PT91231B

PT91231B - Processo de preparacao de derivados substituidos purinona e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT91231B
Application number: PT91231A
Authority: PT
Inventors: William John Coates
Original assignee: Smith Kline French Lab
Priority date: 1988-07-25
Filing date: 1989-07-20
Publication date: 1995-03-01
Also published as: AU3821089A; AU613503B2; ZA895613B; JPH0288577A; PT91231A; DE68919010D1; DE68919010T2; GB8817651D0; DK363689D0; EP0352960B1; DK363689A; EP0352960A3; US5073559A; ATE113284T1; EP0352960A2

Description

invento refere-se ainda ao processo de preparação de co® posições farmacêuticas contendo tais compostos.

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5--3MEMORIA descritiva presente invento refere-se aos derivados da purinona e em particular aos compostos que têm um grupo fenilo substituído na posição 2 do anel da purinona. Este invento refere-se também aos processos para a sua preparaçao, intermediários na sua prep_a raçao, seu uso como agentes terapêuticos e a composiçBes farmacêjj ticas que os contêm. Ds compostos deste invento são inibidores de uma GMP fosfodi-esterase cíclica não sensível à calmodulina e são usados para combater as condições onde tal inibição poderá ser benéfica. Eles são broncodilatores e são por isso usados no combate a doenças crónicas reversível obstrutivas do pulmão, tais cçj mo asma e bronquite. Alguns dos compostos do presente invento pos_ suem actividade anti-alérgica e são por isso úteis no combate a doenças alérgicas tais como asma alérgica, renite alérgica, urticária e síndroma do intestino irritável. Além disso os compostos deste invento são vasodilatadores e são por isso bons para o combate a anginas, hipertensão e insuficiência cardíaca congestiva.

Assim, o presente invento proporciona compostos de fórmula (1):

(D e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, onde

R¹ é alquilo , alcenilo ^c2-6 ’ ^cicT°^alP^uil ₅> alqu_i

1° fenilalquilo ^{ou a}^^u^° 4 substituído por 1 a 6 grupos fluoro;

R é hidrogénio, hidróxi, alquilo fenilo, mercapto, alquiltio CFou amino;

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-·>

-4R^{2 * 4 5} é hidrogénio, nitro, amino, alcanoilamino C^ , alcóxi C^ , alquilo C^ halo, SO^NR^R^, CONR^R^, ciano ou alquil C^ s(o)_n:

5

R e R são, independentemente um do outro, hidrogénio ou alquilo C^ e n é □, 1 ou 2;

desde que R^ não seja hidrogénio quando R^ ó alquilo C, , ou alqe 2 ι-o nilo C e fí é hidrogénio ou hidróxi. z —O

Convenientemente R^ é alquilo C£ por exemplo etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo ou pentilo.

Convenientemente R^ é alcenilo C^ por exemplo alilo, bu tenilo ou pentenilo.

Convenientemente R^ é ciclopropilmetilo.

Exemplos de alquilo C^ substituídos por 1 a 6 grupos Fluoro incluem -CF-j, -Ct^CF^ ou -CF2CHFCF3.

De preferência R^ é n-propilo.

Convenientemente R é hidrogénio ou hidróxi.

Convenientemente R é fenilo ou alquilo C^ , por exemplo metilo, etilo, propilo ou butilo.

Convenientemente R ô mercapto ou alquiltio C^ por exem pio metiltio ou etiltio.

Convenientemente R⁵ é hidrogénio.

Convenientemente R⁵ é nitro, ciano, CONR^R⁵ _ou SO NR^R⁵

5 no qual NR R é amino, metilamino ou dimetilamino.

Convenientemente R^ ô alcanoilamino C^ alcoxi C^ ou alquilo C^ por exemplo acetamido, metoxi, etoxi, metilo ou etilo.

Convenientemente R^ é halo, por exemplo, fluoro, cloro, bromo ou iodo.

Compostos particulares deste invento são:

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-52-(2-/^-2,2,2- tri f luoroe toxf/f enil)puri na-6-ona ,

2-(2-ciclopropilmetoxifenil)purina-6-ona,

2-(2-ciclopropilmetoxifenil)purina-6,8-diona,

2-(2-benziloxifenil)purina-6,8-diona,

2-(2-propoxifenil)-8-tri fluorometilpurina-6-ona,

2-(2-propoxifenil)-8-fenilpurina-6-ona,

2-(2-propoxifenil)-8-metilpurina-6-ona,

2-(2-propoxifenil)-8-mercaptopurina-6-ona,

2-(2-propoxifenil)-8-metiltiopurina-6-ona,

2-(2-propoxifenil)-8-aminopurina-6-ona,

2-(2-propoxi-5-nitrofenil)purina-6-ona,

2-(2-propoxi-5-aminofenil)purina-6-ona,

2-(2-propoxi-5-acetamidofenil)purina-6-ona,

2-(2-propoxi-4-metoxifenil)purina-6-ona,

2-(2-propoxi-5-metoxifenil)purina-6-ona,

2-(2-propoxi-5-clorofenil)purina-6-ona,

2-(2-propoxi-4-metilfenil)purina-6-ona,

2-(2-propoxi~5-fluorofenil)purina-6-ona,

2-(2-propoxi-5-dimetilsulfamoilfenil)purina-6-ona,

2-(2-propoxi-5-metilsulfamoilfenil)purina-6-ona,

2-(2-propoxi-5-sulfamoilfenil)purina-6-οna,

2-(2-propoxi-4-metiltiofenil)purina-6-ona,

2-(2-propoxi-5-cianofenil)purina-6-ona ou

2-(2-propoxi-5-carbamoilfenil)purina-6-ona, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Este invento cobre todas as formas isoméricas ópticas e tautoméricas dos compostos de fórmula (l). Por exemplo, o compos to de fórmula (l) em que R é hidroxi ou mercapto pode existir nu

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0

Cí»

-6ma forma tautomérica:

na qual X é 0 ou S.

Compostos de fórmula (l) em que R é hidrogénio ou amino ou R⁵ é amino, podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com ácidos tais como ácidos clorídrico, bromidrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, maleico, láctico, ascórbico, fumárico, oxálico, metano-sulfónico e etano-sulfónico.

Os compostos de fórmula (l) podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com ibes metálicos, tais como com metais alcalinos, por exemplo, sódio e potássio, ou com um ião amónio.

Com vista ao uso de um composto de fórmula (l) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, no tratamento de humanos e outros mamíferos, ele é normalmente formulado de acordo com a prá^ tica farmacêutica padrão, sob a forma de uma composição farmacêutica.

Os compostos de fórmula (l) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados de uma maneira padrão pja ra o tratamento das doenças indicadas, por exemplo, oralmente, sublingualmente, parenteralmente, transdermicamente, rectalmente, por administração via bucal ou via inalação.

