PT97033A

PT97033A - Processo para a preparcao de uma composicao farmaceutica granular de accao prolongada contendo por exemplo nicardipina

Info

Publication number: PT97033A
Application number: PT97033A
Authority: PT
Inventors: Tadayoshi Ohmura; Muneo Fukui; Toshiharu Hosono; Atushi Kajiyama; Takao Mizumoto
Original assignee: Yamanouchi Pharma Co Ltd
Priority date: 1990-03-16
Filing date: 1991-03-14
Publication date: 1991-10-31
Also published as: CA2038400A1; EP0447168A2; KR910016321A; EP0447168A3

Description

CA.MFO DO INVENTO O presente invento relaciona-se com uma composição granulai* de accão prolongada que é útil como uma formulação farmacêutica de seção prolongada para uma administração uma vez por dia.

FUNDAMENTOS PO INVENIQ

As formulações de acção prolongada api*essnt.am muitas vantagens na prática médica pelo facto de ajudarem a reduzir a frequência da administração para melhor aceitação por parte do doente e eficácia terapêutica melhorada. Por esta razão, tem sido investido muito engenho em formas de dosagem para essas formulações de acçlo prolongada. Contudo, rsunca á fácil produzir uma formulação de accão prolongada que vá estabelecer uma concentração eficaz da droga no sangue pouco depois da adminisiração e que ao mesmo tempo vá proporcionas* uma concentração da droga tsrapéu-ticamsnte constante no sangue ao longo de muitas horas a seguir à administração.

Os inventores do presente invento conseguiram právia-menfcs proporcionar ums preparação de seção semi-prolongada de clorohidreto de nicar*dipina, uma das drogas conhecidas como sendo de difícil preparação numa forma da acçSo prolongada, revestindo núcleos de partículas finas tais como Mon.pars.il com uma composição de revestimento contendo clorohidreto de nicardipina, uma base evvtero-solúvel e/ou uma base gas ir o-solúvel e um surfact,ante, s revestindo os grânulos resultantes ainda com uma película controladora da libertação da droga tendo uma excelente propriedade controladora da libertação da droga ÍJP-B-1-7047, significando a expressão ··'JP-B” tal como é aqui usada uma "publicação de patente Japonesa examinada”). A preparação anterior foi usada c. .1. £nic anuente como uma composição granuJsr de acção semi.-prolongada para uma administração duas vezes por dia. Contudo,· sob o ponto de vista de uma vantagem terapêutica, é intensamenie procurada uma preparação oral para administração uma vez por dia.

Tomando em consideração o facto de que a pvOdução com êxito de uma preparação faí-macêuiica para administração uma vez por dia depende principalmente do aperf@içoamento de uma peiicuJa controladora da libertação da droga· os inventores do presente invento produziram um material de controlo da 1ibertação da droga que não liberta substancialmente a droga no estomago mas que a liberta numa taxa controlada em condições neutras s numa taxa rápida em condições a leal irias (pH 7,2 - 7,8). Contudo, estes grânulos que controlam a libertação da droga peia pelácuJa controladora da libertação da droga apresentam certos defeitos peio facto de sofrerem uma perda gradual de potência com a penetração regulai- do suco gástrico s apresentam o risco de desintegração que leva a uma libertação massiva abrupta da droga.

SUMÁRIO 00INVENTO

Como resultado de irivestigação extensa para a melhoria dos defeitos indicados anteriormsnte. os inventores do presente invento conseguiram produzir uma composição granulas- de seção prolongada utilizando as propriedades de materiais seieccionados para os núcleos de parti cuias finas, com a base usada na camada da droga e com a pelácula controladora da 1ibertacão da droga numa combinação óptima. 0 presente invento é dirigido a uma composição granular de acção prolongada compreendendo! fa> um núcleo em partículas finas composto por uma substância insolúvel na égua; 4 --·

Jfc»

íb> uma camada de droga contendo uma droga que é de difí cil preparaçã o numa forma de acção prolongada e uma base eniero-solúvel não dilatável; e (c) uma película controladora da libertação da droga contendo um material controlador da 1 libertação da droga e uma base entero-solúvel, sendo o núcleo revestido com a camada da droga e com a , p^elícula controladora da libertação da droga nesta ordem.

