PT93376A

PT93376A - Processo de preparacao de um sistema intravenoso para libertar um agente benefico

Info

Publication number: PT93376A
Application number: PT93376A
Authority: PT
Inventors: Felix Theeuwes; John Urquhart
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1989-03-08
Filing date: 1990-03-08
Publication date: 1990-11-07
Also published as: DE69001432D1; CA2011629A1; DK0462213T3; GR900100162A; EP0462213B1; ES2040117T3; WO1990010467A1; AU5334690A; ATE88361T1; US4969872A; GR1000434B; JPH04504970A; AU629926B2; DE69001432T2; EP0462213A1

Description

TITULAR:

ALZA CORPORATION EPÍGRAFE: "PROCESSO DE PREPARAÇAO DE UM SISTEMA INTRAVENOSO PARA LIBERTAR UM AGENTE BENEFICO"

Μ E Μ O R I A D ESC R I T I V A

Campo do invento 0 presente invento diz respeito a um sistema intravenoso de libertação, e a uma camâra de formulação contendo um dispositivo de libertação de fármaco. 0 invento refere-se também a um método de administração parentérica (e.g., intravenosa) de um fármaco, e a um método de formulação de fármaco, durante a administração parentérica.

Antecedentes do invento A administração parentérica de medicamentos liquidos é uma prática clinica corrente. Os liquidos são geralmente administrados por via intravenosa, e esta prática é já parte integral do tratamento diário dos pacientes clinicos e cirúrgicos. Os liquidos mais vulgarmente administrados são o sangue e seus substituintes, soluções de dextrose, soluções 1

electroliticas e salinas. A administração dos liquidos faz-se, geralmente, através de um sistema de libertação intravenosa (IV), estando um recipiente colocado acima do paciente, recipiente este que contém um liquido que flui através de um conjunto de catéter e agulha hipodérmica, ligado ao paciente. A administração intravenosa de liquidos é uma componente valiosa e importante, que contribui para a optimização do tratamento do paciente. Contudo, não é nem um meio nem um método satisfatório para a administração constante de um agente benéfico, tal como um fármaco.Os agentes benéficos têm sido administrados intravenosamente por um dos seguintes métodosí(1) desligar ou retirar temporariamente o sistema IV de administração do agente ao paciente, administrando depois o fármaco por injecção hipodérmica (ou através da linha IV desligada, ou directamente na veia do paciente), seguida da reinserção do sistema IV no paciente; (2) adicionar o agente ao liquido IV contido no recipiente , o qual é depois transportado para o paciente através do fluxo de liquido; (3) adicionar o agente ao liquido IV contido num recipiente secundário (chamado "partial fill"), que é depois ligado à linha primária IV; (4) adicionar o agente a um liquido IV contido num recipiente auxiliar que é depois ligado à linha primária IV; ou (5) administrar intravenosaraente o liquido IV que contém o agente benéfico, com o auxilio de uma bomba. 0 uso destas técnicas apresenta grandes desvantagens. Por exemplo, . requerem frequentemente uma preformulação do agente medicado pelo farmacêutico hospitalar ou pelo pessoal de enfermagem. Requerem, frequentemente, ligaçOes 2

separadas para a junção da linha do fluxo do fármaco à linha primária IV, o que torna a administração intravenosa ainda mais complicada. 0 uso de bombas pode produzir pressões que podem variar no local de libertação e que podem dar origem a tromboses. Finalmente, a taxa de libertação de agente no paciente, é muitas vezes desconhecida bem como não controlada, mas sim dependente da taxa do fluxo de fluido IV.

Eckenhoff et al na patente norte-americana 4.474.575 apresenta um aparelho de administração IV (figura 6) que permite um excelente controlo sobre a taxa à qual o agente benéfico é administrado ao paciente. Infelizmente, o sistema apresentado por Eckenhoff et al não se adapta facilmente a um aparelho de administração IV convencional que inclui, geralmente, um recipiente de fluido IV, uma câmara de gotejamento para determinação visual da taxa do fluxo do fluido IV que sai do recipiente, um filtro bacteriano, e terminando num conjunto adaptador-agulha que é aplicado a uma veia de um animal de sangue quente (e.g., um paciente humano). Para se poder adaptar o dispositivo de Eckenhoff a um aparelho de administração IV convencional, tem de ser inserida uma linha de fluido IV secundária na linha IV primária, o que complica a administração intravenosa.

Em resposta a estas dificuldades, Theeuwes na patente norte-americana 4.511.353 (e nas patentes norte-americanas relacionadas 4.740.103; 4.740.200 e 4.740.201) desenvolveu uma câmara de formulação para se adaptar facilmente a um aparelho convencional de administração IV. A câmara de formulação está 3

adaptada para conter um dispositivo de libertação do fármaco para libertar fármacos ou outros agentes benéficos no fluido IV, que circula ao longo da câmara de formulação. 0 dispositivo de libertação do fármaco na câmara de formulação é seleccionado a partir de bombas osmóticas elementares (Figuras 2a, 2b, 9, 10 e 11), membranas controladoras da taxa de libertação que rodeiam um reservatório de fármaco ( Figuras 3-5,12 e 13) e uma matriz de polimero contendo o fármaco, sendo este capaz de se difundir através da matriz para o fluxo de fluido IV ( Figuras 6-8 ). Todos estes dispositivos oferecem a vantagem de se poder controlar a taxa de libertação à qual o fármaco ou outro agente benéfico é libertado no fluido IV, independentemente da taxa de fluido IV que circula ao longo da câmara de formulação.

Apesar destes inventos representarem avanços significativos nestas técnicas, continua a haver necessidade de se ter uma câmara de formulação de fármaco que possa permitir um controlo ainda maior sobre a taxa à qual um agente benéfico, tal como um fármaco, é introduzido num fluido IV que corre num aparelho de administração IV Standard.

Assim, é um objectivo deste invento fornecer um sistema de libertação parentérico (e.g., intravenoso) que liberte um agente a uma taxa controlada para um fluxo de fluido parentérico, para optimização do tratamento do animal (e.g., um humano) cujo prognóstico beneficie da libertação parentérica.

Um outro objectivo deste invento é fornecer um sistema de libertação intravenosa com uma câmara de formulação de agente que compreende um dispositivo de libertação de agente para 4

admissão de agente a uma taxa controlada pelo dispositivo de libertação, em vez de ser controlada pela taxa de fluxo do fluido intravenoso que circula ao longo do sistema, de maneira a optimizar o tratamento de um paciente sujeito a um sistema de libertação intravenosa. E ainda outro objectivo deste invento fornecer um sistema de terapêutica intravenosa que inclui um recipiente de fluido médico intravenoso e uma câmara de formulação do fármaco, que compreende um dispositivo de libertação de agente que pode libertar fármaco para um fluxo de fluido IV, a uma taxa variável e que é controlada, com precisão, pelo dispositivo.

Exposição do invento

Vai-se ao encontro destes e outros objectivos através de ura formulador do agente, de um sistema de administração parentérica e de um método para controlo da administração parentérica do agente benéfico ao animal. 0 formulador do agente compreende uma câmara que possui um dispositivo de entrada e salda de fluido, de forma a manter através dela um fluxo continuo de fluido parentérico aceitável. Um dispositivo de libertação de agente é colocado na câmara. 0 dispositivo de libertação contém um agente benéfico para ser distribuído para o fluido parentérico.