Os compostos de fórmula (l) e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis que são activos quando dados oralmente ou por administração via bucal, podem ser formulados apropriadamente em formas de dosagem tais como líquidos, xaropes, comprimidos, cápsjj las e pastilhas. Uma formulação líquida oral consistirá geralmeri te numa suspensão ou solução do composto ou sal num transportador líquido, por exemplo, etanol, glicerina ou água com um agente aro

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-7matizante ou corante. Quando a composição estiver na forma de um comprimido, pode ser usado qualquer transportador farmacêutico rotineiramente usado na preparação de formulações sólidas. Exemplos de tais transportadores incluem amido, celulose , lactose, sacarose e estearato de magnésio. Quando a composição estiver na forma de uma cápsula, qualquer processo de encapsulação rotineiro pode ser adequado por exemplo, usando os transportadores acima mencionados numa cápsula de gelatina dura. Quando a composição estiver na forma de uma cápsula de gelatina macia, qualquer trans. portador farmacêutico rotineiramente usado na preparação de dispersões ou suspensões pode ser considerada, por exemplo, gomas aquosas, celuloses, silicatos ou óleos e são incorporados numa cápsula de gelatina macia.

As composições parentéricas típicas consistem numa solução ou suspensão do composto ou sal num transportador aquoso ou não aquoso estéril contendo, opcionalmente, um óleo ou agente solubilizante parentericamente aceitável, por exemplo, polietileno-glicol, polivinilpirrolidona, 2-pirrolidona, ciclodextrina, lecX tina, óleo de amendoim ou óleo de sésamo.

Uma formulação de supositório típica compreende um compos. to de fórmula (l) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que sejam activos quando administrados desta maneira, com um agente de ligação e/ou lubrificante, por exemplo, glicóis poliméricos, gelatinas, manteiga de cacau ou outras ceras ou gorduras vegetais de baixo ponto de fusão ou seus análogos sintéticos.

As formulações transdérmicas típicas compreendem um veícjj lo aquoso ou não-aquoso convencional, por exemplo, um creme, poma da, loção ou pasta ou estão na forma de gesso médico, penso ou membrana.

As composições típicas para inalação estão na forma de

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-auma solução, suspensão ou emulsão que podem ser administradas na forma de um aerosol usando um propulsor convencional tal como o diclorodifluorometano ou triclorofluorometano ou na forma de um pó para insuflação.

De preferência a composição aparece numa forma de dosagem unitária, por exemplo, um comprimido, cápsula ou uma dose de aerosol medida, para que o paciente possa administrar a si pró prio uma dose única.

Cada unidade de dosagem para administração oral, contém, convenientemente, 0,001 mg/kg a 30 mg/kg, e de preferência 0,005 mg/kg a 15 mg/kg, e cada unidade de dosagem para administração p_a rentérica contêm, convenientemente, 0,001 mg/kg a 10 mg/kg, de um composto de fórmula (l) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitá^ vel calculado como base livre.

regime de dosagem diária para administração oral é, convenientemente, de cerca de 0,001 mg/kg a 120 mg/kg de um composto de fórmula (l) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável calculado como base livre. 0 regime de dosagem diária para administração parentérica é, convenientemente, de cerca de 0,001 mg/kg a 40 mg/kg, por exemplo de cerca de 0,005 mg/kg a 10 mg/kg, de um composto de fórmula (l) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável calculado como base livre. 0 ingrediente activo pode ser administrado como for necessário, por exemplo, de 1 a 8 vezes por dia ou por infusão. As composições do invento são broncodilatadorss e são úteis nas doenças crónicas reversíveis obstrutivas do pulmão, por exemplo asma e bronquite. Algumas das composições do presente invento possuem actividade anti-alérgica

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-9e são por isso úteis no combate a doenças alérgicas tais como as ma alérgica, renite alérgica, urticária e síndroma do intestino irritável. As composições do presente invento possuem actividade vasodilatadora e são utilizáveis no tratamento de angina, hipertensão e insuficiência cardíaca congestiva. Estas condições podem ser tratadas por administração oral, sublingualmente, topicamente, rectalmente, parenteralmente ou por inalação. Na administração em dosagens por inalação elas são controladas por uma válvula, são administradas como necessário e para um adulto são convenientemente entre 0,1-5,0 mg de um composto de fórmula (l) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Ds compostos deste invento podem ser co-administrados com outros compostos farmaceuticamente activos , por exemplo em combinação, concorrentemente ou sequencialmente. Convenientemente, os compostos deste invento e o outro composto ou compostos activos são formulados numa composição farmacêutica singular. Exemplos de compostos que podem ser incluídos em composições farmacêuticas com os compostos de fórmula (l) são broncodilatadores, tais como, as aminas simpatomiméticas por exemplo isoprenalina, isoetarina, salbutamol, fenilefrina e efedrina ou derivados de xantina por exemplo teofilina e aminofilina, agentes anti-alérgicos, porexemplo, cromoglicato de di-sódio, antagonistas de histamina, vaso dilatadores por exemplo hidralazina, inibidores enzimáticos da conversão de angiotensina por exemplo captoprilo, agentes anti-a_n ginais, por exemplo nitrato de iso-sorbido, trinitrato de glicer_i lo e tetranitrato de pentaeritritol, agentes anti-arrítmicos, por exemplo quinidina, procainamida e lidocaína, antagonistas de cálcio por exemplo verapamil e nifedipina, diuréticos tais como as tiazidas e compostos afins, por exemplo, bendrof luazida, clorotia^ zida, clorotalidona, hidroclorotiazida e outros diuréticos, por exemplo, frusemida e triamtereno e sedativos por exemplo, nitraze^ pam, flurazepam e diazepam.

Noutro aspecto, o presente invento proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula (l) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, que compreende:

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-102

a) para compostos nos quais R é hidrogénio, alquilo fenilo ou CF fazer reagir um composto de fórmula (2):

em que R^ é definido como anteriormente e R^ é um grupo R defin_i do como anteriormente ou um seu percursor, com um composto de fó_r 7 7 mula R COL ou um seu equivalente químico no qual R é hidrogénio alquilo fenilo ou CF^ e L é o grupo que se despede;

b) para compostos nos quais R é hidroxi, fazer reagir um composto de fórmula (2) definido como anteriormente, com um agente de carbonilação;

c) para compostos nos quais R é mercapto, fazer reagir um composto de fórmula (2) definido como anteriormente com tioureia ;

d) para compostos nos quais R é alquiltio C^ fazer reagir um composto de fórmula (2) definido como anteriormente com tio-ureia e depois com um haleto de alquilo C^ ;

e) para compostos nos quais R é amino, fazer reagir um composto de fórmula (2) definido como anteriormente, com brometo de cianogénio;

e depois disso, quando necessário:

. converter um grupo R^ num grupo R^;

. opcionalmente, formar um sal farmaceuticamente aceitável.

A reacção entre um composto de fórmula (2) e um composto 7 de fórmula R COL é convenientemente realizada na ausência de um solvente ou na presença de um solvente conveniente tal como o álcool piridina ou N-metilpirrolidona, à temperatura ambiert

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-11te ou a uma temperatura elevada, por exemplo 50-2509C, preferível, mente de 100-200SC. 0 L adequado é seleccionado de entre hidroxi, alcoxi C. ., halo, tal como cloro ou bromo, amino, alquilamino ±-4 γ ou OCOR formando assim um anidrido de ácido. Por um equivalente químico de R^COL entende-se um reagente que reagirá duma maneira semelhante com um composto de fórmula (2) para formar um anel purina. Exemplos incluem amidinas de fórmula R'C(NH)L^± em que é amino ou alquilamino C. , e ortoformatos de alquilo, de 7 2 2 -L — h fórmula R C(L em que L é alcoxi C^_^.