J A composição granular do presente invento apresenta um padrão de libertação da droga muito satisfatório sem apresentar o risco de uma desintegração abrupta no tracto digestivo. A Fig. .1. indica os resultados do Teste do Exemplo 2; e A Fig. 2 indica os resultados do Teste do Exemplo 3.

DESCRIÇgQ DETALHADA 00 INVENTO

Os núcleos em partículas finas de substância insolúvel na água a ser usada de acordo com o presente invento incluem, entre outros, grãos muito pequenos que se podem obter por granu..... lação de celulose cristalina, celulose microcristalina, etc., em forma esférica. Um exemplo típico dessa celulose microcristalina é um produto comercial disponível com o nome comercial de Avicel PH 10.1. (Asabi Chemical Indusiry Co. , Ltd.l. A base entero-solúvel nlo dilatâvel mencionada anteriormente inclui, entre outros, CFEC fnome comercial, Freund Sangyo K.K.; carboximeii1eti1 celulose!, ftalato de hidroxipropilmetilceluiose, ftalato acetato de celulose, goma Isca, etc. 0 material controlador da 1ibertação da droga te

a ser incorporado na película controladora da libertação da droga pode ser f acu 1 ta ti vamente não diiaiávei ou dilatável.

0 material controlador da libertação da droga não dilatávsl inclui, entre outros, eti1 celulose, acetilceluloee, etc., enquanto que o material dilatávsl inclui, entre outros, Eudragit RS ('um nome comercial de Rohm and Haas Co.; um copolámero 1:150,1 de acri lato de etilo, metacrilato de metilo e cloreto metacrilato de trimetilamonioetilol e Eudragit RS ÍOOL (um nome comerciai de Rohm and Haas Co. .: um copo! imero 1:1.:0,2 de acri lato de etilo, metacrilato de metilo e cloreto metacrilato de irimeti lamonioeti 5 o">. A base entero-solúvel a ser incorporada na película controladora da libertação da droga pode ser também uma base não diiaiávei ou dilatável. A primeira pode incluir as mesmas bases descritas como 0 exemplo da base incorporada na camada de droga. A segunda base inclui, entre outros, E^udnagii L í um nome comercial de Rohm and Haas Co., um copolísero l:1 de metacrilato de metilo e ácido metacrílico) e Eudragit S (um nome comercial de Rohm and Haas Co., um copolímero 2:1 de metacrilato de metilo e ácido met&crí- 1 i c o 3 .

De acordo com o presente invento, uma composição granular de nicardimina de acção prolongada: por exemplo, pode i ser produzida pelo processo que se segue. Em primeiro lugar, a n# cardipina ou um seu sal e a base en ter o-sol úvel não dilatável. slío dissolvidas num solvente e a solução resultante reveste por pulverização os núcleos de partículas finas por uma técnica tal como o método de revestimento íluidizado centrífugo, método de revestimento em camada fIui.diza.da., etc., seguindo-se secagem pars

dar origem aos grânulos. Estes grânulos são então revestidos por pulverização com uma solução de revestimento contendo o material de controlo da 1ibertação da droga, a base entero-solúvei © um agente de plasticidade num solvente; seguindo-se secagem. 0 solvente anteri ostente mencionado inclui. entre outros, metanol, etanol, álcool isopropílico, clorofórmio, acetona, cloreto de meti leno, água, etc Embora estes solventes possam ssr usados indspendentemente, eles podem ser usados em combinações apropriadas. A secagem anterxorment© mencionada é realizada de preferência s uma baixa temperatura que conduz a uma remoção eficaz do solvente, por exemplo 40°C, durante algumas horas.

No decurso da produção nas condições anteriormsnte referidas, a nicardipina ou o seu sal torna-se amorfo.