Numa configuração, o dispositivo de libertação tem uma porção de parede semipermeável ou microporosa que é permeável ao fluido parentérico e substancialmente impermeável ao agente. 0 5 1 dispositivo de libertação da primeira configuração compreende, também, uma passagem através da qual o agente é libertado para o fluido a uma taxa controlada. Numa segunda configuração, o dispositivo de libertação compreende uma porção de parede de difusão a qual é hidratada pelo fluido parentérico e que permite ao agente benéfico, que é solúvel no fluido parentérico, difundir-se através da porção de parede a uma taxa controlada, libertando-se no fluido. Numa terceira configuração, o dispositivo de libertação compreende uma matriz de polimeros contendo um agente benéfico. A matriz de polimeros tem a propriedade de libertar o agente benéfico a uma taxa controlada ao longo de um intervalo de tempo, quando exposta ao fluido parentérico. 0 formulador de agente inclui, também, um meio de variar, ajustavelmente, a área de superficie da porção de parede, ou matriz, que está exposta ao fluxo de fluido, ao longo da câmara.

Quando a primeira configuração está em funcionamento, o fluido parentérico que flui ao longo da câmara contacta com uma área pré-determinada da porção de parede semipermeável ou microporosa e é ai embebido. 0 fluido embebido faz com que o agente seja libertado do sistema, através da passagem, para o fluxo de fluido. Na segunda configuração, o fluido parentérico que flui ao longo da câmara, contacta uma área pré-determinada da porção de parede de difusão, o que faz com que o agente benéfico se difunda através desta. Na terceira configuração, o fluido parentérico que circula ao longo da câmara , contacta uma área 6 pré-determinada da matriz de polimero, o que faz com que o agente benéfico seja libertado para o fluido. Em todas as configurações, o agente benéfico é libertado pelo dispositivo de libertação a uma taxa que é variável, que é substancialmente controlada pela área da porção de parede exposta ao fluido, ou pela área da matriz exposta ao fluido, e que é substancialmente independente da taxa volumétrica do fluxo de fluido que circulaa ao longo da câmara.

De preferência, o agente benéfico compreende um fármaco, e o formulador de agente é posicionado dentro de um sistema de administração intravenosa que inclui um recipiente de fluidos intravenosos farmaceuticamente aceitáveis, e um aparelho de administração intravenosa, usado para libertar um fluido intravenosamente aceitável para um paciente humano. 0 presente invento fornece, também, um método para a administração parentérica controlada de um agente benéfico a um animal. 0 método compreende as seguintes etapas: (a) colocar um dispositivo de libertação de agente numa câmara de formulação de agente, tendo uma comunicação de entrada com um recipiente, de um fluido parentérico farmaceuticamente aceitável, e uma comunicação de saida com o animal; (b) permitir que o fluxo do fluido parentérico, que é um transportador do agente, passe do recipiente para o animal, através da câmara.

Numa configuração, o dispositivo de libertação tem uma porção de parede semipermeável ou microporosa que é permeável ao fluido parentérico e substancialmente impermeável ao agente. 0 7

dispositivo de libertação da primeira configuração também inclui uma passagem através da qual o agente é libertado para o fluido. Numa segunda configuração, o dispositivo de libertação tem uma porção de parede de difusão, que é hidratada pelo fluido parentérico e que permite ao agente difundir-se através da porção de parede a uma taxa controlada, libertando-se no fluido. Na terceira configuração, o dispositivo de libertação compreende uma matriz de polimero contendo um agente benéfico. A matriz de polimero tem a propriedade de libertar o agente a uma taxa controlada ao longo de um intervalo de tempo, quando exposta ao fluido parentérico. 0 método inclui, também, a etapa de variar, ajustavelmente, a área da superfície da porção de parede ou da matriz que está exposta ao fluxo dè fluido que circula ao longo da câmara.

Quando a primeira configuração está em funcionamento, o fluido que circula ao longo da câmara contacta uma área pré-determinada da porção de parede semi-permeável ou microporosa , e é ai embebido. Isto faz com que o agente benéfico seja libertado do dispositivo para o fluxo de fluido, através da passagem. Na segunda configuração, o fluido parentérico que circula ao longo da câmara contacta uma área pré-determinada da porção de parede de difusão, fazendo com que o agente benéfico se difunda por ai. Na terceira configuração, o fluido parentérico que circula ao longo da câmara, contacta uma área pré-determinada da matriz de polimero, fazendo com que o agente benéfico seja libertado no fluido. Nestas três configurações, o agente é libertado a uma 8 taxa que é variável, que é substancialmente controlada pela área da porção de parede ou pela área da matriz exposta ao fluido, e é substancialmente independente da taxa volumétrica do fluxo de fluido que circula ao longo da câmara. 0 método é eficaz na administração do agente benéfico ao animal, em quantidades benéficas e eficazes, ao longo de um prolongado periodo de tempo. De preferência, o método é usado para libertar fármacos intravenosamente num paciente humano.

Breve descrição das figuras A Figura 1 mostra uma vista em perspectiva do formulador de agente 30, usado no sistema de libertação intravenosa 10; A Figura 2 mostra uma secção de uma configuração do formulador do agente, de acordo com o presente invento; A Figura 3 mostra uma secção de outra configuração de um formulador de agente, de acordo com o presente invento; e A figura 4 é uma secção de uma outra configuração de um formulador de agente, de acordo com o presente invento.

Na Descrição e nos esquemas, as partes semelhantes em figuras relacionadas, estão identificadas por números idênticos. 9

