PT93467A - Processo para a preparacao de novas n-{(heterociclo)alquil}-3,4-(ou 4,5)-diaril-1h-pirazol-1-acetamidas e pirazol-1-propanamidas uteis no tratamento de arritmias cardiacas - Google Patents

Description

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62010 Case 2512-A tf Ml

Descrição dc Objecto do Invento que STSRLING DRUG INC.» norte-aiaeri*· cana (Estado d® Delaware), industrial, com sede em 00 Park Avenue, Mova Iorque, Estado de Nova Iorque, Estados Unidos da America, pretende obter em Portugal para: "PROCESSO PAm A PREPARAÇÃO DE NOVAS h-Qiieterociclo) alquilJ - -3,4-(ou 4,Õ)-DIARIL-1H-PIRAZOL· -1-ACSTAMIPAS E PI RAZOL-l-PROPA- · NAMIDAS ÚTEIS NO TRATAMENTO DE ARRITMIAS CARDÍACA".

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 O presente invento refere-se a um processo pa*· 15 ra a preparação de novas N°jj;heteroeiclo)alquiiQ -3,4 (ou 4,5)-diaril--líl-piraaol-l-acetamidae © pirazol-l-propanamidas, que podem ser utiliza*' das no tratamento de arritmia cardíaca em mamíferos. A patente U.S, 4.695.566, concedida a Hiene-mann et al., descreve como agentes antiarrítmicos as ln-pirazol-3-il (e 20 lH-pirazol-5-il) oxiace temidas que têm a fórmula geral

30 São descritas especificamente a (1) M=Q2 -(die4 tilaraino)etilJ[ -2*jQ(5-feni 1-lR-pirazol-3-ί 1 )o;íJ acetamida, exemplo 5, e (2) N-jj3-(diQtilaminoípropil^ -2-Q5-fenil-in-pirazol-3-il)ojcQ acetamida, exemplo 24. A patente U.S. 4.1S2.S95, concedida a Bailey, descreve como produto intermédio na síntese de 1-nmino-alquilo inferior- 35 1 5 10

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-3,4-difenilo-Ul-pirazoles a ** β 3 9 4—dlfenl 1—3LH—piarezolil^J -Ν,Ν-diiae- tilpropionamidaM rua coluna 8, linhas 63 a 64. Os pedidos de Patentes Europeias 248594, 2932 20 e 293321, concedidos a Ortho Pharmaceutical Corporation, descrevem a síntese de ácidos 1,5-dif©nil-líI-pirazole-3-aleanóicoa e a utilização dos-tos ácidos e seus ésteres como inibi dores de c iclooxi genaso e lipexigena- se.

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Bondavalli et al.l_Farraaco» Ed. Sei. 43. 725--743 (19BS)J descrevem N-alquil carbaraatos de !-(2-hidroxietíl)-3,5-dife-nil-lii-pírazolô como agentes anti-hipartensivos, antiarrítmicos, analgésicos, anti-inflamatórios e hipoglicémicos. São descritos especificaments os carbamatos d.e etilo, ísopropilo, fenilo e 1-naftilo. A Patente U.S. 4,072.498, concedida a !»on e Kornis, descreve Ν,Ν,Λ,o^-totramatil-3,4-difonil-lH-pirazole-l-aeetamida coso herbicida (exemplo 160). Erzin et, ΓPASER Journal 2. Al557 (1988 )"[ , publicação do nosso próprio laboratório, descreve a actividade antiarrítmi-ca de Γ um ar ato de M"jj3 - ( di e ti 1 ami no) propi 1^. -4,5-difenil-in-pirazole-l--acetamida. " 0 pedido de Patente Europeia 299.407, publica do era 18 de Janeiro de 1989, descreve uma extensa série de 4,5-diaril-lH--pirnzole-l-alcanaraidas como agentes antiarrítmicos. 0 presente invento reíere-s© a compostos que têm a fórmula Ia ou Ib

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(CII ) C-N-(CI! ) -A 2 m „ 2 p ou aos seus sais de adição de ácido na qual © hidrogénio ou alquilo

O O inferior; R“ e Ru são, intíependentemante um do outro, hidrogénio, hidro-xi, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilamino inferior, alquilamido inferior, alquilsulfonamido inferior, nitro, amino, ciano ou halo; íl é hidrogénio ou hidroxi; m e um ou dois; p ê um, dois ou três; © Ag ua hs-terociclo com cinco ou sois elementos, composto por carbono e azoto, ligado a -(CH0) - num carbono, e substituído opcionalmante por um grupo alquilo inferior. O termo alquilo inferior utilizado na. presente descreve cadeias hidrocarbonsto lineares ou ramificadas ecm quatro átomos de carbono ou menos; alcoxi inferior, utilizado na presente, descreve suhstituintes alquilexi lineares ou •'•"gaáifiçados que contêm quatro átomos do carbono ou menos; halogéaeo refere-se a bromo, cloro ou flúor.

Exemplos de heterociclos abrangidos no âmbito do presente invento são pirrolidina, piperidina, piperazina, imidazole, pirrole, piridiaa, pirimidina, pirazina, N-raeti 1-pirrolidina, M-etíl-pir--rolidina, >!-metil-piparidina, N-etil-piperidina, f-í-ne ti 1-piperazina e N--otil-piporazina.

As composições para o tratamento de arritmia cardíaca compreendem compostos qua têm a fórmula I juntamente com essei-piontes ou diluontes farmacêufcicamente aceitáveis, conforme for necessário. Pode tratar-so arritmia cardíaca num mamífero, administrando ao referido mamífero uma quantidade antiarritmicamente efieas de um composto -3- 35 62015

OtiyO 2512—*A

1 com a fórmula I.

