PT92123B - Processo para a preparacao de composicoes para controlar a hipertensao ocular com esteroides angiostaticos - Google Patents

Processo para a preparacao de composicoes para controlar a hipertensao ocular com esteroides angiostaticos Download PDF

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Description

PATENTE DE INVENÇÃO
N.° 92 123
REQUERENTE: ALCON LABORATORIES, INCnorte-americana , industrial, com sede em 6201 South Freeway, Fort Worth, Texas 76134-2099, Estados Uni dos da América do Norte.
EPÍGRAFE: ·· PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES
PARA CONTROLAR A HIOERTENSÃO OCULAR COM ESTERÓIDES ANGIOSTATICOS ”
INVENTORES: Abbot F.Clark.
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
Estados Unidos da América do Norte em 31 de Outubro de 1988, sob o n? 264,918.
INPI. MOO. 113 RF 1C732 q
J -
ALCON LABORATORIES PROCESSO PARA A
Η IPERTENSÃO OCULAR
INC.
PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇSES PARA COM ESTERÓIDES ANGIOSTÁTICOS
CONTROLAR A
MEMóRIA DESCRITIVA
Resurno
O presente invento diz a um processo para a preparação de composiçSes farmacêuticas contenda esteróides angiostáticas para utilização no controlo da hipertensão ocular e aos métodos para a sua utilização no tratamento da hipertensão ocular, incluindo o controlo da hipertensão ocular associada a qlaucoma de angulo aberto primário.
referido processo consiste em se incluir nas referidas composiçSes 0,0O5 .3 2,0 por cento, em peso, de um composto de fórmula:
em que R, é β-CH-, ou β-CH^Hc-; R-, é, por exemplo, H ou -Cl; R-, é, por exemplo, =□ ou -OH; R' é H, CH_, Cl ou Fq R^ é H, OH, F, Cl, 4 ' r. · ' u
Br, CH^, fenilo, vinilo ou alilo; R. ê H ou CH_; R^, é H, OH, CH_ , ó C« ' Ύ .j»
F ou ~CH?; R10 é H, OH, CH_, ou R^ forma uma segunda ligação entre as posiçoes C-16 e C~17; ê -H ou forma uma dupla ligação com RJ4; - H, -OH, -0 , -Ό-P ( 0 ) ( OH ) 7 , ou -0-C(-0)-(CHo)^C00H onde t é um número inteiro de 2 a 6; R^ é H ou forma uma dupla ligação com Rjr>; RJ5 é ~0 ou -OH; e, por exemplo, R^_, com R θ forma um fosfato cíclico tal como é indicado pela Fórmula I I .
Fundamentos do Invento
Campo do Invento
Este invento relaciona-se com métodos e composiçSes para o controlo da hipertensão ocular. Especificamente, o invento é dirigido a composiçSes farmacêuticas compreendendo esteroides angiostáticos e métodos de tratamento compreendendo a administração dessas composiçSes no tratamento da hipertensão ocular, incluindo o controlo da hipertensão ocular associada ao glaucoma de ângulo aberto primário.
Descrição da Técnica Afim
Esteroides que funcionam de modo a inibirem a angiogenese na presença de heparina ou de fragmentas de heparina específicos são apresentados em Crum, et al., A New Class of Steroides Inhibits Anqioqenesis in the Presence of Heparin or a Heparin
I-raqment, Science, Vol. 230, pp 1375-1378 (December 20, 1985). Ds autores referem-se a esses esteroides como esteroides “angiostáticos. Incluídos na nova classe de esteroides que revelaram ser angiostáticos encontram-se os metabolitos dihidro e tetrahidro de cortisol e cortexolona. Num estudo continuado dirigido ao teste de uma hipótese em relação ao mecanismo por meio do qual os esteroides inibem a angiogenese, verificou-se que as composiçSes de heparina/esteroide angiostãtico levam à dissolução da membrana basal de suporte á. qual endotelios dependentes de fixação se encontram ligados o que resulta numa involução capilar; Ver, Ingber, et al., A Possible Mechanism foi Inhibition of Anqioqenesis by Anqiostatic Steroids; Inducti.on of Cappilary Basement
Hembrane Dissolution, Endocrinology 118, pp. 1768-1775 (1886).
