com o grau de viscosidade e três graus de hidrólise de acordo com a percentagem molar dos grupos acetato residuais na resina, como se segue íi ífonte; Kirk-Othmer Terceira Edicã’o,s Vol. "En c y clopedia of Chemi c a1 23 5 pp 348-865)s

Technology”,

Grau de Viscosidade

Mn

Viscosidade sol. 4 % * baixo 25 000 5-7

intermedi ârio 40 000 13— í & médio 60 000 al to 100 000 ΕΓ5ΠΓ / C Ϊ3ϋ“θΟ Brookfield mPa»s 20 °C

Gruoos Acetato Grau de Residuais, 7. mal Hidrólise 1-2 completamente hidrolisado (+98%) 3-9 intermédio 10-15 parcialmente hidrolisado A sensibilidade do álcool polivinilico è água, ou a razão em que se salubiliza, é principalmente controlada pelo grau de hidrólise. Os polímeros completamente hidrolisados têm um alto grau de resistência à água e dissolvem-se muito lentamente a temperaturas abaixo de cerca de 60 °C. Para os fins do presente invento, é desejado um nível baixo de sensibilidade à água e são preferidos polímeros completamente hidrolisados. A sensibilidade do álcool polivinilico è água è também influenciada para um menor grau pelo peso molecular, com os polímeros de peso molecular mais alto a ter uma resistência à água aumentada.

Os seguintes exemplos sSo proporcionados para ilustrar o presente invento e nlo se pretende que sejam entendidos como limitantes. Todas as partes e percentagens são dadas numa base ponderai, a menos que seja especificado de outra maneira. EXEMPLO 1

Foram preparados peletes a partir de somatotropina porcina associada a cobre <CuAPS) produzida conforme se encontra descrito na U.S. Pat. 4 863 736 e que tem uma razão molar de CusAPS de 2:1« Os peletes foram preparados com diâmetros de 2,4, 2,8 e 3,2 mm e com pesos que variam desde 1® até 56 mg. Os peletes foram revestidos por pulverização num leito de fluidos com álcool polivinílico a, aproximadamente, 2,5 7» numa base ponderai, utilizando uma solução aquosa a l€í % de álcool polivi-nílico Elvanol"^, um polímera completamente hidrolisado que tem um peso molecular nominal Mn de 5® @0® disponível em E. I- DuF'ont da Nemours, Wilmington, DE. A activiriade biológica dos peletes revestidos foi determinada num ensaio em ratazanas, o qual mede a resposta em ganho de peso resultante do tratamento e mostrou ser um bom preditor da activida.de em suínos. No teste em ratazanas, grupos de dez ratazanas ftmeas Sprague—Dawley que pesam 2®®~223 g slo sujeitas a implantação cirúrgica com peletes suficientes para proporcionarem a dose alvo, por meio da colocação subcutânea de peletes através de uma incisão lateral no dorso do animal. As ratazanas implantadas com peletes não revestidas são incluídas coma um controlo para demonstrar o efeito do revestimento e slo incluídas ratazanas não tratadas para estabelecer o desempenha de base,

As ratazanas são individualmente alojadas, abastecidas com alimentos e água ad libitum e expostas a um cicia de luz/es-curidão de 12 horas» Os animais são pesados diariamente durante o período de teste de cerca de 25 dias e o ganho de peso cumulativo médio de cada grupo de teste é representado em gráfico para mostrar o desempenho do grupo. A diferença em proporção e grau. do ganho em peso médio entre as ratazanas implantadas coai peletes e os animais não tratados é considerada como uma indicação da 14 resposta biológica aos peletes. 0 pico de ganho de peso, i,e„, o máximo de vantagem de ganho em peso dos animais tratados em cada grupo de teste sobre os animais não tratados e o dia do teste em que este pico de ganho de peso é realizada, são os dois principais indicadores que mostram a extensão e duração da resposta biológica para o grupo de teste»

Neste Exemplo, a dose alvo de CuAPS foi de 1&Q mg e foram implantados peletes suficientes de cada tamanho e peso para produzirem os níveis de dose actual desde 80 até 112 mg dependendo dos pesos dos peletes disponíveis íe.g,. iô x 1Θ mg, 2 x 40 mg, 2 x 56 mg, 3 x 30 mg, 5 x 20 mg, etc.)»

