PT93470A - Processo para a preparacao de azol-1-alcanamida ou alcanamina como agente antiarritmico - Google Patents

Description

i 62000 Case 2514a

Mod. 71-10000 ex. -89/07 20

Descrição do objecto do invento que STERLING DRUG INC., norte-americana (Estado de Delaware), induss trial, com sede em 90 Park Ave-nue, Nova Iorque, Estado de Nova Iorque, Estados Unidos da América pretende obter em Portugal, paras «PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE AZ0L-1-ALCANAMIDA OU ALCANAMINA COMO AGENTE ANTIARRITMICO» A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de novas N-f(alquilamino)alquil]-3,k (ou 4,5)-diaril lH-pirazol-l-alcanamidas (ramificadas) e pirazol-l-alcanamidas e com a sua preparação, líteis no tratamento de arritmia cardíaca em mamíferos. A Patente norte-americana 4,695*5^6 de Heinmann et.al. descreve como agentes anti-arritmicos IH-pirazole -3-ilo ( e lH-pirazole-5-ϋο ) oxiacetamidas de fórmula geral 25 30 1

-C-CO-N-Z-N

35 62000

Case 251AA São especificamente descritas (l) N-£2-(dietilami-no) etil-2-{][( 5-fanil-lH-pirazole-3-ilo) oxi 3 acetamida, exemplo 5 e (2) N-[3-(dietilamino) propil 3“2*»£(5-fe-nil-lH-pirazole-3-ilo)oxi3acetamida, exemplo 24. A Patente norte-americana 4,182,895 Bailey e o artigo relacionado de Bailey et al. Med. Chem. 28. 256-260(1985)3 descrevem seis 1-amino-alquil (de cadeia curta) -3,4-dif‘enil pirazoles, dois dos quais apresentam actividade antidepressiva e três dos quais apresentam actividade analgésica. Igualmente descrito como intermediário está o w jjL»( 3* 4-difenil-lH-pirazolil)3 -N,N-dime-t ilpropionamida.

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07

Ezrin et al, [FASEB Journal 2,A1557(l988)] descrevem a actividade anti-arritmica do fumarato de N-(j3--(dietilamino)propil}-4,5-difenil-lH-pirazole-l-acetami-da. 0 pedido de patente Europeia 299*407, publicada em 18 de Janeiro de 1989, descreve uma série de 4,5**dia-ril-lH-pirazole-l-alcanamidas como agentes anti-arrtmia.

Bondavalli et al. [Farmaco, Ed.Sci43. 725-743 (1988)3 descreve N-alquil carbamatos de l-(2-hidroxie-til)-3,5-difenil-lH-pirazole como agentes anti-hipertensão, anti-arritmia, analgésicos, anti-inflamatórios e hipoglicémicos. Os carbamatos de etil, isopropil, fenil e 1-naftil são especificamente descritos. A patente norte-americana 4,072,498 de Moon e Kornis descreve tuna série de herbicidas de pirazole-1--acetamida incluindo o N,N, o-c, oc,-tetrametil-3,4-di-fenilpirazole-l-acetamida (exemplo l6o),3-(2-metilfenil)- 35 5

10 15

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25 62000

Case 2514A -e 3-(2-clorofenil) -N,N c< , oi , tetrametil-lH-pirazole--1-acetamida (exemplo 65 e 66) e 3-fenil-N,N, u -trietil -lH-pirazole-l-acetamida (exemplo 86)«

À presente invenção está relacionada com compostos com a formula I

R Xr5 / ou o sal resultante de adição ácida ou soluto assim obtido, onde R·*· representa hidrogénio ou um alquilo de cadeia curta; R2 e R^ representam, cada um independentemente do outro, hidrogénio, grupos hidroxi, alquilo de cadeia curta, alcéxi também de cadeia curta ou halo; e R^ representam, cada um independentemente do outro, hidrogénio ou alquilos de cadeia curta, ou e R5 formam em conjunto uma cadeia alquilénica linear ou ramificada de quatro ou seis átomos de carbono; r6 e R? representam, cada um independentemente do outro, hidrogénio ou alquilos de cadeia curta; r é zero ou um; q será um quando r for zero; q será zero quando r for um e, nesse caso, pelo menos um de entre R6 e R? não será hidrogénio; e A representa CHgCH^OHjCHg ou (CHg)n, onde n é um inteiro entre dois e oito, inclusive. 0 alquilo de cadeia curta tal como aqui é referido, indica cadeias de hidrocarboneto de quatro ou menos átomos de carbono; o alcéxi de cadeia curta tal como é aqui -3- 30 16.HWR. 1990 rj hl ‘T? 62000

Case 251ΛΑ referido, indica substituintes alquiloxi lineares ou ramificados, contendo quatro ou menos átomos de carbono; halogeneo refere-se a bromo, cloro ou flúor*

As misturas para o tratamento de arritmia cardíaca são constituidas por compostos com a fórmula X e excipi-entes farmaceuticamente aceitáveis ou solventes na medida do necessário* A arritmia cardíaca de um mamífero pode ser tratada por administração ao dito mamífero de uma quantidade do composto de fórmula X tal, que tenha efeitos do ponto de vista de contrariar a arritmia*

Mod. 71 -10 000 ex. - 89/07

Os processos de preparação de um composto com a fórmula I em que r seja zero, incluem a reacção do pira-zole-l-acetato ou do ácido pirazole-l-acático com uma amina, seguida da redução da cabonilamida* Outros processos de preparação de um composto com a fórmula X em que q e zero e pelo menos um de entre R^ e R7 e um alqui lo de cadeia curta, incluem a reacção do anião do pira-zole-l-acetato 3,^ ou 4,5-disubstituido com um agente alqui Xante , seguida de reacção do éster com uma amina* A sintese dos compostos do presente invento pode ser delineada tal como se mostra no esquema Ã, em que R® é um alquilo de cadeia curta* 30 35 -**-

62000Case 251AA 1 15

ESQUEMA A

Mod. 71 10 000 ex. - 89/07 20 25 30

A Ψ

-5 35

Mod. 71-10000 ex. -89/07 ¥

-6- 16MÍ99p 62000

Case 2514A

Um éster alquilico âe cadeia curta, de preferência um éster metílieo ou etílico de um ácido 3*^ ou 4,5-di« fenil-lH-pirazole-l-acético, convenientemente substituído (li) e num solvente apropriado, de preferência THF, é tratado com uma base de força suficiente de modo a se formar o carbanião no carbono oC, de preferência dilso-propilamida de lítio, a uma temperatura entre - 78° e 20°C, de preferência a -78°C. É adicionado um composto que consiste de um grupo alquilo R7 ligado a um grupo X que é sujeito a substituição nucleofílica (X=C1, Br, I ou sulfonato), de preferência um iodeto de alquilo, formando-se o produto oc-alquilado, III· Se se pretender ura segundo grupo oc-alquilo (i,e. e R7 ambos alquiles de cadeia curta) o processo pode ser repetido.

Em alternativa, o composto II onde R^ é ura alquilo de cadeia curta ou o composto III onde r7 é hidrogénio, pode ser sintelizado a partir de um 3,4-difenil-lH-pira-zole conhecido por alquilação com um e< -haloalcanoato quando se pretender o oc -alquil 3,^-difenil-lH-pirazo— le-l-acetato· Uma solução do difenilpirazoladequado e um excesso, de preferência cerca de 3 vezes mais, do oc -haloalcanoato adequado, de preferência o &£ -bromo-alcanoato, num solvente apropriado, é tratada com um excesso, de preferência de 10 a 5°$» da base adequada, de preferência hidreto de sódio, a uma temperatura entre -20° e 100°, de preferência de cerca de 25°C. Formam--se igualmente na reacção, quantidades desprezáveis de 4,5-difenil-pirazole-l-alcanoatos, aparentemente devido

, (L a efeitos estericos de R , que são habitualmente removidas por cristalização subsequente ou por cromatografia· 0 éster alquilico de cadeia curta, III, reage com um excesso de uma amina primária ou secundária com a for

Mod. 71-10000 ex. - 89/07 f 62000 16.Μ199/Π/ Case 251^A yf 1 mula IV a 20° ou 150°C, de preferência a uma temperatura entre 90° e 150°C* Quando a amina for cara, é preferível fazer reagir o éster III com cerca de um equivalente 5 da amina IV na presença de uma amina terciária, de preferência diisopropiletilamina, o que pode ser feito opcionalmente num solvente inerte· 10 Quando se pretende produtos em que r é zero (ib), a pirazole-l-alcanamida (la) adequada 4 feita reagir, num solvente inerte com um excesso, de preferência um -10000 ex. -89/07 CJl excesso molar de 8 a 10 vezes, de um agente redutor tal como hidreto de alumínio e lítio ou, de preferência, di-borano a uma temperatura entre -20°C e 100°C, de preferência a cerca de 65°C« Os compostos do invento onde A é (CH2)n podem ser igualmente sintetizados tal como delineado no esquema B« rs Ό | 20 25 30 35 -8 1 5 10 15 62000Cas· 2$lkk

ESQUEMA B

Mod. 71-10000 ex. - 89/07 20 25 30

2R6R7CON(CH2)nY \f 9- 35 1 62000 Case 2514a

ESQUEMA B R / HN VIIIXR5

Mod. 71-10000 ex. · 89/07 20 25 30

Ura éster alquílico de cadeia curta, de preferência um éster metílico ou etílico de um ácido 3»^- ou ^,5-di-fenil-lH-pirazole-l-alcanóico convenientemente substituído (lll)t reage com um excesso de um aminoálcool primário ou secundário (V) na presença, opcionalmente, de uma base/solvent^tal como a piridina a uma temperatura entre -20° e 20°Ct de preferência a 90-l°0°C, originando uma N-£-tiidroxialquiÍ]pirazole-l-alcanamida cora a fórmula VI, A hidroxialquilalcanamida VI é preferencialmente activa-da por sulfonilação, de preferência com cloreto de meta-nosulfonilo, na presença de uma base/solvente tal como a piridina a uma temperatura entre -20° e 20°C, de preferência a 0°C, produzindo-se a alquilaicanamida com a fórmula VII, onde Y é um grupo que é sujeito a substituição nucleofílica tal como o toluenosulfonato ou o raetano- -10- 35 1 5 10 15

