PT904071E - Produto para re-hidratacao oral que contem glutamina - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
“PRODUTO PARA RE-HIDRATAÇÃO ORAL QUE CONTÉM GLLTAMINA** A presente invenção diz respeito a produtos para o tratamento de mamíferos que sofrem de perturbações intestinais que podem decorrer de causas nutricionais, bacterianas. virais ou protozoárias e conduzem à eliminação de fluido, acidose e desequilíbrios ou perdas de electrólitos essenciais. Estes problemas ocorrem tipicamente em animais imaturos tais como vitelos e cordeiros.
As perdas intestinais de água e de electrólitos, incluindo o bicarbonato, constituem factores principais na patogénese da diarreia (disenteria) em vitelos. A disenteria dos vitelos continua a representar uma perda financeira principal para o agricultor e também uma grande fonte de preocupação para a profissão veterinária. A presente invenção destina-se principalmente a ser aplicada no tratamento de vitelos com diarreia e a descrição da invenção na presente memória descritiva será relacionada com isso. Será, contudo, considerado que outros animais, incluindo seres humanos, podem também sofrer de condições anormais que conduzem a desidratação, acidose e perda de electrólise semelhantes para os quais estes produtos podem ser usados.
As causas da desidratação têm sido bem investigadas e, muito embora muitos factores de interacçào devam ser considerados verificou-se que a desidratação grave inclui a absorção reduzida de fluido bem como uma secreção aumentada e encontra--se predisposta à perda do sodio e acompanhada por desequilíbrio de outros electrólitos nos fluidos extracelulares. A acidose, em que o pH do sangue cai a partir de uma gama normal (7,34-7,40) para uma gama inferior (talvez 6,85-7,15) é principalmente atribuível a aumentos de perdas de iões bicarbonato, aumentos do ácido láctico (devido à fraca perfusâo dos tecidos e ao metabolismo anaeróbico) e factores adicionais tais como aumentos de produção de ácidos orgânicos pelas bactérias intestinais.
As perdas de iões sodio e bicarbonato são consideradas como os aspectos mais sérios da diarreia mas as perdas do potássio e do cálcio são também observadas. É, por consequência, necessário proporcionar uma solução de re--hidratação oral formulada satisfatoriamente (ORS) para o tratamento da diarreia, tanto em seres humanos como em animais.
Existem muitos produtos disponíveis correntemente para uso em animais não humanos que têm graus variáveis de eficácia com respeito à substituição dos electrólitos, à correcção da acidose e ao fornecimento de uma fonte de energia. O proprio produto da requerente Life Aid P (marca registada) constitui um tal produto de re-hidratação, enquanto que um outro é o Lectade Plus (marca registada de SmithKline Beecham Animal Health). A invenção anterior da presente requerente no mesmo campo encontra-se descrita na patente de invenção EP-A-0 644 767.
Muito embora os produtos de re-hidratação possam ser administrados por via intravenosa, oral ou subcutânea, a via oral é a mais preferida a menos que a desidratação tenha já progredido até um nível grave (8-10% ou uma perda superior de peso do corpo) quando uma combinação de administração parentérica e oral tiver de ser utilizada. As soluções de re-hidratação convencionais por via oral são, contudo, formuladas para se dirigirem aos problemas da desidratação, acidose e electrólito da diarreia mas a sua utilização impõe uma inanição virtual uma vez que, em comparação com o leite, as soluções são deficientes em calorias. As
composições de re-hidrataçào orais nutritivas procuram alcançar níveis energéticos mais comparáveis com os do leite natural negado ao animal durante o uso de uma ORS
Um objecto da presente invenção é proporcionar um produto veterinário aperfeiçoado que proporcione uma re-hidrataçâo eficaz enquanto contraria a acidose metabólica, o defice calorífico e a perda do peso do corpo mais eficazmente do que era previamente possível, enquanto que também acelera a recuperação da forma e da função entéricas.
Um outro objecto da presente invenção consiste em proporcionar um produto susceptível de suportar a estrutura e a função do intestino propriamente dito.