Modos de realização do invento A Figura 1 ilustra um sistema de libertação intravenosa em funcionamento, designado geralmente pelo número 10, mostrando o posicionamento do formulador de agente 30 incluído. O sistema 10 compreende o recipiente 12 que contém o fluido 13, próprio para administração intravenosa , e um aparelho de administração geralmente designado por 14. 0 fluido 13 no recipiente 12 será tipicamente um medicamento fluido i.e., uma solução esterilizada tal como uma solução aquosa de dextrose, salina e/ou electrolitica. 0 fluido 13 é um veiculo para administração intravenosa de um agente farmacêutico para o receptor. O recipiente 12 é feito a partir de vidro ou plástico e é um tubo sem ar selado em vácuo e por isso utilizado com um aparelho de administração que possui um dispositivo com um filtro para a entrada de ar. Outros tipos de recipientes tal como o tubo com ar, selado em vácuo, ou de tipo não ventilado, podem ser usados com o mesmo propósito. Estes recipientes alternativos não requerem um filtro de ar no aparelho de administração 14. O recipiente 12 pode ter uma estrutura rigida, semi-rigida ou flexivel, e está usualmente adaptado para ser utilizado numa posição invertida de um suporte 15 por uma manete 16 que liga ou rodeia o recipiente 12. 0 colo do recipiente 12 está fechada por uma tampa 17 geralmente feita de borracha e estanque ao ar. O aparelho de administração 14 e o recipiente 12 estão interligados por meio de um fecho 17, com uma das extremidades de um espigão oco 18, ligado a um aparelho de administração 14 ou 10 fazendo parte deste. 0 espigão 18 está equipado com uma entrada de ar lateral 19. A outra extremidade do espigão 18 é maior e encaixa com precisão na câmara de gotejamento 22. A câmara de gotejamento 22 retém o ar contido no aparelho 14, e facilita o ajuste da taxa de fluxo do fluido intravenoso 13 do recipiente 12 enquanto o fluido goteja. 0 dispositivo de saida de fluxo, existente na parte inferior da câmara de gotejamento 22, está ligado a um primeiro segmento da tubagem 23, que encaixa no formulador de agente 30, cujos elementos estão apresentados na figura 2. Um segundo segmento da tubagem 25, liga o formulador de agente 30 a um filtro bacteriano 27, Um terceiro segmento da tubagem 29 estende-se do filtro 27 a um local receptor da infusão do agente, terminando num conjunto de adptador e agulha 28 que é inserido numa veia de um animal de sangue quente 20, apresentado como sendo um braço humano. A fita adesiva 32 segura firmemente o conjunto de adaptador e agulha 28 no braço receptor. O aparelho de administração pode também incluir um par de grampos de tubagem 24 e 26, localizados em qualquer dos lados do formulador 30, que pode ser usado para guiar ou parar o fluxo de fluido intravenoso através do sistema intravenoso de libertação 10. 0 formulador de agente 30, tal como se mostra na figura 2, é o único componente do sistema de libertação intravenosa 10. 0 formulador de agente 30 compreende uma parede 32 formando uma câmara 34. Uma válvula 31 de libertação de ar de formato ("design") convencional pode ser, facultativamente, fornecida na parede 32 para admissão ou libertação de ar da câmara 34 de modo 11 a ajustar o nivel do fluido 35. 0 dispositivo de libertação de agente 40 está inserido dentro da câmara 34. 0 dispositivo 40 contém um agente benéfico 44 a ser libertado para o fluido IV 13. O agente benéfico 44 apresenta um gradiente de pressão osmótica através da parede 41, do dispositivo 40, contra o fluido IV 13 na câmara 34. O agente benéfico 44 pode compreender um agente que apresente um gradiente de pressão osmótica, ou, por outro lado, o agente 44 pode compreender um fármaco misturado com um soluto osmoticamente eficaz, tal como cloreto de sódio, cloreto de potássio, etc., que apresentam uma pressão osmótica significativamente maior do que a do fluido no formulador 30. Um fixador 36 mantém o dispositivo 40 fixamente posicionado dentro do formulador 30, permitindo a livre passagem do fluido IV através do formulador 30. A parede 32 pode ser constituída de vidro, plástico, etc., sendo, de preferência, um material transparente permitindo que o enfermeiro ou o técnico médico possa ver o nivel 35 do fluido IV 13 contido no formulador 30. 0 formulador 30 pode, também, ser uma unidade de duas peças envolvendo o dispositivo de libertação 40, ou o formulador 30 pode compreender uma portinhola para admissão do dispositivo de libertação 40.

Tal como se mostra na figura 2, a superfície exterior da parede 41 dispõe de uma série de marcas 45 ao longo desta. Como a parede 32 do formulador 30 é feita de material transparente, o técnico hospitalar pode facilmente determinar o nivel 35 da interface ar/liquido em relação às marcas 45, no dispositivo de libertação 40. 0 nivel de interface 35 pode ser 12 ajustado de várias maneiras. Por exemplo, a parede 32 do formulador 30 pode ser constituida de um material flexivel e transparente, tal como polietileno ou cloreto de polivinilo plasticizado. 0 tubo 25 é, inicialmente, fechado hermeticamente e o formulador 30 é simplesmente apertado pelo técnico, fazendo com que o ar, dentro da câmara 34, se desloque ou para o recipiente de fluido 12 ou através da válvula de libertação de ar 31.

Alternativamente, uma pompette e um catéter (que não estão representados nas figuras) podem estar ligados à válvula 31. Depois da câmara 34 estar completamente cheia de fluido 13, provoca-se a entrada de ar para a câmara 34 bombeando a pompette do conjunto pompette/catéter, de maneira a baixar o nivel 35 até ao ponto desejado. Uma válvula de controlo pode também ser disposta no conjunto pompette/catéter, o qual pode ser aberto para libertar o ar da câmara 34 de modo a baixar o nivel 35. Podem ainda ser utilizados outros métodos conhecidos de ajuste do nivel 35 da interface ar/liquido dentro da câmara 34. 0 dispositivo de libertação de agente 40, na configuração apresentada, pode ser uma bomba osmótica de taxa controlada, do tipo descrito por Eckenhoff et al na patente norte-americana no 3.987.790. O dispositivo 40 compreende uma parede exterior 41 semipermeável ou microporosa, que é permeável ao fluido 13 e é suficientemente impermeável ao soluto 44 de modo a criar um diferencial de pressão osmótica através da parede 41. A parede 41 pode ser constituida por um material tal como acilato de celulose, diacilato de celulose, triacilato de celulose, acetato de celulose, diacetato de celulose, triacetato de 13 celulose. A parede externa 41 envolve e forma um compartimento interior que contém o agente benéfico 44, De um modo geral, quando a parede externa 41 é constituída por uma membrana semipermeável ou microporosa, o dispositivo 40 terá uma passagem 47 prolongando-se através da parede exterior 41 de tal modo que uma solução do fármaco ou outro agente benéfico, pode ser bombeada para a câmara 34. Na configuração apresentada, um catéter oco de extremo aberto é ligado à passagem 47 através da parede semipermeável/microporosa 41. O extremo aberto 43 do catéter 42 está posicionado abaixo do dispositivo 40. Desta maneira, o agente benéfico 44 é libertado do dispositivo 40 , através do catéter oco 42, directamente para o fluido IV 13.

Quando a parede 41 é constituída por um material semipermeável ou microporoso que é permeável ao fluido IV 13, o fluido IV 13 entra na câmara 34 e é embebido através da porção de parede 41 semipermeável/microporosa que é submersa no fluido IV 13. 0 fluido IV 13 é embebido através da parede 41 para o dispositivo 40 que contém o agente benéfico 44, numa situação que tende para o equilíbrio osmótico. A taxa à qual o fluido IV entra no dispositivo 40 é determinada pela área da superfície da parede semipermeável/microporosa 41 que está submersa no fluido IV 13, e também pela permeabilidade da parede 41 e pelo gradiente osmótico através da parede 41. 0 fluido IV que entra no dispositivo 40 forma uma suspensão ou uma solução do agente 44 que é conduzido através do cateter 42 ao longo de um prolongado periodo de tempo. A taxa de libertação do agente 44 para o fluido IV é controlada pelo dispositivo 40 e é independente da taxa de fluxo do fluido 14 IV e do pH do fluido IV na câmara 34. Na configuração apresentada na figura 2, que utiliza uma parede semipermeâvel 12, o agente benéfico 44 é libertado através do cateter 42 para o liquido 13. Contudo, está ainda no âmbito deste invento, a utilização do dispositivo de libertação 40 compreendendo uma passagem 47 no extremo inferior, em cuja situação não é necessário um catéter 42.