A reacção entre um composto de fórmula (2) e um agente de carbonilação é convenientemente realizada na ausência de um solven te ou num solvente adequado tal como um halo-hidrocarboneto, pir_i dina ou tolueno, à temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada, por exemplo, 50-250SC. Agentes de carbonilação adequados incluem ureia, dialquil()carbonato, cloroformato de alquilo Ci fosgénio, cloroformato de triclorometilo ou carbonildiimid^ zol o.

A reacção entre um composto de fórmula (2) e tio-ureia é convenientemente realizada na ausência de um solvente ou num solvente adequado tal como um halo-hidrocarboneto, piridina ou tolue no, a temperatura elevada, por exemplo 50-2509C, opcionalmente na presença de uma base tal como acetato de potássio. Se se desejar 0 produto desta reacção pode reagir convenientemente com um haleto de alquilo C^ por exemplo, iodeto de metilo, na presença de uma base tal como hidróxido de sódio aquoso, à temperatura ambie_n te ou a uma temperatura elevada, p. ex. 40-1009C.

Um composto de fórmula (2) reage convenientemente com brj) meto de cianogénio num solvente, tal como um alcanol C^ pirid_i na ou acetonitrilo, opcionalmente na presença de água, à temperatura ambiente ou elevada, p. ex. 40-1005C.

Exemplos de R^ sendo um percursor para um grupo R^, é quando R é um grupo alquiltio C^ ou alcoxicarbonilo

Um grupo alquiltio pode ser convertido adequadamente num grupo alquilsulfinilo C^ por tratamento com um equivalente molar de um agente oxidante tal como peróxido de hidrogénio ou p_e

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-12riodato de potássio. Um outro equivalente molar de um agente oxi. dante tal como peróxido de hidrogénio ou permanganato de potássio pode ser usado para converter um grupo alquilsulfinilo C^ num grupo alquilsulfonilo

Um grupo alcoxicarbonilo C, . pode ser convertido num gru.

5 ^1-4 45 45 po CONR R por reacção com uma amina HNR R em que R e R são d_e finidos como anterionnente.

Um composto de fórmula (l) na qual Ré hidrogénio pode ser convertido no composto correspondente em que R é 5-nitro, por reacção com um agente nitrante adequado, tal como o ácido nítrico fumante juntamente com ácido sulfúrico.

Um composto de fórmula (l) em que Ré nitro pode ser con vertido no composto correspondente no qual R^ é amino, por reacção com um agente redutor, por exemplo via hidrogenação catalítica com paládio em carvão. Se se desejar, o grupo amino pode ser convertido num alcanoilamino C^ por tratamento com um agente de alcanoilação por exemplo anidrido acético.

Alternativamente, um composto de fórmula (l) em que R⁵ é amino, pode ser tratado com nitrito de sódio e um ácido inorgânico tal como ácido sulfúrico, para formar um sal de diazónio que pode ser convertido em compostos de fórmula (l) em que R^ é ciano ou halo, por reacção com cianeto cuproso ou haleto cuproso.

Um composto de fórmula (l) em que R^ é ciano pode ser hidrolisado no composto correspondente no qual R⁵ é carboxamido, por tratamento com ácido sulfúrico concentrado ou por tratamento com peróxido de hidrogénio e hidróxido de potássio.

Um composto de fórmula (l) em que R⁵ é hidrogénio pode ser convertido no composto correspondente no qual R é S-SC^NR^R^, por reacção com ácido cloro-sulfónico e depois com uma amina 4 5 4 5

HNR R em que R e R são definidos como anteriormente.

Como será facilmente compreendido pelo homem perito na ar te, grupos reactivos em outras partes da molécula (p. ex. quando j

R é amino) podem ser protegidos antes do grupo R ser convertido como antes descrito.

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-13Os compostos de fórmula (2) são conhecidos ou preparáveis de maneira convencional a partir das Patentes US 3819631 e 4039544.

Os sais de adição de ácido, farmaceuticamente aceitáveis, dos compostos de fórmula (l) em que R é hidrogénio ou amino, ou R é amino, podem ser preparados a partir da base correspondente dos compostas de fórmula (l) de maneira convencional. Por exemplo, a base pode reagir com um ácido num alcanol 0^ ou pode ser usada uma resina de permuta iónica. Os sais dos compostos de fórmula (l) podem ser interconvertidos usando resinas de permuta iónica. Os sais não farmaceuticamente aceitáveis têm por isso utilidade por poderem ser convertidos em sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os sais de adição de bases, farmaceuticamente aceitáveis, dos compostos de fórmula (l) podem ser preparados por métodos padrão, por exemplo, fazendo reagir uma solução do composto de fórmula (l) com uma solução da base.

Os seguintes métodos de teste biológico, dados, descriçães e Exemplos servem para ilustrar este invento.

Broncodilatação - In vivo

Cobaias macho da estirpe Dunkin Hartley (500-600 g) foram anestesiadas com Sagatal (pentobarbital de sódio) (60 m g/kg). A resistência das vias respiratórias foi medida usando uma modifica ção da técnica clássica de Konzett-Rossler (0. Pharm. Methods, 13, 309-315, 1985). U46619 (9,11-metanoepoxi—PGH^) foi infundido i.v.

a uma velocidade de 2,5 nmol/min, o que originou um estado estacionário de broncoconstrição (um aumento de aproximadamente 120% em relação à resistência das vias respiratórias basal). 0 compos to sob teste foi administrado por injecção i.v. de bolus, e a subsequentemente inibição do pico da broncoco ns trição foi regista, da.

A dose do composto requerida para reduzir em 50% a bronco constrição induzida por U46619 é apresentada como BD^g. 0s compostos dos Exemplos 2, 3, 6, 11, 14 e 15 têm valores BD^g na gama de 0,58-7,24 ^unol/kg. Estes resultados demonstram actividade anti-broncoconstritora in vivo.

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Actividade anti-alérqica

Cobaias macho Duncan Hartley (250-300 g) foram sensibilizados para ovalbumen por injecção i.p. de 2 ml de 50 mg.ml i.p. e 0,2 ml s.c.. Três semanas depois elas foram anestesiadas com 60 mg.kg de pentobarbitona de sódio. A traqueia foi canulada e o animal respirou a uma velocidade de 40 respiraçães por minuto e a uma pressão de inflação traqueal inicial de 16 mmHg. A pressão de inflação traqueal foi medida por um transdutor ligado ao braço lateral do circuito respiratório. A artéria carótida foi canulada para a medição da pressão sanguínea e o sinal foi usado para disparar um medidor da velocidade instantânea. A veia jugular foi canulada para a administração da droga e do alergeno. Depois da cirurgia, os animais foram deixados estabilizar e a droga foi administrada i.v. como um bolus. A seguir, foi injectado i.v. ovalbumen, 1 mg/kg, como o desafio antigénio 2, 15 ou 30 minutos a seguir ao tratamento com a droga e a resposta do pico broncocons. tritor foi registado. Para o grupo de controlo foi dado só ovalbumen. Um desafio com ovalbumen por cobaia foi usado e n = 6 por cada ponto de tempo. A percentagem do aumento da pressão de inflação traqueal foi calculada. Os seguintes resultados indicam que foi obtida uma actividade anti-alérgica.