Por consequência, a presente invenção proporciona uma composição de re-hidratação oral, especialmente uma composição de re-hidratação oral nutritiva, em que a composição é preparada em água no instante da utilização como uma formulação de re-hidratação oral, caracterizada pelo facto de a referida composição compreender glutamina, presente em uma quantidade eficaz para melhorar a absorção de nutrientes, uma mistura íntima de uma fonte de energia metabolizável, electrólitos, e precursores de bicarbonato e catiões aceitáveis físiologicamente incluindo o sódio. A concentração de sódio é de cerca de 120 milimoles por litro (mmol/1) da formulação final. A composição contém também, de preferência, cloreto de potássio para se obter um produto equilibrado ionicamente.
De preferência, igualmente, a composição contém cloreto de cálcio e acetato de magnésio de modo a proporcionar iões cálcio e magnésio livres para substituição iónica.
De preferência, a composição contem precursores de bicarbonato diferentes
para melhorar a probabilidade de utilização. Os precursores são fornecidos como uma pluralidade de aniÕes ácido carboxilico aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico com catiões aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico correspondentes que incluem sódio e outros metais alcalinos, sendo o rendimento de bicarbonato obtenível em uso igual a cerca de 80 mmol/Ί da formulação final. O grupo mais vantajoso de precursores inclui metais alcalinos, especialmente o sódio, sais de um ácido tncarboxilico e dois outros ácidos carboxílicos. O propionato (propanoato), o acetato e o citrato são os precursores do bicarbonato preferidos que são convertidos neste anião in vivo para se obter a concentração desejada. O metabolismo destes precursores contribui igualmente para o rendimento energético do presente produto. A composição de acordo com a presente invenção contem igualmente um nível, significativamente maior de fonte de energia do que as composições da técnica anterior líderes correntes do mercado, de preferência cerca de 380 mmol/1, e esta é de preferência como a glicose que também melhora a absorção do sódio. A glutamina encontra-se incluída numa concentração de cerca de 30 mmol/1 para melhorar a absorção dos iões sódio, a absorção da glicose e como uma fonte energetica adicional. A glutamina facilita a utilização metabólica da glicose absorvida e também tem efeitos benéficos sobre as células intestinais. O uso mais eficaz da glicose assim obtido evita a necessidade de considerar ainda um teor de glicose mais elevado que poderia, para uma concentração excessiva, arrastar a água dos tecidos para o intestino e proporcionar também um substrato para a fermentação bacteriana, ambos com efeitos prejudiciais.
Fomece-se de preferência a composição sob a forma de partículas, por exemplo sob a forma de pó ou de grânulos substancialmente secos mas pode, como 3 alternativa, ser fornecida sob a forma de um concentrado líquido para diluição quando necessário para a administração.
Sob a forma de uma mistura íntima de componentes secos (tipicamente não mais do que cerca de 1,8% p/p de teor de água) de acordo com a invenção (que pode incluir um dessecante), a formulação é estável em armazém durante longos intervalos de tempo. O produto pode ser produzido para distribuição sob a forma de uma composição de pó substancialmente seco, ou sob a forma de um concentrado líquido para a preparação de uma formulação de dosagem no instante da utilização. Além disso, a presente invenção e apropriada para a embalagem e para o fornecimento como uma mistura individual numa quantidade de dosagem em um recipiente tal como uma saqueta ou uma cápsula, por exemplo.
De preferência, a embalagem de dosagem unitária contém componentes a serem preparados em água no instante da utilização como uma formulação de re--hidratação oral que compreende uma mistura intima de dextrose anidra a 75,7% p/p, cloreto de sódio a 3,4% p/p, cloreto de potássio a 2,5% p/p, citrato de sódio hidratado a 5,4% p/p, acetato de sodio a 0,7% p/p, propionato de sódio a 1,1% p/p, glutamina a 4,9% p/p, sendo o restante constituído por um dessecante e um aditivo corante.
Vantajosamente, o concentrado liquido quando preparado com agua de acordo com as direcções proporcionadas com o mesmo conduz a uma formulação sob forma líquida para administração oral que compreende cerca de 378,0 mmol/1 de dextrose, cerca de 30,0 mmol/1 de glutamina, cerca de 120,0 mmol/l de sodio. cerca de 16,7 mmol/1 de citrato, cerca de 20 mmol/1 de acetato, cerca de 10,0 mmol/1 de 6 propionato, cerca de 6,0 mmol/1 de magnésio, cerca de 9,0 mmol/'l de cálcio, cerca de 100 mmol/1 de cloreto e cerca de 30,0 mmol/1 de potássio.