Descrevem-se processos para a preparaçãô de tm composto com a fórmula I, os quais compreendem a reacção da um éster pi-razoie-l-acetato ou propanoato ou um ácido pirazole-l-acetico ou propa- 5 10 nóico com vaia amina. A síntese de compostos de acordo cora o presente invento pode ser descrita nas suas linhas gerais conforme está representado no esquema A no qual Ru é hidrogénio ou alquilo inferior.

Sequema A

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5 Quando R é alquilo inferior, o éster de alquilo inferior, preferivelmente um éster metílico ou etílico, de um ácido 3,4- ou 4,5-difenilpirazcle-l-alcanóico (II) adequadaraente substituído & posto em reacção com ma amina primária ou secundária que tem a fórmula III a 202 a 1502c., preferivelmente a 90 a 1502C. Quando a amina é valiosa, o éster II á preferivelmente posto em reacção com cerca de um equivalente da amina III na presença de uma amina terciária, preferivelmente diisopropiletilaraina» num dissolvente inerte. Alternativamente, os compostos de acordo com o presente invento podem ser sintetizados a partir dos ácidos livres, que podem ser obtidos por hidrólise dos ésteres correspondentes* Desta ma-neira, um ácido 3,4-ou 4,5-d ifeni1-lH-pirazole-l-aeético ou propanóíco adequadamente substituído (lia ou llb em que E é hidrogénio) é activadc por meio de processos conhecidos pelos técnicos da especialidade, por exemplo reacção cosa um cloreto ácido para formar ura anidrido misturado, reacção com usa carbodiimida para formar uma O-acilisoureia, ou reacção eom carbonil diimidasole para formar uma itnidazolida. O ácido activado num dissolvente inerte é depois combinado a -202 a 75SC com urna quantidade estequiométrica ou um pequeno excesso de uma amina primária ou secundária que tem a fórmula III. 0 éster Ha no qual é hidrogénio eme um, ou llb no qual m ó um, podem ser sintetizados a partir da desoxibenzein? apropriadamente substituída por meio de processos de formilação conhecidos jjlussell et al., «J. Asa. Chem. goc. 76. 5714 (1054)] seguida por condensação com um éster de ácido hidrazinoacétieo num dissolvente apropriado, preferivelmente etanol, a 202 a 1002c, preferivelmente a 252c. Utiliza-se preferivelmente o hidrazinoacetato na forma de um sal de ácidG mineral a partir do qual se pode libertar a hidrazina livre iix situ por meio da adição de cerca de ura equivalente de uma base, preferivelmente piridina, á possível efectuar a síntese do éster Ha em que Π é hidrogénio e ra é dois ou llb em que ra é dois a partir de diaril pirazole apropriadamente substituído por um processo de duas fases que compreende a reacção com acrilonitrilo na presença de base num dissolvente inerte a 02-502c, preferivelmente a cerca de 202c, seguida por hi« 5' 35 1 62015

Case 2512”A drólisG do nitrilo utilizando metanol e cloreto de hidrogénio num disso!·· vente inerte a OS a 3Q2c e em seguida água a 0-302C. 5 10

Quando sé se deseja o isómero 4,5-difenilo dos produtos com a fórmula Ia na qual a é e e H‘ é hidrogénio, o éster 4,5· -difenílico lia em que R4 é hidrogénio pode ser sintetizado a partir de desoxibenzoina apropriadamente substituída por meio de um processo em duas fases que compreende a reacção cora Ν,Ν-diraetilforraamida dimetil ace·· tal num dissolvente inerte, preferivelmente éter metil terc—butílico, a 205 a loOSC, preferivelmente a cerca de 5SSC, seguida por ciclização com um óstor alquílieo inferior de ácido hidrazinoacétíco conforme atrás des-crito. 15

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Outros processos para a produção de éster Ilb en que R é hidrogénio eme dois ou Ilb em que m é dois, assim como uma descrição pormenorizada da determinação da identidade de igómeros em particular, os tão descritos na Patente U.S« 4.182*395. 0 ester lia no qual u~ e hidroísi pode ser sintetizado a partir da 3,4-difenil-5-pirazolona apropriada por aeio da al-quilação com umw-haloalcanoato na presença de cerca de um equivalente de uma base, preferivelmente carbonato de potássio, num dissolvente iner-to a 20-100sC, preferivelmente a cerca de 55*C. Os compostos que tera as formulas Ia e Ib pedem ser utilizados tanto as forma de base livre como na forma de sais de adi-· ção de ácido, e ambas as formas estão abrangidas no âmbito do presente invento. Os sais de adição de ácido são nalguns casos uma forma mais con*· vonient© para utilização, e, na prática, o emprego da forma sal equivale inerentemente ao emprego da forma base. Os ácidos que pode!:· «ser utilizados para a preparação dos sais de adição de ácido incluem preferivelmente aqueles que produzem, quando combinados com a base livre, sais mediei·· nalmente aceitáveis, quer dizer, sais cujos anioes são relativaraente inócuos ao organismo animal em doses medicinais dog sais, de maneira que as propriedades benéficas inerentes na base livre não sejam viciadas por efeitos secundários imputáveis aos aniões» Na aplicação prática do prose»}-te invento, é conveniente formar os sais cloridrato, fumarato, tolueno-sulfonato, raetanosulfonato ou maleato» Contudo, outros sais medicinalmente aceitáveis apropriados abrangidos no âmbito do presente invento são —6— 1 1 5 10 15