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25

62000 Case 251AA

sulfonato* Em alternativa, a hidroxialquilalcanamida VI é convertida no haleto correspondente (VII), (YeCl, Br ou i) por tri-haleto fosfórico, penta-haleto fosfórico, haleto de tionilo ou tetra-halometano com trialquilfosfina. 0 grupo Y é então substituído por reacção na presença ou ausência de solvente com uma amina primaria ou secundária apropriada (VIIl) a uma temperatura entre 20° e 100¾. 0 éster III pode ser sintetizado a partir da deso-xibenzoina devidamente substituída, por formilação, utilizando técnicas descritas {Russel et al.J. A. Chem. Soc«76. 571^(195^)1 seguido de condensação com um éster do ácido hidrazinoacético num solvente apropriado, de preferência etanol, a uma temperatura entre 20°el00°C, de preferência a 250c. 0 modo preferencial de utilizar o bidrazinoacetato, é sob a forma de um sal de ácido mineral do qual se faz sair in situ a hidrazina livre por adição de cerca de um equivalente de uma base, de preferência piridina. Quando apenas se desja obter o isómero 4,5-difeni-lo dos produtos com a fórmula I, o éster 4,5-difenílico (lll) pode ser sintetizado a partir da desoxibenzoína de vidamente substituída através de um processo em dois passos, compreendendo reacção com acetal dimetílico da N,N-dimetilfomamida num solvente inerte, de preferência éter metil tert-butílico. a tuna temperatura entre 20° e 100°C, de preferência a cerca de 55°C, seguida de ciclização com o éster alquílico de cadeia curta do ácido hidrazinoa cético, tal como acima descrito· Em alternativa, os compostos do invento podem ser sintetizados a partir de ácidos livres, que podem ser por -11- 30

62000 Case 253M

sua vez obtidos através da hidrólise dos ésteres correspondentes. Para tal, um ácido 3,^- ou 4,5-difenil-lH--pirazole-l-acético convenientemente substituído (lll, onde R® é hidrogénio) é activado por processos bem conhe eidos pelos especialistas, tais como reacção com um cloreto ácido para formar um anidrido misto, reacção com uma carbodilimida para formar uma 0-acilisoureia, ou reacção com carbonil diimidazole para formar um imidazo-lido. 0 ácido activado num solvente inerte, é então com binado a uma temperatura entre -20° e 75°C com tuna quantidade estequiométrica ou um ligeiro excesso de uma ami-na primária ou secundária com a fórmula IV ou de um ami-noalcanol com a fórmula V. 15

Mod. 71 10000 ex. 89/07 20 25 30

Os compostos de fórmulas Ia e 1b são úteis tanto na forma de bases livres como na forma de sais de adição ácida, estando ambas as formas incluidas no âmbito da in venção. Os sais de adição ácida são, nalguns casos, a forma de mais conveniente utilização e, na prática, a u-tilização da forma salina implica a utilização da forma básica, 0s ácidos que podem ser utilizados na preparação dos sais de adição ácida incluem, de preferencia, aqueles que produzem,quàndo combinados com a base livre, sais medicinalmente aceitáveis ou seja, sais cujos ani-Ses são relativamente inócuos para o organismo animal em doses medicinais os sais, tais que as propriedades benéficas inerentes à base livre não sejam viciadas por efei tos laterais imputáveis aos aniSes, Ao aplicar a presen te invenção, é conveniente a formação dos sais de hidro-clorato, de fumarato, de toluenosulfonato, de metanosul-fonato ou de malato. Contudo, outros sais apropriados e aceites do ponto de vista médico no âmbito da invenção são os derivados de outros ácidos minerais e orgânicos assim como solutos, p,e. hidratos, dos compostos formados. Os sais de adição ácida dos compostos básicos,são -12 35 10 15

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62000 Case 25JAA

preparados quer por dissolução da base livre em solução alcoólica aquosa contendo o ácido apropriado e isolando o sal por evaporação da solução, quer por reacção de base livre com um ácido num solvente orgânico, separando--se neste caso directamente o sal, precipitando-se com um segundo solvente orgânico ou obtendo-se por concentra ção da solução. Embora sejam preferidos os sais medicinalmente aceites dos compostos básicos, quaisquer sais de adição ácida encontram-se no âmbito da presente inven ção. Quaisquer sais de adição ácida são fontes úteis da forma básica livre, mesmo se o sal particular que se representa apenas um produto intermediário, como, por exem pio, quando o sal é formado apenas com propósitos de purificação ou identificação, ou quando ó utilizado como um intermediário na preparação de um sal medicinalmente aceite através de processos de permuta iónica.

As estruturas dos compostos do invento foram estabelecidas através do procedimento sintético, de análise elementar e através da utilização de espectroscopias de infravermelho, ultravioleta e ressonância magnética nuclear. A sequência reaccional e a identidade e homogeneidade dos produtos foram ensaiadas por cromatografia em camada fina (TLC) ou cromatografia gás-líquido (GLC). Os materiais de partida podem ser adquiridos comercialmente ou preparados segundo processos bem conhecidos pelos especialistas.

Nas técnicas seguintes, são fornecidos pontos de fusão em graus Celsius, não corrigidos. A Abreviatura THF significa tetra-hidrofurano, DMF significa N,N--dimetilformamida e Ac representa um grupo acetilo,CH^CO, -13- 5 10 15

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62000 Case 251AA

Exemplo ΙΑ k.5-difenil-lB-pirazole-l-acetato de etilo

Agitou-se à temperatura ambiente, uma pasta constituída por 200 g (0,89 mol) de formildesoxibenzoína e 138 g(0,89 mol) de hidrocloreto de hidrazinoacetato de etilo em 2 1 de etanol, adicionando-se gota a gota 72 ml (0,89 mol) de piridina· A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente sendo a progressão da reacção investigada por TLC a intervalos periódicos» utilizando--se como eluente uma solução 3% em ácido acético, 25$ em acetona e 72$ em tolueno, num suporte de sílica gel· Quando, após a adição de mais 3 ml de piridina durante 18 horas, a reacção se considerou completada através de TLC, o solvente foi evaporado sob vácuo e o residuo encharcado em acetato de etilo· A solução de acetato de etilo foi libertada por filtração impurezas sólidas, lavada com água e em seguida saturada com solução de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio. 0 acetato de etilo foi evaporado até se obter um óleo avermelhado que foi em seguida triturado em pentano para um rendimento de 156 g de sólido. 0 produto foi cuidadosamente recristalizado em' éter-pentano para um rendimento de kk,6 g de 4,5-difenil-lH-pirazole-l-acetato de etilo, com p.f. 79“8l°C. Repetindo cuidadosamente o passo de recristalização com éter-pentano podem ser obtidos mais 99,6 g do isómero 4,5-difenilo, para um rendimento global de 1^,2 g (rendimento de 53$) ·

Exemplo 1B k«5-difenil-lH-pirazole-l-acetato de etilo Quando apenas se pretende o isómero k,5-difenilo, 30 10 15

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16MÍ99I

62000

Case 25íAa é preferível seguir a seguinte técnica: Refluxou-se durante 3 horas uma mistura constituída por 778 g(3,96mol) de desoxibenzoína, 580 ml (4,38 mol) de acetal dimetíli-co de Ν,Ν-dimetilformamida e 775 ml de éter metil tert--butílico. A mistura reaccional foi arrefecida em gelo ate 0-5°C. 0 sólido precipitado foi recolhido por fil tração, o filtrado lavado duas vezes com 250 ml de éter metil tert-butílico frio e seco numa câmara de vácuo a 65°C para se obterem 913 g(92$) de 3“^i®etilamino)-1,2--difenil-2-propen-l-ona, p.f. 128-133°C. Tratou-se com uma porção de 6l8 g(4 mol) de hidrocloreto de hidrazinoa-cetato de etilo, uma pasta constituída por 913 g( 3*64 mo]) de 3-(dimetilamino)-l,2-difenil-2-propen-l-ona em 3*4 1 de etanol absoluto. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, filtrada através de terra de diatomáceas tendo-se tratado o filtrado com 7 1 de etanol aquoso a 50$, com agitação· 0 arrefecimento da solução resultante a 0-5°C, deu origem a um sólido branco que foi recolhido por filtração, lavado duas vezes com 25O ml de etanol a 50$ frio e seco no vácuo a 40°C para dar 970 g(87$) de 4,5-difenil-lH-pirazole-l--acetato de etilo, p.f, 76-8OOC, que, por detecção com GLC, revelou não conter isómero 3,4-difenilo.

