PT93469A

PT93469A - Processo para a preparacao de n{(alquilamino)-alquil}-4,5-diaril-1h-imidazol-1-acetamidas uteis no tratamento de arritmias cardiacas

Info

Publication number: PT93469A
Application number: PT93469A
Authority: PT
Original assignee: Sterling Drug Inc
Priority date: 1989-03-22
Filing date: 1990-03-16
Publication date: 1990-11-07
Also published as: AU5006490A; US4962120A; EP0392160A1; NO901199D0; JPH02300175A; NZ232611A; FI900857A0; KR900014332A; IL93479A0; MY105593A; NO901199L

Description

► 1 5 10 15 6I.98I Caseí2517-A (PBW)

Descrição do objecto do invento que STERLING DRUG INC ., norte-ameri-cana (Estado de Delaware), industrial, com sede em 90 Park Avenue, Nova Iorque, Estado de Nova Iorque, Estados Unidos da América, pretende obter em Portugal, para: "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE N/~( ALQUILAMINO)--ALQUIL/-4,5-DIARIL-1H-IMIDAZ0L--1-ACETAMIDAS ÚTEIS NO TRATAMENTO DE ARRITMIAS CARDÍACAS"

Mod. 71-10000 ex. - 89/07 20 25 30 0 presente invento refere-se a um proces so para a preparação de novas ΙΗ-imidazol-l-acetamidas ú-teis para tratar arritmia cardíaca em mamíferos.

Iradyan et al. /~Chemical Abstracts 88: :152^98Y (l978)7 revela 4-(fenil substituído)-lH-imida- zol-l-acetatos de etilo em que o fenilo substituído é 4--fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 4-metoxife-nilo, 4-nitrofenilo, 4-etoxifenilo, ou 4-propoxifenilo.

Iradyan et al. /~CA 83: 79153X (l975)J revela a reacção de um sal de potássio de um 4-arilimida-zol com o^-cloroacetamida para produzir 4-fenil- e 4-(fe nil substituído)-ΙΗ-imidazol-l-acetamidas em que o fenilo á substituído é 4-metoxifenilo, 4-etoxifenilo, 4-propo-xifenilo, ou 4-butoxifenilo. Nenhuma futilidades© descrita no resumo.

Ezrin et al. /~FASBB Journal 2, A1557 35 (l988)7revela fumarato de N-/“(dietilamino)-propil/-**·,5--difenil-lH-pirazol-l-acetamida como um agente antiarrítmi-co. 0 pedido de Patente Europeia 299^07, publicado em 18 de Janeiro de 1989, revela uma série de ^,5--diaril-lH-pirazol-l-acetamidas como agentes antiarrxtmicos 0 presente invento refere-se a compostos

de fórmula I

ou a um sal de adição de acido ou solvato do mesmo na qual R e R são independentemente hidrogénio, hidróxi, al- 3 quilo-inferior, alcoxi-inferior, nitro, ou halo; R e /j. R são independemente hidrogénio, alquilo-inferior, ou al- 3 h quilo-inferior hidroxi, ou R"^ e R em conjunto formam uma cadeia de alquileno linear ou ramificado de quatro a seis carbonos; e A é CH^Cí^OHjCH^ ou (CH^^ onde n é um número inteiro desde dois a oito.

Alquilo inferior como usado aqui descreve cadeias hidrocarbonadas lineares ou ramificadas de quatro ou menos átomos de carbono; alcoxi-inferior como usado aqui descreve substituintes alquiloxi lineares ou rami- 1 5 10 15

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25 30 35 61.981 Case: 2517-A (PBW)

ficados contendo quatro ou menos átomos de carbono; halo-géneo descreve bromo, cloro ou flúor. Composições para o tratamento de arritmia cardíaca compreendem compostos da fórmula I juntamente com excipientes farmaceuticamente aceitáveis ou diluentes como á exigido. Tais composições podem tratar arritmia cardíaca num mamífero, compreendendo a administração ao referido mamífero de uma quantidade antiarrítmicamente eficaz de um composto da Fórmula I. Processos para a preparação de um compos to da Fómrmula I compreendem a reaeção de um imidazol-l-ace tato ou ácido imidazol-l-acótico com uma amina. A síntese dos compostos do invento pode ser delineada como mostrado no Esquema A no qual é al- quilo-inferior.