Uma segunda série de peletes de CuAPS, que têm pesos desde 10 mg até 56 mg e diâmetros de 2,4, 2,S e 3,2 mm, foi revestida por pulverização até se produzir um revestimento médio uniforme de 11 pg/mm"1" de área de superfície de pelete»

Os resultados obtidos no ensaio de ratazanas nos estudos anteriores são ilustrados pelos dados apresentados nos Quadros I e II abaixo.

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QUADRO T

Pito de gsnno de pesa Revestidos com APV a 2,57. ,

Peletes de Cu.APS ha.se ponderai D iSme tro/peso 10®g Í2raa 20raq 30rag 40mg 50mq 56raq 2». 4 ^ í pg/ffinw 28g 53g d®>7) 111,3/ 65 g (13,5) 57q (14,0) (15,5) (16,3 ) (17,6/ í Mg/ffiffl*") Slg ----- ÍU, 0 > 67q (14,0) 53g (14,7) — — — *T í-í ·—* y ÍHÍRí-í ----- ---- ?4q élq 53g 48a 54g (13,4) (15,4) (15,5) (16,3 ) (17,6) Controlos não revestidos - 58g (Méd) * Cobertura de revestimento calculada Cs i] w /« de APV, ponderai

QUADRO II

Pico de ganho de peso

Peletes de CuAPS Revestidas cara 11,3 pg/mm^ de APV

Ditraetro/peso iOrag 12mg 20/ng 30mg 40mg 50mg 56rag 2,4 rara 75g 53g 72g 66g ,, ,, , - 2,8 mm Slg — 77g 64g — — — 3,2 rara ----- — 80g 7Sg 76g 79g

Controlos não revestidos - 58g (Méd) 0 pico de ganho de pesa para as animais de teste cora os peletes revestidos foi atingido era média no 2€»B dia após a implantação, enquanto o pico de ganha de peso para o grupo de controlo cora peletes não revestidos ocorreu no 112 dia. Estes dados demonstrara a libertação prolongada e o desempenho melhorado obtido por meio do revestimento de álcool polivinílico de acordo cora o presente invento. Os resultados dos estudos anteriores demonstrara ainda que os revestimentos de álcool polivinílico de espessura semelhante resultam numa hicjactividade semelhante para os peletes de diâmetros e pesos diferentes» Inversassente, quando os peletes de pesos diferentes foram revestidos com álcool polivinílico a 2,5 % numa base ponderai, o estudo na ratazana demonstrou actividade diminuída para os peletes maiores e mais pesados que tinham um revestimento mais espesso do que para os peletes mais pequenos e mais leves» Por conseguinte, o desempenho óptimo é obtido produzindo os peletes com uma espessura de revestimento de álcool polivinílico óptima» Para os peletes de CuAPS a polímero de APV do presente estudo., a aplicação de revestimento de APV óptimo parece situar-se num intervalo desde 5 até 15 pg/mm"“ de área de superfície. Este valor, contudo, pode variar para diferentes produtos de somatotropina e com polímeros de álcool polivinílico que t§m um grau. diferente de hidrólise, diferente peso molecular ou outras propriedades»

Exemplo 2

Seguindo o processo do Exemplo 1, peletes de CuAPS de 3,2 mm/30 mg foram revestidos com quantidades variadas de álcool polivinílico, numa gama desde 1,2 % numa base ponderai até 2,3 % numa ha.se ponderai, de maneira a determinar—se o nível óptimo de revestimento para este pelete específico» Os resultados do ensaio da ratazana, indica uma bioactividade máxima em 1,2 - 1,5 % de APV numa base ponderai, correspondendo a uma aplicação de o revestimento uniforme de 7,4 a 9,3 pg/mm*".. Um estudo semelhante sobre peletes de CuAPS de 2,4 mm/12 mg indicou uma bioactividade máxima em 1,9 - 3,© % de APV numa base ponderai correspondente a uma aplicação de revestimento uniforme de 8,6 a 13,6 pg/mm^.

