JP2020147507A - シトリン欠損症治療剤 - Google Patents
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Abstract
Description
有効成分として、
(1)オルニチン又はその塩、並びに
(2)アスパラギン酸、アラニン、若しくはグルタミン酸のうち1以上、又はこれらの塩
を含有することを特徴とする。
動物実験は大学の倫理委員会による承認の下で、またARRIVEガイドラインに沿って行われた。野生型(Wt)マウス、及びシトリン/グリセロール−3−リン酸脱水素酵素ダブルノックアウト(Double-KO)マウスは、C57BL/6とコンジェニックであった。マウスは、Saheki, T. et al. J. Biol. Chem. 282, 25041-25052 (2007).に記載の方法で育種した。簡単に説明すると、Wtマウス及びシトリンノックアウト(Ctrn-KO)マウスはヘテロ接合性Ctrn-KOマウス(Ctrn+/-/mGPD+/+)の交配によって得られ、グリセロール−3−リン酸脱水素酵素ノックアウト(mGPD-KO)マウス及びDouble-KOマウスはヘテロ接合性Ctrn-KO/ホモ接合性mGPD-KOマウス(Ctrn+/-/mGPD-/-)の交配によって得られた。イヤーパンチから得られたDNAのジェノタイピングが、Saheki, T. et al. Mol. Genet. Metab. 120, 306-316 (2017).に記載されているように、Ctrn-KOマウス(Sinasac, D. S. et al. Mol. Cell. Biol. 24, 527-536 (2004).)及びmGPD-KOマウス(Eto, K. et al. Science 283, 981-985 (1999).)のターゲット変異それぞれについての手順を用いて行われた。なお、ヒトとマウスとの間の肝グリセロリン酸シャトル活性の種族差のために、Double-KOマウスは、Citrin-KOマウスよりも、シトリン欠損症のマウスモデルとして表現型の面でより適している。
シトリン欠損症のモデルであるマウスに対して各種アミノ酸を投与することにより、血中アンモニア濃度及び血漿シトルリン濃度を検討した。
アラニン及びアスパラギン酸の作用メカニズムを検討するために、肝灌流実験により用いて尿素生成速度及び乳酸/ピルビン酸比(L/P比)を測定した。L/P比は、細胞質NADH/NAD+比を示す指標として知られており、L/P比が大きくなることは細胞質内のNADHが増加していることを示す。
有効成分としてL−オルニチンL−アスパラギン酸塩を含有することを特徴とする。
Claims (5)
- 有効成分として、
(1)オルニチン又はその塩、並びに
(2)アスパラギン酸、アラニン、若しくはグルタミン酸のうち1以上、又はこれらの塩
を含有することを特徴とする、シトリン欠損症治療剤。 - 前記有効成分が、L−オルニチンL−アスパラギン酸塩であることを特徴とする、請求項1に記載のシトリン欠損症治療剤。
- オルニチン、アスパラギン酸、アラニン、及びグルタミン酸の総重量が、アミノ酸の総量の50%以上であることを特徴とする、請求項1又は2に記載のシトリン欠損症治療剤。
- オルニチンの投与量が1日あたり1g以上となり、かつアスパラギン酸、アラニン、及びグルタミン酸のうち1以上の合計の投与量が1日あたり1g以上となる量で、シトリン欠損症患者に投与されることを特徴とする、請求項1から3のいずれか1項に記載のシトリン欠損症治療剤。
- シトリン欠損症患者において血中アンモニア濃度を低下させる用途で用いられることを特徴とする、請求項1から4のいずれか1項に記載のシトリン欠損症治療剤。
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- 2019-03-11 JP JP2019044235A patent/JP6709476B1/ja active Active
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