Esquema A

III - 3 -

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25 30 O éster de alquilo-inferior, preferente mente um éster de metilo ou etilo, do ácido (li) 4,5-di-fenilimidazol-l-alcanóico adequadamente substituído, e feito reagir com um excesso de uma amina primária ou secundária da fórmula ΙΙΪ a 209 até 1509C, preferentemente 90 até 1509C, Quando a amina é avaliada, o éster II é feito reagir, preferentemente, com cerca de um equivalente da amina III na presença de uma amina terciária, preferentemente diisopropiletilamina, facultativamente num solvente inerte, 0 éster II pode ser sintetizado a partir do 4,5-diarilimidazol apropriado por alquilação de um sal de metal alcalino do imidazol, preferentemente o sal de s£ dio, com um éster -haloacético, preferentemente bromoa- cetato de etilo, num solvente inerte, preferentemente DMF, a 09 até 1009C. No exemplo onde R não equaliza R , dois isómeros serão obtidos os quais podem ser facilmente separados por cristalização ou cromatografia, ou a mistura dos isómeros pode ser realizada pelo passo seguinte e separada - k - 35

61.981

Case: 2517-A (PEW) como as amidas. Os imidazois de diarilo são comercialmente disponíveis, conhecidos dos técnicos, ou podem ser sintetizados por métodos bem conhecidos dos técnicos.

Alternativamente os compostos do presen te invento onde A é (C^gín Podem ser sintetizados confor me delineado no Esquema B: 10 15

Mod. 71-10000 ex. - 89/07 20 25 30

R 1 H-N(CH0) OH ' 2'n

IV ch0c-n(ch0) oh 2 ' 2'n

- 5 - 35 5 10 15

Mod. 71-10000 ex. - 89/07 20 25 30 61.981 Case: 2517-A (PBW)

Ψ

VI O

- 6 - 35 1 1

6I.98I

Case: 2517-A (PBW) 5 10 15

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20

Um éster de alquilo inferior, preferente-mente um éster de metilo ou etilo de um ácido (li) 4,5-di-fenil-imidazol-l-alcanoico substituído adequado é feito reagir com um excesso de um uõ-aminoalcanol (IV) primário ou secundário, facultativamente, na presença de uma base exter na a 20-1502C, preferentemente a 90-1002C, para produzir uma N-/ t0 -hidroxialquil/imidazol-l-alcanamida da fórmula V. A hidroxialquilalcanamida (v) é activada de preferência por sulfonilação, preferentemente com cloreto de metanosul-fonilo, na presença de uma base solvente tal como piridina a -209 até 209C, preferentemente a 09C, para produzir uma alquilaicanamida da Fórmula VI na qual X é um grupo que ej[ tá sujeito a remoção nucleofílica tal como toluenosulfonato ou metanosulfonato, isto é, OSOgRg onde Rg é alquilo ou arilo, p.e, toluilo ou metilo. Alternativamente, a hidroxi-alquil-alcanamida (v) é convertida no halogeneto correspondente (VI, X = Cl, Br ou i) por tribalogeneto de fósforo, pentahalogeneto de fósforo, halogeneto de tionilo ou te-trahalometano com trialquilfosfina. 0 grupo X é então eliminado por reacção na presença ou ausência do solvente com uma amina (Vil) primária ou secundária, apropriada, a 209 até 1009C.