Exemplo 5

Outros estudos sobre peletes de CuftPS <2,4 mm/12 mg), para determinar o efeito da concentração da solução de álcool polivinílico e a espessura do revestimento sobre a hioactividade, indicaram que α nível de revestimento óptimo para soluções de álcool polivinílico ds polímero a 2,5 ~ 1€* % deve ser conforme o indicada no Quadra III seguinte, Micrografias SEM revelaram cavidades maiores e mais frequentes nos revestimentos a partir da solução a 1Θ % e essencialmente a austncia de cavidades em revestimentos a partir da solução a 2,5 %. Ainda que não se deseje estar constrangido pela teoria, parece que a bioadequabi— 1 idade do pelete revestido depende não só da espessura do revestimento mas também da sua integridade e que, em geral, os revestimentos porosos obtidos a partir de soluções mais diluídas de álcool polivinílico são barreiras mais eficazes e devem ser aplicados com menor espessura do que os revestimentos mais porosos para se obter o mesmo resultado. Par conseguinte, tornar-se-á aparente qu.e a eficácia do revestimento de álcool polivinílico na libertação do material bioactivo do substrato revestido dependerá da concentração da solução a partir da qual o álcool polivinílico é aplicado e do método de aplicação, bem como das características individuais do álcool polivinílico e do substrato subjacente, e que a optimização do revestimento é melhor determinado empiricamente para cada conjunto especifico de c i rcunsfcãncias 18

QUADRO III Níveis óptimos de Revestimento de APV Peletes de CuAPS Revestidos com Soluções de APV a 2,5-1® % Nível de Revestimento óptimo 7* APV em Sol. Peso i % Peso/«rea 2,5 1,6 - 2,0 7,2 - 9,0 pq/mmír 5,0 0,8 - 1,9 3,6 - 8,6 pg/mmt. 10,0 2,0 - r> ~? X. M ·>.* 9,® -1*3,4 pg/mm*·

Estudos sobre o efeito das condições de compactação sobre a bioactividade dos peletes de CuAPS revestidos por álcool polivinílico indicaram que um menor grau de compactação resultou numa maior bioactividade durante uma mais curta duração. A análise dos peletes compactos indicou que modificações da estrutura molecular de CuAPS resultante das forças de compactação resultaram numa solubilidade diminuída com uma projectada razão de libertação mais lenta, Concordantemente, as variáveis do revestimento de álcool polivinílico devem ser correlacionadas com as características físicas do pelete e o seu. método de preparação de maneira a obter-se um desempenho óptimo do pelete após a imp1antação,

Exemplo 4

I

Peletes compactos de ABS (2,4 mm/2® g) preparados a partir de ala-val-somatotropina bovina, produzida conforme descrito na U,S. Pat, 4 863 736, foram revestidos com álcool polivinílico de peso molecular 16k, 25k e 4®k a, aproximadamente, 1,5 a 3 % numa base Ponderai de adição de APV. Os peletes revestidos de álcool polivinílico foram avaliados em relação à sua bioactividade com os resultados indicados no Quadro IV.

QUADRO IV

Peletes de ABS Revestidos com APV NQ PM do polimero Reves Peso % timento Peso/Área Resu1tado í 4® 000 1,7 9,2 pq/mm^ ® O j£· 4® ®®® 4 *·> 17,8 3 25 Θ©0 1,7 0 ~~ 1 í 4 25 00® 17,8 5 16- @®® 1,4 7,6 + 6 16 000 ·*· *f * % 4 «t tu 7 controlo não re vestido 0 No ensaio com ratazanas-. o pelete revestido com 1,4 de APV de PM 16k (NQ 5) foi geralmente superior ao controlo não revestido, enquanto o pelete revestido com 3,3 % de APV de PM 4©k (NQ 2) foi significativamente menos bioactivo do que o controlo. Os peletes restantes foram ou substancialmente equivalentes ao controlo <©) ou ligeiramente menos bioactivos (-). No estuda anterior, não foi feito nenhum esforço para optimizar o revestimento para o lote especifico de peletes utilizados no teste. Os resultados do estudo foram por conseguinte limitados a uma avaliação da bioactividade relativa sob as condições de teste e demonstram a eficácia do álcool polivinilico de PM lòk como um material de revestimento a 1,4 % de adição, correspondendo a um revestimento médio uniforme de 7,6 pg/mm^»

Enemplo 5

Peletes compactos de ABS (2,4 mm/2® g> foram revestidos com quantidades crescentes de uma solução a 1® 7, de álcool polivinilico Elvanol (Mn 5® ®θ®> e avaliados- em relação à bioac-tividade no ensaio com ratazana, com os resultados indicados no Quadro V seguinte,