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Case 2512-A os derivados de outros ácidos minerais e ácidos orgânicos· 0s sais de a-clição de ácido dos compostos básicos são preparados quer por sei© de dis-solução da base livre mima solução de álcool aquosa que contém o ácido apropriado e isolamento do sal por meio da evaporação da solução, quer fazendo reagir a base livre e um ácido mim dissolvente orgânico, caso em que o sal se separa directamente, precipita com um segundo dissolvente orgânico ou pode ser obtido por meio de concentração da solução· Embora sa profiram sais medicinalmente aceitáveis dos compostos básicos, todos os sais de adição de ácido são abrangidos no âmbito do presente invento, assim como solvatos, por exemplo hidratos, dos compostos formados» Todos os sais de adição cie ácido podem ser utilizados como fontes da forma base livre, mesmo que o sal particular em si mesmo seja desejado apenas co·· mo produto intermédio, como, por exemplo, quando o sal é formado apenas para fins de purificação ou identificação, ou quando é utilizado como produto intermédio na preparação de um sal medicinalmente aceitável por meio do permutação de ^ϊδθβ·

As estruturas dos compostos d® acordo coei o presente invento foram determinadas pelo modo de síntese, por análise elementar e por infravermelhos, ultravioletas, ressonância magnética nueloaJ· o espeetroscopia de massa. 0 decorrer das reacções e a identidade e hemo·· geaeidade dos produtos foram avaliados por cromatografia de camada delgada (CCD) ou cromatografia gás-líquido (CGL). Os materiais de partida e-xistera no mercado ou podem ser preparados por processos conhecidos pelos técnicos·

Nos processos que se seguem, os pontos de fusão são indicados em graus centígrados e não estão corrigidos, A abreviatura TIF significa tetraidroíurano, DIIF representa Ν,Ν-dimetilíormamida e Ac representa resíduo aeetilo, CH C0.

Exemplo IA 4,õ-Difenil-lH-pirazole-acetato de etilo

Uma pasta de 200 g (0,89 moles) de formildeso-xibenzdna e 138 g (0,89 moles) de cloridrato de hidrazinoacetato do etilo em 2 litros do etanol foram mantidos em agitação h temperatura ambiente c adicionaram-se gota a gota 7,2 ml (0,8© moles) de piridina· A reae-ção foi mantida em agitação à temperatura ambiente e o seu andamento foi -7- 35 10 15

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observado por meio de 0CT> periódica utilizando 3% do ácido acético» 25¾ de acetona e 72% de tolueno sobre gel de sílica. quando, depois da adição de nais 3 ml de pirldina no decorrer de 18 horas» a reaeção foi considerada completa por CCD» separou-se o dissolvente ín vacuo e erapastou-se o resíduo em acetato de etilo. A solução de acetato de etile foi filtrada livre de impureza sólida, lavada com água e depois com solução saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio· Separou-se o aceta· to de etilo até se obter im óleo aeermelhad© que foi triturado em penta-no para dar 156 g de sólido. 0 produto foi cuidadosamente rooristalizndo a partir de éter-pantano para proporcionar 44,6 g de 4,5-difenil-lH-pira zolo-1-acetiito de etilo, p.f. 79-812C. Por meio de cristalização repetida. e cuidadosa a partir de éter-pontano, podem obter-so raais 99,6 g do isómero 4,5-difenilo para um rendimento total, de 144,2 g (rendimento 53¾] Ixeaplo 134, S-T)jfonj1-lli-pir azole-acetato de etilo

Ouando apenas se deseja o 4,5-difenil isómero» prefere-se o processo que se segue» Pina mistura de 778 g (3,96 moles) de desoxibonzoina, 580 ml (4,38 moles) de M,íf-diraetilf orraaní da dimetil ace-tal s 775 ml de éter metil-terc—butílico foi mantida em refluxo durante 3 horas» Λ mistura cie reacção foi arrefecida sobre golo a 0-520. 0 sólido precipitado foi recolhido por filtração, lavou-se o bolo de filtro com 250 nl do éter aetil-taro-butílico frio duas vezes e secou-se em câmara de vácuo a 05 *C para proporcionar 918 g (92%) de 3-(diraetilanino)-l,2--difenil-2-propsn-l-ona, p.f, 128-1338C· Tratou-se uma pasta de 913 g (8,64 moles) de 3-(J irastilaraino)-l,2«*diíeni1-2-propaR-l-ona em 3,4 1 de etaaol absoluto eos 618 g (4 moles) de cloridrato de hidrazinoacetate d< etilo uuiau porção. A mistura foi mantida em agitação à temperatura ambiet te durante 1 hora» filtrada através de terra de diatceiácc-as c- tratou-se o filtrado oca 7 litros de etanol aquoso a 50% mantendo em agitação. C arrefecimento da solução resultante para 0-5SC proporcionou um sólido branco que foi recolhido por filtração, lavado com 250 sal de etanol a 50 % frio duas vezes e seco ora vácuo a 40^0 par-a proporcionar 970 g (87%)do •1,5-difenil-in-pirazolo-l-acelato de etilo, p.f» 76-í8C?C, que· não coati-íiha nenhuma quantidade do isómero 3,4-difenilo deteetável por CCL»

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Exemplo 2 3.4- bifenil-lK-Pirazole-l-acetato de etilo

Cromatografia dos licores mãe provenientes :1o Exemplo IA sobre gel de sílica, utilizando cloroforraio-hexano 1:1, proporcionou até 2G% do isómero 3,4-difenilo. 0 isómero 3,4-difenilo (Exemplo 2) pode distinguir-sô do isómero 4,6-diienilo (Exemplo 1) pela sua maior Hf et» CCD. Pode obter-se uma amostra analítica por destilação a 0,2 mm, gama de ebulição 186-189SC.