Na prática do presente invento, agentes auxiliares farmacêuticos tais como agentes de plasticidade, excipientes, lubrificantes e/ou agentes de ligação sao usados de acordo com as necessidades em proporções apropriadas. Estes aditivos não são particuiarmente 3 imitados e os conhecidos e habitua1mente usados podem ser uiilizados. A composição granular de acçfo prolongada assim produzida pode ser administrada isoladamente como uma preparação farmacêutica para administração uma vez por dia ou pode ser administrada em combinação com uma composição granular de acção semi.....prolongada e/ou uma composição granulai* de libertação imediata da droga Essa preparação farmacêutica combinada pode ser uma composição granulai* misturada que se pode obter misturando a composição granular de acção prolongada descrita

I anteriormente com a compoeiç.ão granular cl© acçlo semí-prolongada e/ou uma composição graniular do libertação imediata da droga. AI ternati. vamente, a composição farmacêutica combinada pode ser uma composição granular laminada que se poda obter revestindo ainda a composição granular' de accão prolongada com uma camada de libertação imediata da droga Essa preparação farmacêutica combinada é vantajosa prcpord.onar.do prsparaçSas de scçáuo prolongada da uma droga/ tal como niaardipina, que tem apenas uma meia vida muito curta no sangue, que é moderadamente solúvel em condiçães alcalinas e que tem um grande efeito de primeira passagem. A composição granular de acção semi-prolongada (III e/ou composição granular (gasiro-solúvel> de libertação imediata da droga (IJ7.) que pode ser usada em combinação com a composição granular1 de seção prolongada do presente invento (I) pode por exemplo apresentar-se sob a forma de grânulos esféricos tal como é descrito em JP-B-1-7047. Assim, o grânulo de seção semi“prolongada (7.1.) pode ser um grânulo esférico que compreende um núcleo de partículas finas revestido com uma camada de droga compreendendo (a) uma droga que é de difícil preparação na forma de acção prolongada, tal como nicardipina amorfa ou um seu sal e (b) uma ou mais bases entero-solúveis seleccionadas de entre o grupo consistindo ®m fiaIsto de hodroxipropíImetiIceluloss, copoiímero de ácido rnetil metacriIatemetacrí1ico, ftalato acetato de celulose e goma laca e/ou uma ou mais baseísl gastro-solúvel(eis> seiercionadas de entre o grupo consistindo em hidroxipropi1 celulose polisti.leno glicol, meti 1 celulose ou hidroxipropiimeti1 celulose, e um ou mais surfactantes seleccionados de entre o grupo consistindo em monooleato de polioxieiileno sorfcitan, éter polioxietileno alquíiico e óleo de castor hidrogenado polioxieti-leno; e a referida camada de díOga pode ser facultativamente revestida com (e) um ou mais material controlador da libertação da droga seleccionado de entre o grupo consistindo num copoiímero de acrilato de etilo, metacrilato de meti lo e cloreto de trimeti 3 .amóniosti 3. metacr :i Isto, © etilceiyloss. For outro lado, a composiçfo granular que liberta a droga imediatamente <111 > é um grânulo esférico que se pode obter revestindo um núcleo de partículas finas com uma composição de revestimento contendo uma droga que ê de difícil preparação sob uma forma de arção prolongada s uma base gastro.....solúvel. A camada de libertação imediata da droga da composição granular laminada referida anter5orments é preparada usando uma composição de revestimento contendo uma droga que á de difícil preparação sob uma forma de acçlo prolongada e uma base gastro-••-solúvel.

Com preparações farmacêuticas combinadas tais como os grânulos misturados e grânulos laminados* uma concentração eficaz da droga no sangue pode ser rápidamente obtida após ingestão e uma concentração da droga constante suficientemente elevada pode ser mantida ao longo de um período de 24 horas. Assim* estas composições do tipo combinação são vantajosas para proporcionar preparações a administrar uma vez por dia que se espera que também apresentem efeitos imediatos. 0 presente invento foi assim descrito tomando o cloro— hidreto de nicardipina como um exemplo específico da droga que é de difícil preparação sob uma forma de acção prolongada. Contudo* o presente invento é muito útil também para outras drogass geralmente consideradas como sendo de difícil preparação sob uma forma de acção prolongada que se situam no âmbito de uma ou mais das categorias que se seguem. <1> Drogas com meias vidas <t 1/2) de eliminação curtas no sar-gue

<2) Drogas com taxas de absorção variáveis; de acordo com os sítios do trado gastrointestinal. <31 Drogas que são moderadsmsnte solúveis com valores de pH elevados. í'4) Drogas que são submetidas a um acentuado efeito de primeira passagem no f í gado.