Um grupo de esteróides tetrahidro úteis na inibição da angiogenese é apresentado no Requerimento da F'atente Internacional No. PCT/US6S/02139, Ariscoff, et al., (The Upjohn Company). Os compostos são apresentados para utilização no tratamento de traumatismos crânianos, traumatismos vertebrais (da coluna), choque séptico ou traumático, acidente vascular cerebral e choque hemorrágico. Além disso, o requerimento da patente discute a utilidade destes compostos na implantação embrionãria e no tratamento do cancro, artrite e arteriosclerose. Os compostas não são apresentados para utilização oftálmica.
Foi apresentado tetrahidrocortiso1 (THF) para a sua utilização para fazer baixar a pressão intraocular (PIO) de coelhos tornados hipertensos com dexametasona. isoladamente, ou com dexametasona/5—beta-dihidrDCQrtisol; ver Southren, et al . , Intraocular Effect of a Topically Applied Cortisol Metabolite:
3-alfa., 5-beta-tetrahidrocortisol , Investiqative OphthalmolDgy and Visual Science, Vol. 23 (May, 1937). Os autores sugerem que THF pode ser útil como agente antig1aucoma. No Requerimento da Patente Europeia, Publicação Número 250.033, Southren, et al., são apresentadaos composiçSes farmacêuticas contendo THF e um método para utilizar estas composiçSes no controlo da pressão ocular. 0 THF foi apresentado como um esteroide antagonista em Folkman, et al., Anqiostatic Steroids, Ann. Surg., Vol. 206, N° 3 (1937) em que se sugere que os esteróides angiostáticos podem ser potencialmente utilizados por doenças dominadas; por vascularização anormal, incluindo retinopatia diabética, glaucoma neovascular e fibroplasia retro1enticular.
por um gráfico que tetrahidrocortexo1ona induzida por esteroiBreve Descrição do Desenho único desenho é constituido ilustra o PIO que faz baixar a eficácia da (THS) sobre coelhos com hipertensão ocular des.
Sumário do I ηvento compreendendo úteis para, α particularmenprimário.
Este invento é dirigido a composiçoes esteroides angiostáticos e metabolitos esteroides controlo da hipertensão ocular, fis composições são te úteis no tratamento do glaucoma de angula aberto
Além disso o invento inclui métodos para o controlo da hipertensão ocular através de administração tópica de composições aqui apresentadas.
Descrição Detalhada de Apresentações Preferidas
D desenvolvimento de vasos sanguíneos tendo como finalidade um tecido de sustentação viável é conhecido como angioqenese. Agentes que inibem a angioqenese são conhecidos por uma série de termos tais como agentes angiostático, angiolítica ou anqiotrópico. Tendo como finalidade esta especificação, o termo agente angiostático significa compostos que podem ser usados a fim de inibir a angiogenese.
Os agentes angiostáticos do presente inventa são esteroides ou metabolitos esteroides. Quando aqui usado, o termo esteroides angiostáticos significa esteroides e metabolitos esteroides que inibem a angioqenese. 0 presente invento baseia-se na descoberta de que os esteroides angiostáticos podem ser usados é>
para ο controla da hipertensão ocular. Em particular, os agentes podem ser usados para o tratamento do qlaucoma de angulo aberto primário.
Agentes que podem ser usados de acordo com o presente invento compreendem esteroides angiostáticos. Esteroides angiostáticos que podem ser usados compreenderão tipicamente os esteroides angiostáticos em PCT/US3Ó/02189 que têm a fórmula que se segue:
-DC (=0) (C1-Cir,) em que R^ é fl-CH-, ou fl-CUr-J-L
R-, é H ou -Cl;
R-, é H, =0, -OH, -0-alquil (C^C^) ,