Exemplo 2 3.4-difenil-lH-pirazole-l-acetato de etilo A cromatografia dos extractos mãe do Exemplo IA num suporte sílica gel e utilizando uma mistura lsl de clorofórmio-hexano, deu origem a uma percentagem no isómero 3*4-difenilo quepodeir até 20$. 0 isómero 3»4-dife- nilo (Exemplo 2) pode ser distinguido do isómero 4,5--difenilo (Exemplo l) através do seu Rf mais elevado no TI/C. -15 35

Mod. 71-10000 ex. · 89/07 r 3* - 19901/ 62000 íi 1 Case 251UA 1 Pode-se obter uma amostra para análise por destilação a 0,2 mmHg, intervalo de ebulição 186-189°C. 5 Exemplo 3 U,5-bis(U-fluorofenil)-lH-pirazole-l-acetato de etilo e 3, *Μ3ΐβ(^-fluorofenil)-ΙΗ-pirazole-l-acetato de etilo 10 Seguindo a técnica do Exemplo 1, fizeram-se reagir à temperatura ambiente, 19»7 g(0,076 mol) de l^-bisí1*--fluorofenil)-3-hidroxi-2-propen-l-ona, 11,8 g(0,076 mol) de hidrocloreto de hidrazinoacetato de etilo e 6,3 ml (0,078 mol) de piridina, para produzir 19»9 g de uma mis- 15 r*. Q \ a co X 01 8 o o tura dos isomeros 4,5-e 3,^-difenilo. Os isémeros foram separados por cromatografia líquida de alta pressão em sílica gel por eluição com 97$ de tolueno e 3$ de acetato de etilo· 0 pico correspondente a K's2,0 forneceu 1,8 g do isómero 3,^-difenilo, p.f. 98-99°C, e 0 pico -d | 20 com Κ'βίι,Ο forneceu 11,16 g do isómero 4,5-difenilo, p.f. 83-8U°C. 25 Exemplo k í*-(4-metoxifenil)-5-fenil-lH-pirazole-l-acetato de etilo 30 Seguindo a técnica do exemplo 1B, fizeram-se reagir 11 g(0,39 mol) de 3-(dimetilamino)-2-(4-metoxifenil)--l-fenil-2-propen-l-ona e 6,6 g(0,43 mol) de hidrocloreto de hidrazinoacetato de etilo era 55 ml de metanol absoluto sob atmosfera de azoto. Âpés uma hora e meia, foram separados por filtração 11,2 g de produto sólido, p.f. 8l-84°C. 35 -i6»

62000 Case 2514A 16M1990, /

Exemplo Jjji 5-( 4-hidroxifenil-4-fenil-lH-pirazole-l-acetato de etilo

Seguindo a técnica do exemplo 1B, fizeram-se reagir 15 g(0,05 mol) de 3-(dimetilamino)-l-(4-hidroxifenil)--2-fenil-2-propen-l-ona e 9 g(0,058 mol) de hidrocloreto de hidrazinoacetato de etilo em 75 ml de etanol absoluto· Após uma hora e meia, foram separadas por filtração 34,38 g de produto sólido, p.f· 130-135°C,

Exemplo 6 4-(4-fluorofenil)-5-fenil-lH-pirazole-l-acetato de etilo 15

Mod. 71-10 000 ex. - 89/07

Seguindo a técnica do exemplo UB-, fizeram-se reagir 13*8 g(0,0645 mol) de 2-( 4-f luorof enil) -1-fenileta-nona com 20 ml de acetal dimetílico de dimetil formamida para um, rendimento de 13,6 g de 3-(dimetilamino)-2-(4--fluorofenil)-l-fenil-2-propen-l-ona, p,f. H5-ll6°C em acetato de isopropil· A enamina (l0,5 g» 0,039 mol) reagiu com 6,03 g (o,039 mol) de hidrocloreto de hidrazinoacetato de etilo para dar 12,1 g de produto, p.f. 86-87°C em éter metil- 25 -t-butilico.

Exemplo 2 30 k-(4-clorofenil)-5-fenil-lH-pirazole-l-acetato de etilo

Seguindo-se uma técnica análoga à do exemplo 6, sintetizaram-se 8,5 g de 4-(4—clorofenil)-5-fenil-lH-pi-razole-l-acetato de etilo, p.f. 75-76°C em trietilamina, a partir de 11,48 g(0,049 mol) de 2-(4-clorofenil)-l-fe-niletanona, 12 ml de acetal dimetílico de dimetilforma-mida e 4,95 g(0,032 mol) de hidrocloreto de hidrazinoacetato de etilo. 17- 10 15

Mod. 71-10000 ex. - 89/07 20 25 30 62000 Case 2514a 16.M1990

Exemplo 8 *1. 5-difenil-*.-metil-lH-pirazole-l-acetato de etilo

Preparou-se uma solução de dilsopropilamida de lí-tio por adição a -15°C e sob atmosfera de azoto, (0,108 mol) de dlisopropilo amina a ^3*5 ml (0,108 mol) de uma solução 2,3 M em n-botillítio em hexano que tinha sido previamente diluída com 200 ml de THP. Arrefeceu-se a -78°C uma solução de 30 g (0,098 mol) de k,5-difenil-lH--pirazole-l-acetato de etilo do exemplo 1 em 300 ml THF, adicionando-se em seguida sob atmosfera de azoto, a solução de dilsopropilamida, A mistura reacional foi agitada durante uma hora a-78°C, foram adicionados 30 ml (0,0*19 mol) iodeto de metilo e continuou-se a agitar durante mais 30 minutos a -78°C antes de se tratar a mistura reacional para a temperatura ambiente. À reacção foi parada pela adição de 30 ml de solução aquosa saturada em cloreto de amónio e o solvente evaporado. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com água, seco, evaporado e passado através de uma coluna sílica gel utilizando um gradiente de 5Í> a 50$ de acetato de etilo em hexano. O produto recolhido foi obtido soh a forma de 27 g de um óleo que poderia ser cristalizado, se fosse caso disso, em acetato de etilo-hexano.

Exemplo 3.*l-difenil-6£ -metil-lH-pirazole-l-acetato de etilo A, Tratou-se à temperatura ambiente uma solução de h5,2 g (0,205 mol) de 3,*i-( ^,5)-difenilpirazole e 80 ml (0,616 mol) de 2-brómopropionato de etilo em DMF, com 13»8 g (0,37 mol) de uma disper- -18- 35 16. MAR 1990(V ti V I ΓΊ 62000

Case 25JAA são a 60$ de hidreto de sódio em óleo mineral, A mistura foi agitada durante 3 dias, vertida para dentro de água, extraída com acetato de etilo, evaporado o solvente e passada através de uma coluna de sílica gel utilizando um gradiente de 2$ a 5$ de acetato de etilo em hexa-no, Ápós evaporação do solvente, as fracçóes contendo o mais lento dos dois componentes prin cipais deram ura rendimento de 27,8 g em 3«**-di-fenil-ç^ -metil-lH-pirazole-l-acetato de etilo sob a forma de um óleo contendo cerca de 11$ do isómero kt3m*

Mod. 71-10000 ex. - 89/07 B, Seguindo-se uma técnica essencialmente idêntica a seguida no exemplo 8, considera-se que o 3,4-difenil-o( -metil-lH-pirazole-l-acetato de etilo pode ser sintetizado a partir do 3,*i—di-fenil-lH-pirazole-l-acetato de etilo do exemplo 2 e iodeto de metilo. EXEMPLO 10 p{ , -Dimetil-fr,5-difenil-lH—pirazole—1-acetato de etilo

Seguindo-se uma técnica essencialmente idêntica à seguida no exemplo 8, considera-se que o , «,-dimetil--^,5-difenil-lH-pirazole-l-acetato de etilo pode ser sintetizado a partir do ^,5-difenil-©(,-metil-lH-pirazole-l-acetato de etilo do exemplo 8 e iodeto de metilo. 35 9 62000 Case 2514a

Exemplo 11

Etilo-4-( 4-metoxifenil)-5-fenil-lH-pirazole-l-acetato 5

Seguindo-se uma técnica essencialmente idêntica à seguida no exemplo 8, considera-se que o etilo-4-(4-me-toxifenil)-5-fenil-lH-pirazole-l-acetato pode ser sintetizado a partir do 4-(4-metoxifenil)-5-fenil-lH-pirazole--1-acetato de etilo do exemplo 4 e iodeto de etilo. 10

Exemplo 12

Hemi-hidrato de N-f3-(dietilamino)propil] -4,5-difenil--IH-pirazole-l-acetamida 15

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25 30 A* Foi aquecida num banho de vapor, sob atmosfera de azoto e durante 14 horas, uma mistura de 8 g(0,026 mol) de 4,5-difenil-lH-pirazole-l-acetato de etilo do exemplo 1 e 40 ml (0,25 mol) de dietilaminopropilamina· 0 excesso de dietilaminopropilamina foi evaporado sob vácuo e o resíduo dissolvido em éter, A solução etérica foi lavada duas vezes com água, uma vez com solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob vácuo. 0 resíduo branco resultante foi dissolvido em éter e uma pequena quantidade de contaminante foi removida por filtração após adição de algum pentano. 0 filtrado foi evaporado, redissolvido em éter, seco sobre sulfato de magnésio, tratado com car vão activado, filtrado e evaporado. 0 resíduo resultante foi triturado em água, filtrada e enxaguado com água, para um rendimento de 8,55 g(82^) em hemi-hidrato de N--13-(dietilamino)propilj -4,5-difenil-lH-pirazole-l-aceta-mida, p,f. 70-74°C. 0 produto pode ser recristalizado em éter húmido. -20- 35

15

Mod. 71-10000 ex. - 89/07 20 25 30 62000

Case 2514A B, 0 sal de sulfonato de metano foi preparado por dissolução de 6 g da base livre em I50 ml de álcool iso-propílico e tratamento com um equivalente de ácido meta-nossulfónico; p.f, l66-l68°C. C. 0 sal de fumarato foi preparado por dissolução de 70 g da base livre em 250 ml de álcool isopropílico quen te, adicionadas 2o;8 g de ácido fumárico em 100 ml de metanol, refluxado, filtrado e arrefecido· Obtiveram-se 83 g (E)-2-butenodioato de Ií-[3-(dietilamino)propil3--4,5-difenil-lH-pirazole-l-acetamida (l:l), p.f* 154-156¾