Composto do Exemplo	Dose ^*mol/kg	% de inibição da resposta broncoconstritora do controlo, 30 min depois da administração da droga
3	18,4	24
15	16,6	30

Actividade da fosfodiesterase

A actividade dos compostos do presente invento como inibi dores de uma GMP fosfodiesterase cíclica insensível à calmodulina, foi medida usando o procedimento descrito no pedido de Patente Elj ropeia N9. 293 063. Os compostos dos Exemplos 2-4, 6, 8, 9 e de 11 a 15 tinham valores IC^g (a concentração de inibidor requerida

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-15para urna inibição de 50% da actividade enzimática) na gama de 0,31 a 4,80 Os compostos do presente invento têm a vantagem de serem selectivos na não inibição da AMP fosfodiesterase cicl_i ca (tipo III).

Descrição 1

2-(2-Propoxifenil)-6-purinona

Uma mistura agitada de sulfato de 4,5-di-amino-2-(2-propoxifenil)-pir imidina-6-ona (l,5 g) (preparado pela adição de áci. do sulfúrico concentrado a uma solução etanólica da base livre) e formamida (15 ml), foi aquecida num banho de óleo (temp. 190S-200SC) por 70 minutos. Depois de arrefecer, a mistura foi filtrada e o sólido recolhido foi lavado com etanol para dar um produto em brjj to (l,l g), p.f. 254-2592C, que foi recristalizado em etanol dando o composto do titulo, 0,72 g, p.f. 263-26530.

Descrição 2

2-(2-Propoxifenil)purina-6,8-diona

Uma mistura de 4,5-diamino-2-(2-propoxifenil)pirimidina-6-ona (l,3 g) e ureia (l,5 g) foi aquecida num banho de óleo (temp. 190SC) por 45 minutos. 0'sólido resultante foi digerido com água quente, a mistura filtrada e o sólido lavado com água obtendo-se um produto em bruto, 1,36 g. A recristalizado em dimetilf ormamida deu o composto do título (l,01 g), p.f. > 350SC, è(DMS0-d_ó), 1,01 (t, 3H); 1,88 (m, 2H); 4,09 (t, 2H); 7,10,

7,21, 7,52 e 7,76 (múl tiplefcos, 4H) ; ca 11,07 , 11,55 e 11,95 (singuletos muito largos, 3H).

Exemplo 1

2-(2-/~2,2,2-T rifluoroetoxi_7fsnil)purina-6-ona

a) Uma solução de 2-(2,2,2-trifluorometoxi)benzamida (17 g, conhecida da Patente US 3 766 247) e tetrafluoroborato de trietiloxónio (ca. 28 g) em diclorometano (140 ml) foi deixada repousar durante 20 horas. A solução foi lavada com uma solução de carbonato de sódio saturada, salmoura, seca sobre sulfato de

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-16magnésio e evaporada até um pequeno volume sob pressão reduzida.

A adição de éter (100 ml) e ácido clorídrico concentrado (6,5 ml) deu um sólido que foi recristalizado em etanol-éter obtendo-se cloridrato de 2-(2,2,2-trifluorometoxi)benzimidato de etil, 12,88 g, p.f. 142,5-14490 (depois da transição 119-12190).

b) Uma solução do cloridrato de benzimidato anterior (12,6 g) em amónia metanólica saturada (75 ml) foi deixada repousar durante 40 horas. A evaporação até um pequeno volume originou uma lama que foi diluída com éter para dar cloridrato de 2-(2,2,2-trifluorometoxi)benzamidina, 10,84 g, p.f. 248-251SC. A recristalização em etanol-éter deu uma amostra analítica de p.f. 250-2529C.

c) Uma mistura agitada do cloridrato de benzamidina ante rior (10 g) e etil cianoglioxilato oxima (7,2 g) numa solução de etóxido de sódio (a partir de sódio 3,6 g e etanol, 300 ml) foi aquecida sob refluxo por 5 horas. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida até um quarto do volume, diluída com água fria (400 ml) e ácido clorídrico 2 Normal foi-lhe adicionado até pH

6. A filtração originou 4-amino-5-nitroso-2-(2-2^2,2,2-trifluor^ etoxi_7fenil)-pirimidina-6-ona, 5,79 g, p.f. 210-21290, que foi usada directamente na etapa seguinte.

d) Ditionito de sódio (3,88 g) foi adicionado durante 5 minutos a uma solução parcial agitada do composto nitroso anterior (3,5 g)e bicarbonato de sódio (0,95 g) em acetonitrilo aquoso a 50% (180 ml) a 6590. A solução resultante foi agitada a 7090 por mais 10 minutos e então o volume de acetonitrilo foi removido por evaporação sob pressão reduzida. A mistura fria foi filtrada para dar 4,5-diamino-2-(2-27*2 »2,2-trifluoroetoxi_7fenil)pirimidina-6-ona em bruto, que foi dissolvida no volume mínimo de etanol quente e convertida no sal sulfato (2,33 g, p.f. 255-26090 dec) p_e la adição de ácido sulfúrico. A recristalização em etanol aquoso a 50% deu o hemi-sulfato como um hidrato parcial, p.f. ca. 210-2209C dec.

e) Uma mistura agitada do hemi-sulfato de diamina anterior (l,l g) e formamida (ll ml) foi aquecida num banho de óleo

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17(à temperatura de 1959C) por 2 horas. A solução foi arrefecida e diluída com água (44 ml) obtendo-se 0,92 g de um sólido com p.f. 261-26390. A recristalização em etanol deu o composto do título puro, 0,77 g, p.f. 276-2779C (transição 2639C).

Exemplo 2

2-(2-Ciclopropilmetoxifenil)purina-6-ona

Uma mistura agitada de sulfato de 4,5-diamino-2-(2-ciclopropilmetoxifenil)pirimidina-6-ona (l,48 g) e formamida (5 ml) foi aquecida num banho de óleo a 180SC durante 2 a 3 horas. A mistura arrefecida foi filtrada e o sólido recolhido, lavado com etanol para dar um produto em bruto (1,07 g) que foi recristalizado três vezes em etanol para se obter o composto do título, 0,32 g, p.f. 259-260SC.

Exemplo 3

2-(2-Ciclopropilmetoxifenil)purina-6,8-diona

Uma mistura de 4,5-diamino-2-( 2-c icloprop ilmetox if enil) p_i rimidina-6-ona (0,90 g) e ureia (0,99 g) foi aquecida num banho de óleo a 1609C-1709C por uma hora. 0 sólido resultante foi diqe rido com água quente e a mistura foi filtrada para se obter um sj5 lido (0,74 g) que foi duas vezes recristalizado em dimetilformami da para dar um produto em bruto (0,34 g). Este, juntamente com outra amostra (0,22 g) , preparada similarmente a partir de 4,5-di. -amino-2-(2-ciclopropilmetoxifenil)pirimidina-6-ona (0,45 g) foram recristalizados duas vezes em dimetilformamida para se obter o composto do título, 0,34 g, p.f. 329-3319C.

ExBmplo 4

2-(2-Benziloxifenil)purina-6,8-diona

2-(2-Benziloxifenil)-4-amino-5-nitrosopirimidina-6-ona (2,0 g) foi suspensa em 50 ml de acetonitrilo: água, 1:1, e aqueci, da a 709C. Foi-lhe adicionada gota a gota, durante 5 minutos, uma solução de ditionito de sódio (l,9 g) em água (10 ml) e o aquecimento continuou por mais 10 minutos. A solução foi arrefecida

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-18até à temperatura ambiente, vertida sobre hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (250 ml) e extraída com diclorometano. 0 extracto orgânico foi seco (sulfato de magnésio), concentrado até ca 50 ml e tratado com carbonil-diimidazolo (l,3 g). Após 16 horas, os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo recristal_i zado em dimetilformamida/água, para se obter o composto do título, 1,2 g, p.f. 2952C (dec).