Outros dispositivos de libertação que funcionam através de agentes osmóticos, podem também substituir o dispositivo de libertação de agente osmótico apresentado 40. Exemplos de dispositivos de libertação osmóticos adequados são apresentados nas patentes norte-americanas 3.760.984; 3.845.770; 3.995.631 e 4.111.202, cujas apresentações são dadas aqui para referência.

Numa segunda configuração, a parede exterior 41 é constituida por uma membrana de difusão que é hidratada pelo fluido IV 13. Só a parte da parede que está submersa no fluido IV 13 fica hidratada. 0 agente benéfico 44 pode difundir-se através da porção de parede 41 que está hidratada, para o fluido IV 13. Quando a parede 41 é constituida por um material que actua como membrana de difusão, o agente benéfico 44 deverá ser solúvel no fluido IV 13 e não haverá passagem 47 de libertação de fármacos no dispositivo 40. A composição da porção de parede de difusão 41 pode ser seleccionada a partir de materiais que actuam como membranas de difusão conhecidos, de acordo com o tipo de agente benéfico que está a ser libertado pelo dispositivo 40. De um modo geral, a parede de difusão 41 é constituida por um polimero que permite ao fármaco ou a outro agente benéfico 44 contido no 15 dispositivo 40, difundir-se por ai para o fluido IV 13. Quando o fluido IV 13 contacta o exterior da parede de difusão 41, o agente benéfico 44 difunde-se através da porção de parede membrana 41 que é molhada pelo fluido IV 13. Os polímeros de difusão mais comuns são polímeros de olefinas, polímeros de vinilo, polímeros de condensação, polímeros de adição, polímeros de borracha e polímeros de silicone, e, em particular, polietileno, polipropileno, acetato de polivinilo, acetal de polivinilo, cloreto de polivinilo, poliamidas, poliesteres, borracha de butadieno, polímeros de organo-silicone e copolimeros destes.

Quando o dispositivo 40 liberta um fármaco hidrofilico, a parede de difusão 41 é constituída, de preferência, de material hidrofilico ou microporoso. Exemplos de materiais hidrofilicos convenientes incluem poliuretanos, alcoôis polivinilicos, poliamidas e celofane.

Quando o dispositivo 40 liberta um fármaco lipofilico, a parede de difusão 41 é constituída, de preferência, por material lipofilico. Exemplos de materiais lipofilicos convenientes incluem borrachas naturais, borrachas de silicone, Hytrel® (elastómero de poliester termoplástico vendido por E.I.Dupont de Nemours de Wilmington, DE), etileno-acetato de vinilo (EAV), cloreto de polivinilo e Kraton®(copolimero de estireno-butadieno, vendido pela Shell Chemical CO. de Houston, Texas).

Quando o dispositivo 40 liberta um polipéptido, proteina, ou outra macromolécula, a parede de 41 é constituída, 16

de preferência, por um material microporoso. Os poros de um material microporoso terão geralmente dimensOes inferiores a 0.2 μιη e, de preferência, dimensOes entre 0,1 e 0,2 μπι. Exemplos de materiais microporosos convenientes incluem Celgard®- ( pelicula microporosa de polipropileno vendida por Celanese Chemical Co. de Dallas, Texas), celofane, aglomerados de vidro, vidro "vycor", vidro poroso e membranas microporosas do tipo utilizado em conhecidas bombas osmóticas elementares.

Tal como no caso dos dispositivos de libertação que funcionam através de agentes osmóticos que utilizam paredes semipermeáveis/microporosas 41, o dispositivo de difusão também liberta o agente benéfico 44 para o fluido 13 a uma taxa variável e que depende da área da superfície da parede 41 que está exposta ao (i.e., é hidratada pelo) fluido 13, dentro da câmara 34.

Portanto, ao usar um dispositivo de libertação 40 que é ou semipermeável ou de difusão, o técnico pode variar, com precisão, a taxa de libertação de agente 44 do dispositivo 40, variando o nivel 35 da interface ar/liquido dentro da câmara 34. Quando praticamente todo o dispositivo 40 está submerso no fluido IV 13, o dispositivo de libertação 40 libertará o agente benéfico 44 à taxa máxima. Por outro lado, quando só uma parte daquele está submersa no fluido IV 13 (i.e., quando o nivel 35 da interface ar/liquido está num nivel inferior àquele representado na figura 2), o dispositivo de. libertação 40 libertará o agente benéfico 44 a uma taxa relativamente baixa. Como será apreciado, pelos especialistas nestas técnicas, a taxa de libertação do agente 44 pode ser facilmente ajustável ajustando, simplesmente, 17 o nivel 35 da interface ar/liquido em relação às marcas 45 dispostas no dispositivo 40.

Uma terceira configuração de um dispositivo de libertação de agente (que nâo está representado nas figuras) que pode ser usado no formulador 30 do presente invento, compreende uma matriz polimérica contendo o agente . Quando a matriz está exposta ao fluido IV 13, liberta o agente benéfico ai disperso a uma taxa controlada. A taxa de libertação do agente depende da área da superfície da matriz que está exposta ao fluido IV. Matrizes poliméricas convenientes são conhecidas nestas técnicas e sâo apresentadas nas patentes norte-americanas 3.921.636; 4.066.747; 4.070.347; 4.190.642; 4.246.397; 4.281.654; 4.303.637; 4.304.765; 4.432.964; e 4.478.818. A apresentação das partes relevantes destas patentes sao aqui inseridas, para referência.

Na configuração representada na figura 2, o formulador 30 é, simultâneamente, uma câmara de gotejamento e envólucro do dispositivo de libertaçaâo 40. 0 formulador de agente 30 é usado para se obter uma taxa de fluxo de gotejamento desejada do fluido IV 13. Por exemplo, o formulador de agente 30 pode ter uma taxa rápida de gotejamento para adultos, ou pode ter uma taxa lenta de gotejamento para uso pediátrico. O formulador de agente 30 pode ser feito com várias dimensões da entrada para controlo da taxa de gotejamento, ou, por outro lado, a taxa de gotejamento pode ser controlada por uma mola reguladora, na tubagem que conduz, para esse local, o fluido. 0 formulador de agente 30 pode libertar, por exemplo, de 2 a 75 gotas por minuto ao longo de um periodo que pode ser desde 1 minuto até 1 hora. De preferência, o 18

terapeuta ajustará a taxa de fluxo para um valor entre 2 e 20 gotas por minuto,ou tendo em atenção as necessidades do doente. A administração de agente que é independente da taxa volumétrica do fluxo de fluido intravenoso, é extremamente vantajosa já que não é necessário um controlo cuidadoso da taxa de fluxo volumétrico do fluido intravenoso, através da câmara de formulação. Desta maneira, ajustes consecutivos do fluxo pelos técnicos médicos, ou o uso de dispendiosos monitores de fluxo automatizados, não é necessário. Esta operação também oferece a vantagem de que a formulação de agente e de fluido intravenoso se processa automaticamente in situ dentro do formulador 30. O presente invento elimina a necessidade de o agente ser formulado numa solução parentérica por um farmacêutico e elimina também a necessidade de o agente ser embalado à parte do recipiente de fluido intravenoso 12. Outra vantagem oferecida por este invento é a facilidade com que o sistema de libertação intravenoso 10 pode ser esterilizado. Já que o formulador de agente 30 e o dispositivo de libertação de agente 40 são compativeis com as técnicas convencionais de esterilização usadas para esterilizar os sistemas intravenosos de terapia, o formulador de agente 30 e o dispositivo de libertação de agente 40, podem ser incorporados no dispositivo intravenoso 10, aquando da confecçâo deste e, então, esterilizados. A figura 3 representa outro formulador de agente designado por 130. 0 formulador 130 compreende uma parede 132 e um envólucro 150, com uma série de dispositivos de libertação de agente 140a, 140b e 140c. A parede 132 e o envólucro 150 formam 19 uma câmara interna 134. Nesta configuração, a câmara 134 é continua e completamente enchida com o fluido IV que entra através da tubagem 23 e sai pela tubagem 25.