Exemplo 3 4.5- 3is(4-fluorofenil)-IIi-pirazole-l-acet ato de etilo e 3,4-bis C4-fluo-rofenil )-lII-plrazole-l-acetato

Aplicando o processo do Exemplo 1, efectuou-se a reacção de 19,7 g (0,076 moles) de 1,2-bis(4-fluorofenil)-3—hidroxi—2— -propen-l-ona, 11,8 g (0,076 moles) de cloridrato hidrazino acetato de etilo e S,3 nl (C,078 moles) de piridina à temperatura ambiente para produzir 19,9 g dos isómeros 4,5- e 3,4-difenilo misturados. Os isómeros fo-raia separados por cromatograf ia líquida de alta pressão sobre gel do sílica, eluindo com 97¾ de tolueno e 3% de acetato destilo, 0 pico com k*= s 2,0 proporcionou 1,8 g do isómero 3,4-difenilo, p.f. 38-9Q2C, e o pieo com 1:' = 4,0 proporcionou 11,16 g do isómero 4,5-difenilo, p.f, 83-S4-C.

Exemplo 4 3.4-9ifenil-lH-Piragole-l-propanoato de metile e 4,5-Dlfeni1-lII-pjrazole-25 -1-propanoato de tnetilo

Combinaram-se 30 g (0,136 moles) do 3,4(4,5)--difenilpirazole o 11,2 ml (0,169 mole3) de acrilonitrilo em 450 ml de dicloreto de metileno e adicionaram-se 0,56 g (0,01 moles) de metéxido de sódio. Aqueceu-se a mistura mantendo em agitação numa atmosfera do a-30 zoto durante 4 horas e deixou-se em repouso mana atmosfera de azoto durante 18 horas. Filtrou-se a reacção e evaporou-se sob vácuo abaixo de 3G5C. 0 resíduo foi retomado em álcool absoluto quente e arrefecido. A primeira colheita de 22,7 g de sólido húmido, submetida a R?.;N, mostrou sei’ constituída por 30e do 3,4-isómero e 702 do 4,5-isómero. Foi recris-35 talizada segunda vez a partir de cerca de 350 ml de etancl para propor- -9-

1 5 10 15 χβ OOOOL-ΙΖ ΡΟΙΛΙ 20 cionar 11 g do 4,5-difenil isómerc puro, p.f. 123-1242C. Uma segunda colheita de 9 g de sólido húmido proveniente da primeira cristalização,submeti da a análise HMN, mostrou ser constituída per 3,4-difenil isómero essoncinlraente puro· p.f. 82-85sc. Num tenho de gelo em atmosfera de azoto, o cloreto de hidrogénio gasoso passou através d© uma suspensão de 100 mg (0,4 moles) de 4,5-difenil pirazol®«l-propionitrilo e 2 ml de metanol seco durante 5 a 10 minutos. Visto que o nitrilo de partida não estava em solução, adicionaram-se 2 ml de T1F e 2 ml de metanol· A mistura foi novamen· te tratada com cloreto de hidrogénio gasoso· A temperatura subiu repentl· nasaenta acima de 20SC e o floreto de hidrogénio gasoso foi desligado. A reacção foi mantida em agitação à temperatura ambiente durante 48 horas, e separaram-se por filtração 70 mg de cloridrato de iminoéter cristalino, p.f. 9C-S1-C. Dissolveu-se o cloridrato de iminoéter em 5 ml de cloreto de motileno, arrefeceu-ge ato O^C e adieionaram-ge 10 gotas de água. Nanteve-se a reacção agitada durante alguns minutos a os o, e, em seguida, durante alguns minutos à temperatura ambiente· Separou-se a camada cloreto de metileno e secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou--se e evaporou-se para proporcionar 30 mg de 4,õ-difeni!-iH~pirazole-l--propanoato de metilo, p.f. 72-742C.

Exemplo 5 4-(4-Γ-etoxifenil)-5-fenil-lH-pirazole-l-acetato de atilo 25 Aplicando o processo do exemplo 1B, fizeram-se rea gir 11 » (0,39 moles) de 4-(dioetilamino)-2-(4«®etoíá.fenil)-l-fenil-2--prcpeno-l-ona e 6,6 g (0,43 moles) de cloridrato cie hidrazin© acetato de etilo em 55 ml de metanol absoluto ea atmosfera de azoto. Decorridas 1,5 horas, separaram-se por filtração 11,2 g do produto sólido, p.f· 31-30 -842(1.

Exemplo 6 5.-.(4-?I£droxifeni 1 )-4-ferail-llí-pirazole-l-acetato ds etilo

Aplicando o processo do exemplo 13, fizeram-se reagir 15 g (0,05 moles) de 3-(diraetilaroino)-l-(4-faidroJíi£enil)-2-£enil-2--propen-l-ona e 9 g (0,058 moles) de cloridrato acetato de etil hidrnzino '10' 35 10 15

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em 75 ml de etsnol absoluto. Decorridas 1,5 horas, separaram-se por filtração 14,38 g de produto sólido, p.f. 130-13520. Exemplo 7 4-(4-Flttorofenil)-5-fenil-lH-pirazol®-l-ao®tato de etilo Aplicando o processo do exemplo 1B, fizeram-se reagir 13,8 g (G,0645 moles) de 2-(4-íluoroieni1)-l-faniletanona com 20 ml de dimetil forraamida dimetil acetal para proporcionar 13,5 g de 3-(dime-tilaraino)-2-(4-fluorofenil)-l-fenil-2-prop3n-l-osia, p.f. 115-11520 a par tir do acetato de isopropilo. Fez-se reagir a enamina (10,5 g, 0,039 mo les) de cloridrato hídrazinoacetato de etilo para proporcionar 12,1 g de produto, p.f. 85-872C a partir de éter metí1-t-butí1ico. Exemplo 8 -1—(4-Mitrúfenil)-5-fenjl-lH-oiraBole-l-acet.ato de- etilo Por um processo análogo ao do exemplo 7, 11,9 g de 4-(Ί-uitrofenil)-5-feni1-UI-pirazole-l-acetato d® etilo, ρβί. 78-79^0 a partir de éter metil t-butílico, sintetizarea-se a partir de 17,5 g (0, C-73 ,%olos) de 2- (4-rd trof eni 1)-1-fenile t anona, 35 ml de dimetil forasmi· da dinotil acetal e 7,04 g (0,0456 moles) de cloridrato de hidrazinoaoe-tato do etilo. Bxemplo 9 .d-Cd-CIoTOfeniD-s-fenil-lH-pirazolQ-l-acetato etii« Por um processo análogo ao do exemplo 7, 3,5 g de 4—(·*—cloíofsail)-5-f©ai 1—1H—pirasole—1—acetato d® etilo, p.f. 76—7620 n partir de trietilamina, foram sintetizados a partir de 11,48 g (0,049 mo les) de 2-<4-clorofenil)-l-feailetaaona, 12 ml de dimetil formamida dime til acetal 4 e, 95 g (0,032 moles) cloridrato de Mdrazinoacetato de eti lo. Exemplo 10 .-1-.(á.rClii.no£on.ll.)—5—fe.ni.1—IH—.Plrasole—l—acetato de etilo Por um processo análogo ao do exemplo 7, 6,7 g de -ι-x-i-cíano.sni 1 /—5-fenil—Id-pirazole—1-acôtato de etilo, p.f, 124-125SC -11- 35