Para preparação em grande escala do (E)-2-butenodio ato de N-^3-(dietilamino)propil}-^,5-difenil-lH-pirazole--1-acetamida (líl), a seguinte técnica revelou ser preferível: Aqueceu-se a 135-l48°C durante uma hora e meia, uma solução de 2,2 Kg(7,3 mol) de 4,5-difen±l-IH-pirazo-le-l-acetat© de etilo em 4,3 Kg(33 mol) de 3-dietilami-nopropilamina, enquanto se retira o etanol por destilação. 0 excesso de amina foi removido por destilação a pressão reduzida; o resíduo foi dissolvido em 6 1 de acetato de isopropilo e lavado por duas vezes com 3 1 de água. A fase orgânica foi concentrada até se obter um sólido branco que foi dissolvido em l4 1 de etanol, tratado com 0,96 Kg (8,3 mol) de ácido fumárico e aquecida a 75°C até se obter uma solução límpida, 0 produto sólido foi obtido por filtração da solução arrefecida, A primeira fracção pesava 3*1 Kg(rendimento de 84$) e apresentava um ponto de fusão de 157-*159°C; foi obtida uma segunda fracção, p,f. 155-157°C> 0,36 Kg(9$), por concen tração dos extractos mãe. D. 0 sal de toluenossulfonato foi preparado por dissolução de 70 g de base livre em 25O ml de álcool isopro -21- 35 10 15

Mod. 71-10000 ex. - 89/07 20 25 30 62000

Case 253>A pílico quente, tratamento com 3*f g de ácido mono-hidrata-do p-toluenossulfónico em 100 ml de álcool isopropílico, filtração e arrefecimento. Obtiveram-se 96,8 g de sal de toluenossulfonato, p.f. 126-129°C. E. 0 sal de malato foi preparado por dissolução de 70 g da base livre em 250 ml de álcool isopropílico e 1 1 de acetato de isopropilo, adição de 20,8 g de ácido má— lico, refluxo, arrefecimento e evaporação. 0 resíduo resultante foi suspendido em cerca de 600 ml de acetato de etilo e adicionaram-se, com agitação vigorosa, 12,8 ml de água* 0 sólido resultante foi separado por filtração e recristalizado em 300 ml de água, para um rendimento de 58,9 g de (Z)-2-butenodioato de N-£3-(dietilamino)pro» pil}-4,5-difenil-lH-pirazole-l-acetamida (ltl) sesqui--hidratado, p.f. 70-71°C,

Exemplo 13

Hemi-hidrato de mono-hid,rocloreto de N-[3-dimetilamino) propil]-b,5-difenil-lH-pirazole-l-acetamida

Foi agitada num banho de vapor, sob atmosfera de azoto e durante 18 horas, uma mistura de 86,5 g (0,28 mol) de 5-difenil-lH-pirazole-l-acetato de etilo do exemplo 1 e 3k0 ml(2,8 mol) de dimetilaminopropilamina. 0 excesso de dimetilaminopropilamina foi evaporado sob vácuo, o resíduo dissolvido em 700 ml de éter e lavado duas vezes com água. Ao lavar com solução saturada de cloreto de sódio, ocorreu solidificação da fase etérica. 0 sólido resultante foi separado por filtração e dissolvido em di-clorometano, lavado com solução saturada de cloreto de sódio e evaporado. 0 resíduo foi encharcado com água e o produto sólido retirado por filtração. Após uma boa -22- 35 1 1

62000

Case 25JAA 5 10 15

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 secagem, foi dissolvido em 700 ml de etanol absoluto,tratado com um ligeiro excesso de HC1 etanólico, libertado de alguns sólidos contaminantes, por filtração, e evaporado. 0 resíduo foi recristalizado em cerca de 800 ml de etanol por arrefecimento a temperaturas baixas, para um rendimento de 79 S de soluto etanólico do hidroclore-to, p.f. 101-104°C, que apresentou apenas uma mancha num TLC de sílica gel com isopropilamina a 5$ em clorofórmio, como eluente. 0 soluto etanólico foi dissolvido em cerca de 800 ml de álcool isopropílico morno e evaporado; o processo foi repetido e o resíduo resultante foi cristalizado em cerca de 350 ml de THP húmido por reciclagem repetida dos extractos mãe, para um rendimento de 26,2 g de hemi-hidrato de mono-hidrocloreto de N-£3-(dimetilami-no)propil] -4,5-difenil-lH-pirazole-l-acetamida, p.f. 118-121°C.

Exemplo Ik Hemi-hidrato de N-[2-(dimetilamino)etiÍ3-4,5-difenil-lH--pirazole-l-acetamida

Foi agitada num banho de vapor, sob atmosfera de azoto e durante 18 horas, uma mistura de 9 g (0,029 mol) de ^,5-difenil-lH-pirazole-l-acetato de etilo do exemplo 1 e 31 ml (0,29 mol) de dimetilaminoetilamina. 0 excesso de dimetilaminoetilamina foi evaporado sob vácuo, o resíduo dissolvido em 300 ml d© éter, tratado com carvão activado, filtrado e evaporado até cerca de 10 g de resíduo. Este foi triturado em água, filtrada, lavado e recristalizado em eter para um rendimento de 7,l6 g de hemi-hidrato de N-[2-(dimetilamino)etil3-^,5-difenil-lH--pirazole-l-acetamida, p.f. 85-88°C, -23- 35 v 1 5 10 15

62000 Case 253M

Exemplo 15

N- £6-( dimetilamino) hexil] -4,5-difenii"lH**pirazole-l-ace-tamida

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25 30 35

Foi agitada num banho de vapor, sob atmosfera de azoto e durante 18 horas, uma mistura de 8 g(0,026 mol) de 4,5-difenil-lH-pirazole-l-acetato de etilo do exemplo 1,1(-,1 g(0,028 mol) de dimetilamino hexilamina e 33*3 ml (0,19 mol) de diisopropiletilamina. Uma cromatografia de camada fina em sílica gel com isopropilamina a 5$ em clorofórmio, revelou reacção incompleta. Adicionou-se mais 1 ml de dimetilamino hexilamina e continuou-se a agitar no banho de vapor durante mais 24 horas, A mistura reaccional foi evaporada sob vácuo, retomada em 200 ml de éter, lavada por duas vezes com água, lavada uma vez com solução semi-saturada de bicarbonato de sódio, novamente lavada com água, lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio,tratada com carvão activado, filtrada e evaporada, 0 resíduo foi retomado em éter e tratado com um ligeiro excesso de ácido hidroclórico, 0 sal de hidroelorato foi extraído com água e lavado com éter por três vezes; a fase aquosa foi arrefecida a baixa temperatura, basifiçada com carbonato de sódio sólido e extraída por duas vezes com éter, 0s extractos etéricos foram reunidos, lavados uma vez com solução saturada de cloreto de sódio,secos sob sulfato de magnésio, tratados com carvão activado, filtrados e evaporados, 0 resíduo resultante foi tri. turado em pentano para dar um rendimento de 4,l4 g de N-- £6-(dimetilamino)hexil3 -4,5-difenil-lH-pirazole-l-ace-tamida, p,f, 6o-63°C. -24-

62000 Case 2514A

1

Exemplo 16 N-[4-(dimetilamino)butilj »4,5-difenil-lH-pirazole-l-ace-5 tamida

Seguindo-se uma técnica essencialmente idêntica a do Exemplo 15» sintetizaram-se 3*91 & de N-]ji—(dimetila-mino)butil] 4,5-difenil-lH-pirazole-l-acetamida, p,f. 10 77-79°C, a partir de 8 g(0,026 mol) de 4,5-difenil-lH- -pirazole-l-acetato, 3*4 g de dimetilaminobutilamina (0,029 mol) e 33*3 »1 (0,18 mol) de diisopropiletilamina.

Exemplo 17 15

Mod. 71 -10000ex. - 89/07 N-C2-(dietilamino)etill -4« 5-difenil-lH-pirazole-l-aceta-mida

Utilizando-se condições reaccionais essencialmente idênticas às do Exemplo 14 e seguindo-se uma técnica essencialmente análoga à do Exemplo 12, sintetizaram-se 6,46 g de N-[2-dietilamino)etil] -4,5-difenil-lH-pirazole--1-acetamida, p.f. 67-69°C, a partir de 10 g de 4,5-dife-nil-lH-pirazole-l-acetato e 46,4 ml de N,N-dietiletileno-diamina. 0 produto foi recristalizado em éter.

Exemplo 18 4.5-Dif enil-W- fe-piperidinil) etilj -lH-pirazole-l-acetami-da

Seguindo-se uma técnica essencialmente idêntica a do Exemplo 15* sintetizaram-se 10,57 g de 4,5-Difenil-N--£.2-(1-piperidinil)etil] -lH-pirazole-l-acetamida, a partir de 15 g de 4,5-difenil-lH-pirazole-l-acetato de etilo, 9*2 g de N-(2-aminoetil)piperidina e 62 ml de diisopro-piletilamina, A técnica não requer extracção, visto o produto cristalizar na mistura reaccional arrefecida· -25- 10 15

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25 30

62000 Case 251^-A 16:MJ990

Foi recristalizada muito lentamente em 250 ml de THF--éter 1:3, p.f. 95-97°C.