-OC(=O)ARIL, -OC(=O)N(R)^, ou a—OC ( 00) 0R-., em que ARILO é tienilo, pirrolilo, ou piridilo e cada uma das é substituida facultativamente com um referidas ou dois alquilo, furi lo, metades grupos ( C, ) a 1 qui 1 o, ou ARILO é - ( CH? ) ^-f eni lo em qu.e fé 0 a 2 e anel fenilo é substituído facultativamente com seleccionados de entre cloro, fluoro, bromo, g ru po;
a 1 qui1(C -CT) alcoxi (Cj-C^) , tioa lcox i-( C i-C-,) , C1,C-, F,C-, -WH
R é hidrogénio, (C^-C^) alquilo, e -NHCOCH, e ou fenilo e cada R pode ser igual ou diferente, e R? ê ARILO tal como foi aqui definido, ou (C ι —C | ,,) a 1 q li 11 o;
ou
em que R'n e R, tomados posiçSes C-9 e C-ll; ou em conjunto são oxigénio < -0-) 1iqando
em que Rn> e R, tomados em conjunto formam um dupla 1 igação en t.rie
as posiçSes C-9 e 0-11;
ou Ro é u-F e RT é β-ΟΗ;
ou Ro é u—Cl e R, é β-Cl ;
e F < é H, CH, , Cl ou F;
R^ u é Η, 0H, F, Cl, Br, CH ,, fenilo, vinilo ou alilo
R6 é H ou CH,;
R9 é Η, 0H, CH,, F ou CH_ 1
1Θ
H, OH, CH, ou
R forma uma. segunda ligação entre a;
posiçSes C—16 e C—17;
-H ou forma uma dupla ligação com R
Rj- é H, -OH, =0,
-0-P(0) <0H),., ou -0-C ( =0 > - < CH7 > tC00H onde t é um número inteira de 2 a 6;
Rj^ é H ou forma uma dupla ligação com R^;
R, cr é 00 ou —0H;
o e Rn- com R,, forma um x · if 1V fosfato cíclico tal como é indicado pela
Fórmula II; em que R<? e Rp ou em que R,tem o significado definido anteriormente;
du -0-C(=0)é -ΌΗ, O-C(^O)-R11, —0P(0) —(0H), que t
-(CH7)tC00H em Y-(CHnJ -X-(CH„) -SO^H, um número inteiro -Y de (CH„> -X -(CH„) -NR,,R,, 2 ρ , 2 q 16 17 ou
-Z ( CH,_,) , em que Y é uma ligação ou -0; Y é uma ligação -0-, du
-S-; cada um de entre X e X é uma ligação,, -CONCR^)-,
-Ν(β'ιθ)ΟΟ-, -0-, -3-, -3(0)-, ou -SCO)--; R^g é hidrogénio ou (C-j-C^) alquilo; cada um de entre e R^y é um grupo alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono substituído facu.1 ta tivamen te por um hidroxilo ou R e R tomados em conjunto com o átomo de lo 1 / azoto ao qual cada um deles está ligado formam um heterocϊc1ico monocíclico seleccionado de entre pirrolidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino, piperazino ou N-alquilo Cinferior)-pipe— razino em que alquilo tem de 1 a 4 átomos de carbono; n é uni número inteiro de 4 a 9; m é um número inteiro de 1 a 5; pé um número inteiro de 2 a 9; q é um número inteira de 1 a 5;
Z é uma ligação ou -0-; r é um número inteiro de 2 a 9; e D é um de entre os que se seguem:
(1) -R19-CHoCD0H em que R é -S-, -SCO)-, -SCD)^-,
-S0oN(Ro^)-, ou N (R00 ) S07-; e R-,θ é hidrogénio ou C C^ -C^ ) alqui lo inferior; com a condição de que o número total de átomos de carbono em R^ft e < CHr,) não seja superior a 10; ou (2) -C0-C00H; ou (3) CONCR.-, 1 >CHCR-,-,)COOH em que R-^ é H e R-,-, é H, CH-,, -CH-,COOH, -CH-,CH-,COOH, -CH-,ΟΗ, -CH-,SH, -CH-,CH-,SCH^ ou -CH-,Ph-0H em que Ph-OH é p-hidroxifenilo;
ou R71 é CHt e R„ é H;
ou R-.| e R-η,-, tomados em conjunta são -CH-.CH-.CH-,-;
ou -NCR-.j ) CHC R-.-.) COOH tomados em conjunta é -NHCH-.CONHCH-.COOH; e seus sais farmacêuticamente aceitáveis;
com a condição de exceptuando o composto em que R^ é -CH-^·, R-, e R-- tomados em conjunto formam uma dupla ligação entre as posiçSes 9 e 11, R^ e Rg são hidrogénio, R^-, e R^g tomados em conjunto formam uma dupla ligação entre as posiçSes 4 e 5, Fá é α-F, R^ é R-CH-., Rj^ é α -0H, R^-, e R-j5 são e RQ-, é -0P C 0) - C0H-,) -,, é =0 apenas quando Rcom R^^ ^arma ° fosfato cíclico descrito an teriormente.
Exceptuado dos compostos com a Fórmula I encontra-se o composto 3,11(3,17^, 21-tetrahidro>:i-5-pregnano-2Õ-ona (os isómeros 3-alfa, 5-beta; 3-alfa, 5-alfa; 3-beta, 5—alfa; e 3-beta, 5-beta do tetrahidrocortiso1) em que:
R.c é =0; R, . è a OH; lo 10
R é CH-.; R_. é β OH; Ro ê H;
R. é H; R,, ê a ou (3 OH; R, „ é H;
10 14
R· é u ou PH; F:c é H; R, é H; Ra é H e é OH.