Entre as drogas apresentando estas propriedadss contar···™ -•se o amosulaiol, n:i cardipina· propranolol, diltiazem, nifedipi™ na, dinitraio de isosorbide, ceíslexina ,· etc.

Tal como o exemplo do teste de desintegração que se segue indica. a composição granula;· de seção prolongada do presente invento ratem suficiente potência no tampão fosfato durante muitas horas. A composição também revela uma concentração satisfatória da droga no padrão no sangue tal como é evidenciado em expariências animais usando cães bigle. εΧΜΜ...Μ·-Ι£§τ£.......1........1M1.....Si.....BSmsmaSSil

Os grânulos preparados no Exemplo Comparativo 1, Exemplo í e Exemplo 2 foram respectivamente agitados em tampão fosfato ípH 7;2) a 37°C e foram retiradas amostras para avaliação da potência dos grânulos em certos intervalos de tempo. A potência dos grânulos medida foi expressa em unidades da carga por grânulo que levaram à desintegração dos grânulos. acentuada

Na película de controlo da libertação da droga do grânulo ds acordo com o Exemplo Comparativo .1, a liquefaeção devida á dissolução do núcleo começou a ocorrer no espaço de 30 minutos após o início do teste, indicando uma

grânulo c Exemplos ainda se do teste diminuição da potência do outro lado, os grânulos dos da potência com o tempo mas apôs 4 horas. Os resultados om o decorrer do tempo. ror 1 e 2 revelaram dimínuiçSes mantiveram bastante potentes são indicados no Quadro 1.

\

Tempo (horas) 0 0 , 5 1 4

Potênc ia do grânulo do Exemplo 778 SS 1.2-.18

Comparativo i Cg)

Potência do grânulo do 1270 920 8S0 200 110

Exemplo 1 Cg)

Potência do grânulo do 1290 880 445 300 250

Exemplo 2 Cg)

Tornar-se-á aparente a partir do quadro anterior que o grânulo de acordo com o presente invento tem uma potência considerávelmente mais elevada que o grânulo do Exemplo Comparativo 1, isto é ÍS vezes mais elevada no caso do grânulo do Exemplo 1 e 36 vezes mais elevada no caso do grânulo do Exemplo 2. mma...........2.

As cápsulas contendo cada uma 240 mg de clorohidreto de nicardipina preparadas de acordo com o Exemple? Comparativo 2 e com o Exemplo Comparativo 3 foram respectivamsnte administradas, juntamente com 20 mi de água. oralmente a c-Ses bigle machos em grupos de 5 uma vez por dia durante 4 dias consecutivos para comparação.

Foram retiradas amostras de sangue em certos intervalos de tempo após a administração e a concentração da droga no plasma foi determinada. As concentrações médias da droga no plasma no 42 dia são indicadas na Fig. 1. Enquanto que a composição do Exemplo Comparativo 2 revelou um aumento agudo na concentração do plasma, a composição do Exemplo 3 revelou um excelente padrão de concentração da droga como uma preparação de acçSo prolongada.

myimjE§iLJ

A cápsula contendo 30 mg de c lorohidreio de nícxi-dípirvs preparada no Exemplo 5 foi administrada oralmente a sete voluntários saudáveis uma vez por dia pôsprandialmsnte durante 4 dias consecutivos e as concentrações da droga no plasma no 12 e 42 dias forais determinadas. Gs resultados silo indicados na Fig. 2.