Cada um dos dispositivos de libertação de agente 140 pode ser deslocado dentro de uma abertura cilíndrica 151 no envólucro 150 na direcçâo da seta A. Então, cada dispositivo de libertação 140 pode ser prolongado para, ou recolhido de a câmara 134. Um ou mais anéis-0 152 produzem um tampão estanque ao fluido, entre o envólucro 150 e o dispositivo de libertação 140. Quando a parede 141 é composta de um material semipermeável ou microporoso, um orificio de libertação de agente 147 é fornecido no extremo do dispositivo 140, que se prolonga para a câmara 134. A disposição dos dispositivos de libertação 140 em relação aos anéis-0 152 pode ser ajustada de acordo com os meios convencionais. Podem ser dispostas marcas 145 nos dispositivos 140 e/ou no envólucro 150, permitindo ao técnico hospitalar o ajuste certo do comprimento do dispositivo 140, que se prolonga para lá do anel-0 152 mais à esquerda para dentro da câmara 134 e, permitindo, desta maneira, o ajuste da área da parede 141 que está exposta ao fluido IV na câmara 134.

Em funcionamento, o fluido IV entra na câmara 134 e é embebido através da porção de parede semipermeável/microporosa 141 que se prolonga para lá dos anéis-0 152. O fluido IV é embebido através da porção de parede 141 exposta, para o dispositivo 140 , numa situação que tende para o equilibrio osmótico. 0 fluido IV é embebido pelo dispositivo 140 , a uma taxa determinada pela área da superfície da parede 141 que se 20

prolonga para a câmara 134 para lá dos anéis-0 152, assim como pela permeabilidade da parede 141 e pelo gradiente osmótico através da parede 141. 0 fluido IV embebido forma uma suspensão ou uma solução do agente benéfico que é conduzido através do orificio de libertação 147 para ó fluido IV dentro da câmara 134 ao longo de um prolongado periodo de tempo. A taxa de libertação de agente para o fluido IV é controlada, principalmente, pela área da superfície da parede 141 que se prolonga para lá dos anéis-0 152 para a câmara 134 e, portanto, exposta ao fluido IV. 0 dispositivo de libertação 140c, que se situa na posição mais baixa de todos os dispositivos 140, ilustra uma configuração alternativa do dispositivo de libertação 140a. 0 dispositivo de libertação 140c tem uma câmara interna que está cheia com um agente benéfico 144. A câmara interna é dividida em três subcâmaras pelos divisores 148. Os divisores 148 sâo impermeáveis tanto ao fluido IV como ao agente benéfico 144. Cada uma das três subcâmaras contem uma dose predeterminada do agente benéfico 144. Quando a parede 141 do dispositivo de libertação 140c é composta de um material semipermeável ou microporoso, que é significativamente impermeável à passagem do agente 144, cada subcâmara do dispositivo 140c dispõe do seu próprio orificio de libertação 147. Podem ser dispostas marcas no exterior do dispositivo de libertação 140c permitindo que o técnico hospitalar exponha sómente a subcâmara mais à esquerda (i.e,, para libertação de uma única, e prédeterminada dose de agente 144) ao fluxo de fluido IV através da câmara 144. Depois da primeira dose ter sido completamente libertada, o dispositivo de 21

libertação 140 pode ser ainda prolongado para dentro da câmara 134 para libertar segundas e terceiras doses, se desejado.

Um dispositivo 160, para ajustar o posicionamento de qualquer dos dispositivos de libertação 140, é, também, representado conjuntamente com o dispositivo de libertação 140c, na figura 3. O dispositivo 160 compreende um dispositivo tipo micrómetro, e inclui um pistão 161 que é ligado a um extremo do dispositivo de libertação 140c, um envólucro 162, um cilindro 164 e um manipulo rotativo 166. Ao rodar o manipulo 166, o pistão 161 é prolongado para a abertura 151, empurrando, portanto, o dispositivo de libertação 140c para a câmara 134. As marcas 163 estão dispostas no cilindro 164 para permitir ao técnico a determinação da extensão do dispositivo de libertação 140c que entra na câmara 134.

Numa segunda configuração, a parede 141 é composta de um material que actua como membrana de difusão. A libertação do agente benéfico para o fluido IV é conseguida fazendo com que o agente benéfico se difunda através da parede da membrana 141 , em vez de o fluido IV ser ai embebido. Quando o dispositivo de libertação 140 utiliza a parede de difusão 141, o agente benéfico deve ser solúvel no fluido IV e não é fornecido orificio de libertação 147. Tal como com o dispositivo de libertação semipermeável 140, a taxa de libertação do agente benéfico do dispositivo de libertação de difusão 140 , para o fluido IV, é controlada pela área da superfície da parede 141, que se prolonga para lá dos anéis-0 152, para dentro da câmara 134 e que, portanto, está exposta ao fluido IV. 22

Na configuração representada na figura 3 (e assumindo que todos os três dispositivos 140 são de construção e composição idêntica), o dispositivo de libertação 140 colocado mais acima, liberta agente benéfico a uma taxa relativamente elevada (já que uma grande percentagem da sua parede 141 está exposta ao fluido IV), o dispositivo de libertação intermédio 140 liberta o agente benéfico a uma taxa média, enquanto que o dispositivo 140 situado mais abaixo liberta o agente benéfico a uma taxa desprezável (dado que apenas uma parte desprezável da parede é que está em contacto com o fluido IV). E óbvio que está nos objectivos deste invento a utilização de um, dois, três ou mesmo mais dispositivos de libertação 140, dentro de um só formulador 130.

Em alternativa aos dispositivos semi-permeáveis, microporosos e de difusão, até aqui descritos, o dispositivo de libertação 40 representado na figura 2 e os dispositivos de libertação 140 representados na figura 3 podem ser compostos de uma matriz de polimero contendo um agente benéfico ai disperso. A matriz de polimero pode ser composta dos mesmos materiais em matriz supra descritos, no contexto do dispositivo 40. A matriz pode possuir qualquer forma, tal como um cilindro, disco, etc. que se adapte à câmara 134. A figura 4 representa outro formulador de agente designado por 230. 0 formulador 230 compreende uma parede 232 e uma membrana semipermeável ou microporosa 241. O orificio de libertação 247 é disposto na parte mais baixa da membrana 241. 0 formulador 230 contem um agente benéfico 244 a ser libertado no fluido IV 13 que entra através da tubagem 23 e sai através da 23

tubagem 25. A membrana 241 pode ser constituída do mesmo material ou de material semelhante àquele usado na parede exterior 41 semipermeável/microporosa do dispositivo 40 representada na figura 2 e supra descrita. 0 agente benéfico 244 apresenta um gradiente de pressão osmótica através da membrana 241, contra o fluido IV 13 que flui ao longo da câmara 234. 0 agente benéfico 244 pode compreender um agente que apresenta um gradiente de pressão osmótica ou o agente 244 pode compreender um fármaco misturado com um soluto osmóticamente eficaz, tal como cloreto de sódio, cloreto de potássio, etc., que apresentam uma pressão osmótica significativamente maior que a do fluido na câmara 234.