Alternativamente, os compostos do presente invento podem ser sintetizados a partir de ácidos livres os quais podem ser obtidos por hidrólise dos ésteres correspondentes. Assim, um ácido 4,5-difenil-imidazol-l-acé-tico (li em que R"5 é hidrogénio), substituído, adequado, é activado por procedimentos bem conhecidos do ramo, tal como reacção com um cloreto de ácido para formar um anidrido mijs turado, reacção com uma carbodiimida para formar uma imida-zolida. 0 ácido activado num solvente inerte é então combinado a -202 até 75?C com uma quantidade estequiométrica ou um pequeno excesso de uma amina primária ou secundária fórmula (ill), ou um tõ —aminoalcanol da Fórmula IV. - 7 - 1 5 10 15

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25 30 61.981 15.Mfiff.l91

Cass: 2517-A (PBÍ'7)

Os compostos da Fórmula I são úteis quer na forma de base livre quer na forma de sais de adição de ácido, e ambas as formas estão dentro do âmbito do presente invento. Os sais de adição de ácidos são nalguns casos uma forma de utilização mais conveniente, e na prática a utilização da forma de sal soma inerentemente a utilização da forma de base. Os ácidos que podem ser usados para preparar os sais de adição de ácidos incluem preferentemente aqueles que produzem, quando combinados com a base livre, sais medicinalmente aceitáveis, isto é, sais cujos aniães são inócu-los relativamente para o organismo animal em doses medicinai® de- èais de modo que as propriedades benéficas inerentes na base livre não são viciadas por efeitos secundários atribuíveis aos aniães. Na prática do presente invento pode ser achado conveniente formar os sais cloridrato, fumarato toluenosulfonato, metanosulfonato, ou maleato. Contudo, outros sais medicinalmente aceitáveis adequados dentro do âmbito do presente invento são aqueles que derivam de outros ácidos minerais e ácidos orgânicos. Os sais de adição de ácido dos compostos básicos são preparados ou por dissolução da base livre em solução alcoólica, aquosa, contendo o ácido apropriado e isolamento do sal por evaporação da solução, ou fazendo reagir a base livre e um ácido num solvente orgânico, separando-se o sal neste caso directamente, precipitando-se com um segundo solvente orgânico, ou podem ser obtidos por concentração da solução. Embora sais medicinalmente aceitáveis dos compostos básicos sejam preferidos, todos os sais de adição de ácidos estão dentro do âmbito do presente invento assim como solvatos, p.e. hidratos,dos compostos formados. Todos os sais de adição de ácidos são úteis como fontes da forma de base livre mesmo se o sal particular em si é desejado apenas como um produto intermediário, como, por exemplo, quando o sal é formado apenas com a finalidade de purificar ou identificar, ou quando'é usado como um intermediário na preparação de um sal medici- 8 35 5 10 15

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25 30

61.981

Case: 2517-A (PBW) nalmente aceitável por procedimentos de permuta.de iões.

As estruturas dos compostos do presente invento foram fundadas pelo método de síntese, por análise elementar, e por espectroscopia por infra-vermelhos, ultra-violeta e ressonância mágnetica nuclear. 0 curso das reacções e a identidade e homogeneidade dos produtos foram taxados por cromatografia em camada delgada (TLC). Os materiais de partida são ou comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos bem conhecidos da técnica.

Nos procedimentos seguintes os pontos de fusão são dados em graus C e estão incorrectos, A abreviatura THP mantêm-se para o tetrahidrofurano, a DMF mantem-se para N,N-dimetilformamida e Ac mantém-se para o resíduo de acetilo, CH^CO.