A não ser que especificado de um modo diferente, todos os grupos substituintes ligados A metade ciclopenta fenantreno com a Fórmula I podem encontrar-se na posição alfa ou beta. Adicionalmente, as estruturas anteriores incluem todos os sais farmaceuticamente aceitáveis dos esteroides anqiostáticos.
Os esteroides anglostáticos preferidas sSo:
H
Tetrahidrocortexolona (THF) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis;
OH
4,9(11)-pregnadien 17a, 21-diol-3,20-diona e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis;
6a-fluoro-17a, 2'i-dihidro::i-15il- metil-preqna-4,9(ll)diene-3,20-diona e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Sem pretendermos ficar limitados por qualquer teoria, pensa-se que os esteroides anqiostáticos do· tipo anteriormente descrito actuarn de modo a controlar a pressão intraocular inibindo a acumulação ou estimulação da dissolução de material extracelular amorfo na rede trabecular do olho. A presença deste material extracelular amorfo altera a integridade da rede trabeoular saudável e constitui um sintoma associada aa glaucoma de angulo aberto primário (GAAF'). Não se compreende bem a razão pela qual este material extracelular amorfa se forma na rede trabecular de pessoas que sofrem de GGAP. Contudo, verificou-se que o material extracelular amorfo se compõe geralmente de g1icosaminog1icans (GAGs) e de material de membrana basal; ver, Ophthalmoloqy. Vol. 90, No.7 (July 1993); Mayo C1in Proc, Vol. 61, pp 59—67 (Jan.1968); e Pediat, Neurosei. Vol. 12, pp. 240-251 (1995-96).
Quando estes materiais se formam na rede trabecular, o humor aquoso, normalmente presente na câmara anterior do olho, não pode abandonar esta câmara através da sua via normal (a rede trabecular) na sua taxa normal. Assim, um volume normal do humor aquoso é produzido pelos processos ciliares do olho e é introduzido na câmara anterior, mas a sua saida através da rede trabecular anormalmente lenta. Isto resulta na formação de pressão interior do olho, de hipertensão ocular, que pode dar origem pressão sobre o nervo óptica. A hipertensão ocular assim gerada pode levar à cegueira devido a lesão do nervo óptico.
é no a
Muitos métodos para o tratamento do glaucoma de angulo aberto primário e da. hipertensão ocular concentram—se no bloqueio da produção do humor aquooso pelo olho. Contudo, o humor aquoso constitui a fonte principal de a.lumento para os tecidos do olho, particularmente da cornea e criatali.no que não são mantidos pelo fornecimento de sangue. Assim, não é desejável privar esses tecidas da irrigação e da nutrição necessárias proporcionadas pelo humor aquoso- é desejável procurar árduamente uma saida.
normal do humor aquoso mantendo a integridade normal da rede trabecular. Isto é conseguido de acordo com o presente invento pela administração de esteróides anqiostáticos.
Pensa-se que os esteróides anqiostáticos aqui apresentados funcionam na rede trabecular de um modo semelhante ao indicado por Ingber, et al . , em que se mostra que os esteróides angíostáticos levam à dissolução da membrana basal de sustentação usando um modelo de neovascularicação de embrião de pinto; Encocrinoloqy, 119, pp. 1763-1775 (1986). Pensa-se que os esteroides angiostãticos do presente invento evitam a acumulação, ou promovem a dissolução de, materiais ex trace 1 u. 1 ares amorfos na rede trabecular inibindo a formação de materiais de membrana basal e de q1icosaminoq1icanos. Assim, evitando o desenvolvimento destes materiais ou promovendo a sua dissolução, a integridade normal da rede trabecular é mantida e o humor aquoso flue através da rede trabecular com uma taxa normal. Consequentemente, é controlada a pressão intraocular do olho.