QUADRO V

Pico de Sanha ds* Pesa Peletes de ABS Revestidos com APV PP^gstifflento de APV Pico de Senho Dia do ptãcÍD % 1,2 1*4 Peso/Área ds Pesa, a Pico de Peso O 6,5 pg/mm^ 80 13 7 ,& 80 13 2^ 10,8 84 14 -> *? 11,9 97 15 2',4 13,0 92 15 0 - Controlo 63 i &

Os dados indicam que todos os níveis de revestimento sSo eficazes no aumento da bioactividade dos peletes de ABS com resultado óptimo obtido a cerca de 2,2 % de APV numa base ponderai correspondendo a uma aplicaçSo de revestimento uniforme de o li ,9 ug/mm*·» Os dados também ilustram o efeito de libertação prolongada que resulta do revestimento de álcool polivinílico.

Exemplo 6

Peletes compactos de ABS e PST foram revestidos por pulverização com soluçSes a 1Θ % de álcool polivinílico Aldrich ÍAldrich Chemical Company, Inc», Milwaukee, WI/ que tem valores nominais de PM de 1@}<, 35k, 115k e 126k num aparelho de leito de fluidos de laboratório» Um volume de pulverização de aproximada-mente 25 mL de soluçSo de polímero foi aplicada a conjuntos de peletes ao longo de um período de 3,5 minutos» Mão foram determinados o peso e espessura do revestimento de álcool polivi-nílico» A bioactividade dos peletes revestidos foi determinada num ensaio com ratazanas com os resultados que se mostram no Quadro VI» 21

QUADRO VI

Pico de Sanha de Pesa Peletes de AB8 e PST Revestidas com APV ABS Pica de Sanha de Peso - -q

Dia do

PST

Pica de Ganho jjp á§_P.eSU , u E.-Í_CO Ha peSQ 10 20 21 20 12 foram eficazes no aumento da efeito biológica dos peletes de somatotropina. 0 peso molecular inferior do polímero de 10k, combinado com o baixo grau. de hidrólise, resultou aparentemente neste polímero ser rapidamente dissolvido após a implantação do pelete com nenhum efeito significativo sobre a bioactividade. Os outros polímeros utilizados no estudo estavam completamente hidrolisados.

J PM da fiF‘y Pico de Peso 10 000 62,1 10 56,8 35 000 81,0 16 78,5 115 000 68,4 13 78,9 12Ó 000 43 i 6 11 74,8 Controlo 67,2 10 60,9 brau de hidrólise de 88%, Os dados anteriores demonstram que, com a polímero de P ii 10k, todos os revestimentos de álcool

Os Exemplos precedentes ilustram a aplicação do presente inventa para compactar peletes de somatotropina bovina e porcina» Os peletes de somatotropina revestidos de acordo com o presente invento podem conter lubrificantes* ligantes e outros materiais inactivos ou. fisiologicamente activos, todos eles bem conhecidos dos peritas na técnica» Em aditamento, o método do presente invento, pelo qual é aplicado um revestimento de álcool polivinílico a uma forma de dosagem sólida de um material bioac- tivo como meio de controlo da libertação do material activo sob administração parentérica a um animal, ê aplicável a materiais bioactivos diferentes das hormonas de crescimento, Além disso, podem ser adicionados ao álcool polivinílico agentes de

gelificação, dã? agentes modificar as do material variações do na técnica e agentes de plastieizaçSo, agentes de ligação crusa--biocidas e vários outros polímeros compatíveis para suas propriedades e/ou alterar a razão de libertação bioactivo do núcleo encapsulado,. Estas e outras presente invento tornar—se-ã'o aparentes aos peritos sSo incluídas dentro do ‘âmbito e alcance do presente invento.

Claims (1)

1. 23

   REIVINDICAÇÕES Ia. - Processo para a preparação de um implante veterinário revestido de um material biologicamente activo que tem ca-racterísticas de libertação e administração prolongada, em especial sob a forma de uma pastilha que apresenta a forma cilíndrica, oval ou esférica, caracterizado por se incorporar no referido implante um núcleo sólido do referido material biologicamente activo numa quantidade suficiente para proporcionar uma dose eficaz ao longo de um período prolongado de administração e um revestimento de álcool polivinílico que inibe a libertação, que envolve o referido núcleo, tendo o referido álcool polivinílico um peso molecular de pelo menos 10 000 e um grau de hidrólise de pelo menos 95 %. 2a. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por o referido revestimento de álcool polivinílico estar presente numa quantidade desde 0,5 até 5 % numa base ponderai. 3a. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por o referido revestimento de álcool polivinílico estar 2 presente numa quantidade desde 3 até 25 Mg/mm . 4a. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por o referido revestimento de álcool polivinílico ser substancialmente uniforme e contínuo sobre a superfície do referido núcleo de material biologicamente activo. 5a. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por o referido material biologicamente activo ser uma hormona de crescimento. 24