Exemplo 5

2-(2-Propoxifenil)-8-trifluorometilpurina-6-ona

a) Sulfato de 4,5-diamino-2-(2-propoxifenil)pirimidina-6-ona (l g) e anidrido trifluoroacético (10 ml) foram aquecidos juntos sob refluxo por 2 horas. Foi adicionado carbonato de potássio (0,38 g) e a mistura foi aquecida por mais 2 horas. 0 resíduo que ficou depois da evaporação foi tratado com água (25 ml) e adicionou-se carbonato de potássio até pH 5 para se obter 0,92 g de sólido, p.f. 192-199SC. A purificação por coluna cromatográ^ fica (sílica-gel, clorofórmio) deu 0,88 g de um sólido de p.f. 198-201SC que foi recristalizado em acetato de isopropilo e depois em acetonitrilo para dar uma amostra analítica de 5-trifluoroacetilamino-4-amino-2-(2-propoxifenil)pirimidina-6-ona, p. f. 203-204SC.

b) Uma amostra fundida do derivado da t rif luoro a ce t ilanri no anterior (0,62 g) foi aquecida sob azoto num banho de óleo (à temperatura de 250SC) durante 10 minutos para dar um sólido, p.f. 255-260SC. A recristalização em etanol deu o composto do título puro, 0,5 g, p.f. 267-2699C.

Exemplo 6

2-(2-Propoxifenil)-8-fenilpuri na-6-ona

Uma mistura de 4,5-diamino-2-(2-propoxifenil)pirimidina-6-ona (1,3 g), cloridrato de benzamidina (2 g) e acetato de sódio anidro (0,9 g) foi aquecida num banho de óleo (temperatura 160-170SC) durante 2 horas. A mistura reaccional foi digerida com etanol quente para dar um sólido 0,76 g, p.f. 267-271SC. Es69 613 ,,, À?

&

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-19te foi combinado com uma amostra adicional, 0,2 g, (similarmente preparada) e recristalizado em ácido acético aquoso para dar o composto do titulo, 0,74 g, p.f. 259-26080.

Exemplo 7

2-(2-Propoxifenil)-8-metilpurina-6-ona

Uma mistura de 4,5-diamino-2-(2-propoxifenil)pirimidina-6-ona (l,56 g) , acetato de sódio anidro (l,14 g) e cloridrato de acetamidina (l,42 g), foi aquecida num banho de óleo a 150-16050 por 2 horas. A mistura foi digerida com etanol (2 ml), arrefecida, filtrada e o sólido lavado com etanol. A recristalização em etanol deu o composto do titulo, 0,72 g, p.f. 264-26580.

Exemplo 8

2-(2-Propoxifenil)-8-mercaptopurina-6-ona

Uma mistura de 4,5-diamino-2-(2-propoxifenil)pirimidina-6-ona (l,3 g), acetato de potássio anidro (0,34 g) e tio-ureia (0,96 g) , foi aquecida a 170-18050 durante 2 horas. Depois da d_i gestão com água, a mistura foi filtrada e o sólido foi dissolvido numa solução de hidróxido de sódio 1 Normal e depois re-precipita do pela adição de ácido acético. 0 sólido seco foi digerido com clorofórmio e com etanol ficando 1,12 g de um produto em bruto. Recristalizaçães repetidas em dimetilformamida, 2-metoxietanol e ácido acético, deram o composto do titulo, 0,32 g, p.f. 305-30750.

Exemplo 9

2-(2-Propoxifenil)-8-metiltiopurina-6-ona

Iodeto de metilo (0,5 g) foi adicionado a uma solução ag_i tada de 2-(2-propoxifenil)-8-mercaptopurina-6-ona (l,0 g) numa s_o lução de hidróxido de sódio 1 Normal (8 ml). Após 2,5 horas à temperatura ambiente a solução foi neutralizada com ácido clorídrico diluído para dar o produto em bruto que foi recristalizado três vezes em etanol aquoso, obtendo-se o composto do titulo,

0,32 g, p.f. 245-24780.

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-20Exemplo 10

2-(2-Propoxifenil)-8-aminopurina-6-ona

Uma solução parcial de sulfato de 4,5-diamino-2-(2-propoxifenil)pirimidina-6-ona (l,l g) , brometo de cianogénio (0,33 g) e acetato de sódio tri-hidratado (0,42 g) em etanol aquoso a 50% (44 ml), foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas e depois deixada repousar toda a noite. A mistura agitada foi então aquecida num banho de água (temperatura de 6590) por 3 horas, adicionou-se brometo de cianogénio extra (0,05 g) e a mistura foi aquecida por mais 2 horas. A suspensão foi sujeita a evaporação parcial sob pressão reduzida e depois foi-lhe adicionado hidróxido de amónio até pH 5. 0 produto em bruto foi recolhido por filtração e recristalizado em acetonitrilo para dar o composto do titulo puro, 0,6 g, p.f. 322-33590 dec. (depois da fusão ca. 2009C).

RMN (DMS0-d_ó; 250 MHz) δ : 0,9 (3H, t); 1,6 (2H, m); 3,9 (2H, t); 6,8 (2H, s); 6,8 (2H, s); 6,9-7,1 (2H, m) ; 7,3-7,5 (3H, m).

Exemplo 11

2-(2-Propoxi-5-nitrofenil)purina-6-ona

Uma mistura de ácido nítrico fumante (0,23 ml) e ácido sulfúrico (4 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de 2-(2-propoxifenil)purina-6-ona (l,0 g) em ácido sulfúrico (4 ml) a uma temperatura de 0 a -590. A temperatura foi mantida entre -59C e +49C por 20 horas e depois a mistura foi vertida sobre água gelada. A solução filtrada foi tratada com hidróxido de amj5 nio concentrado até pH 9 para dar um produto em bruto, 0,55 g. A recristalização duas vezes em etanol aquoso e depois uma vez em acetonitrilo, deu o composto do título, 0,2 g, p.f. 254-2569C.

Exemplo 12

2-(2-Propoxi-5-acetamidofenil)purina-6-ona

Uma solução do produto em bruto do Exemplo 11 (l,5 g) em água (50 ml) contendo hidróxido de sódio 2 Normal (2,3 ml) e palá dio a 10% em carvão (0,15 g) foi agitada sob hidrogénio (50 psi)

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-21até a toma estar completa. A neutralização da solução filtrada com ácido acético deu um precipitado fino de 2-(5-amino-2-propox_i fenil)purina-6-ona. A mistura foi aquecida com ácido clorídrico 2 Normal (2,5 ml) e a solução foi tratada com anidrido acético (0,55 ml) e acetato de sódio tri-hidratado (0,8 g). A mistura foi aquecida por 10 minutos, depois arrefecida e filtrada para dar um produto em bruto (l,02 g) que foi recris talizado em dimetilformamida aquosa duas vezes obtendo-se o composto do título, 0,49 g, p.f. 320-32390.