Os esteróides angiostaticos do presente invento podem ser incorporados em várias formulações para administração ao olho. Por exemplo, podem ser usadas formulações tópicas as quais podem incluir preservativos, surfactantes, promotores da viscosidade, tampões, cloreto de sódio e água farmaceuticamente aceitáveis a fim de formar soluções e suspensões oftálmicas aquosas estéreis. A fim de preparar formulações de unquentD oftálmico estéril, combina-se um esterõide angiostático com um preservativo num veículo apropriado, tal como óleo mineral, lanolina líquida ou petrolatum branco. As formulações de gel oftálmico estéreis compreendendo os esteróides angiostáticos do presente invento podem ser preparadas suspendendo um esterõide angiostático numa base hidrofílica preparada a partir de uma combinação de, pDr exemplo, Carbopol-940 (um polímera carboxiviní1ico fornecido por
B.F. Goodrich Company) de acordo com formulações publicadas para preparações oftálmicas análogas. Os preservativos e os aqentes de tonicidade podem também ser incorporados nessas formulações de ge 1 .
D tipo específico de formulações se 1eccionadas dependerá de vários factores, tais como do esteroide angiostático ou do seu sal a serem utilizados, e da frequência da dosagem. SoluçSes, suspensões aquosas, unguentas e geles oftálmicas tópicos são as formas de dosaqem preferidas. D esteroide angiostático será normalmente contido nestas formulações numa quantidade variando entre cerca de 0,005 e cerca de 2,0 por cento em peso (p.7.). De preferência as concentrações variam entre cerca de 0,05 e cerca de 1,0 ρ „ Z. Assim, para administração tópica, estas formulações são administradas à superfície do olho uma a quatro vezes por dia, dependendo da decisão de rotina do clínico experiente.
Exemplo 1
A formulação indicada a seguir ilustra uma composição oftalmica tópica que pode ser usada de acordo com o presente inven to.
Componente P. Z
THS 0,005 a 2,0
T i 1 o x a po 1 0,01 a 0,05
Cloreto de BenzaIconio 0,0 1
Cloreto de Sódio 0 , B
Edetato de Dissód io 0,0 1
NaDH/HCl q.b. pH 7,4
Agua Purificada q.b. 1Θ0 ml
Verificou-se que se pode desencadear hipertensão ocular em coelhos jovens pela aplicação tópica de um glucocorticoide potente; ver. Experimental Eye Research. 27:567 (1778); Investiqative Qphta1mo1oqy and Visual Science, 26:1073 (1785); ou por meio de uma combinação de glucocorticoide com o metabolito de cortisol dihidrocortisol; ver, Investiqative Qphtalmoloqy and Visual Science, Vol. 26 (March, 1785). Verificou-se também que injecções oculares de glucocorticoides também induzem hipertensão ocular em coelhos; ver, J. Ocular Fharmacoloqv, 3:185-187 (1787). Este modelo de coelho com injecção ocular foi usado para testar o efeito do esteroide angiostãtico, tetrahidrocortexolone (THS), sobre a hipertensão ocular. A coelhos vermelhos da Nova Zelândia, pesando aproximadamente 1 kg, administraram-se semanalmente injecções de Subtenon de acetato de dexametasona e 5(5-dihidrocortisol em dois quadrantes de cada olho (aproximadamente 1 mg de acetato de dexametasona e 5(5—d i hid rocor tiso 1 / kg peso corporal/semana). As pressões intraocu1 ares foram medidas semanalmente com a aplicação de um pneumotonómetro de Alcon. Cada grupo continha 4-5 animais. Após duas semanas o tratamento com esteroide, PIO foi elevada em 5 mmz'Hg. Administrou-se então a metade dos animais injecções de Subtenon de THS (aproximadamente 3 mg/kg do peso corpora1/semana) para além de 1 mg/kg do peso corporal/semana de dexametasona/5[5-dihidrocortisol . A outra metade continuou a receber injecções de dexametasona/5(5-dihidrocortisol de aproximadamente 1 mg/kg do peso corporal/semana.
A Fig. 1 ilustra α efeito de descida da PIO provocado pelo esteroide angiostático, THS, nos coelhos com hipertensão ocular induzida por glucocorticoide descritos anteriormente. Os traçados indicam dados médios da PIO dos animais ao longo de um período de quatro semanas. Após quatro semanas, o grupo ao qual se tinha administrado THS para além do dexametasona/5R-dihidrocortisol í- Q - ΕΞ -) apresentava uma descida de aproximadamente 4 mm Hg na PIO em comparação com o grupo testemunha (-Q-0-) o qual recebeu acetato de dexametasona/SB-dihidrocortisol. Estes resultados indicam que o esteroide angiostático, THS, é eficaz pra fazer descer a pressão intraocular em coelhos com hipertensão ocular induzida com esteroides.