Os exemplos seguintes ilustram a força iónica da invenção quando preparada para utilização.
Quadro 1:
Composições dc solução (mmol/1) 1 (mmol/1) 11 (mmol/1) 111 (mmol/1) IV (mmol/1) Cloreto dc sódio 52.00 52.00 52.00 52.00 Cloreto de potássio 30.00 30.00 30.00 30.00 Citrato de sódio 16.70 16.70 16.70 16.70 Acetato de sódio 8.00 8.00 8.00 8.00 Propionato dc sódio 10.00 10.00 10.00 10.0o Cloreto de cálcio 9.00 9.00 9.00 9.00 Acetato de magnésio 6.00 6.00 6.00 6.00 Glicose 100.00 378.00 378.00 756.00 Glutamina 5.00 30.00 45.00 60.00 A invenção será agora descrita ainda por meio do exemplo seguinte. (Exemplo 1)
Realizou-se uma experiência em vitelos com diarreia para verificar o beneficio da inclusão de glutamina em soluções veterinárias de ORS. A experiência baseou-se nos métodos publicados por Michell et al. (1992, Br. vet. J., 148, 505-522, Apêndice 1).
Utilizaram-se três soluções de ensaio na experiência, B, G e Y. As formulações das soluções usadas encontram-se indicadas no Quadro 2.
A solução B representa uma solução de controlo. A solução G ensaiou o efeito da adição de iões cálcio e magnésio já que as concentrações desses iões caiem com frequência em vitelos com diarreia, especialmente durante o periodo de administração de terapia de re-hidratação oral. A inclusão desses catiòes divalentes não seria de esperar que tivesse qualquer outra função além da substituição iónica. A 7 solução Y destina-se a ensaiar os efeitos benéficos da adição de glutamina.
Quadro 2:
Composições de solução B (mmol/1) G (mmol/1) Y (mmol/1) Cloreto de sódio 40.00 52.00 52.00 Cloreto de potássio 20.00 30.00 30.00 Citrato de sódio 16.70 16.70 16.70 Acetato de sódio 20.00 8.00 8.00 Propionato de sódio 10.00 10.00 10.00 Cloreto de cálcio 0.00 9.00 9.00 Acetato de magnésio 0.00 6.00 6.00 Glicose 378.00 378.00 378.00 Glutamina 0.00 0.00 30.00 O princípio central da terapia de re-hidrataçào oral é que ela minimiza perdas de fluido adicionais e melhora a substituição do fluido perdido durante o processo diarreico. Utilizando o modelo de estudo delineado a seguir, são exequíveis duas medições directas do fluido do corpo num estudo controlado com suporte laboratorial completo. A primeira destas é o volume de plasma, representativo do fluido em circulação na corrente sanguínea. A segunda é o fluido extracelular o qual, além do fluido do plasma, inclui as células que banham o fluido nos tecidos do animal. O volume do sangue pode também ser calculado a partir do volume do plasma e do volume da célula embalada.
Na experiência, após indução da diarreia, os vitelos recebem dois litros da ORS relevante duas vezes ao dia durante dois dias, isto é quatro tomadas de alimento consecutivas. Assim, os valores para o instante temporal de 48 horas representa o efeito da administração de apenas ORS pura. Para as seguintes quatro tomadas de alimento, os vitelos recebem dois litros de ORS a 50%/soluçào substituta de leite (consistente com o uso recomendado especificado pela maioria dos fabricantes), com a excepçào de alguns vitelos dos grupos B e Y que receberam
apenas a ORS durante quatro dias, isto é oito tomadas de alimento consecutivas. Dado que não existe qualquer diferença significativa nos resultados do fluido do corpo entre estes dois subgrupos para ambas as soluções B e Y. os dados são combinados para análise. Na experiência, os vitelos que não mostraram qualquer declínio tanto em ECF como no volume de plasma a seguir à indução da diarreia, antes da iniciação do tratamento, foram excluídos da análise de alterações de ECF, volume de plasma. Os resultados da experiência encontram-se indicados nos Quadros 3. 4, 5. 6 e 7.