Exemplo 13

2-(2-Propoxi-4-metoxifenil)purina-6-ona

a) Uma mistura ajustada de 4-metoxisalicilato de metilo (25 g), bromopropano (15,6 ml), iodeto de potássio (2,82 g) e carbonato de potássio anidro (27,53 g) foi agitada sob refluxo por 48 horas. A mistura reaccional arrefecida foi filtrada e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida dando um óleo que foi dissolvido em éter etílico (200 ml). A solução etérea foi extra_í da com hidróxido de sódio aquoso para remoção do material inicial que não reagiu e a fase orgânica foi então lavada com água e salmoura, seca (sulfato de magnésio) e evaporada sob pressão reduzida dando 4-metoxi-2-propoxibenzoato de metilo, 22,45 g.

b) 4-Metoxi-2-propoxibenzoato de metilo (22,35 g) foi tratado com uma solução saturada de amoníaco em metanol seco (150 ml) durante 6 horas a 809C num vaso pressurizado. Da mistura reaccional arrefecida foi recolhida, na forma de precipitado, uma amostra em bruto de 4-metoxi-2-propoxibenzamida, 8,9 g. A recris talização em acetonitrilo deu uma amostra analítica, p.f. 130-1329C.

c) Uma mistura de 4-metoxi-2-propoxibenzamida (15 g) e tetrafluoroborato de trietiloxónio (0,08 mol) em diclorometano (180 ml) foi agitada à temperatura ambiente por cerca de 60 horas. A mistura reaccional foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi lavado com éter dietílico para dar tetrafluoroborato de 4-metoxi-2-propoxibenzimidato de etilo em bruto, 20,52 g, que

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-22foi usado sem mais purificação.

d) Uma mistura do sal imidato anterior (20,40 g) e amónia etanólica saturada (150 ml) foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. A amónia em excesso foi removida por evapo ração num banho de vapor e a mistura reaccional foi evaporada sob pressão reduzida até um volume baixo (50 ml). Foi-lhe adicionado ácido clorídrico concentrado (8 ml) e a mistura foi evaporada sob pressão reduzida dando um resíduo que foi triturado com éter etílico e um pouco de etanol para se obter cloridrato de 4-metoxi-2-propoxibenzamidina, 7,67 g.

e) Uma mistura agitada de cloridrato de benzamidina ante rior (7,63 g) e etil cianoglioxilato-2-oxima (4,43 g) numa solução de etóxido de sódio (a partir de sódio, 2,85 g e etanol, 120 ml) foi aquecida sob refluxo durante 3,5 horas. A mistura reaccional arrefecida foi evaporada até à secura e o resíduo dissolvido em água. A adição de ácido clorídrico deu um precipitado que foi re colhido, lavado com água, digerido com etanol quente e finalmente lavado com etanol e éter dietílico dando um sólido (2,50 g). Este foi agitado em ácido clorídrico diluído por 10 minutos, filtrado e lavado com água para dar 2-(4-metoxi-2-propoxifenil)-4-amino-5-nitrosopirimidina-6-ona, 2,16 g, p.f. 242-2452C (dec).

f) Uma mistura agitada do composto nitroso anterior (2,10 g), bicarbonato de sódio (l,28 g) e ditionito de sódio (2,64 g) em acetonitrilo aquoso a 50% (150 ml), foi aquecida a 705C durante 10 minutos e depois arrefecida por 30 minutos. Formou-se um sistema de duas fases. A fase orgânica superior foi se parada, lavada com salmoura e reduzida para um volume de cerca de 5 ml. Este foi dissolvido em etanol (20 ml), tratado com ácido sulfúrico concentrado (l ml) e concentrado por evaporação até começar a ocorrer a precipitação. A mistura arrefecida produziu sulfato de 2-(4-metoxi-2-propoxifenil)-4,5-diaminopirimidina-6-ona, 1,06 g, p.f. 209-2122C (dec). A fase aquosa foi concentrada até cerca de metade do volume e foi extraída com clorofórmio (3 x 25 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos (sulfato de magnésio) e evaporados até à se

613

CT/mrp/ll976 fl

-23cura. 0 resíduo foi dissolvido em etanol (15 ml) e tratado com ácido sulfúrico concentrado (0,5 ml) e a solução resultante foi evaporada até ocorrer a precipitação. Um pouco de éter dietílico foi adicionado e a mistura arrefecida deu uma amostra adicional do sulfato da diamina anterior, 0,26 g, p.f. 213-620 (dec).

g) Uma mistura agitada do sulfato de diamina anterior (0,75 g) e ácido fórmico (5 ml) foi aquecida sob refluxo durante 4,5 horas. A mistura reaccional arrefecida foi vertida sobre água (25 ml) e a mistura resultante foi centrifugada por 15 minutos para dar um sólido (0,60 g) que, juntamente com outra amostra (0,25 g) similarmente preparada, foram recristalizados em etanol aquoso a 50/o, obtendo-se o composto do titulo, 0,60 g, p.f. 290-12 C (dec).

Exemplo 14

2-(2-Propoxi-5-metoxifenil)purina-6-ona

De uma maneira semelhante ao Exemplo 13:

a) a reacção de 5-metoxi-2-propoxibenzamida (10,88 g) com tetrafluoroborato de tri-etiloxónio (0,07 mol) deu tetrafluoroborato de etil 5-metoxi-2-propoxibenzimidato (21,0 g);

b) a reacção do sal imidato anterior (16,92 g) com uma solução saturada de amoníaco etanólico (150 ml) deu 5-metoxi-2-propoxibenzamidina em bruto (9,98 g);

c) a reacção da amidina anterior (9,98 g) com etil ciano glioxilato-2-oxima (6,86 g) e etóxido de sódio (a partir de sódio 3,31 g e etanol, 100 ml) deu 2-(5-metoxi-2-propoxifenil)-4-amino-5-nitrosopirimidina-6-ona (6,63 g);

d) a reacção do composto nitroso anterior (3,80 g) com ditionito de sódio (4,83 g) e bicarbonato de sódio (2,33 g) deu depois de tratamento com ácido sulfúrico concentrado, sulfato de 2-(5-metoxi-2-propoxifenil)-4,5-diaminopirimidina-6-ona, 2,49 g, p.f. 221-2242C (dec);

e) a reacção do sulfato de diamina anterior (l,80 g) com ácido fórmico (10 ml) deu o composto do título, 0,61 g, p.f. 233-4SC (recristalizado em etanol aquoso a 25^).