Ιό

Claims (5)

  1. REIVINDICAÇÕES;
    1*-. - Processo para a preparação de uma composição para o controlo da hipertensão ocular associada a glaucoma de angula aberto primário, caracterizado por se incluir na referida composição:
    uma quantidade terapãuticamente eficaz de um eeteróide angiostâtica tendo a fórmula:
    nu
    em que *1 é β-α-4 ou f S-CH^Hc-; L. vJ · R2 é H ou -Cl ; Rt J» é = :0, -OH, —0-(C|—Co)alqui1, -00(=0) (C^-C-n) alquil , -0C(=0) ARIL, - 0C( =CDN(R)^ ou a—OC (=0) OR-τ, / ? em que ARILO é furi lo. tien i
    lo, pirrolilo, ou piridilo e cada uma das referidas porçoes é substituída facultativamente com um ou dois grupos (0-0^)alquilo, ou ARILO é -(CH^)enilo em que f é 0 a 2 e o anel fenilo é substituído facultativamente oom la 3 grupos seleccionados de entre cloro, flu.oro, bromo, (C^-C..) alquilo, (-0^·) alcoxi , tio (0 j-C^.) al cox i , C1-.C--, F^C-, -NHO e -NHCOCH^ e R é hidrogénio, (0-C^)a1qui1o, ou fenilo e cada R pode ser igual ou diferente, e R_, é ARILO tal como foi aoui anteriormente z definido, ou ( 0^-0^,) alqui lo ;
    ou em que Ro e R_. tomados em conjunto são oxigénio (-0-) ligando posiçSes 0-9 e 0-11; ou em que R^, e R_ tomados em conjunto formam uma dupla ligação entre posiçSes 0-9 e 0-11; ou R^ é u-F e R_. é β-ΟΗ; ou Ro é α-Cl e R-. é β-Cl; e R é H, CH_, Cl ou F;
    Re é H, 0H, F, Cl, Br, CHU, •2» feni1o, vinilo ou alilo; R, ê H o ou CH..; R? é H, 0H, CH-r, F ou =CH^; Rlô é H , 0H, CHT ou Rlfl forma uma segunda ligação entre as pOÍHiiÇaEÍS 0-16 e C-17; R12 é _H ou forma uma dupla 1igação com f;14; Rl?. é H’ -0H, =0, -0-P(0)(0H), ou -0-0(=0)-(CH^)tCQOH onde t é
    um número inteiro de 2 a 6;
    R é H ou forma uma dupla ligação com R ;
    1 *t ’ i -L.
    R1cr é =0 ou -0H;
    e FL-, com forma um fosfato cíclico tal como é indicado pela
    Fórmula II;
    em que R,-, e têm o significado definido anteriormente;
    ou em que R.-,^ é —OH, 0-C (=0) -R , -0R ( 0 ) - ( 0H > -,, ou -0-0(=0)-(OH^)^COOH em que t é um número inteiro de 2 a 6; e R^^ é -Y-(CH„> -X-(CH^) -S0,H, -Y -(CH^) -X -(CH.,) —NR.,R._ ou
    -Z (CH..,) , em que Y é uma ligação ou -0—; Y é uma ligaçãD, -0—, ou -S-; cada um de entre X e X é uma ligação, -C0N(R
    1 D
    -N(Rjg)C0-, -0-, -S-, —S(0)—, ou -S(0^)—; Rjg é hidrogénio ou ( -C^ ) a 1 qui 1 o ; cada um de entre R'^ e R^-y é um grupo alquila inferior com de 1 a 4 átomos de carbono substituídos facultativamente com um hidroxilo ou R e R,-, tomados em con iunto com o 1 / átomo de azoto ao qual cada um deles estâ ligado formam um anel heterocíclico monocíclico seleccionado de entre pirro1idino, piperidino, morfolino, tiomorfolino, piperazino ou N-alquil (inferior)-piperazino em que alquilo tem de 1 a 4 átomos de carbono; n é um número inteiro de 4 a 7; m è um número inteiro de 1 a 5; pé um número inteira de 2 a 7; q é um número inteiro de 1
    Z é uma ligação ou -0-; r é um número inteiro de 2 a 7; e Cl é uin dos que se seguem:
    S-, -S(0>-, (1) -R CHoC00H em que é ;(D), ; e R,-^ é hidrogénio ou C^-C^)alqui1 o inferior; com a condição de o número total de átomos de carbono e (CH_) não ser superior a 10; ou
    -CO-COOH; ou
    -SO-,Ν ( R-,0 ) - , ou N(R?0)SD em R„ (2) (3)
    -CHoC00H, -CHoCHoC00H ou R é CH_, e R