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Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 α partir do éter metil t-butílico, foram sintetizados a partir de 7,72 g (0,035 aoles) de 2-<4-cianofenil)-l-£eniletanoaa, 10 nl do dis©til for-mar/ída iiaotil acotal e 3,7 g (0,024 moles) de eloridrafco de hidrazinoa cstato do etilo. A 2-(4-ciaaof©ni1)-l-£eniletanona foi sintetizada a partir do brometo de 4-cianobensilo e hidreto de císno-N»>Í-Ui@tilben-zoao motanamina de sódio; preparem-se uma suspensão de 3,05 g (C,l6 solos) de hidreto de sódio em 80 ml de Ώ?ψ numa atmosfera de azoto e adi-cionar*£i-se gota a gota 29,9 g (0,16 aoles) da raetonssiina em 20 ml de !)?IP. Oiiaudo cessou a libertação de hidrogénio, adicionaram-se 31,2 g (0, 16 moles) do brometo de benzilo em 30 ml de tolueno e manteve-se a reac-ç"no agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. Separou-se a roac- ção, adicionaram-se 3C0 ml de HC1 6H e agitou-se s suspensão durante 4 horas, deixou-se em repouso durante 18 horas e extraiu-se com clorofórmio. Separou-se o exfcracto de clorofórmio, dissolveu-se em acetato de e-tilo e filtrou-se através de gel de sílica para separar uma impureza carmesim. Separou-se a solução de acetato de etilo, triturou-se o resíduo cm éter e recristalizou-se a partir do metanol para se obterem 7,72 g de 2-(4-ciauofenil)-l-feniletanona, p.f. 113-114eC.

Sneiaplo 11 5- tr4-(t'Hmebilanírio)fenií3 -4-fenil-H-I-pirazole-l-acetato 25

Por ura processo análogo ao do exemplo 7, 13,7 g de S-Ql- < diiao ti lamino ) f eni \\ -4-f enil-Ul-pirazole-l-ac© tato de ©tilo, p.f. 99-10120 a partir de éter, foram sintetizados a partir de 13,o g (0,034 moles) de l-{4-(dimotilamino)fenil3 -2-feniletanona, 27,6 ml (0,196 moles) de dinetil foraaraida dimetil acetal o 7,3 g (0,05 moles) de clori-drato de hidrazinoacetato de etilo. 30

Exemplo 12

Acido 41S-difeni 1-lII-pirnzole-l-acético

Mantiveram-se em refluxo 12 g (0,04 moles) de 4,5--difenil-in-pirazole-l-acetato de etilo do exemplo 1 eni 40 ml d® água, 40 ml de etanol e 5 al de hidróxido de sódio aquoso a 35% durante 1,5 horas. geparou-se o etanol, adieionou-s@ água © acidificou-se pasta com um «^1 O— 35 1 10 15

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25 30 35

32010 Case 2012“A

excesso de IIC! SM. 0 precipitado resultante foi separado por filtração e enxaguado com água para proporcionar 10,4 g de ácido livre, p.f. 160--170-0. .7ίί.·. ..ι .II i 4.5- nifen-i 1-.*·?- C2-(l-plneridinll)eti£l -IH-pirazole-l-acatanida Uma mistura d® 15 g (O,04S moles) de 4,5-difenil--l!I~pir azole-l-ace tato de etilo do exemplo 1 e 10,2 ai (0,072 moles) de Nh(2-aainoetil)piperidina em 62 ml de diisopropiletilsoioa foi agitada a íoosc durante 18 horas. Depois do arrefecimento e repouso, formou-se um precipitado sólido que foi separado por filtração e recristalizado muito lentamente a partir de 250 ml de TÍP-éter 1:3 para proporcionar 10,6 g de 4,5-di£enil-N-£' 2-(1-plperidini 1 )etilj -IH-pirazole-l-ncetamida, p. f. 95-97SC. Sxemplo 14 •1,S-Diíenil-N- C3-(i-PirrolidiníÍ3 -Hl-pirazole-l-acotamida Uma mistura de 15 g (0,049 moles) de 4,5-difenil--ΙΐΙ-pirazole-l-acôtato de etilo e 60 ml de H-(3-amiaopropil)pirrolidiaa foi mantida eia agitação a 1C09C durante 48 horas. Separou-se o excesso de aainopropiIpirrolidina in vacuo e triturou-se o resíduo sai éter para se obtoren 0,5 g do produto, p.f. 75-7920. Exemplo 35 4.5- Diíonil-N-Γ2-(l-pirrolidinil)etiiII °ln-pirazole-l-acetaaida Por ua processo substancialraente análogo ao do exen pio 13, prepararam-se 6,6? g de 4,5-difneli- -(l-pirrolidínil)etil] -lIJ-pirazole-1-aceíamido, p.f. S0-849C, a partir de 15 g (0,049 moles) de 4,5-difenil-lK-pirazole-l-acetato de ©tilo do exemplo 1, 0 rnl (o,072 moles) de M-(2-amiíioetÍl)pirrolidina e Q2 ml (0,36 moles) de diisopropi letilamína. Exemplo 16 4,eni 1-í!- j~3-(1-piparidinil)propiiT| -lH-Dirszole-l-aestsmida hsmih-5 drato -13- G2015 >f iu