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-2 4Exemplo 13

2-(2-Propoxi-5-clorofenil)puri na-6-ona

De uma maneira semelhante ao Exemplo 13:

a) a reacção da 5-cloro-2-propoxibenzamida (16,50 g) com tetrafluoroborato de trietiloxónio (0,096 mol) deu tetrafluoroborato de 5-cloro-2-propoxibenzimidato de etilo em bruto (29,14 g) ;

b) a reacção do sal imidato anterior (29,14 g) com uma solução saturada de amónia etanólica (200 ml) deu 5-cloro-2-prop_o xibenzamidina (9,30 g);

c) a reacção da amidina anterior (4,50 g) com etil ciano glioxilato-2-oxima (4,43 g) e etóxido de sódio (a partir de sódio, 1,46 g e etanol, 100 ml) deu 2-(5-cloro-2-propoxifenil)-4-amino-5-nitrosopirimidina-6-ona (l,89 g);

d) a reacção do composto nitroso anterior (l,02 g) com ditionito de sódio (l ,26 g) e bicarbonato de sódio (0,61 g) deu, depois de tratamento com ácido sulfúrico concentrado sulfato de 2-(5-cloro-2-propoxifenil)-4,5-diaminopirimidina-6-ona, 0,81 g, p.f. 220-223Θ0;

e) a reacção do sulfato de diamino anterior (0,60 g) com ácido fórmico (3 ml) deu o composto do título em bruto (0,48 g) que juntamente com outra amostra (0,48 g), preparada similarmente, foi recristalizado em etanol aquoso a 50% para dar o composto do título, 0,61 g, p.f. 277-99C.

material de partida, 5-cloro-2-propoxibenzamida, foi preparado da seguinte maneira:

uma mistura agitada de 5-cloro-2-hidroxibenzoamida (20 g), 1-bromopropano (13,4 ml), iodeto de potássio (2,49 g) e carbonato de potássio anidro (24,15 g) em acetona (250 ml), foi aquecida sob refluxo durante 20 horas. A mistura reaccional arrefecida foi filtrada e o bolo de filtração lavado com acetona. 0 filtrado e as lavagens foram combinados e evaporados sob pressão reduzi da para dar um resíduo, que foi lavado com água, hidróxido de sódio aquoso diluído, água e com éter dietílico dando um produto em bruto (19,85 g). Este foi recristalizado em acetonitrilo, repar69 613

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-25tido entre clorofórmio e hidróxido de sódio aquoso diluído e foi recristalizado em etanol para dar 5-cloro-2-propoxibenzamida (16,78 g).

Exemplo 16

2-(2-Propoxi-4-metilfenil)purina-6-ona

De uma maneira semelhante ao Exemplo 13:

a) a reacção da 4-metil-2-propoxibenzamida (li,96 g) com tetrafluoroborato de trietiloxónio deu tetrafluoroborato de 4-metil-2-propoxibenzimidato de etilo em bruto que por reacção com uma solução saturada de amoníaco etanólico e tratamento com ácido clorídrico, deu cloridrato de 4-metii-2-propoxibenzamidina (8,74

g) , p.f. 228-302C;

b) a reacção da amidina anterior (8,70 g) com etil ciano glioxilato-2-oxima (4,80 g) e etóxido de sódio, deu 2-(4-metil-2-propoxifenil)-4-amino-5-nitrosopirimidina-6-ona, 3,26 g, p.f. 214-6SC;

c) a reacção do composto nitroso anterior (3,24 g) com ditionito de sódio e bicarbonato de sódio deu, por tratamento com ácido sulfúrico concentrado, sulfato de 2-(4-metil-2-propoxifenil) -4,5-di-aminopirimidina-6-ona (4,24 g)5

d) a reacção do sulfato de diamina anterior (4,24 g) com ácido fórmico deu o composto do título em bruto, que foi recrista lizado em dimetilformamida aquosa para dar o composto do título, 1,09 g, p.f. 323-5SC.

material de partida, 4-metil-2-propoxibenzamida, foi preparado por reacção do 4-metilsalicilato de metilo (25,75 g) com amónia etanólica para dar 4-metilsalicilamida (12,54 g) que reagiu depois com bromopropano, iodeto de potássio e carbonato de potássio em acetona.

Exemplo 17

2-(2-Propoxi-5-fluorofenil)puri na-6-ona

De uma maneira semelhante no Exemplo 13:

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-26a) a reacção da 5-fluoro-2-propoxibenzamida (16,40 g) com tetrafluoroborato de trietiloxónio deu tetrafluoroborato de 5-fluoro-2-propoxibenzimidato de etilo, que por reacção com uma solução saturada de amónia etanólica deu 5-fluoro-2-propoxibenzamidina (8,40 g) ;

b) a reacção da amidina anterior (5,0 g) com etil cianoglioxilato-2-oxima (3,35 g) e metóxido de sódio (a partir de sódio 2,17 g e metanol, 200 ml) deu 2-(5-fluoro-2-propoxifenil)-4-amino -5-nitrosopirimidina-6-ona, 2,2 g, p.f. 220SC (dec);

c) a reacção do composto nitroso anterior (l,0 g) com di. tionito de sódio (l,l g) deu 2-(5-fluoro-2-propoxifenil)-4,5-diaminopirimidina-6-ona, 0,75 g, que por reacção com ácido fórmico (lO ml) deu o composto do título em bruto (0,63 g), que foi recristalizado em dimetilformamida aquoso para dar o composto do t_í tulo, 0,40 g, p.f. 2389C.

material de partida, 5-fluoro-2-propoxibenzamida, foi preparado como se segue:

a alquilação da 5-fluoro-2-hidroxiacetofenona (25 g) com bromopropano, iodeto de potássio e carbonato de potássio em aceto na, deu 5-fluoro-2-propoxiacetofenona, 20,9 g, p.f. 59-6120. 5-Fluoro-2-propoxiacetofenona (l g) foi agitada numa solução de bromo (2 ml) em hidróxido de sódio aquoso (3,6 g em 30 ml) durante 20 minutos, depois, a mistura agitada foi aquecida a 9080 por 4 horas. 0 excesso de hipobromito foi destruído com metabissul f_i to de sódio, e a solução foi extraída com éter. A solução orgâni ca foi extraída com hidróxido de sódio 2 Normal, o extracto foi acidificado e extraído com diclorometano. A evaporação deu ácido 5-fluoro-2-propoxibenzóico, 0,32 g, p.f. 76-782C. 0 ácido 5-fluo ro-2-propoxibenzóico (29 g) foi tratado com cloreto de tionilo p_a ra dar o correspondente cloreto de ácido, que foi por sua vez tra^ tado com amónia numa solução de éter para dar 5-fluoro-2-propoxibenzamida, 16,5 g, p.f. 114-1169C.

Exemplo 16

2-(2-Propoxi-5-dimetilsulfamoilfenil)purina-6-ona

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-272-(2-Propoxifenil)purina-6-ona (0,27 g) foi adicionada em porções, com arrefecimento (09C), a ácido cloro-sulfónico agitado (l,25 ml). A mistura reaccional foi agitada com arrefecimento (09C) por 20 minutos e depois deixada a 49C por 24 horas. A mis tu ra foi lavada com diclorometano (2 x 20 ml) e o resíduo foi adicio nado com arrefecimento (59C) a uma solução agitada de dimetilamina em álcool metilado industrial (33%, 10 ml). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos e evaporada sob pressão reduzida para dar um óleo que foi tratado com água (15 ml) e basificado até pH 9 com carbonato de potássio. Depois de estar toda a noite à temperatura ambiente foi recolhido um precipitado (0,18 g), que juntamente com outra amostra (0,50 g) preparada similarmente, a partir de 2-(2-propoxifenil)purina-6-ona (0,68 g) e ácido cloro-sulfónico (3,5 ml), foram recristalizados em etanol aquoso (com carvão vegetal) para dar o composto do título, 0,43 g, p.f. 268-95C.

Exemplo 19

2-(2-Propoxi-5-metilsulfamoilfenil)purina-6-ona

De uma maneira semelhante ao Exemplo 18, a reacção de 2-(2-propoxifenil)purina-6-ona (0,81 g) com ácido cloro-sulfónico (4,5 ml), seguida da reacção com metilamina em álcool metilado iri dustrial (33%, 50 ml) deu o composto do título, 0,49 g, p.f. 245-2462C (recristalizado 2 vezes em etanol aquoso).