EKEnELuS

Os Exemplos indicados a seguir pretendem ilustrar o presente invento com maior detalhe e não devem ser elaborados como definido das metas e limites do invento. Nos Exemplos de Referência, são descritos os processos para a preparação de uma composição granulas· de libertação imediata da droga e de uma composição granular entero-solúvel (uma preparação de acção sem £--prolongada > . Nos Exemplos Comparativos, é descrita uma composição granular preparada usando Nonpareil fnome comercial, Freund Sangyo Co., Ltd.1 sob a forma de um núcleo solúvel na água. ......βιειβ^μ...ι preparada 275 g de

Usando 2,6 kg de uma solução de revestimento por dissolução de 200 g de cl.orohidreto de nicardipina h i d r οχ A p r op i 1 me t i .1. c e 3 u 1 os©, 25 g de mac rogo 1 e 20 g de macrogo! 400 numa mistura 1 ί 1 < p/p > de metanol e c lo reto de meti leno, 500 3 de Nonparei1 105 foram revestidos pelo método de revestimento d® camada, fluidizada e secos para proporc ionarsm uma composição granular' de libertação i medi ata. da droga. EXEMPLO. DE......REFERSNCIA.. 2

Usando 3;0 kg ds uma solução homogénea preparada dissolvendo 200 g de c 1 orohidreto de nicard:l.p:i.na, 200 g de Eudv-agxt L 100 e 50 g de Tween 80 numa mistura 1 ,* 1 (p/p) de metanol e cloreto de meti.leno· 500 g de Nonparei 1 foram revesti” dos pelo método de revestimento de camada fluidizada e secos para proporcionarem grânulos. Uma porção de SCO g de grânulos assim obtidos foi ainda revestida com 200 kg ds uma solução de revestimento preparada dissolvendo 18,2 g de Eudragii RS 100 L e 1,8 g de .mac:rogo 1 400 numa mistura 1;1 (p/p) de metanol e cloreto de meti leno e seca para proporcionar grânulos entero-solúvei s.

^EΰEL·0J^MPmâϊ2m.A

Usando 3,0 kg de uma solução homogénea preparada dissolvendo 455 g de c:.1 orohidreto de nicardipin®.. 227 g de Eudragii L 100 s 68 g ds Twsen 80 em msianol-clorsto ds meti leno <l;l, p/pO; 500 de Nonparei.! 103 foram revestidos pelo método de revestimento de camada f luidizada s secos para p\ opo> c io?tarem grânulos. Uma porção ds 400 g ds grânulos secos foi ainda revestida com 110 g ds uma solução ds revestimento preparada dissolvendo 3.-0 g ds Eudragii RS 100, 1,0 g de Eudragii 1 100 e 0,1 g de macrogol 400 em msianol-c lorsto ds meti leno <'1:1.. p/p! s seca. Uma porção ds 400 g dos grânulos resultantes foi ainda revestida com uma solução aquosa contendo 400 g ds Eudragii 30 D55 s 18 3 de citrato de trietilo em 400 g de água e seca. para proporcionar uma composição granula)· enisro-soiúvel. £K£da^-Qgi£ftgftlIVQ......2

As composições granulares preparadas no Exemplo Comparativo i; Exemplo de Referência i e Exemplo de Referência 2 foram misturados numa relação de 811 ; 3 em termos de conteúdo de droga e int)-oduzidas em cápsulas duras a fim de proporcionar cápsulas com c 3 o r oh i d r s to de n i í: a r% d i p i na .

Usando uma máquina para granulas- com agitaçáo, 3,5 kg de Avies! PH 10.1 foram granulados com 3 = 85 kg de água a fim de proporc ionar núcleos que fos-arn então secos. Uma porção de SOO g dos núcleos secos foi então revestida com 5.25 kg de uma solução homogénea preparada por dissolução de 341 g de c lorobidreio de nirardipinaf 341 g de carfooximetileti1 celulose e 68 g de Tueen 80 em metanol-c loreto cie meti leno <l!l; p/p! pelo método de revestimento de camada fluidizada s seca para dar origem a grânulos contendo ds‘oga. Uma porção de 400 g destes grânulos secos foi ainda revestida com 680 g de uma solução preparada dissolvendo 45 g de eti1 celulose, 15 g de carboximetileti1 celulose e 6 g de citrato de trietilo em metanol-cloreto de meiiieno <111, p/p) a fim de proporcionar grânulos fendo cada um deles película contro-1 adora da libertação de droga. Estes grânulos foram secos a 40CC durante 4 hO)'as e introduzidos em cápsulas de um modo convencionai . a fim de proporcionar capsulas de clorohidreto de nicardipi-na - 15 EXENPL0_2