Exemplo 19 kt5-Difenil-N-£3-(1-pirrolidinil)propilj-lH-pirazole-1--açetamida Seguindo-se uma técnica essencialmente idêntica à do Exemplo 14, prepararam-se 5,52 g de 4,5-Difenil-N--£3-( 1-pirrolidinil)propilj-lH-pirazole-l-acetamida, p.f. 75-79°C» a partir de 15 g de ht5-difenil-lH-pirazole-l--acetato de etilo e 60 ml de N-(3-aminopropil)pirrolidina. Exemplo 20 k, 5**Dif enil-N- [2- (1-pirrolidinil) e t i lj-HI-pirazole-l-ace-tamida Seguindo-se uma técnica essencialmente idêntica à do Exemplo 18, prepararam-se 6,67 g de *»·, 5-Difenil-N-[2-(1-pirrolidinil)etil]-IH-pirazole-l-acetamida, p.f. 80-8U°C, a partir de 15 g(0,o49 mol) de **,5-difenil-lH-pirazol-l-acetato de etilo do Exemplo 1,9 ml(0,072 mol) de N-(2-aminoetil)pirrolidina e 62 ml(0,3<> mol) de di-isopropiletilamina.

Exemplo 21 Hemi-hidrato de k, 5-dif enil-N- j[3-( l-piperidinil)propi.^--lH-pirazole-l-acetamida

Agitou-se num banho de vapor, sob atmosfera de aso-to e durante 18 horas, uma mistura constituída por 15 g -26 35 10 15

Mod. 71-10000 ex. - 89/07 20 25 30 62000 Case 251ÀA.

(0,049 mol) de 4,5-difenil-lH-pirazole-l-acetato de eti-lo do Exemplo 1, 10,2 g(0,02 mol) de 3-aminopropilpipe-ridina e 62 ml de diisopropiletilamina. 0 excesso de amina foi evaporado sob vácuo. 0 resíduo foi retomado em cerca de 300 ml de éter e lavado por duas vezes com água. 0 produto foi extraído com 150 ml de água fria contendo 18 ml de ácido hidroclórico a 10$. A fase aquosa foi lavada por duas vezes com éter, tratada com carvão activado, filtrada, arrefecida a baixa temperatura e basifiçada com carbonato de sódio sólido. 0 produto foi extraído com dicloreto de metileno, seco sobre sulfato de sódio, filtrado e evaporado até 14,7 S de resíduo sólido. 0 resíduo foi triturado em água, filtrado e seco para um rendimento de 12, 36 g de hemi-hidrato de 4,5--difenil-N-|3-(1-piperidinil) propilJ-lH-pirazole-l-ace-tamida, p.f. 81-85°C. Exemplo ?22 N-|3»(Dietilamino)propil1-4,5-bls(4-fluorofenil)-lH-pi-razole-l-acetamida Seguindo-se uma técnica essencialmente idêntica à do Exemplo 14, fizeram-se reagir 8 g (0,023 mol) de 4,5--bis-4-fluorofenil)-lH-pirazole-l-acetato de etilo do Exemplo 3 e 34,3 ml (0,22 mol) de dietilaminopropilamina, para produzir 4,45 S de N-j3-(dietilamino)propil|-4,5--bis (4-fluorofenil)-lH-pirazole-l-acetamida , 0 produto sólido, após triturado em água, tomou-se, por secagem, num sólido não cristalino, branco e ceroso. -27- 35 10 15

Mod. 71-10000 ex. 89/07 20 25 30 62000 Case 251*0.

Exemplo 23 (E)-2-Butenodioato de N-[3-(dietilamino)propil3-N-metil--*1,5-difenil-lfí-pirazole-l-acetamida (lsl)

Foi lavada a refluxo sob atmosfera de azoto durante sete dias, uma mistura de 28,7 g(0,09 mol) de *l,5-di-fenil^lH-pirazole-l-acetato de etilo do Exemplo 1, 19,7 g (0,13 mol) de dietilaminopropilmetilaraina e 9h ml (0,5*1· mol) de diisopropiletilamina· A mistura reaccional foi evaporada e feita passar numa coluna de sílica gel, uti-lizando-se diclorometano como eluente· As impurezas foram eluídas com diclorometano seguido de uma solução a 1,25$ de isopropilamina em diclorometano. 0 produto foi eluído cora uma solução 1,25$ de isopropilamina em clorofórmio. As 8 g de produto obtido, foram dissolvidas em *10 ml de acetona morna e tratadas com 2,3 g de ácido fu-márico. Por arrefecimento, obtiveram-se 9,87 g de (e)-2-butenodioato de N-£3-dietilamino)propil]-N-metil-*i,5-difenil-lH-pirazolz-l-acetamida (l:l), p.f. 139-1*H°C*

Exemplo 2*i N-[[3“{!bis(l-metiletil) amino] propilj -*1,5-dif enil-lH-pi- razole-l-acetamida

Seguindo-se uma técnica essencialmente idêntica à do Exemplo 15, sintetizaram-se 2,*19 g de N-£3-bis(i-®e-tiletil) aminojpropilj-*1,5-dif enil-lH-pirazole-l-aceta-mida, p.f. 83-8*1 °C, a partir de 12 g (0j039 mol) de *1,5--difenil-lH-pirazole-l-acetato de etilo, 6,2 g (0,039 mol) de didàopropilaminopropilamina e 35 mi de diisopropiletilamina. -28- 35

62000 Case 2514A

Exemplo 25 N» [^-(Dietilamino) -2-hidroxipropil] -4, 5-dif enil-lH-pira-zole-l-acetamida

Seguindo-se uma técnica essencialmente idêntica à do Exemplo 15, sintetizaram-se 8,9 g de N-]j5“(dietilami-no)-2-hidroxipropilJ -4,5-difenil-lH-pirazole-l-acetamida, p.f, 70-72°C, a partir de 15 g (0,049 mol) de 4,5-dife-nil-lH-pirazole-l-acetato de etilo, 10 g (0,69 mol) de l-amino-3-dietilaraino-2-propanol e 57 ml de diisopropi-letilamino·

Exemplo 26

Mod. 71-10000 βχ. - 89/07 (E)-2-Butenodioato de N-f3-(diraetilamino)propilj-3,4-di-fenil-lH-pirazole-l-acetamida (1:l) Àgitou-se no banho de vapor, sob a atmosfera de azoto e durante 18 horas, uma mistura de 8,35 g (0,027 mol) de 3*^-difenil-lH-pirazole-l-acetato de etilo do Exemplo 2 e 33,4 ml (0,026 mol) de dimetilaminopropila-mina, A mistura reaccional foi evaporada à secura, o resíduo dissolvido em diclorometano, lavado duas vezes com água e uma vez com solução saturada de cloreto de sódio. 0 produto foi extraído em cerca de 100 ml de água fria contendo cerca de 12 ml de HC1 a 10$, A fase aquosa foi basificada com carbonato de sódio sólido e produto extraído com dicloreto de metileno, seco sobre sulfato de sódio e evaporado, 0 produto foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com solução trietilamina a 5# em clorofórmio. 0 produto purificado foi cristalisado em acetona tal como o sal de fumarato e foi recristalizado em etanol para um rendimento de 4,47 g de (E)-2-butenodioato de N-[3-(dimetilamino)pro-PÍll"3,4-difenil-lH-pirazole-l-acetamida (l:l), p.f. *29*

62000 Case 2514A x l63-l68°C.

Exemplo 27 N- {^3-Dietilamino) propilj -3,fr-dif enil-lH-pirazole-l-ace-tamida

Seguindo-se uma técnica essencialmente idêntica à do Exemplo 26, exceptuando-se a formação do sal de fuma-rato, prepararam-se 9 δ de N-(j3-(Dietilamino)propil] -3Λ" -difenil-lH-pirazole-l-acetamida, a partir de 10 g (0,033 mol) de 3y*t-difenil-lH-pirazole-l-acetato de eti-lo e 50 ml (0f32 mol) de dietilaminopropilamina, 0 produto obtido foi um óleo·

Exemplo 28 3,k-Difenil-N-[2-(1-piperidinil)etilj -lH-pirazole-l-ace-tamida

Seguindo-se tuna técnica essencialmente idêntica à do Exemplo 18, prepararam-se 14,0 g de 3*U-difenil-N-j^2--(1-piperidinil)etil^lH-pirazole-l-cetamida, a partir de 16,¾ g (0,05^ mol) de 3,^-difenil-lH-pirazole-l-acetato de etilo, 10 g (0,07 mol) de 2-aminoetilpiperidina e 65 ml (0,37 mol) de diisopropiletilamina· 0 produto não foi recristalizado mas foi triturado em éter, p,f, 120-124°C, Pode ser obtido um segundo polimorfo de p.f* l*»2-lMt°e por recristalização em acetato de etilo.

Exemplo 29 (E)-2-botenodioato 3, fr-dif enil-N-[3-(piparidinil)propif] --lH-pirazole-l-acetamida (líl) -30 10 15

Mod. 71-10000 ex. - 89/07 20 25 30

62000 Case 253AA 16.ttAR.1990UÀJ.

Seguindo-se uma técnica essencialmente idêntica à do Exemplo 26, prepararam-se 8,56 g de (e)-2-botenodioa-to 3,4-difenil-N-[3-(l-piperidinil)propil|-lH-pirazole--1-acetamida (l:l), p.f. 179-180°C, a partir de 20 g (0,065 mol) de 3»^-difenil-lH-pirazole-l-acetato de eti-lo, 13#7 g (0,096 mol) de 3-aminopropilpiperidina e 78 ml (0,^5 mol) de diisopropiletilamina.