Exemplo 20

2-(2-Propoxi-5-sulfamoilfenil)purina-6-ona

De uma maneira semelhante ao Exemplo 18, a reacção de 2-(2-propoxifenil)purina-6-ona (0,95 g) com ácido cloro-sulfónico (4,5 ml), seguida da reacção com amónia metanólica saturada (50 ml), deu um produto em bruto (0,92 g) que foi recristalizado em etanol aquoso e depois em dimetilformamida para dar o composto do título puro, 0,59 g, p.f. 276-27890.

Exemplo 21

As composições farmacêuticas para administração oral são

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-28preparadas pela combinação de:

2-( 2-P ropoxi-5-cloro fenil) purina.	% p/p
-6-ona		0,5	3,0	7,14
2% p/p	de lecitina de soja em
óleo de	soja	90,45	88,2	84,41
gordura	vegetal hidrogenada e
cera de	abelha	9,05	8,8	8,45
	As formulações são depois	inseridas em	cápsulas	individu-

ais de gelatina mole.

Exemplo 22

Uma composição farmacêutica para administração parentérica é preparada dissolvendo o composto do título do Exemplo 3 (0,02 g) em polietileno-glicol 300 (25 ml) com aquecimento. Esta solução é depois diluída com água para injecções Ph. Eur. (até 100 ml). A solução é depois esterilizada por filtração através de um filtro de membrana de 0,22 micron e selada em recipientes estéreis.

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Claims

REIVINDICAÇÕES Processo de preparação de um composto de fórmula (l):

(1) e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, na qual r! é alquilo alcenilo C₂ » cicloalquil ^-alqui1° ^1 4’ ou alquilo substituído por 1 a 6 grupos de fluoro;

R é hidrogénio, hidroxi,alquilo fenilo, mercapto, alquiltio CF^ ou amino;

R^ é hidrogénio, nitro, amino, alcanoilamino , alcoxi alquilo halo, SC^NR^R^, CONR^R^, ciano ou alquil

S(0) ; n
2-(2-propoxi-5-carbamoilfenil)purina-6-ona, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável.

2-(2-propoxi-5-cianofenil)purina-6-ona, ou

2-(2-propoxi-4-metiltiofenil)purina-6-ona,

2-(2-propoxi-5-sulfamoilfenil)purina-6-ona,

2-(2-propoxi-5-metilsulfamoilfenil)purina-6-ona,

2-(2-propoxi-5-dimetilsulfamoilfenil)purina-6-ona,

2-(2-propoxi-5-fluorofenil)purina-6-ona,

2-(2-propoxi-4-metilfenil)purina-6-ona,

2-(2-propoxi-5-clorofenil)purina-6-ona,

2-(2-propoxi-4-metoxifenil)purina-6-ona,

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-322-(2-propoxi-5-metoxifenil)purina-6-ona,

2-(2-propoxi-5-acetamidofenil)purina-6-ona,

2-(2-propoxi-5-aminofenil)purina-6-ona,

2-(2-propoxi-5-nitrofenil)purina-6-ona,

2-(2-propoxifenil)-8-aminopurina-6-ona,

2-(2-propoxifenil)-8-metiltiopurina-6-ona,

2-(2-propoxifenil)-8-mercaptopurina-6-ona,

2-(2-propoxifenil)-8-metilpurina-6-ona,

2-(2-propoxifenil)-8-fenilpurina-6-ona,

2-(2-propoxifenil)-8-trifluorometilpurina-6-ona,

2-(2-benziloxifenil)purina-6,8-di-ona,

2-(2-ciclopropilmetoxifenil)purina-6,8-di-ona,

2-(2-ciclopropilmetoxifenil)purina-6-ona,

2-(2-/^-2,2,2-trifluoroetoxi_7fenil)purina-6-ona,

2 zado por se

Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracteripreparar um composto no qual R^ é alquilo C?

(2)

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-30na qual R^ é como antes se definiu e R^ é um grupo R^ como antes 7 se definiu ou um seu precursor, com um composto de fórmula R COL 7 ou um seu equivalente químico, no qual R é hidrogénio, alquilo C^ fenilo ou CF^ e L é o grupo que se despede;

b) para compostos nos quais R é hidroxi, a reacção de um composto de fórmula (2) como antes se definiu, com um agente de carbonilação;

c) para compostos nos quais R é mercapto, a reacção de um composto de fórmula (2) como antes se definiu, com tio-ureia;

d) para compostos nos quais R é alquiltio C^ a reacção de um composto de fórmula (2) como antes se definiu, com tio-ureia e, depois disso, com um haleto de alquilo C^ ;

e) para compostos nos quais R é amino, a reacção de um composto de fórmula (2) como antes se definiu, com brometo de cianogénio;

e, depois, quando for necessário:

. conversão de um grupo R^ num grupo R^;

. formação opcionalmente de um sal farmaceuticamente acej.

tável.
3 zado por se

Processo, de acordo com preparar um composto no a reivindicação 1, caracteriqual r! é alcenilo
4 - Processo de acordo do por se preparar um composto com a reivindicação 1, caracteriza no qual R^ é ciclopropilmetilo.

4 5

R e R são independentemente um do outro, hidrogénio ou alquilo ; e n é 0, 1 ou 2;

desde que R^ não seja hidrogénio, quando R^ for alquilo C. , ou 2 JL O alcenilo C? & e R for hidrogénio ou hidroxi;

caracterizado po

a) para fenilo ou CF^, a r compreender:

compostos nos quais R é hidrogénio, alquilo , reacção de um composto de fórmula (2):
5 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza do por se preparar um composto no qual R^ é CF^, CH^CF^ ou cf₂chfcf₃.
6 - Processo de acordo com quaisquer reivindicações de 1 a 5, caracterizado por se preparar um composto no qual R é hidro génio ou hidroxi.
7'·-312 a 5, caracterizado por se preparar um composto no qual R é fenilo ou alquilo

7 - Processo de acordo com quaisquer reivindicações de 1

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8 - Processo de acordo com quaisquer reivindicações de 1 a 5, caracterizado por se preparar um composto no qual R é mercapto ou alquiltio
9 - Processo de acordo com quaisquer reivindicações de 1 a 8, caracterizado por se preparar um composto no qual R^ é hidrj3 génio.
10 - Processo de acordo com quaisquer reivindicações de 1 a 8, caracterizado por se preparar um composto no qual R^ é nitro, ciano, CONR^R^ _ou SO^NR^R^.
11 - Processo de acordo com quaisquer reivindicações de 1 a 8, caracterizado por se preparar um composto no qual R^ é halo, alcanoilamino alcoxi ou alquilo
12 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ser:
13 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por compreender a associação de um composto de acordo com quaisquer reivindicações de 1 a 12, com um veículo farmaceuticamente aceitável.
14 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri7 zado por L, no composto de fórmula R COL, ser seleccionado de en7 tre hidroxi, alcoxi C^ halo, amino, alquilamino C^ ou OCOR .
15 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agente de carbonilação ser seleccionado de entre ureia, carbonato de di-(alquilo C^ ^), cloroformato de alquilo C^ fojs génio, cloroformato de triclorometilo ou di-imidazolo de carbonilo.