Usando uma máquina para granulav' com agitado. 3,5 kg de Avicel PH 101 foram granulados com 3;85 kg da água e os núcleos resultantes foram secos. Uma pordo de 500 g de núcleos secos foi revestida com 6;2S kg de uma solução homogénea prspay-ada por dissolução de 341 g de c1orohidreto de nicardipina, 341 g de carboximetileii 1 celulose e 58 g ds Tween 80 em metanol--cloreto ds metileno <ΐ!.ί, p/p> pelo método de revestimento de camada f! uidi--zada e seca a fim ds preparar grânulos contendo droga. Uma porção de 400 g destes grânulos foi ainda revestida com 200 g de uma solução preparada dissolvendo 15,4 g de Eud)-^gii RS100, 1,8 g de Eudragit L 100 e 1,8 g de citrato de trietilo em metanol pelo método de rsvestimsnio de camada fluidizada a fim ds proporcionar grânulos tendo uma película controladora da 1 ibertacão da droga. 0s grânulos foram secos a 40°C durante 4 horas e introduzidos em capsulas de um modo convencional a fim de proporcionar cápsulas de clorohidreto de nicardipina. smiELã-i 0s Fvef e)*êíic ia 1 conteúdo de proporcionar

Os Referência 1 conteúdo de proporc ionar de de de de de de grânulos preparados no Exemplo 1 e no Exemplo foram misturados numa relação 11 ;1 em termos droga e introduzidos em cápsulas duras a tim cápsulas de ciorohidrsto de nicardipir-a.

EXESEULA grânulos preparados no Exemplo 1 e no Exemplo foram misturados numa relação de 7:1 em ter·mos droga e introduzi dos em cápsulas duras a fim cápsulas de clorohidreto ds nicardipina.

OEnPL0....S grânulos preparados no Exemplo 2 e no Exemplo foram misturados numa relação 3;1 ©m termos droga s introduzidos ©m cápsulas duras a fim cápsulas ds clorohidreto d© nicardipina.

EXEMPLO S

>

Os referência 1 conteúdo de proporc ionar de tis de

Usando uma máquina para granular com agitação, 3,5 kg ds Avicel PH101 foram granulados com 3,85 kg ds água © secos para dar origem aos núcleos. Uma porção de 400 g ds núcleos secos foi revestido com uma solução homogénea ps'eparada dissolvendo 505 g ds clorohidreto d© nicardipina, 404 g de carboximeti1eti1celulose © 31 g ds Twesn 80 pslo método d© revestimento de camada fluidí-zada e seca a fim de preparar grânulos contendo a droga. Uma porção ds 400 g destes grânulos foi ainda revestida com 213 g ds uma solução preparada dissolvendo 13,4 g de Eudragit R8100, 1,5 g ds Eudragit L 100 e 1,1 g de citrato ds trietilo em metanol pelo método de revestimento de camada fluidizada a fim de preparar grânulos tendo cada um deles uma pelicula controladora da libertação da droga. Os grânulos foram então secos a 40SC e revestidos ainda com 231 g de uma solução homogénea preparada dissolvendo 17,3 g de clorohidreto de nicardipina e 17,3 g de hitiroxipropi. celulose em etanoi pslo método ds revestimento ds camada fluidi·-zada e secos para dar origem a grânulos ds accão prolongada. Os grânulos foram então introduzidos em cápsulas ds um modo convencional a fim de proporcionar cápsulas de clorohidreto de nicartii-· p x na.

ixemelq_7

Os grânulos de acção prolongada preparados no Exemplo 5 Í2S0 g) foram misturados homogeneamente com 170 g de celulose cristalina; 30 g de poli vini Ipi rrol idona <. nome comerciai K0LLJD0N VA 64; produzido por BASF Co. ) e 2;3 s de estear a to de magnésio e a mistura foi prensada em comprimidos pesando cada um 482 mg.