Case 2512-A

Uma mistura d© 15 g (0,049 moles) de 4,5-diíenil--lu-plrasole-l-acetato de otilo do exemplo 1, 10,2 g (0,02 moles) da 3--aminopropilpiperidina e 32 al de diieopropiletilamina foi mantida em a- 5 10 gitação sobre usa banho de vapor numa atmosfera de azoto durante 18 horas. 0 excesso de smina foi separado iii vacuo. Retomou-se o resíduo em eer-ca <ie 300 al de éter e lavou-se duas vezes coss água» Extraiu-se o produto gei 150 ml de água fria que continha 13 ml de ácido clorídrico a 10¾. Lavou-se a camada água duas vezes cora éter, tratou-se com carbono descerrai -te, filtrou-se, arrefeceu-se subitamente e tornou-se básica com carbonato do sódio sólido* Sxtraiu-se o produto em dicloreto de metileno, se- cou-oe sobre sulfato de sódio* filtrou-se e separou-se até ficarem 14,7 g de resíduo sólido* Triturou-se o resíduo era água, filtrou-se a secou» -se para se obterem 12,36 g de 4,5-dif enil-N*£| 3-(1-piperidinil)propií]| -lil-pirasole-l-acetamida hemihidrato, p.f. 81-352c.

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07

Exemplo 17 3.4-nifenil-N-ll2-(l-piparidinil)etií3 -lll-pirazole-l-aeetaaida

Por um processo substancialmente análogo ao do Exemplo 13, prepararam-se 14,0 g de 3,4-di£enil-N-£2-(l-piperidini 1 )etil] -20 -lfl-pirazolô-1-acetaaida a partir de 16,4 g (0,054 moles) de 3,4-difenil--Hí-pirazole-l-acetato de etilo, 10 g (0,07 moles) de 2-aminoetilpiperi-•Jina e 05 ml (0,37 moles) de di i sopro pile ti larni na. 0 produto não foi rs-cristalizado mas foi triturado em éter, p.f. 12C-124-C. Pode obter-se uai ceguado polimorfo com p.f. 142-1448C por meio da recristalizaçao a par-25 tir do acetato de etilo. semplo 18 2.4-bífenil-M- Csci-oiperidiniDpropilH -lcL-nirazole-l-acetamida (5)-2--hutenodioato (1:1) 30

Uma mistura de 20 g (0,065 moles) de 3,4-diíeni1- -311-pirazole-l-acetato de etilo do exemplo 2, 13,7 g (0,096 moles) de N--(3-aainopropil)-piperidina e 78 ml de diisopropilet&lamina foi mantida ©m agitação sobre um banho de vapor numa atmosfera de azoto durante 18 horas. Soparou-se a reacção até secagem, dissolvsu-se o resíduo ea diclc-rometano, lavou-se duas vozes com água © uma vez eom solução saturada de —14—

1 62015 Case 2512-A \í KiR.1990

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Mod. 71-10000 ex. - 89/07 20 25 cloreto de sódio. Extraiu-se o produto era cerca de 100 ml de água fria que continham cerca de 12 ml de HCl e 10%. Tomou-se básica a camada água cem carbonato de sódio sólido e extraiu-se o produto ©is dicloreto de meti leno, secou-se sobre sulfato de sódio e separou-se. Purificou-se o produto por croiaatografia sobre gel de sílica, eluindo com trietilamina a 5 % em clorofórmio. Cristalizou-se o produto purificado a partir de acetona na forma de sal fumarato e recristalizou-se a partir de etanol para se o-btereir· 8,56 de produto, p,£, 179-180SC.

Exemplo 19 N- E~2-(l-?Tetíl-2-pirrlidinil.)eti J -4, 5-difenil-lll-pirazole-l-ncetomidn (a) 2-buteaodioato (1:1) hemihidrato

Uma solução de 10 g (0,033 moles) de d,5-difeni1--lH-pírasole-l-acetato de etilo do exemplo 1 em 9,6 ml (0,056 moles) de 2-(2-aminoetil)-l-setilpirrolidina foi mantida em agitação a lOO^C duraste 13 horas. Dissolveu-se a reacção em cloreto de metileno, lavou-se várias vezes com água, secou-se sobre sulfato de magnésio e separou-se ate restar um óleo acastanhado-amarele, oissolveu-se o óleo est etanol, adicionou-se 1 equivalente de ácido fumárico & separou-se a solução in vácuo, Cristalizou-se a espuma resultante a partir de acetonitrilo-éter para se obterem 10,6 g de produto, p,f, 109-110SC.