Quadro 3: Alteração do Volume de ECF (litros) (± SE) GRUPO ! Pre-diarreia i Pré-tratamento (0 horas) Pós-tratamento (0-48 horas) Pós-tratamento (0-96 horas) Grupo B ' 15.5 -0,5 -2,1 -1,5 (n=12) ! 0,7 0,3 0,5 0,3 Grupo Y ! 15.3 -1,4 -0,4 -0,6 (n=l 1) 0,9 0,4 0,7 0,7 Grupo G 14,6 -1,0 -1,4 -I.l (n=7) 1 0.6 0,9 1,1 1,3
Quadro 4: Alteração do Volume de Plasma (litros) (± SE) GRUPO í Pré-diarreia Pré-tratamento (0 horas) Pós-tratamento (0-48 horas) Pós-tratamento (0-96 horas) Grupo B 1 -0,4 -0,1 0,1 (n=12) 1 0,1 0,1 0,1 0,1 Grupo Y ! 3,0 -0,5 0,3 0,3 (n=l 1) I °’2 0,1 0,1 0,1 Grupo G 1 2.8 -0.4 0,1 0,1 (n=7) i 0,2 0,1 0,1 0,1 QUA. 5 9
Quadro 5: Peso do corpo (ku) (± SE ) GRUPO Pré-tratamento (0 horas) Pòs-tratamento (96 horas) Pós-tratamento (0-96 horas alteração) Grupo B 44.25 41,92 -2,3 (n= 12) 2 2 2,3 0,4 Grupo Y 42,0 41.5 -0,5 (n= 10) L0 1,0 0.4 Grupo G 41.79 39,21 -2,6 (n=7) 2,4 1,9 0,9
Quadro 6: Alteração do Volume de Sangue (litros) (i SE) GRUPO Pré-diarreia Pré-tratamento (0 horas) Pós-tratamento (0-48 horas) Pós-tratamento (0-96 horas) Grupo B 5,2 -0,5 -o,i 0,0 (n= 12) 0.3 0,2 0,2 0.1 Grupo Y 4,9 -0,8 0,4 0,3 (n=ll) 0,3 0,1 0,1 0,1 Grupo G 4,8 -0,5 0,1 0.1 (n=7) 0,3 0,2 0,1 0,1
Quadro 7; Alteração do PCV (ml/dl) (± SE) GRUPO Pré-diarreia Pre-tratamento (0 horas) Pòs-tratamento (0-48 horas) Pós-tratamento (Ό-96 horas) Grupo B 39,5 1,4 -0,3 -0,9 (n=12) 2,0 0,8 0.9 0,9 Grupo Y 38,0 1,5 -1,5 -1,6 (n=l1) 1,9 1,5 1,3 1,0 Grupo G 40,7 2.1 -0,6 -2,0 (n=7) 2,9 1,6 1,5 1,8 Λ solução Y era a única a aumentar signitícativamente o volume de sangue dentro de 48 horas (p < 0.01) e mantinha o aumento subsequentemente. Foi também a única a corrigir o volume da célula encapsulada (PCV) dentro das 48 horas e a manter a recuperação subsequentemente (Quadro 6). Estes resultados são importantes uma vez que o PCV. a proporção de sangue ocupado por glóbulos 10 vermelhos, constitui a determinante principal da sua viscosidade; uma viscosidade elevada impede gravemente o fluxo de sangue capilar. O volume de sangue é uma medição menos directa do que a do volume de plasma (a partir de que é derivado, utilizando PC V) mas é a determinante da ^carga” circulatória.
Os benefícios nutritivos da adição de glutamina podem ser claramente vistos a partir dos resultados, especialmente dos valores do peso do corpo para estes vitelos durante o período do estudo. Muito embora todas as três soluções contivessem a mesma quantidade de dextrose, como uma fonte de energia e para melhorar a absorção do sódio, o grupo tratado com a solução Y não demonstrou qualquer decréscimo estatisticamente signifícativo de peso do corpo durante o intervalo de tempo do tratamento, enquanto que as soluções B e G o demonstraram (p < 0,001, p < 0,05). As formulações anteriores constituem uma terapia individual para o tratamento de um vitelo que sofre de disenteria e dinge-se a áreas de substituição do electrólito, substituição do fluido, correcção da acidose e fornecimento de uma fonte de energia, desde que seja fornecida a dose apropriada e repetida conforme especificado.