    CON ( R^^ ) CH ( R-^) COOH em que RQ^ é H e R._,9 é H, CHT, -CH^OH, -CH^SH, — CH.-,CH-,SCH_,, ou -CHoF'h-0H (em que F‘h-OH é ρ-hi tírox i f en i .1 o ) ;
    é H, 3 tomados em conjunto são -CH^CH^CFU-; ou -N ( ) CH (R-,o ) COOH tomados em conjunto é -NHCH^CONHCH^COOH ; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis;
    com a condição de que exceptuando quandD para o composto R^ é -CH--, R-, e R-. tomados em conjunto formam uma dupla ligação entre as posiçSes 7 e 11 , R'^ e R& são hidrogénio, R^-, e R^ tomados em conjunto formam uma dupla ligação entre as posiçSes 4 e 5, ÍR é α-F, R9 é B-CH7, R10 é a-OH, R^ e Rj5 são =0 e R-,- é -0P<0>~ — (OH)-,, R|^- é =0 apenas quando R-,-· com Rjí?) forma o fosfato cíclica anteriormente descrito e com excepção dos compostos em que:
    Re- é =0; R é a OH;
    R é CH-.; R_. é β OH; Rr. é H;
    R4 é H; R é a ou ROH; R^ é H;
    R.^ é a o RH; R^ é H; R, é H; R„ é H e R^ é OH.
    i - ' £? *7
  2. 2é. - Processa de acordo com a reivindicação 1, terizado por d esteróide angiostático estar presente numa tração variando entre cerca de 0,005 e 2,0'/., em peso.
    caracconcen3i. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o esteróide angiostático compreender tetra-hidrocortexolona du ds seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
    terizado
    -17«,21-d seus sais
    - Processo de acordo com por o esteróide angiostátic i-hidroxi-lóR-meti1-pregna-4,9 farmaceuticamente aceitáveis.
    a reivindicação 1, caracd compreender étf-fluDro(11)-dieno-3,20—diona ou
    5ê. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o esteróide angiostático compreender 4,9(ll)-pregnadien-17-a , 21-d.iol—3,20-diona ou os seus sais f armaceuticamen te aceitáveis.
    óâ. - Método para o controlo da hipertensão ocular associada a glaucoma de angula aberto primário, caracterizado por compreender:
    a administração de uma quantidade terapêuticamente eficaz de um esteróide angiostático tendo a fórmula:
    CH2—*23 [I] em que R^ é β-CH^. ou C-CH^H^; R-, é H ou -C1;
    =0, -OH.
    H,
    -0- ( C—Cp)alqui 1 . -DC(=0)ARIL, -0C(=0)N(R)^ ou a-DC(=0)DR-00(=0)(C1-C1?)alquil, em que ARILO é furi lo, tienilo, pirrolilo, ou piridilo e cada uma das referidas porções um ou dois grupos (C -C4)algrupos seleccionados de bromo, (C|-Cy )alqui lo, (C,-C7)alco:<i, é substituída facultativamente com quilo, ou ARILO é — ( CHr.) ^—f en i 1 em que f é õ ou 2 e o anel fenilo é substituído facultativamente com 1 a entre cloro, fluoro, t io ( C |-C^ ) al coxi , Cl^-C-, F^.0-, -NH., e — NHCOCH^ e R é hidrogénio, <01-C4)a 1qui1o, ou fenilo e cada R pode ser igual ou diferente, e Ry é ARILO tal como é aqui definido, ou )alqui lo;
    ou em que Rq e Rq tomados em conjunto são oxigénio (-0-) ligando posiçSes C-9 e C-ll; ou
    em que Ro e FU toma d u ·=> e m as posiçoes C — 9 e C-l1; ou R-, é a-F e R_, é Í5-0H; ou RQ é a-Cl θ RT é fâ—C-l ; e F í4 é H, CH T !» C1 ou F; R,_ -J é H, OH, F, Cl, Br, CH
    é H ou CH-,; é H, OH, CH.,, F ou H, OH, CH-, ou posiçSes 0-16 e C-17;
    R
    -CH^; R10 forma uma segunda ligação entre ac
    -H ou forma uma dupla ligação com R
    R^ é H, -OH, =0,
    -0-P(0)< OH), um número inteiro de 2 a 6;
    ou -0-C(=0)-(CHr,) COOH onde t é é H ou forma uma dupla ligação com R
    12!