Exemplo 1 4,5-Difenil-lH-imidazol-l-acetato de etilo A uma suspensão agitada de 9,6 g (0,24 mol) de óleo mineral de hidreto de sódio a 60 $ em 100 ml de DMF sob azoto a 08C, foram adicionadas, gota a gota, 50,0 g (0,226 mol) de 4,5-difenilimidazol em U00 ml de DMF. A mistura foi deixada aquecer, agitada à temperatura ambiente 1 hr, e foram adicionados 26,6 ml (o,2k mol) de bromoacetato de etilo. A reacção foi agitada 18 hr à temperatura ambiente, aquecida num banho de vapor 2 hr, arrefecida, e cortada em tiras. 0 resíduo foi separado entre á-gua e cloreto de metileno, seco sobre MgSO^, e filtrado por meio de uma coluna de gel de sílica eluindo com cloreto de metilo-acetato de etilo para proporcionar 50,1 g de um óleo que solidificou ao permanecer. Pode ser usado em reacções adicionais como está, ou pode ser recristalizado a partir de éter para render 35>1 g do produto de p.f. 89-90°C. - 9 - 35

Exemplo 2 4.5-Bis(2-metoxifenil)-lH-imidazol-l-acetato de etilo

Por meio de um processo substancialmente idêntico ao do Exemplo 1, é considerado que o 4,5-bisjf2--metoxifenil)-.lH-imidazol-l-aeetato de etilo pode ser sintetizado a partir do 4,5-bis(2-metoxifenil)-lH-imidazol e bromoacetato de etilo.

Exemplo 3 4-(4-Clorofenil)-5-fenil-lH-imidazol-l-acetato de etilo

Por meio de um processo substancialmente idêntico ao do Exemplo 1, é considerado que o 4-(4-cloro-fenil)-5-fenil-lH-imidazol-l-acetato de etilo pode ser sintetizado a partir de 4-(4-clorof eni3)-5-fenil-lH-imidazol e bromoacetato de etilo.

Exemplo 4 N-/~3-(Dietilamino)propil7-4,5-difenil-lH-imidazol-l-ace-tato

Uma solução de 36,0 g (0,117 mol) de 4,5-difenil-lH-imidazol de etilo do Exemplo 1 foi aquecida em 80 ml de (dietilamino)-propanamxda a 100? durante 6 horas, arrefecida, a amina em excesso foi removida no vácuo, e o resíduo foi recristalizado duas vezes a partir de éter para render 8,0 g do produto, p.f. 81-835C.

Exemplo 5 N-/~3-(Dime tilamino)propil7-4,5-difenil-lH-imidazol-1--acetamida

Uma suspensão de 5,0 g (l0,3 mmol) de 10 10

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Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 61.981

Case: 2517-A (PBW) 4,5-difenil-lH-imidazol de etilo do Exemplo 1 foi aquecida em 3,1 ml (24,5 mmol) de 3-(dimetilamino)propanamida a 100?C durante 6 hr. A reacção foi vazada em água gelada e mantida a 02 durante a noite. 0 sólido resultante foi separado por filtração, seco e recristalizado a partir de eter--hexano para render 4,6 g de produto, p.f. 92-942C.

Exemplo 6 N-/“3-/”l,1-Dimetiletil)amino7propil7~4,5-difenil-lH-imi dazol-l-acetamida

Uma mistura de 7,0 g (23 mmol) de 4,5--difenil-lH-imidazol-l-acetato de etilo do Exemplo 1 e 4,5 g (34,6 mmol) de 3-(t-butilamino)propilamina, convenientemente efectuada por redução LAH de 3-(t-butilamino)-propionitrilo em THF, foi aquecida a 1002C durante 8 hr. 0 resíduo foi distribuído entre água e cloreto de metileno e a camada de cloreto de metileno foi seca sobre MgSO^ e cortada em tiras. 0 resíduo foi recristalizado a partir de éter e depois com ciclohexano para render 4,5 g de produto p.f. 9^-9620.

Exemplo 7 N-/"’3-(Dietilamino)-2-hidroxipropil7-4,5-bis (2-me toxif e-nil)-lH-imidazol-l-acetamida

Por meio de um procedimento substancialmente semelhante ao do Exemplo 6, é considerado que N-/”3“ -(dietilamino)-2-hidroxipropil7-4,5-bis(2-metoxifenil)-1H--imidazol-l-acetamida pode ser sintetizado a partir do 4,5-bis(2-metoxifenil)-lH-imidazol-l-acetato de etilo do Exemplo 2 e l-amino-3-dietilamino-2-propanol.