Exemplo 2
Proporciona-se um produto comercial sob a forma de uma embalagem de dosagem unitária a ser preparada no instante da utilização como uma formulação de re-hidratação oral que consiste numa mistura intima de dextrose anidra a 75.7% p/p, cloreto de sódio a 3,4% p/p. cloreto de potássio a 2,5% p/p, citrato de sódio di--hidratado a 5,4% p/p. acetato de sódio a 0,7% p/p. propianato de sodio a 1.1% p/p. glutamma a 4,9% p/p sendo o restante constituído por um dessecante e um aditivo corante.
Exemplo 3
Um produto semelhante a ser comercializado em forma líquida para ser preparado como um concentrado num volume conveniente que quando preparado com água de acordo com as direcções a serem fornecidas na embalagem produz uma formulação sob forma liquida para administração oral consiste em cerca de 378,0 mmol/1 de dextrose, cerca de 30,0 m.mol/1 de glutamina, cerca de 120,0 mmol/'l de sódio, cerca de 16,7 mmol/1 de citrato, cerca de 20 mmol/1 de acetato, cerca de 10,0 mmol/1 de propionato, cerca de 6,0 mmol/1 de magnésio, cerca de 9,0 mmol/1 de cálcio, cerca de 100 mmol/l de cloreto e cerca de 30,0 mmol/1 de potássio.
Uma vantagem da invenção citada anteriormente reside no facto de ela poder ser utilizada durante intervalos de tempo mais longos com uma força total em comparação com outros produtos ORS. Isto é devido ao facto de o teor calórico elevado no produto da invenção evitar uma inanição virtual, mais uma vez ao contrário do que acontece com a técnica anterior tradicional. Além disso, dado que a maior parte das calorias no produto derivam da glicose, podem observar-se efeitos benéficos adicionais da utilização de glutamina sobre a glicose.
Uma vez que a formulação pode ser utilizada durante um intervalo de tempo mais longo com a força completa em comparação com outros produtos de re--hidrataçâo oral. a glutamina pode actuar durante um tempo suficiente para permitir os efeitos benefícos sobre as células do intestino (as quais são renovadas em cerca de três dias). Em associação com o facto de não haver quaisquer efeitos prejudiciais sobre os níveis de fluido do corpo, conforme descrito anteriormente. existe, de facto, um efeito positivo sobre os níveis de glicose no plasma e de peso do corpo pela administração prolongada da ORS pura. Os vitelos tratados com as soluções B e Y ”1S ·' ff / durante quatro dias mostraram um aumento de 3,1 + 1,0 mmol/1 na glicose do plasma enquanto que os que receberam ORS a 50%/leite durante as últimas quatro tomadas de alimento tinham um aumento de apenas 0,7 + 0,3 mmol/1 De maneira análoga, os vitelos tratados com as soluções B e Y durante quatro dias perderam 0,5 + 0,5 kg, enquanto que os que foram tratados com ORS a 50%/leite durante as últimas quatro tomadas de alimentam perderam 1,5 ± 0,5 kg de peso do corpo.
Lisboa, 17 de Novembro de 2000
Claims (18)
- REIVINDICAÇÕES 1. Composição de re-hidratação oral, em que a composição se destina a ser preparada em água no instante da utilização como uma formulação de re--hidratação oral, caracterizada pelo facto de a referida composição compreender glutamina presente em uma quantidade eficaz para melhorar a absorção de nutrientes, uma mistura intima de fonte de energia metabolizável, electrólitos, precursores do bicarbonato e catiões aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico incluindo o sódio.
- 2. Composição de re-hidratação oral de acordo com a reivindicação i, caracterizada pelo facto de a composição conter também cloreto de potássio para se obter um produto equilibrado ionicamente.