De preferência, a parede 232 do formulador 230 é constituida por um material transparente, tal como plástico ou vidro, permitindo que o técnico hospitalar veja o nivel 235 da interface ar/liquido dentro da câmara 234. Podem ser dispostas marcas adequadas ao longo do comprimento da parede 232 (nâo apresentadas na figura) para se colocar o nivel 235 no ponto desejado.

Como a membrana 241 é feita de material semipermeável ou microporoso que é permeável ao fluido IV 13, a taxa à qual o fluido IV atravessa a membrana 241 será controlada pela área da superfície da membrana 241 que está exposta ao fluido 13 dentro da câmara 234. Da mesma maneira, a taxa à qual o agente 244 é libertado do dispositivo 230 é controlada pela área da superfície da membrana 241 que está exposta ao fluido 13 dentro da câmara 24 234. Uma válvula de libertação de ar (não apresentada na figura 4) semelhante à válvula 31 representada na figura 2 pode ser opcionalmente fornecida na parede 232 para ajustar o nivel 235 da interface ar/liquido . Portanto, variando o nivel 235 da interface ar/liquido dentro da câmara 234, o técnico pode variar, com precisão, a taxa de libertação do agente 244 do dispositivo 230. Tal como com o dispositivo 40 representado na figura 2, o fluido IV 13 que entra no formulador 230 forma uma suspensão ou solução do agente 244 que é libertada através do orificio 247 ao longo de um prolongado periodo de tempo. A taxa de libertação do agente 244 para o fluido IV 13 é controlada pelo formulador 230 e é independente tanto da taxa de fluxo de fluido IV como do pH do fluido IV na câmara 234.

Alternativamente, a membrana 241 pode ser constituída por um material que actua como membrana de difusão, semelhante ao descrito acima no contexto das configurações de difusão dos dispositivos de libertação 40 e 140. Quando a membrana 241 é constituída por um material que actua como membrana de difusão, não é fornecido orificio 247. Para além disso, o agente benéfico 244 deverá ser solúvel no fluido IV 13. Tal como com o dispositivo de libertação semipermeável/microporoso, a taxa de libertação do agente benéfico do dispositivo de libertação de difusão 230 para o fluido IV é controlada pela área da superfície da parede 241 que está exposta ao fluido IV.

Tal como com os dispositivos de libertação de fármacos contendo membranas semipermeáveis, microporosas e de difusão 40 e 140, atrás descritos, o dispositivo 230 pode, também, assumir a 25

Claims

forma de uma matriz de polímero contendo um agente benéfico ai disperso. A matriz de polimero contendo o agente é, simplesmente, usada em vez da membrana 241 e do agente 244 representados na figura 4. Tal como com os dispositivos semipermeáveis e de difusão 230, a taxa à qual o agente benéfico é libertado do dispositivo 230, de matriz de polimero contendo o agente, também é dependente da área da superfície da matriz que está exposta ao fluido IV. Portanto, a taxa à qual o agente benéfico, tal como um fármaco, é libertado para o fluxo de fluido IV, pode ser controlada ajustando, simplesmente, a área da superfície da matriz exposta ao fluido. Isto pode ser feito ajustando convenientemente o nivel liquido, 235 do fluido IV na câmara 234. Apesar de terem sido apresentadas as caracteristicas deste invento aplicado às configurações aqui preferidas, os especialistas nestas técnicas apreciarão que se podem efectuar várias modificações, adições e omissões nos sistemas aqui representados e descritos , sem nos desviarmos do espirito do invento, tal como definido nas reinvindicações anexas. J REIVINDICAÇÕES 1- Um processo de preparação de um formulador de agente, sendo o agente um fármaco, para uso num sistema de libertação 26

parentérica de um fluido intravenosamente aceitável, caracterizado pelo facto de compreender: (a) uma câmara possuindo meios de entrada e saida de fluido, para manter um fluxo continuo do fluido parentericamente aceitável, através dela; (b) um dispositivo de libertação de agente, na câmara, contendo o dispositivo de libertação um agente, e tendo (i) uma porção de parede que é permeável ao fluido parentérico, e substancialmente impermeável ao agente, e (ii) uma passagem através da qual o agente é liberto para o fluido; e (c) meios para fazer variar, duma forma ajustável, a área da porção da parede, que está exposta ao fluido que flui através da câmara; em que, quando em funcionamento, o fluido fluindo através da câmara contacta com a porção da parede, é embebido através da porção da parede, e provoca a libertação do agente a partir do dispositivo, através da passagem, e para o fluido que flui, sendo o agente liberto a uma taxa que é variável, que é substancialmente controlada pela área da porção da parede exposta ao fluido, e que é substancialmente independente da taxa volumétrica de fluxo do fluido que flui através da câmara.
2- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto do dispositivo de libertação compreender uma parede semi-permeável formando um compartimento que contém o agente, compreendendo a passagem uma abertura de libertação que se estende através da parede.
3- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 1, 27

caracterizado pelo facto de a dita câmara ser simultaneamente utilizada como uma câmara de gotejamento para fornecer um número mensurável de gotas por minuto, do fluido, transportando o fluido o agente liberto pelo dispositivo, para um local receptor de agente.
4- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de os. meios para variar, duma forma ajustável, a área exposta ao fluido que flui, compreenderem um dispositivo para ajustar uma interface gás/liquido, no interior da câmara e ao longo da porção da parede.
5- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 4, caracterizado pelo facto de os meios para ajustar a interface gás/liquido incluírem uma válvula para libertar gás a partir da câmara.
6- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de os meios para variar, duma forma ajustável, a área superficial exposta ao fluido que flui compreenderem meios para obstruir, ajustávelmente, a área de superfície da porção da parede exposta ao fluido que flui.
7- Ura processo, conforme reivindicado na reivindicação 6, caracterizado pelo facto de os meios de obstrução ajustáveis incluírem um tampão ao fluido disposto ao longo da porção da parede, e numa relação de vedação com a mesma.
8- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a porção da parede ser constituída por uma membrana semi-permeável.
9 - Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 1, 28