Exemplo 20 N- C2-(lH-ÍEidaaol-4-il)eti£3 -4,S-rtifenll-lK-Pirazole-l-acetaaida (4;l) hidrato

Uma solução de 5,5 g (0,02 moles) de ácido 4,5-di-fenil-lll-pirazole-l-acático do exemplo 12 e 3,5 g (0,022 moles) de carbo· nildiimidnzole em 150 ml de dioxano foi mantida em refluxo durante 2 horas e arrefecida ate cerca de 10SC. Adicionarara-se 3,7 g (o,02 moles) de dieloridrato de histaraina e 5,7 ml (0,04 moles) de trietilamina e mante-ve-se a suspensão agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, COD (metanol a 10% ora éter sobre gel de sílica) mostrou reacção incompleta, pelo que a mistura foi aquecida a 75SC durante raais 2,5 horas. A suspensão íci arrefecida, filtrada, o filtrado foi separado ate cerca de 95 ml d© volume s arrefecida súbitamente. As agulhas resultantes foram separa- —15— 35 10 15

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25 30

0201-) Case 2G12-A

*' IM WR1?20

Ans por filtração e enxaguadas com ias a quantidade rauito pequena de água proporcionar 3,8 g de produto, p.£„ 198-199,520. 2xemplo 21 r4,5^i£enil«lII»pizaizolfe^pi^anpjai>Ja

Por um processo subst ancialmente análogo ao do Uxeia pio 19, espora-se qus ae possa fazer a síntese á& M-metil-r-í- 2-Cl-pipe-ridiail)~4t5-ciífenil-lII-pira2ole-i“propanasiic!a a partir de 4,5-difenil--llVpiraaole-l-propanoato de metilo do exemplo 4 a i3 2«= (uetilamiao }e- tilj piperidiiiíu Exemplo 22 4-(4-ClprpfeaUA-:^^(l-metil°3^plperldinil)Heti.3. r5-fet>il.-lH-p£.?ag.ol6--l-aoetastida per m processo siibstaaeiãlmeiite análogo ao do Sxem pio IO, c-spera-se que se possa fazer a síntese de 4-(4-eloro£enil)-”-£[ (l-Ketil-S-piperidinilJ-raetilQ-S-íenil-líI-pirazole-l-acetamida a partir de 4-(*l-clorof enil)-5-£eni1-lH-pirazole-l-acetato de ctilo úo exemplo 0 a 1-fcetí1-3-piperidinometanami nae Exemplo 23 • Cd-aisetilaiainoKGnllII -4°fenil-:t<3 (3-Piridinil)me til-lli-plrazole-l· -acotamida Por tea processo stíbstaneial&eate análogo ao do exemplo 19, espera-se qtte seja possível fazer a síntese de 5- [jJ-dimôtilarai-no)fenil 1-4 -£eni 1-M-N- 3-pidiai 1 )me ti3Tj,-líT-pi r azole-1 -ricetairdda a pari·* tir de 5-{3-<dinetila!aino)“fenil2 -4-fenil-llt-pirnzole-l-aeetato de etilo do exemplo 11 e 3-*(arainoatil)-piridina«

Exempl<

RA OXO* 3-IIidro~4.5-ái feni l-l!l-pirazole-l-aee tato de etilo ou 1.2-niMclro°*3· -4«5-difeni l-3II-piragol-l-ace tato de etilo

Urna suspensão de 3,3 ml (0,03 moles) de bromoaeeta to de etilo, 3,9 g (0,028 moles) de carbonato de potássio moído anidro e 6.7 g (0,028 moles) de 1,2-dihidro-4,5-difenil-2ii-pirazol-3-ona obtido 35

1 62015 Casa 2512-A Z MAR. 1990

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Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25 paio processo de Gruenanger e Finai (Chemical Abstracts 58:516£ (1963)_ eu 67 ml de acetona foi mantida era agitação em refluxo durante 24 horas. Separou-se o dissolvente in vacuo e crooatografou-se o resíduo sobre uma coluna de gel de sílica com 45 x SCO rara» éluindo com Tom gradiente proveniente de acetato de etilo 0 a 10¾ em hexano, tomando fracçães de 75 ml. As fracçÕGs 5035 continham o produto O-alquiladoj as fracçães 75-70 proporcionaram 1,1 g do produto N-alquilado desejado, p.f. lSl-183aC.

Exemplo 2-5 M-(1-Eti1-4-piperidlnil)-3-hidroxi-4.5-dí £enil-lH-plrazole-lraeetamida

Por um processo substancialneate análogo ao do exemplo IS, espera-se que seja possível fazer a síntese de N-(1-etil-4-pipe-ridinil)-3-hidroxi-4,5-difeni1-lII-pirazole-l-acotaraida a partir de 3-hi-droxi-4,5-di feni l-líl-pirazole-l-acet ato.‘de'etilo ".do- exemplo 25 e 1-etil--4-piperid inamida.

Outros exemplos de (heterociclo)alqui1-substítuído pirazole-l-alcanamidas podem ser sintetizados por meio de processos análogos aos anteriores. Muitos compostos que podem ser utilizados como materiais de partida são descritos no pedido de patente U.S· eopendents 3* N, 7399C de Benis M» Bailey que ê incorporado na presente por referência, A aetividade antiarrítsaica de compostos de acordo com o invento foi demonstrada pelo processo seguinte·

Anestesiaram-se cobaias Duncan Hartley (6GO-0CO gramas) de ambos os sexos uretano (1,4 g/fcg, i.p.) o receberam quantidades adicionais quando necessárias. Estabeleceu-se uma via intravenosa para administração de medicamento por meio da utilização de tubagem raicroboro na veia jugular. A indução de arritmias por cloridrato de aconitina (34 g/2;g) foi avaliada em cobaias de controlo às quais se deu 1 cm'' de solução saturada de cloreto de sódio numa pílula intravenosa antes d© repto lo aconitina.