Embora o invento tenha sido descrito detalhadamente e se tenha feito referência a suas apresentações específicas.-tornar-se-á aparente para os espec ial istas nesta técnica que podem ser feitas várias alterações e modificações sem afastamento do seu espirito s âmbito.

Claims

EÍI^.imCA£5ES L .1.¾. "· Pi-ocesso para a preparação de uma co®po3içgo farmacêutica granular de acção prolongada.· caracterizado por se incluir na referida composição; ía> um núcleo em partículas finas composto por uma substância insolúvel na água; ífo) uma camada de droga contendo uma droga que é de difícil preparação numa forma de acção prolongada e uma base entero-solúvel não dilatávsi; e (cl uma película controladora da libertação da droga contendo um material controlador da libertação da droga e uma base sntero-solúvel, sendo o referido núcleo revestido com a camada da droga e com a p-elícula controladora da 1 ifcertac-lo da droga nesta ordem. £1. - Processo de acordo com a reivindieacão 1, carac— terizado por se preparar uma composição farmacêutica granular de acção prolongada, em que o núcleo ds partículas finas é um núcleo composto por celulose microcristalina. a referida base entero-so-lúvel não dilatável como um constituinte ds referida camada ds droga é carboximeti!eti!ceiulose, o referido material de controlo da libertação da droga é eti1 celulose, s a referida base entsro-•solúvel como um constituinte da referida película que controla a libes·tação de ds-oga é carboximetiletiI celulose. - Processo de acordo com a reivindicação í, carac..... i&riz&do por se preparar uma composição farmacêutica granular de acção prolongada, em que o referido núcleo de partículas finas é 19 Um núcleo composto por celulose mi crocri stal :l.na; a referida fcsse entero-so 1 & ve 1 não dilatável como um constituinte da referida camada de droga é carboximeti3eti3celulose, o referido material de controlo da libertação da droga é Eudragii PS; e a referida base entero-solúvel como um constituinte da referida película que controla a libertação de droga é Eudragit L 4s ..... P recesso oe acordo com a reivindicação A, carácter.izado por se preparar uma composição farmacêutica granular de aecão prolongada; em que a referida droga é nicsrdipina ou um seu sai . SI. — Processo parus a preparação de uma composição farmacêutica granular mista de seção prolongada; caracterizarfo por se incluir na referida composição! a- uma composição farmacêutica granular de seção prolongada de acordo com a reivindicação 1; s b; uma composição farmacêutica granular de seção semí-prolongada compreendendo um núcleo de partículas finas revestido com uma mistura tís uma droga que é de difícil preparação sob a forma de seção prolongada.· uma base erstero-soiúvel e/ou uma base gastro-so!úvel, e um surfactante revestindo o referido núcleo podendo ser-"lhe ainda proporcionado um material que controla a .1 Afoertaçlo de droga, e/ou c) uma composição farmacêutica granular que liberta imediatsmente a droga compreendendo um núcleo de partículas finas revestido com uma camada de droga contendo uma droga que é de difícil preparação sob a forma de seção prolongada e uma base gastro-solúvel. 6&. --- Processo para a preparação de unia composi ção farmacêL-t:ica granulai- laminar d© acc-fo prolongada, caracierizsdo por se incluir na referida composição uma composição farmacêutica granular de acção prolongada de acordo com a reivindicação 1 que é revestida com uma camada que liberta imediatamente a droga contendo uma droga que é de difícil preparação sob a foram de acção prolongada. 7§. -· Processo de acordo com a reivindicação 5, carácter izado por se preparar uma composição granular misturada, em que a referida droga é nicardipina ou um seu sal. 8ã. -·· Processo de acordo com a reivindicação S, carac·-· terizado por se preparar uma composição granulai-, em que a referida droga é nicardipina ou um seu sal. Lisboa, 14 de Março de 133!

d. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3.* 1200 LISBOA