caracterizado pelo facto da porção da parede ser constituída por uma membrana microporosa.
10- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto do agente ser osmoticamente activo.
11- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto do agente compreender um fármaco e um soluto osmoticamente activo.
12- Um sistema de libertação parentérica para administrar ura agente compreendendo um fármaco, parentericamente, a um ser humano, em que o agente é formulado in situ, caracterizado pelo facto de compreender, em combinação: (1) Um recipiente para um fluido parentérico, intravenosa e farmaceuticamente aceitável, que é um veiculo para o agente; (2) um conjunto de administração parentérica de fluido, ligado ao recipiente, para permitir que o fluido flua do recipiente, através do conjunto de administração, para o ser humano, compreendendo o conjunto uma câmara de gotejamento, uma tubagem estendendo-se da câmara de gotejamento para o ser humano, e um formulador de agente ligado na dita tubagem, de tal forma que o fluido intravenoso flua através do formulador; compreendendo o formulador: (a) uma câmara possuindo meios de entrada e de saida de fluido, para manter um fluxo continuo do fluido parentérico através dela; (b) um dispositivo de libertação na câmara, o qual contém um agente e possui (i) uma porção da parede que é 29 permeável ao fluido parentérico, e substancialmente impermeável ao agente, e (ii) uma abertura de libertação através da qual o agente é liberto para o fluido; e (c) meios para fazer variar, duma forma ajustável, a área da porção da parede que está exposta ao liquido que flui através da câmara; em que, quando em funcionamento, o fluido que flui através da câmara contacta a porção da parede, é embebido através da porção da parede, e provoca a libertação do agente, do dispositivo, através da abertura de libertação, e para o fluido que flui, sendo o agente liberto a uma taxa que é variável, que é substancialmente controlada pela área da porção da parede exposta ao fluido, e que é substancialmente independente da taxa volumétrica de fluxo do liquido que flui através da câmara.
13- Um sistema , conforme reivindicado na reivindicação 12, caracterizado pelo facto de um dispositivo de perfuração da pele estar ligado à tubagem para administrar a formulação de agente no ser humano.
14- Um processo para a administração parentérica controlada de um agente benéfico, sendo este um fármaco, a um ser humano , caracterizado pelo facto de compreender: (a) . a colocação de um dispositivo de libertação de agente numa câmara de formulação de agente, possuindo a câmara uma entrada comunicando com um recipiente de um fluido parentérico farmaceuticamente aceitável, e uma saida comunicando com o ser humano , contendo o dispositivo de libertação um agente e possuindo (i) uma porção de parede que é permeável ao fluido 30 parentérico e substancialmente impermeável ao agente, e (ii) uma passagem através da qual o agente é liberto para o fluido; (b) permitindo que o fluido parentérico, que é um veiculo para o agente, flua do recipiente, através da câmara, e para o ser humano; (c) variar, ajustavelmente, a área da porção de parede que está exposta ao fluido que flui através da câmara; em que, quando em funcionamento, o fluido que flui através da câmara contacta com a porção da parede, é embebido através da porção de parede , e provoca a libertação do agente do dispositivo através da passagem, e para o fluido que flui, sendo o agente liberto a uma taxa que é variável, que é substancialmente controlada pela área da porção de parede exposta ao fluido, e que é substancialmente independente da taxa volumétrica de fluxo de fluido que flui através da câmara, administrando, dessa forma, o agente para o ser humano , numa quantidade benéfica, durante um periodo prolongado de tempo.
15- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 14, caracterizado pelo facto de uma câmara de gotejamento estar posicionada entre o recipiente e a câmara de formulação, para medir o número de gotas do liquido transportado do recipiente.
16- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 14, caracterizado pelo facto de a câmara de formulação compreender também uma câmara de gotejamento.
17- Um processo de preparação de um formulador de agente, sendo este um fármaco, para uso num sistema de libertação parentérica de fluido intravenosamente aceitável, caracterizado 31

pelo facto de compreender: (a) uma câmara possuindo meios de entrada e de saida de fluido, para manter um fluxo continuo do fluido parentericamente aceitável, através dela; (b) um dispositivo de libertação de agente na câmara, contendo o dispositivo de libertação um agente que é solúvel no fluido, e uma porção de parede constituída por um material de difusão que é hidratado pelo fluido parentérico e permite a difusão do agente através dele, para a libertação para o fluido; e (c) meios para variar, ajustavelmente, a área da porção de parede que está exposta ao fluido que flui através da câmara; em que, quando em funcionamento, o fluido que flui através da câmara contacta com a porção de parede , provocando a difusão do agente através da porção de parede e para o fluido que flui, sendo o agente liberto a uma taxa que é variável, e que é substancialmente controlada pela área da porção de parede exposta ao fluido, e substancialmente independente da taxa volumétrica de fluxo do fluido que flui através da câmara.
18- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 17, caracterizado pelo facto da dita câmara ser simultaneamente usada como uma câmara de gotejamento para fornecer um número mensurável de gotas por minuto do fluido, transportando o fluido o agente liberto pelo dispositivo, para um local receptor de agente.
19- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 17, caracterizado pelo facto de os meios para variar, ajustavelmente, 32

a área exposta ao fluido que flui compreenderem meios para ajustar uma interface gás/liquido, dentro da câmara e ao longo da porção de parede.
20- Um processo, conforme reivindicado na reivindicaç~ao 19, caracterizado pelo facto de os meios para ajustar a interface gás/liquido incluirem uma válvula para libertar gás da câmara.
21- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 17., caracterizado pelo facto de os meios para variar, ajustavelmente, a área da superficie exposta ao fluido que flui compreenderem meios de obstrução, de uma forma ajustável, da área da superficie da porção de parede exposta ao fluido que flui.
22- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 21, caracterizado pelo facto de os meios de obstrução ajustáveis incluirem um tampão ao fluido, disposto ao longo da porção de parede, e numa relação de vedação com a mesma.
23- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 17, caracterizado pelo facto de o agente ser osmoticamente activo.
24- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 17, caracterizado pelo facto de o agente compreender um fármaco e um soluto osmoticamente activo.
25- Um sistema de libertação parentérica para administrar, parentericamente, um agente compreendendo um fármaco, a um ser humano , sendo o agente formulado in situ, caracterizado pelo facto de compreender, em combinação: (1) um recipiente de um fluido parentérico farmacêutica e intravenosamente aceitável, que é um veiculo para o agente; (2) um conjunto de administração parentérica de 33

fluidos, ligado ao recipiente, para permitir que o fluido flua do recipiente, através do conjunto de administração, para o ser humano, compreendendo o conjunto uma câmara de gotejamento, uma tubagem estendendo-se da câmara de gotejamento para o ser humano, e um formulador de agente ligado na dita tubagem, de tal forma que o fluido intravenoso flua através do formulador; compreendendo o formulador: (a) uma câmara possuindo meios de entrada e de saida de fluido, para manter um fluxo continuo do fluido parentérico através dela; (b) um dispositivo de libertação, na câmara, contendo um agente, e tendo uma porção de parede compreendendo um material de difusão, que é hidratado pelo fluido parentérico e permite a difusão do agente através dele, para libertação para o fluido; e (c) meios para variar ajustavelmente a área da porção de parede que está exposta ao liquido que flui através da câmara; em que, quando em funcionamento, o fluido que flui através da câmara contacta com a porção de parede, provocando a difusão do agente através da porção de parede e para o fluido que flui, sendo o agente liberto a uma taxa que é variável, que é substancialmente controlada pela área da porção de parede exposta ao fluido, e que é substancialmente independente da taxa volumétrica de fluxo do liquido que flui através da câmara.
26- Um sistema, conforme reivindicado na reivindicação 25, caracterizado pelo facto de um dispositivo de penetração na pele estar ligado à tubagem, para administrar a formulação de agente 34