- 3. Composição de re-hidratação oral de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de a composição conter também cloreto de cálcio e acetato de magnésio de modo a proporcionar iões cálcio e magnésio livres para substituição iomca.
- 4. Composição de re-hidratação oral de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de a composição conter precursores do bicarbonato diferentes para aumentarem a probabilidade de utilização.
- 5. Composição de re-hidratação oral de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo facto de os precursores serem fornecidos como uma pluralidade de aniòes ácido carboxilico aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico com catiões aceitáveis sob o ponto de vista fisiologico correspondentes que incluem sódio e outros metais alcalinos
- 6. Composição de re-hidratação oral de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo facto de os precursores consistirem em sais de metais alcalinos de um ácido tricarboxílico e dois outros ácidos carboxilicos.
- 7. Composição de re-hidratação oral de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo facto de os precursores de bicarbonato preferidos serem escolhidos de entre o grupo que consiste em propionatos (propanoato), acetato e citrato, sendo os mesmos convertidos neste amão in vivo para se obter o rendimento de bicarbonato desejado.
- 8. Composição de re-hidratação oral de acordo com a reivindicação I. caracterizada pelo facto de o nível de bicarbonato obtenível em utilização ser igual a cerca de 80 mmol/1 da formulação final.
- 9. Composição de re-hidratação oral de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de a composição conter um nível elevado de fonte energética sob a forma de glicose.
- 10. Composição de re-hidratação oral de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo facto de a quantidade de glicose na composição ser igual a cerca de 380 mmol/1.
- 11. Composição de re-hidratação oral de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de se incluir a glutamina numa concentração de cerca de 30 mmol/1.
- 12. Composição de re-hidratação oral de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de se proporcionar a composição sob a forma de partículas, por exemplo sob a forma de pó ou de grânulos substancialmente secos.
- 13. Composição de re-hidratação oral de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo facto de a composição se apresentar sob a forma de uma mistura i I£/ - de componentes secos de não mais do que 1,8% p/p de teor de água.
- 14. Composição de re-hidratação oral de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo facto de os componentes secos incluírem um dessecante.
- 15. Composição de re-hidratação oral de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de a composição ser fornecida sob a forma de um concentrado liquido para diluição quando necessário para a administração.
- 16. Composição de re-hidratação oral tal como reivindicada na reivindicação 1, embalada de modo a permitir a escolha e a distribuição de uma dosagem individual por exemplo em um recipiente de uso individual tal como uma saqueta ou uma cápsula.
- 17. Embalagem de dosagem unitária de componentes a serem preparados em água no instante da utilização sob a forma de uma formulação de re-hidratação oral que compreende uma mistura íntima de dextrose anidra a 75,7% p/p, cloreto de sódio a 3,4% p/p, cloreto de potássio a 2,5% p/p, citrato de sódio di-hidratado a 5,4% p/p, acetato de sódio a 0,7% p/p, propionato de sódio a 1,1% p/p, glutamina a 4,9% p/p consistindo o restante num dessecante e num aditivo corante.
- 18. Formulação em forma liquida para administração oral que compreende cerca de 378,0 mmol/1 de dextrose, cerca de 30,0 mmol/1 de glutamina, cerca de 120,0 mmol/1 de sódio, cerca de 16,7 mmol/1 de citrato, cerca de 20 mmol/1 de acetato, cerca de 10,0 mmol/1 de propianato, cerca de 6,0 mmol/1 de magnésio, cerca de 9,0 mmol/l de cálcio, cerca de 100 mmol/1 de cloreto e cerca de 30.0 mmol/1 de potássio.RESUMO “PRODUTO PARA RE-HIDRATAÇÃO ORAL QUE CONTÉM GLUTAMINA” Descreve-se uma composição para re-hidratação oral que compreende uma composição a ser preparada em água no instante da utilização sob a forma de uma formulação de re-hidratação oral. composição essa que compreende glutamina a qual é eficaz para melhorar a absorção de nutrientes, e uma mistura apropriada de uma fonte de energia metabolizável, electrólitos, precursores de bicarbonato e metais alcalinos, especialmente o sódio, sendo a concentração de sódio igual a cerca de 120 milimoles por litro (mmol/T) da formulação final. Lisboa, 17 de Novembro de 2000
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