   6a. - Processo de acordo com a Reivindicação 5, caracte-rizado por a referida hormona de crescimento ser a somatotropina bovina ou porcina. 7a. - Processo de acordo com a Reivindicação 6, caracte-rizado por a referida somatotropina estar associada com um ião de metal. 8a. - Processo de acordo com a Reivindicação 7, caracte-rizado por a réferida somatotropina ser porcina e o ião de metal referido ser o ião cobre. 9a. - Processo de acordo com a Reivindicação 7, caracte-rÍ2ado por a referida somatotropina ser bovina e o ião de metal referido ser o ião zinco. 10a. - Processo de acordo com a Reivindicação lf ca-racterizado por o referido álcool polivinílico ter um peso molecular que se situa numa gama desde 20 000 até 100 000. 11a. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, ca-racterizado por o referido álcool polivinílico ter um grau de hidrólise de pelo menos 98 %. 12a. - Método de aumentar as características de libertação de uma forma de dosagem sólida implantável de material bio-activo, administrado parentericamente a um animal, nomeadamente sob a forma de uma pastilha compactada, particularmente com a forma cilíndrica, esférica ou oval, caracterizado por compreender o revestimento da referida forma de dosagem com uma camada de álcool polivinílico que tem um peso molecular de pelo menos 10 000 e um grau de hidrólise de pelo menos 95 %. 25

   13a. - Método de acordo com a Reivindicação 12, caracte-rizado por o referido revestimento de álcool polivinílico ser aplicado numa quantidade que se situa numa gama desde 0,5 até 5 % numa base ponderai. 14a. - Método de acordo com a Reivindicação 12, caracte-rizado por o referido revestimento de álcool polivinílico ser aplicado numa quantidade que se situa numa gama desde 3 até 2 25 jLíg/mm . 15a. - Método de acordo com a Reivindicação 12, caracte-rizado por o referido revestimento de álcool polivinílico ser substancialmente uniforme e contínuo sobre a superfície da referida forma de dosagem sólida. 16a. - Método de acordo com a Reivindicação 12, caracte-rizado por o referido material biologicamente activo ser uma hormona de crescimento. 17a. - Método de acordo com a Reivindicação 16, caracte-rizado por a referida hormona de crescimento ser a somatotropina bovina ou porcina. 18a. - Método de acordo com a Reivindicação 12, caracte-rizado por o referido revestimento de álcool polivinílico ser aplicado à superfície da referida forma de dosagem sólida a partir de uma solução aquosa. 19a. - Método de acordo com a Reivindicação 18, caracte-rizado por a referida solução aquosa conter desde 2 até 10 % de álcool polivinílico. 4 26 20a. - Método de acordo com a Reivindicação 12, caracte-rizado por o referido revestimento de álcool polivinílico ser aplicado à referida pastilha por meio de revestimento por pulverização num leito fluidificado. 21a. - Método de acordo com a Reivindicação 20, caracte-rizado por o referido revestimento de álcool polivinílico ser aplicado à referida pastilha por meio de revestimento por pulverização num recipiente secador. 22a. - Método de fornecimento de um material biologicamente activo a um animal ao longo de um período aumentado de tempo, em especial através de implantação cutânea, caracterizado por compreender a administração parentérica ao referido animal de um implante veterinário revestido de acordo com a Reivindicação l. 23a. - Método de acordo com a Reivindicação 22, caracterizado por o referido material biologicamente activo ser uma hormona de crescimento. 24a. - Método de acordo com a Reivindicação 23, em que o referido animal é do tipo gado leiteiro ou produtor de carne, caracterizado por a referida hormona de crescimento ser a somato-tropina bovina. 25a. - Método de acordo com a Reivindicação 23, em que o referido animal é suíno, caracterizado por a referida hormona de crescimento ser a somatotropina porcina. Lisboa, 19 de Junho de 1991

   d. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3.» 1200 USBQA