Exemplo 30 N-£2-(Dietilam±no)etil] -3,^-difenil-lH-pirazole-l-aceta-mida Agitou-se num banho de vapor, sob atmosfera de azoto e durante 18 horas, uma mistura constituída por 10 g (0,033 mol) de 3»^-difenil-lH-pirazole-l-acetato de eti-lo, 6,9 ml (0,0Í*9 mol) de dietilaminoetilamina e 39 ml de diisopropiletilamina, A mistura reaccional foi evaporada, o resíduo retomado em cerca de 300 ml de éter e lavado duas vezes com água, A fase etérea foi extraída duas vezes com um total de 150 ml de água fria contendo 20 ml de HC1 a 10$. Os extratos aquosos reunidos foram lavados uma vez com éter, arrefecidos, basificados com carbonato de sódio solido, extraídos varias vezes com dicloreto de metileno, secos sobre sulfato de sódio,tratados com carvão activado, filtrados e evaporados, O resíduo oleoso vermelho foi cristalizado com éter para um rendimento de 6,86 g de N-|j2-(Dietilamino)etil] -3,*t— -difenil-lH-pirazole-l-acetamida, p.f. 80-83°C. Exemplo 31 Hidrato de N-(3-Arainopropil-4,5-difenil-lH-pirazole-l--acetaraida (11 k) 31 35 15

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07

62000

Case 2514a

Agitando-se durante 3 horas a 84-87°C uma mistura constituída por 7*96 g (0,026 mol) de 3,4-difenil-lH-pi-razole-l-acetato de etilo e 19$2 g (0,26 mol) de 1,3-dia-minopropano em 13 ml de etanol, sendo o solvente removido em vácuo· 0 sólido resultante sofreu cromatografia em 3¾ g de sólida gel, eluindo-se com uma solução a 1$ de iso-propilamina em clorofórmio e um gradiente de 0 a 30$ de metanol· As impurezas sairam a 2-4$ de metanol, seguidas de 6,95 g de produto puro· Este foi cristalizado 3 vezes em acetato de isopropilo para um rendimento de 6,09 g de hidrato de N-(3-Aminopropil-4,5-difenil-lH-pirazole--1-acetamida (l:4), p.f. 119-120GC.

Exemplo 32 N-( 3-Hidroxipropil-4. 5-difenil-lH-pirazole—1-acetamida Ágitou-se durante duas horas a 100°C uma mistura constituída por 1,47 g (48mnol) de 4,5*difenil-lH-pira-zole-l-acetato de etilo do Exemplo 1,0,72 g (9,6 mmol) de 3-amino-l-propanol e 0,024 g (0,24 mmol) de trietila— mina. Adicionaram—se cinco ml de etanol e a solução foi vertida em 20 ml de água e daixada repousar 18 horas a 5°C para ocorrer a cristalização, O produto foi separado por filtração, seco ao ar e recristalizado em 25 ml de acetato de etilo para um rendimento de 1,47 g de N--(3-hidroxipropil)-4,5-difenil-lH-pirazole-l-acetamida, p.f. 138-139°C.

Exemplo ^3

Hidrocloreto de 4,5-difenil-N-|[3-(etilamino)propilj-1H--pirazole-l-acetamida 32- 1 5 10 15

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25

62000 Case 253AA

16.MR.199IfJLÁJ A· Agitou-se a 0°-5°C, uma solução constituída por 10 g (0,03 mol) de ^,5-difenil N-(3-hidroxipropil)-lH-pirazole-l-acetamida do Exemplo 32 em 50 ml de piridina, adicionando-se gota a gota 5*2 ml (0,066 mol) de cloreto metanosulfonílico ao longo de JO minutos, A mistura foi libertada do hidrocloreto de piridina por filtração e adicionaram-se, rapidamente é gota a gota, kO ml de eti-lamina em 50 ml de piridina a 0°-5°C. A mistura reaccio nal foi aquecida durante 30 minutos num banho de vapor, evaporada no vácuo, dissolvida em 100 ml de água, lavada uma vez com acetato de etilo, fortemente basifiçada com K0H aquoso, extraída cora acetato de etilo, seca e evaporada atá se obterem 9t9 g de base livre sob a forma de um óleo amarelo· 0 óleo foi tratado com 73 ml de HC1 5 N em etanol e separou-se por filtração 5 g de produto· 0 extrato mãe foi tratado com cerca de 73 ml de éter e obtida uma segunda fracção de produto· 0 rendimento total em hidrocloreto de ^,5-difenil-N-[3-(etilamino) pro-pil^-lH-pirazole-l-aeetamida foi de 6,5 g, p*f· 125-137°^· B, 0 sal de di-hidroclorato foi preparado por dissolução de 12 partes de base livre em 12 partes de etanol, adição de 2 equivalentes (cerca de 12 partes por volume) de HC1 5N em etanol, 1 parte de água e 5 partes de éter, 0 sólido resultante foi filtrado e recristalizado em álcool isopropílico para um rendimento de 58$ no sal de di-hidroclorato, p,f. l66-17^°C, C. 0 sal de fumarato foi preparado por dissolução de 30 uma parte da base livre em 6 partes de álcool isopropílico, adição de um equivalente de ácido fumárico, aquecimento até dissolução completa, arrefecimento e remoção do mono-hidrofumárato por filtração, p.f, 127-129°C para um rendimento de 86$· -33 35

62000

Case 251^A

Exemplo 3¾ N-[3-(Dietilamino)propilj ~k(^-metoxifenil)-5-fenil-lH-pi-razole-l-acetamida

Agitou-se num banho de vapor, sob atmosfera de azoto e durante 1¾ horas, uma solução constituída por 7» 5 g (0,022 mol) de 4-(^-metoxifenil)-5-fenil-lH-pirazole-l--acetato de etilo do exemplo 4 em 35 ml de dietilamino-propilamina· A dietilamino propilamina foi removida sob vácuo e o resíduo retomado em 200 ml de acetato de etilo· A solução de acetato de etilo foi lavada duas vezes com água, uma vez com solução salina saturada e seca sobre sulfato de sódio· 0 solvente foi removido no vácuo e o resíduo destilado num Kugelrohr a 250°C/o,lmmHg para um rendimento de 6,39 g de N-[3-(Dietilamino) propil]-4(4--metoxifenil)-5-fenil-lH-pirazole-l-acetamida sob a forma de um óleo âmbar, claro e viscoso·

Exemplo 35 N-[]3-(Dictilamino)propil] -fr(fr-hidroxifenil)-5-fenil-lH--pirazole-l-acetamida

Aqueceu-se a 155-lóO°C durante 2 horas, uma solução de 14 g (0,33 mol) de N-[3-(Dietilamino)propil]-4(4--metoxifenil)-5-fenil-lH-pirazole-l-acetamida do exemplo 3¾ e 0,16 ml do sal sódico do 1-propanotiol em 375 ml de DMF. A mistura foi arrefecida a baixa temperatura e o excesso de tiopropoxido neutralizado com solução etanó-lica de HC1, A solução de DMF foi evaporada sob vácuo a 30°C, dissolvida em dicloreto de metileno e lavada com solução aquosa de carbonato de sódio, depois com água e finalmente com solução salina saturada. 0 cloreto de me -3¾ 62000

Case 2514A 10 16. MAR 1991

tileno foi seco sobre sulfato de sódio e o solvente removido sob vácuo para um rendimento de 13,¾ g de um produto gomoso. Procedeu-se à cromatografia de sete gramas desse produto gomoso, numa coluna de sílica gel eluí da com metanol/isopropilamina/clorofórmio (2s3í95) para um rendimento de 5*1 g de produto purificado. O resíduo foi retomado em acetato de isopropilo, lavado duas vezes com água, lavado uma vez com solução salina saturada e seco sobre sulfato de sódio. 0 acetato de isopropilo foi evaporado sob vácuo, mas a remoção dos derradeiros traços de acetato de isopropilo exigiu ampla secagem em alto vácuo para um rendimento de 2,5 g de produto sob a forma de um vidro. 15

Mod. 71-10000 ex. - 89/07 20 25 30

Exemplo 36 N-£3-(dietilamino)propil|-5-(hidroxifenil)-4-fenil-lH-pirazole-l-acetamida

Agitou-se num banho de vapor, sob atmosfera de az^ to e durante 14 horas, uma solução constituída por 10 g (0,031 mol) de 5-(4-hidroxifenil)-4-fenil-lH-pirazole--1-acetato de etilo do exemplo 5 em ^-8 ml de dietilami-nopropilamina, 0 excesso de amida foi removida sob vácuo a 80°C, o resíduo dissolvido em acetato de etilo, lavado duas vezes com água, uma vez com solução salina saturada e seca sobre sulfato de sódio. 0 acetato de etilo foi evaporado para um rendimento de 12 g de um óleo escuro que foi várias vezes triturado em ciclohe-xano quente. 0 resíduo insolúvel foi combinado com uma pequena quantidade de uma mistura de óleo e cristais,que se haviam separado do ciclohexano por arrefecimento, e recristalizado com acetato de etilo para um rendimento de 6,6 g de produto, p.f. 110-113°C. 35- 35

Mod. 71-10000 ex. - 89/07 20 62000

Case 25JAA

Exemplo 37

Hemi-hidrato de 4,5-difenil-N-[3-(2-meti.l-l-piperidinil) propil]-IH-pirazole-l-acetamida

Agitou-se num banho de vapor durante cinco horas, uma solução constituida por 15 g (0,0^9 raol) de *ff5-di-fenil-lH-pirazole-l-acetato de etilo do exemplo 1 em 17 ml (0,098 mol) de l-(3-aminopropil)-2-pipecolina· A solução foi distribuída entre éter e água, as fases separadas e a fase etérea várias vezes lavada com água· A solução etérea foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada até cerca de 20 g de óleo amarelo· 0 óleo foi triturado em ciclohexano utilizando-se um cristal de par tida obtido a partir da fase aquosa deixada a repousar» 0 sólido branco resultante foi separado por filtração e enxaguado com ciclohexano para um rendimento de 17,0 g em hemi-hidrato, p.f· 75-76°C,