Exemplo 8 35 4-(4-Clorofenil)-5-fenil-N-/'"3-(l-pi*Tolidinil)etil7-lH- - 11 5 10 15

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25 30 61.981 Case: 2517-A (PBW)

-imidazol-l-acetamida

Por um procedimento substancialmente idêntico ao do exemplo 6, é considerado que ft-(4-cloro-fenil)~5-fenil-N-/“3-(l-pirrolidinil)-etil7-lH-imidazol“l- -acetamida pode ser sintetizado a partir de 4-(4-clorofe-nil)-5-fenil-lH-imidazol-l-acetato de etilo do exemplo 3 e N-(2-aminoetil)pirrolidina. A actividade antiarrítmica dos compostos do presente invento foi demonstrada pelo procedimento seguinte. Cobaias Duncan Hartley (600-900 gramas) de ambos os secos foram anestesiadas com uretano (l,4 g/kg i.p.) sendo aumentada a dose conforme o necessário. Foi estabelecida uma via intravènosa para administrar a droga usando um tubagem microsonda introduzida na veia jugular. A indicação das arritmias por meio de cloridrato de aconi-tina (3¾ g/kg foi avaliada em cobaias de controlo dando 1 cc salino com um bolo intravenoso 10 minutos antes da reacção à aconitina. Os compostos a serem testados foram a-dministrados 10 minutos antes da reacção à aconitina numa dose inicial de 30 mg/kg. Esta dosagem foi reduzida nos a-nimais que se seguiram no caso de distúrbios fortes no ritmo cardíaco persistirem além de dois minutos após in-jectada a primeira cobaia testada. Todas as drogas foram testadas na dosagem máxima tolerável (identificada pela falta de arritmias no ECG antes da reacção a aconitina). 0s compostos foram administrados em 1 cc dalino de injec-çães bolo (n = *+-6). Os intervalos de tempo entre a injecção de aconitina e a manifestação de arritmias foram determinados. Foi especificamente o tempo decorrido até ao ataque da (i) primeira contracção ventricular prematura (CVP); 12 35

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Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 61.9G1

Case: 2517-A (PBW) (ii) a primeira descarga sústida da taquicardia ventricular consistindo em 10 ou mais batimentos (TAV); e (iii) o tempo até o aparecimento da fibrilação ventricular constante mais duradoura que 15 segundos (FIBV). 0 tempo médio e erro padrão do meio até o aparecimento destas arritmias foram calculadas para cada ;grupo de tratamento e comparados com os controlos concorrentes usando uma variação de análise de via única. A actividade foi definida como uma demora estatisticamente significativa ao ataque de CVP, TV e FIBV de tempo decorrido comparado com valores de controlo . Ò quadro seguinte resume os resultados obtidos dos testes dos compostos do presente invento.

Exemplo

No.

PVC

Minutos para

VTACH VFIB

Controlok56 0 - 2,1 1,3 - 2,5 3,1 - 6,3 8,1 3M 60,0 13,3 30,6 6o,o 13,5 20,9 ^5,2

Os compostos do presente invento podem ser preparados para utilização em procedimentos farmacêuticos convencionais: isto é, por dissolução ou suspensão dos mesmos ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis p.e., água, álcool aquoso, glicol, solução em óleo ou emulsão óloe-água, para administração parentérica ou oral; ou por incorporação dos mesmos em forma de dosagem única como cápsulas ou comprimidos para administração oral quer sozinhos quer em combinação com adjuvantes convencionais ou excipientes, p.e. carbonato de cálcio, amino, lactose, talco, estearato de magnésio, goma de acácia e semelhan- - 13 -