    R,o é =0 ou -0H; 1 o e R,
    Fórmula II;
    com R forma um fosfato cíclico tal como é indicado pela em que R^ e R^ têm o significado definido anteriormente;
    □ u em que R-,-(CHo)tC00H em
    Y-(O-L,> -X-(CH^) -SO^H, é -OH, 0-ϋ(=0)-Κη, -0P(0>-(0H)o, ou -0-0(=0) que t é um número inteiro de 2 a 6; e R
    -Y (CH^) -X 2 p
    -Z(CHO) 0, em que Y é uma liqaçãD du -0-; Y <CH2>q-NR16R17
    OU ou -N(R
    1B ; cada um de entre X e X ê uma )C0-, -0-, -S-, -S(0>-, cu -S(0^)-:
    é uma ligação, -0-, ligação, -C0N(R )-,
    1 o
    Ρ,π é hidrogénio ou
    1B é
    um grupo alquilo f ac u11a t i vamen te (C^-C^>alquilo; cada um de entre R^ e R^ inferior de 1 a 4 átomos de carbono substituído com um hidroxilo ou R^^ e Rj_y tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterociclico monocíclico seleccionado de entre pirrolidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino, piperazino ou M—alquil ( inf erior )-piperazino em que alquilo tem de 1 a 4 átomos de carbono; n é um número inteiro de 4 a 9; m é um número inteiro de 1 a 5; p é um número inteiro de 2 a 9; q é um número inteiro de 1 a 5;
    Z é uma ligação ou -0-; r é um número inteiro de
  3. 3.
    e 0 é um dos que se seguem:
    (1) -R -CHJCOOH em que R,Q é -S-, -S(0>-, -SÍD)^-,
    -SO^NÍR^O)-, ou N (R^) SO,-,- ; e R'^^ é hidrogénio ou (C -C^ ) alqui 1 o; com a condição do número total de átomos de carbono em R.
    cy (CHn> não ser superior a 10; ou -CD-COOH; ou
    CON(R )CH(R^)COOH em que R é H e R^o é H, CH,, —CHo0H, -CH^OH, -CHOSH, -CH^CH^SCH^, ou (2) (3)
    -CH^COOH, -CH^CH^COOH,
    -CH^Ph-OH (em que Ph-OH é p-hidro:·: if eni lo ) ; ou R é CH, e R^,. é H;
    ou R,, i e R tomados em conjunto são -CH,,CHOCH,,-; ,,,,) COOH tomados em conjun seus sais farmaceuticamente aceitáveis;
    ou N(R71 ) CHC R^) COOH tomados em conjunto é -NHCH^CONHCH^COOH ; e com a condição de exceptuando para o composto em que R é -CH,, R., e R\ tomados em conjunto formam uma dupla ligação entre posiçSes 9 e 11, R. e R, η σ ião hidrogénio, R e R,. tomados 14 as em conjunto formam uma dupla ligação entre as posiçSes 4 e 5, RL- é e R„ , é -0P<0>~ «-F, R é β-CH,, g
    - (OH)
    R,, é α-OH, R,, e R1=. são =0 1 v 1 -j« 1«_?
    ,,, R,, é =0 apenas quando R^-, com R^ forma o fosfato cíclico anteriormente descrito e exceptuando os compostos em que R15 é ;Q.
    R . ,Λ é ci ly OH; Rt é CH- ; Ρ- é β OH; R4 é H; R13 é α ou β ΟΗ; R14 é H R ! -> é o. ou β H; R5 é H; F ; ώ ό H;
  4. 7ê. - Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o esteroide angiostático estar presente numa concentração que varia entre cerca de 0,005 e 2,0%, em peso.
  5. 8é. - Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o esteróide angiostático compreender tetra-hidrocortexolona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    Método de acordo com a reivindicação fa, caracte
    Qa rizado por o esteróide angiostático compreender óci-f 1 uoro-17α, 21-di-hidroxi-lófi-meti 1 -pregna-4,9 ( 11 ) -dieno-3, 20-diona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    lQâ. - Método de acordo com a reivindicação ó, caracterizado por o esteróide angiostático compreender 4,9(11>-pregnadien-1Ta,21-diol-3,20-diona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    llâ. - Método de acordo com a reivindicarão 7, caracterizado por o esteróide angiostático ser administrado tópicamente ao olho.
    Lisboa, 27 de Outubro de 1989
PT92123A 1988-10-31 1989-10-27 Processo para a preparacao de composicoes para controlar a hipertensao ocular com esteroides angiostaticos PT92123B (pt)

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