Exemplo 3β N-[2-[(lfl-dimetiletil)amino] etil] -^,5-difenil-lH-pira-zole-1—acetamida

Aqueceu-se a cerca de 150°C durante cerca de duas horas, uma solução de 10,7 g (0,035 mol) de 4,5-difenil-pirazole-l-acetato de etilo do exemplo 1 em 10,9 g (0,09^ mol) de 2-f(l,l-dimetiletil)amino] etanamina, à qual se adicionou cerca de 50 mg de metóxido de sódio· 0 excesso de amina foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi triturado em acetonitrilo, 0 produto sólido foi separado por filtração e reeristalizado com acetato de isopropilo para um rendimento de 8,8 g de cristais brancos, p*f, 115-ll6°C. 36

1 62000 Case 253AA

10 15

Mod. 71 -10000 ex. · 89/07 20

Exemplo 39 (E)-2-butenodioato de N-[3-£( 1,1-dimetiletil) amino] propiíj -4,5-difenil-lH-pirazoel-l-acetamida (líl)

Aqueceu-se a cerca de 100°C uma solução de 9»18 g (0,03 mol) de 4,5-difenilpirazole-l-acetato de etllo do exemplo 1 em 13*8 g (0,106 mol) de 3-[(l»l-dimetiletil) aminoj propanamina, sendo separado por ebulição o material de ponto de ebulição mais baixo» elevando-se de seguida a temperatura a 180°C e aí mantida durante uma hora. A solução foi arrefecida a 95°C e o excesso de ami-na removido por destilação a pressão reduzida. 0 óleo residual foi dissolvido em 100 ml de acetona e tratado com 3»48g de ácido fumárico. A acetona foi evaporada, o resíduo dissolvido em metanol, adicionando-se de seguida álcool isopropílico. A solução foi fervida até se obter cristalização do produto. Este foi reeristali-zado com etanol/acetonitrilo para um rendimento de 4,88 g, p.f. 234-235°C.

Exemplo 40 N-[3-(Dietilamino)propil] -4-(4-fluorofenil)-5-fenil-lH--pirazole-l-acetamida

Aqueceu-se ao refluxo durante 3 br., uma solução constituída por 8,73 g(0,027 mol) de 4-(4-fluorofenil)--5-fenil-lH-pirazole-l-acetato de etilo do exemplo 6 em 30 ml de 3-(dietilamino)propanamina. 0 excesso de amina foi evaporado sob vácuo e o resíduo triturado em Hexano/ /éter t-butílico (l:l). 0 sólido foi recristalizado em trietilamina para um rendimento de 8,4 g de produto, p.f. 82-83°C. 37-

62000 Case 251AA 16. m 1990 jy (jláJw

Exemplo 4l 4-( 4-Clorof enil) -N- [3-(dietilamino) propilJ-5-f enil-lH»pi-razole-l-acetamida

Seguindo-se uma técnica análoga à do exemplo 40, sintetizaram-se 7*35 g de 4-(4-elorofenil)-N-|j3-(dietila-mino)propil]-5-fenil-lH-pirazole-l-acetamida, p.f. 104--105°C em trietilamina, a partir de 6,8 g(0,02 mol) de 4-(4-clorofenil)-5-fenil-lH-pirazole-l-acetato de etilo do exemplo 9 o 25 ml de 3-(dietilamino)propanamina·

Exemplo 42

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 4-(4-Bromofenil)-N-£4-(et ilmetilamino) butilj-S^fanil-IH--pirazole-l-acetamida

Seguindo-se uma técnica essencialmente idêntica à do exemplo 30» considera-se possível sintetizar 4-(4-Bromof enil) -N-£4-( et ilmetilamino) butilj -5-fenil-lH-pirazole--1-acetamida, a partir de N-etil-N-raetil-l,4-butanodiami-na e 4-(4-bromofenil)-5-fenil-lH-pirazole-l-acetato de etilo, que foi por sua vez sintetizado segundo uma técni ca essencialmente semelhante à do Exemplo IA, a partir de oi. -(bromofenil)-JJ -oxobenzeno-propanal,

Exemplo 43 4-(2-Clorof enil-N-^3-f( 1,1-dimetiletil) aminoj propilf -5·* (4-metoxifenil)-lH-pirazole-l-acetamida

Seguindo-se uma técnica essencialmente idêntica à do exemplo 33» considera-se possivel sintetizar 4-(2-Clo-rof enil) -N- [3- E(l *1-dime tile til) aminoj propil] -5-( 4-meto- -38·

62000 Case 252AA

xifenil)-lH-pirazole-l-acetamida a partir de tert-buti-lamina e N-£3-(metilsulfoniloxi)propil|-4-(2-cloro-fenil) -5-(k-metoxifenil)-lH-pirazole-l-aeetamida.

Exemplo kk N-{j-(Dietilamino)hepil] -4-( 3-metilfenil) -5-fenil-lH-pi razole-l-acetaraida

Mod. 71-10000 ex. - 89/07 20 25 30

Seguindo-se uma técnica essencialmente idêntica a do exemplo J0, considera-se possivel sintetizar N-^7-(dá.e tilamino)hepil] -^-(3-metilfenil)-5-fenil-lH-pirazole-1--acetamida a partir de N,N-dietil-l,7-heptanodiamina e 4-(3-metilfenil)-5-f‘enil-lH-pirazole-l-acetato de etilo que foi por sua vez sintetizado segundo uma técnica essencialmente semelhante à do Exemplo 1B, a partir de 2--(3-metilfenil)-1-feniletanona.

Exemplo k5 N- ^3*(Pietilamino) propil] -3,fr-dif enil-oÇ -metil-lH-pira-zole-l-acetamida

Aqueceu-se durante 5 hr, num banho de vapor, uma mistura constituída por 27,3 g (0,085 mol) de 3»^-<ϋί“β-nil-sC -metil-lH-pirazole-l-acetamida de etilo do exemplo 9 e 120 ml de 3-(dietilamino)propanamina, A mistura re-accional foi vertida em água e extraída com acetato de etilo· A fase de acetato de etilo foi seca e evaporada até se obter um óleo no qual ocorreu a lenta cristalização de um sólido. Os cristais foram removidos e recris-talizados em ciclobexano para um rendimento de 6,2 g de N-J^3-(dietilamino)propil] -3,^-difenil- ¢( -metil-lH-pira-zole-l-acetamida, p.f* 87-89QC, -39 35 KM 1990)/ e» 6 1 j~> 62000

Case 251AA

Exemplo 46 N - [3-(Diet i lamino) propilj -4, 5-dif enil-o<. -metil-IH-pirazo-le-l-acetamida

Seguindo-se uma técnica essencialmente idêntica à do exemplo 45, considera-se possível sintetizar N-£3-(di. etilamino)propilj -4,5-difenil-o< -metil-lH-pirazole-l-ace-tamida a partir de 4, 5-difenil-©<. -metil-lH-pirazole-1--acetato de etilo do exemplo 8 e 3-(d±etilamino)propana-mina.

Exemplo 47

Mod. 71-10000 βχ. - 89/07 N-j3-L(l,l-Dimetiletil)amincT} propil] -o<f -etil-4-(4-meto-xifenil)-5-fenil-lH-pirazole-l-acetainida

Seguindo-se uma técnica essencialmente idêntica à do Exemplo 45, considera-se possivel sintetizar N-£3-£( (l,l-Dimetiletil)aminoj propil] -ô( -etil-4-( 4-metoxifenil)- -5-fenil-lH-pirazole-l-acetamida a partir deo^-etil-4-(4-metoxifenil)-5-fenil-lH-pirazole-l-acetato de etilo do exemplo 11 e 3-(t-butilamino)propilamina. 25

Exemplo 48 N-f3-(Dietilamino)propil]-o<,oC-dimetil-4,5-difenil-lH--pirazole-l-acetamida.

Seguindo-se uma técnica esencialmente idêntica à do exemplo 45, considera-se possivel sintetizar N-j3-(di-etilamino)propilj-0<f ,o(. -dimetil-4,5-difenil-lH-pirazole--l-acetamida a partir de of , o(-dimetil-4,5-difenil-lH--pirazole-l-acetato de etilo do exemplo 10 e 3—(dietila-mino)propanamina· -40- 1 62000 Case 2514a

Exemplo h9 (E)-2-Butenodioato de N-[3-(dietilamino)propil3 -4,5-di-fenil-lH-pirazole-l-etanamina (1;2)

Mod. 71-T0000 ex. - 89/07

Adicionou-se gota a gota com agitação, a 0°C e sob atmosfera de azoto, uma solução de 11,5 g(0,029 mol) de N-£3-(dietilamino)propil] -A,5-difenil-lH-pirazole-l-eta-namina do exemplo 12 em 160 ml de THFf a 240 ml de solução 1 M de diborano (0,024 mol) em THF. A mistura reac-cional foi aquecida lentamente até se iniciar o refluxo, sendo este mantido por 18 horas. 0 solvente e o excesso de diborano foram evaporados sob vácuo e o resíduo tratado com ^00 ml de HC1 6n, cautelosamente de início e em seguida com aquecimento em banho de vapor durante 1 hr, A mistura reaccional foi arrefecida, basificada com NaOH e extraída com cloreto de metileno; a solução de cloreto de metileno foi seca sobre MgSO^ e evaporad^àté se obter um óleo escuro. 0 óleo foi dissolvido em eta-nol quente e foi-lhe adicionada uma solução constituída por 2 equivalentes de ácido fumárico em etanol quente. A solução foi arrefecida a baixa temperatura, tendo-se obtido por filtração, 8,7 g de (E)-2-butenodioato de N-[3-(dietilamino)propil]-4,5-difenil-lH-pirazole-l-eta-namina (l:2), p.f. 95-100°C.