Os compostos a experimentar foram administrados ia— travsnosemente 10 minutos antes cio repto de aconitina numa doso inicial de 30 rag/kg. Esta doso foi reduzida em animais subsequentes, quando persistiam graves perturbações de ritmo cardíaco durante raais de dois a»iuu- 17- 35 1 62015

Case 2512-A depois da ínjecção na primais·* eobaia sujeita à experiência. Todos os me-dicsEsntos foras? experimentados na dose maximamente tolerada (identificada pela ausência de arritmias no SI® antes do repto de aconitina), Os oca- postos foram administrados ©m solução saturada d© cloreto de sódio na for- 3 ran de- ii^ecções de pílulas de 1 ca (n s 5-9). 10

Mod. 71 10000 ex. 89/07

S©terminaram-se os intervalos de tempo entre injecção de aconitina e o aparecimento d© arritmias. Notou-se especifica-sc-nts o tempo até ao início da (1) primeira contraeçso ventricular prematura (CVP); (ii) primeira sequência sustentada de taquieardia ventricular constituída por 10 ou mais batimentos ventriculares (VTACTí); e (iii) do tempo decorrido até ao aparecimento de fibrilação ventricular coes duração superior a 15 segundos (FVIB). Calcularam-se o tempo médio s o desvio padrão da média até ao aparecimento destas arritmias para cada grupo de tratamento e compararam-se cora controlos concorrentes utilizando uma análise de variância de uma via, Dsfiniu-s© & actividade como uma dessora estatisticamente significativa no início do tempo de duração de CVP» VTACH e ? VID em comparação com valores de controlo. 0 quadro que se segue resume os resultados o- btidos com as experiências fei tas eoa compostos representativos do inven- to, Bxosplo .**>·. CVP Minutos para VTACH FVIB Ooatrclo 1.0-1.9 1.4-2»5 3.1-4.3 13 7.9 10.7 35.4 li 5.1 6.3 25.7 15 2.9 3.0 15,5 16 5.2 15.4 27.0 17 3.6 9.6 30.0 13 3.6 8.0 29.0 16 16.S 20.9 34.4 20 6.3 9.3 2S.0

Os compostos de acordo com o presente invente pedem ser preparados para utilização por meio de procedimentos farmacêuticos -convencionais, isto ê, pela sua dissolução ou suspensão ©u dos sous saia farmacêuticamente aceitáveis mm» veículo farmacêuticaraenie aceitável, 35

Claims (3)

10 15 Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25 30 35 Oaae 2512-A

per exemplo, água, álcool aquoso, glicol, solução de óleo ou emulsão d® óloo-água, para administração parentérica ou oral; ou por moio da sua incorporação em formas de unidades de dosagem como cápsulas ou comprimidos para admirastração oral, isoladamente ou em combinação com adjuvantes e excipieates convencionais, por exemplo, carbonato de cálcio, .amido, lactose, talco, estearato de magnésio, goma acacia, etc. A percentagem de componente activo na composição o sétodo de tratamento ou prevenção tíe arritmia pode variar de maneira a obtor-se uma dosagem apropriada. 0 dosagem administrada a um paciento em particular varia conforme o entendimento cio medico, que utiliza como critérios: a via déadminístração, a duração do tratamento, o tamanho q o estado do paciente, a potência do componente activo, e a resposta de pacienta. Utaa quantidade de dosagem eficaz de componente activo pode ser assiPi determinada polo médico, tendo em conta todos os critérios e servindo-se do seu melhor julgamento do comportamento do paciente» 0 Depósito do primeiro pedido para o Invento acima descrito foi eíectuado nos Estados Unidos da América ea 22 de Março de 19SO sob o n2. 07/327.218. - R S I V I N DIC AÇÕES-is.- Processo para a preparaçãodo um composto que tem a fórmula

ou Ia -19-

OU 10 15

(CH ) C-íHtSI.,) “A £*» Ei Λα J31 lb Mod. 71-10000 ex. -89/07 20 25 30 ou -:le um seu sal de adição de ácido, na qual 1 / , H e hidrogénio ou alquilo Inferior; iTe B , indepsndentemente isn do outro, são hidrogénio, hi- drosi, alquilo inferior, alcojsi inferior, alquilamino ia- feriou, alquilam!d© inferior-, alquilsulfcnsrrsido inferior nitro, aaino, cian© ou halo; 4 / , R e hidrogénio ou hidro:ci; m 6 um ou dois; pé um, dois ou três; e A ê m heterociclo com cinco ou seis elementos que contem carbono, hidrogénio e azoto e ligado a (CH?) num carbono ou A ó um heterocido com cinco ou seis elementos, substituído por tan grupo alquilo inferior, que contém ear-bono, hidrogénio e azoto © ligado a (GI-L) num carbono, ò p* cnracterizado por se fazer reagir um composto correspondento que tea a formula lia ou Ilb »20— 35 G2C15 Case 2512-Λ

Moei. 71 -10000 ex. 89/07

lia Ilb esj qlie zp £ alquilo inferior ou hidrogénio com um composto correspondente que tom a fórmula III H1 25 I H-iHCII ) -A III 2 p aa qual guando ^or hidrogénio» o referido ácido livre que tem a fórmula lia o Hb será activado antes da reacção cosi o composto que tem a fórmula III, 30 e, caso se deseja» se transformar uma base livre obtida ntan sou sal de adição de acido*

23,- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por m ser um. 3®·- Processo de acordo com a reivindicação 2, earactcrizado por na fórmula Ib R4ser hidrogénio e m ser 1. •21· 35 63015 Case 3512"A 43.=· Processo de acordo com a reivindicaçã©:3, caraeierizado por p ser dois. õs*~ Processo de acordo com a reivindicação 4, enraeterizado por Λ ser -um imidazol· 63." Processo de acordo cora a reivindicação 5» cnracterizad© por se preparar N-jjS-CUJ-imidazol-4-i 1 )eti J “4,5-difenil" ~ iil—pi razol-l-ac etami da· 7&." Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizndo por A ser uma pirrolidina substituída por alquilo inferior 10 8δ.- Processo de acordo com a reivindicação 7, earacterizado por se preparar N-JjS"(1-metil-2-pirrolidini 1 )e t i "4fS“ diíoni l"lií-pirasol-l~acetamída · Lisooa,

16.Ka.W0 15 Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25 30 Por ST?’RLING URUO INC* O AS5NTE OFICIAI.

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