ao ser humano,
27- Um processo para a administração parentérica controlada de um agente benéfico, sendo este um fármaco, para um ser humano, caracterizado pelo facto de compreender: (a) a colocação de um dispositivo de libertação de agente numa câmara de formulação de agente, possuindo a câmara uma entrada comunicando com um recipiente de um fluido parentérico farmaceuticamente aceitável, e uma saida comunicando com o ser humano, contendo o dispositivo de libertação o agente e possuindo uma porção de parede constituida de um material que é hidratado pelo fluido parentérico, e permite a difusão do agente através dele, para libertação para o fluido; (b) permitir que o fluido parentérico, que é um veiculo para o agente, flua do recipiente, através da câmara, e para o ser humano; (c) variar, ajustavelmente, a área da porção de parede que está exposta ao fluido que flui através da câmara; em que, quando em funcionamento, o fluido que flui através da câmara contacta a porção de parede, provocando a difusão do agente através da porção de parede e para o fluido que flui, sendo o agente liberto a uma taxa que é variável, e que é substancialmente controlada pela área da porção de parede exposta ao fluido, e substancialmente independente da taxa volumétrica de fluxo do fluido que flui através da câmara, administrando, dessa forma, o agente para o ser humano, numa quantidade benéfica durante um periodo prolongado de tempo.
28- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 27, 35

« caracterizado pelo facto de uma câmara de gotejamento estar posicionada entre o recipiente e a câmara de formulação para medir o número de gotas do liquido transportado do recipiente.
29- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 27, caracterizado pelo facto de a câmara de formulação compreender também uma câmara de gotejamento.
30- Um processo de preparação de um formulador de agente, sendo este um fármaco, para uso num sistema de libertação parentérica de fluidos intravenosamente aceitáveis, caracterizado pelo facto de compreender: (a) uma câmara possuindo meios de entrada e de saida de fluido, para manter um fluxo continuo de fluido parentericamente aceitável através dela; (b) um dispositivo de libertação de agente na câmara, compreendendo o mesmo uma matriz polimérica contendo um agente que é libertado para o fluido após a exposição da matriz ao fluido parentérico; e (c) meios para variar, duma forma ajustável, a área da J matriz que está exposta ao fluido que flui através da câmara; em que, quando em funcionamento, o fluido que flui através da câmara contacta com a matriz que contém o agente, provocando a libertação do agente pela matriz, para o fluido que flui, sendo o agente liberto a uma taxa que é variável, e que é substancialmente controlada pela área da matriz exposta ao fluido, e substancialmente independente da taxa volumétrica de fluxo do fluido que flui através da câmara,
31- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 30, 36 caracterizado pelo facto da dita câmara ser simultaneamente utilizada como uma câmara de gotejamento para fornecer um número mensurável de gotas por minuto do fluido, transportando o fluido o agente liberto pelo dispositivo para um local receptor de agente.
32- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 30, caracterizado pelo facto dos meios para variar, ajustavelmente, a área exposta ao fluido que flui, compreenderem meios para ajustar uma interface gás\llquido, dentro da câmara, e ao longo da matriz.
33- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 32, caracterizado pelo facto de os meios para ajustar a interface gás/liquido incluírem uma válvula para libertar gás a partir da câmara.
34- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 30, caracterizado pelo facto de os meios para variar, ajustavelmente, a área da superfície exposta ao fluido que flui compreenderem meios para obstruir, ajustavelmente, a área da superfície da matriz exposta ao fluido que flui,
35- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 34, caracterizado pelo facto de os meios de obstrução ajustáveis incluírem um tampão ao fluido, disposto ao longo da matriz numa relação de vedação com a mesma.
36- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 30, caracterizado pelo facto de o agente ser osmosticamente activo.
37- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 30, caracterizado pelo facto de o agente compreender um fármaco e um 37

soluto osmoticamente activo.
38- Um sistema de libertação parentérica para administrar, parentericamente, um agente, compreendendo um fármaco, a um ser humano , sendo o agente formulado in situ, caracterizado pelo facto de compreender, em combinação: (1) um recipiente de um fluido parentérico intravenosa e farmaceuticamente aceitável que é um veiculo para o agente; (2) um conjunto de administração parentérica de fluidos, ligado ao recipiente, para permitir que o fluido flua do recipiente, através do conjunto de administração, para o ser humano , compreendendo o conjunto uma câmara de gotejamento, uma tubagem que se estende da câmara de gotejamento para o ser humano, e um formulador de agente ligado na dita tubagem, de tal forma que o fluido intravenoso flua através do formulador; compreendendo o formulador: (a) uma câmara possuindo meios de entrada e de salda de fluido , para manter um fluxo continuo de fluido parentérico através dela; (b) um dispositivo de libertação de agente, na câmara, compreendendo o mesmo uma matriz polimérica contendo um agente, o qual é liberto para o fluido após a exposição da matriz ao fluido parentérico; e (c) meios para variar, ajustavelmente, a área da matriz que está exposta ao liquido que flui através da câmara; em que, quando em funcionamento, o fluido que flui através da câmara contacta com a matriz contendo o agente, provocando a libertação do agente pela matriz e para o fluido que 38

flui, sendo o agente liberto a uma taxa que é variável, e que é substancialmente controlada pela área da matriz exposta ao fluido, e substancialmente independente da taxa volumétrica do fluxo do liquido que flui através da câmara.
39- Um sistema, conforme reivindicado na reivindicação ^ 38, caracterizado pelo facto de um dispositivo de perfuração da pele ser ligado a uma tubagem para administrar a formulação de agente ao ser humano.
40- Um processo para a administração parentérica controlada de um agente benéfico, sendo este um fármaco, a um ser humano , caracterizado pelo facto de compreender: (a) a colocação de um dispositivo de libertação de agente numa câmara de formulação de agente, possuindo a câmara uma entrada comunicando com um recipiente de um fluido parentérico farmaceuticamente aceitável, e uma saida comunicando com o ser humano, compreendendo o dispositivo de libertação uma matriz polimérica contendo o agente ai disperso, sendo o agente libertado para o fluido após a exposição da matriz ao fluido parentérico. (b) permitir que o fluido parentérico, que é um veiculo para o agente, flua do recipiente, através da câmara, e para o ser humano; (c) variar, ajustavelmente, a área da matriz que está exposta ao fluido que flui através da câmara; em que, quando em funcionamento, o fluido que flui através da câmara contacta com a matriz, provocando a libertação do agente pela matriz para o fluido que flui, sendo o agente li- 39 berto a uma taxa que é variável, e que é substancialmente controlada pela área da matriz exposta ao fluido, e substancialmente independente da taxa volumétrica de fluxo do fluido que flui através da câmara, administrando, dessa forma, o agente ao ser humano, numa quantidade benéfica, durante um periodo de tempo prolongado.
41- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 40, caracterizado pelo facto de uma câmara de gotejamento estar posicionada entre o recipiente e a câmara de formulação, para medir o número de gotas de liquido transportado do recipiente.
42- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 40, caracterizado pelo facto da câmara de formulação compreender também uma câmara de gotejamento. Pede deferimento. Lisboa, 8 de Março de 1990 ΡΕΙΛ A8ENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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