Claims

61.901 Case: 2517-A (EBW) í f· /’<

tes. A .percentagem do componente activo na composição e no método de tratamento ou prevenção da arrtmia 5 pode ser alterada de modo a que uma dosagem adequada seja obtida. A dosagem administrada a um paciente particular varia com a opinião do clínico usando como critério: a via de administração, duração do tratamento, tamanho e condição do paciente, a potência do componente activo, e a res-10 posta do paciente ao mesmo. Uma quantidade eficaz de dosagem do composto activo pode assim ser determinada pelo clí, nico tendo em consideração todo o critério e utilizando o seu melhor juizo na defesa do paciente. Mod. 71 -10000 ex. -89/07 20 25 O depósito do primeiro pedido para o invento acima descrito foi efectuado nos Estados Unidos da América em 22 de Março de 1989 sob o No. 07/327.227. -reivindicaçSes- 1§ - Processo para a preparação de um com posto da fórmula (i)

- lk - um 10 15 Mod. 71 10000 βχ. · 89/07 20 61.0¾ Case: 2517-A (PEW) - t 12 ou de um seu sal de adição de ácido na qual R e R são, independentemente, hidrogénio, hidróxi, alquilo inferior 3 4 a.Lcoxi-inf erior, nitro ou halo; R e R são, independentemente, hidrogénio, alquilo-inferior ou hidroxi alquilo- 3 4 -inferior hidroxi, ou R e R em conjunto formam uma cadeia de alquileno, linear ou ramificado, de quatro a seis carbonos; A é CHoCH(0H)CHo ou (CH^)^ na qual n é número inteiro de dois a oito, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto da fórmula II

25 na qual RJ é alquilo inferior ou hidrogénio com: a. um composto da Fórmula III R' 30 h2n-a-n; R iii 35 para se obter um composto correspondente, da Fórmula (l),ou - 15 1 5 u

10 15 Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 61.961 Case: 2517-A (PBW) b. um composto da fórmula (IV) R1 h-n(ch0) oh v 2' n IV para se obter um composto da fórmula (v)

correspondente; se fazer reagir o último composto obtido referido como um agente susceptxvel de converter a função alcoólica num grupo adequado de ataque nucleofxlico para se obter um composto correspondente da fórmula (Vi) 30

CH2|-N (CHs)nX VI 0 - 16 - 35 61.9&1 10 15 Mod. 71-10000 ex. - 89/07 20 25 30 Case* 2517-A (PBW) ^ 5. MAR. 1990 77 e se fazer reagir o ultimo composto com um composto da fórmula (VII) hn: VII de maneira a obter-se o composto correspondente de fórmula (i) onde A ó (CHp) , na qual X ó um grupo sujeito a re- ά XX moção nucleofxlica e e quando é hidrogénio o referido áci do livre da fórmula (li) é activado antes da reacção com o composto da fórmula (ill) ou (iv), e, caso se deseje, se converter uma base livre obtida num seu sal de adição de ácido. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de A ser (CHP) e n ser d Π dois ou três. 3- _ Processo de acordo com a reivindica-3 k ção 2, caracterizado por R e R serem ambos alquilo-infe-rior, _ Processo de acordo com a reivindicação, 3» caracterizado pelo facto de se preparar /""3-(dietilamino)propil7**^, 5-difenil-lH-imidazol-l--acetamida. 5& - Processo de acordo oom a reivindicação 3» caracterizado pelo facto de se preparar /”3“(dime tilamino)propil713-difenil-lH-imidazol-1--acetamida. - 17 - 35 61.981 Case: 2517τΑ (PB1 6& — Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de ser hidrogénio e ser alquilo-inferior, 7- - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de se preparar /"3-/"" (1,1-dime tile til) amino7propil7-h, 5-dif enil-lH--imidazol-l-acetamida. 10 R Lisboa, 16. MAR. 1990 15 Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25 30 Por STERLING DRUG INC.

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