Exemplo j>0 N-[3-[( 1,1-Dimetiletil) amino] propil] -c^ -etil-4-( A-meto-xifenil)-5-fenil-lH-pirazole-l-etanamina

Seguindo-se uma técnica essencialmente idêntica à do exemplo ^9, considera-se possível sintetizar N-[3-][( (1,1-dimetiletil) amino],propil] - U -etil-4-( A-metoxifenil)--4l- 35

62000 Case 25l4A

-5-fenil-lH-pirazole-l-etanamina a partir de N-[3ȣ(l,l--dimetiletil)aminoj propil] -oC -etil-4-(4-metoxif*enil)-5--fenil-lH-pirazole-l-acetamida do exemplo 47*

Exemplo 51 N-[3-(Dietilamino)propilj-5-(4-hidroxifenil)-4-fenil-lH--pirazole-l-etanamina

Mod. 71-10000 ex. 89/07

Seguindo-se uma técnica essencialmente idêntica a do exemplo 49, considera-se possivel sintetizar N-[3-(di-e tilamino) propil^ -5-( 4-hidroxif*enil)-4-fenil-lH-pirazole--1-etanamina a partir de N-£3-(dietilamino)propilJ-5-(4--hidroxifenil)-4-fenil-lH-pirazole-l-acetamida do exemplo 36.

Exemplo 52 N-[3-(Dietilamino)propil] -4t 5-bis(4-f*luorofenil)-lH-pira-zole-1-etanamina

Seguindo-se uma técnica essencialmente idêntica à do exemplo 49, considera-se possivel sintetizar N-[3-(<*i.-etilamino) propilj -4,5-*>is(4-fluorofenil)-lH-pirazole-l--etanamina a partir de .N-j3-(<iie tilamino) propil] 4,5-bis (4-fluorofenil)-lH-pirazole-l-acetamida do exemplo 22.

Os compostos dos exemplos 1 a 44 são materiais de partida a partir dos quais os compostos inventados podem ser preparados, seguindo-se as técnicas dos exemplos 45 e 49. -42- 35 62000 Case 253AA,

1 15

Mod. 71-10000 ex. 89/07 20 25 A actividade anti-arritmia dos compostos inventados foi demonstrada através da seguinte técnica.

Anestesiaram-se com uretano (1,¾ g/kg, i.p.) e trataram-se convenientemente, cobaias de Duncan Hartley (600-900 gramas) de ambos os sexos. Estabeleceu-se uma via intravenenosa para administração de droga, através da inserção de tubos de calibre micro na veia jugular, A indução de arritmias pelo hidrocloreto de aconitito (3k g/kg) foi avaliada em cobaias controlo às quais tinha sido dada 1 c.c. de sal sob a forma de drageia intravenosa, 10 minutos antes do teste do aconitito. 0s copostos a ensaiar foram administrados por via intravenosa, 10 minutos antes do teste do aconitito e numa dosagem inicial de 30 mg/kg. Esta dosagem foi reduzida nos animais seguintes se persistiam importantes distúrbios do ritmo cardíaco para além de dois minutos após a injecção dada à primeira cobaia que se testou. Todas as drogas foram ensaiadas na dose máxima tolerada (identificada pela inexistência de arritmias no EKG antes do teste do aconitito), Os compostos foram adminis trados em sal sob a forma de drageias injectáveis de 1 c.c, (n=5-9)·

Determinaram-se os intervalos de tempo entre as injecções de aconitito e o aparecimento de arritmias. Particularmente estudado foi o tempo até ao início da (i) primeira contracção ventricular prematura (PVC); 30 (ii) primeira suspensão da taquicardia ventricular cons tituída por 10 ou mais pulsaçSes ventriculares (VTACH)j e (iii) intervalo de tempo até ao aparecimento de fi-brilhação ventricular com duração superior a 15 segundos (VFIB). Foram calculadas para cada grupo em tratamento, o tempo médio e o erro padrão da média até ao -43- 35

62000 Case 2514A

Mod. 71 -10000 βχ. - 89/07 aparecimento dessas arritmias. Estes parâmetros foram em seguida comparados com controlos cruzados através de análise de variância unidireceional. A actividade foi definida como o atraso, com signi ficado estatístico, do início do intervalo de tempo de PVC, VTACH e VFIB, por comparação com valores de controlo. A seguinte tabela sumaria os resultados obtidos no ensaio dos compostos inventados representativos.

Exemplo Minutos para No. PVC VTACH VFIB Controlo 0,7-1,0 1,0-2,0 3,7-7,9 **5 13,5* 22,7 *»7,9 49 20,7* 48,6 57,3 * - sem relevância estatística

Os compostos inventados podem ser preparados para utilização, através de técnicas farmacêuticas convencionais; isto é, por dissolução ou suspensão dos proprios compostos ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis num veículo farmaceuticamente aceitável, p.e«, água,álcool aquoso, glicol, solução de óleo ou emulsão água--óleo, para administração oral ou parental; ou incorporando-se sob a forma de doses individuais em cápsulas ou drageias para administração oral quer por si sós, quer -44-

Claims (1)

1 5 10 15 Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25 30 62000 Case 25UA Í6.MMJ99Q combinados com adjunvantes ou excipientes convencionais, p.e·, carbonato de cálcio, amido, lactose, talco, estea-rato de magnsésio, goma de acácia e correlativos· A percentagem de componente activo na composição e o método para tratar ou evitar a arritmia podem ser variados de modo a se obter uma dosagem adequada. A dosagem administrada a um doente em particular é variável e depende da opinião do médico, utilizando como critério: via de administração, duração do tratamento, compleição e condiçães do paciente, potência do componente activo e correspondente resposta do paciente· 0 médico pode a-sim determinar qual a dosagem mais adequada do componente activo entrando em conta com todos os critérios e fazendo o seu melhor diagnóstico, a bam do doente. 0 depósito do primeiro pedido para o invento acima descrito foi efectuado nos Estados Unidos da América em 22 de Março de 1989 sob o nô.07/327,228 -REIVINDICAÇÕES - · “* Processo para a preparação de um composto da

-45- 35

62000 Case 2514A ou de um sal de adição de ácido ou solvato do mesmo em que r! é hidrogénio ou alquilo inferior? R^ e r3 são in-dependentemente hidrogénio, hidroxi, alquilo-inferior, alcoxi-inferior, ou halo; R^ e r5 são, independentemente, hidrogénio ou alquilo-inferior, ou R^ e R5f em conjunto, formam uma cadeia de alquileno linear ou ramificada de quatro a seis átomos de carbono? e R? são, in dependentemente, hidrogénio ou cadeia linear de alquilo--inferior? r é zero ou um; q I um quando r é zero? q é zero quando r é um, e, neste caso, pelo menos, um de R^ e R^ não é hidrogénio? e A é CHgCH(0H)CH2 ou (CHg)n na qual n é um inteiro de 2 até 8, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula geral III

O em que R° é alquilo inferior ou hidrogénio com; a. um composto da fórmula geral IV R1 HN-A-N

-46- IV 62000 253ΑΑ para se obter um composto da Fórmula geral I onde ré» e q e zero, ou b, um composto da fórmula geral V R1 HN-(CH2)n0H y para se obter o composto correspondente da Formula geral VI

fazendo reagir o último composto obtido com um agente susceptivel de converter a função alcoólica num grupo adequado de ataque nucleofílico para se obter um composto da Fórmula geral VII -'+7- Mod. 71-10000 ex. - 89/07 62000

15 20 onde T é um grupo sujeito a remoção nucleofílica, e, se fazer reagir o último composto com um composto da fórmula geral VIII: Λ

VIII de modo a obter-se o composto correspondente da Fórmula I onde r é um e q é zero· 25 em que quando R ó hidrogénio, o referido áci do livre da Fórmula III é activado antes da reacção com o composto da Fórmula IV ou V, e, caso se deseje, se fazer reagir um composto da Fórmula geral I assim obtido com um agente de redução adequa-30 do para se obter o composto de Fórmula I onde r é zero e q é um, e, caso se deseje, se converter uma base livre obtida num sal de adição de ácido do mesmo. -U8- 35 1 1 10 MAR 1990 r

62000 Case 253AA 2», - Processo de acordo com a reivindicação 1, X * caracterizado por R ser hidrogénio. 3*· - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por n ser dois ou três. í»*. - Processo de acordo com a reivindicação 3» 6 7 * caracterizado por R e R' serem ambos hidrogénio, r ser zero, e ter a formula geral Mod. 71 -10000 ex. - 89/07

5*. - Processo de acordo com a reivindicação ht caracterizado por se preparar N~[3-(dietilamino)propilj--4,5-difenil-lH-pirazole-l-etanamina ou um seu sal de adição de ácido· 6*. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por r ser um e q ser zero e R^ ser hidrogénio. 7-· - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por um ou ambos de e R? serem metilo. -b9- 35 * t 62000 Case 253ΛΑ 8», - Processo de acordo com a reivindicação 7» caracterizado por se preparar N-£3-(dietilamino)propi3/| -metil-3,4-dif enil-lH-pirazole-l-aceiamida. 9*. - Processo de acordo com a reivindicação 7» caracterizado por se preparar N-[3-(dietilamino)propil-- 0(-metil-Ut5**difenil-lH-pirazole-l-acetaH»±da ou um seu sal de adição de ácido. 10 15 Lisboa, 16.tttR.1990 Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25 30 Por STERLING DRUG INC.

^9 FOp^dòde Industriei '‘róMO - atco ca Conceiçfl·, 3, 1.·-11ββ II -50- 35