PT89036B

PT89036B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo derivados de ergolina

Info

Publication number: PT89036B
Application number: PT89036A
Authority: PT
Inventors: Sergio Mantegani; Metilde Buonamici; Lorenzo Pegrassi; Alessandro Rossi
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1987-11-20
Filing date: 1988-11-18
Publication date: 1993-02-26
Also published as: NZ227022A; DK645788A; AU602268B2; AU2568488A; FI885346A0; CA1312015C; FI885346A; ES2032570T3; GR3004355T3; IL88392A; JP2655706B2; DE3868866D1; CN1033182A; DK645788D0; HUT48463A; KR890007738A; US4847253A; MY103477A; PH24515A; EP0317269A2

Description

Estes compostos exibem uma actividade funcional antidopaminór? gica em murganhos normais. Cs compostos são considerados como como possuindo uma actividade anti-hipertensora moderadarnente boa e são utilisáveis como ansiolíticos e agentes antipsicóticos.

?

Sabe-se que a bromocriptina, um derivado de cravagem com actividade dopaminórgica é um agente antiparkinsónico eficaz, mas os efeitos secundários limitam a utilidade clínica deste fár maco. Os efeitos indesejáveis da bromocriptina incluem o vomito, hipotensão, arritmia cardíaca, vasoespasmo digital no tempo frio, irritação da conjuntiva, diplopia, obstrução nasal, obstipação e um sindroma de vermelhidão bilateral, edema mole dos membros inferiores e alterações neuroendócrinas. Estes problemas são devido ao facto da bromocriptina exercer um efeito agonista sobre os receptores da dopamina das populações quer centrais quer periféricas.

Inesperadamente, descobriu-se que os derivados da ergolina de fórmula geral I podem considerar-se úteis no tratamento de outras doenças diferentes da psicose e da ansiedade. Gs compostos de fórmula geral 1 são de um modo surpreendente acentuadament.e potentes agonistas da dopamina, quando ensaiadas em expe periências com animais em que a super-sensibilidade dos receptores da dopamina foi induzida por meio de intervenções apropriadas.

Deste medo, a presente invenção proporciona a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento dos síndromas extrapiramidais, tais como a doença d® Parkinson, compreendendo a mistura de uma quantidade apropriada de um composto de fórmula geral I ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêu tico cora um veículo ou diluente aceitável em farmácia.

Co derivados da ergolina de fórmula geral I e os seus sais provocam msaos efeitos indesejáveis que a broaocriptina.

TSn uma actividade dopaminérgica potente somente nos receptores centrais quando modificados pelos síndromas extraniramxdais, tal como na doença de Parkinson. Podem ser utilizados isoladamente cu em associação com outros agentes antiparkinsonismo.

Na fórmula geral I, representa, de preferência, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, R^ pode representar um gru pc metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec.-butilo, t-butilo, isobutilo ou alilo. De preferência R^ representa um grupo metilo. Quando R& representa um átomo de halogéneo, este pode ser flúcro, cloro ou bromo. De preferência, R^ representa um átomc· de cloro ou de bromo ou um átomo de hidrogénio.

n linha ondeada (rvu) na fórmula geral I indica que o grupo substituinte na posição 6 pode ter a configuração isto 'é, abaixo do piano do anel cu a configuração , isto é, acima do plano dc anel cu ambas, isto é, uma sua mistura tal como uma ais tura racéaica. De preferência, o substituinte na posição 8 apre senta-se na configuração .

Derivados da ergolina preferidos para utilizar na presente invenção são os que estão identificados no Quadro I.

Qua·

1.

quadro 1

Código do Laboratório

Home Químico

Referência

6-Kstil-9₉lO-dídssídro-S^

-(3s?“díoxo-piDerasiii-l-il=metíl)-ergolina (ΙϊΒ^Ε^Ε^Η, Kj-CBj

E„+E,=ligação) = J

EP-A-1972^1 (¾) Exemplo 5 l,6-Di!astil-8^ -(3p~úípip erazia-1=1Ime t í 1;

“srgolina. (1:R_o=R^=Rj _L=R^=H, R^R^CIL·/

EP-A~l972^LM Exemplo· 2

6~Metil=8^> -(3_sí“díôxo

- me t i 1- pí per as in-1- í Imi til)-ergolína fT_sK =P -5?_Z=H '-^eAi ~2 ^xt3 6 ^?

EP-A-19724-1 Exemplo 3 ó=Metii-_u(i -(3₃5-dioxc-pi“ psrasin- l°il°mstil)«»ergoli

EP-A-19 72^-1 Exemplo 1 ,TT o

•,q ίΤ·Ρ Ρ -P SP SP,-»

.... ,..₂ Xt <x₄

Ur-* —

6-«etil-9$lC-didesidro-8^(3 9 5™ d 5-οχορ ip er a ζ ί η-1- i 1-ΑΘΐ1l)-ergolina (ΙίΕ,χΕ^Ε, R^=C^W

P ~',p ^àp'...

— u ± x- O 1= ligação)

3⁵

6-ΑΓ11-9 910-dldssídro-3^( 3 _?5~ -díoxopiperasin-1-il-mstil)-er golina R^alil, a- jí — α -/

(*) ó-Propíl-S^lO-didesidro-sP “ί 3 $!?-dio^opiperazín-l“il-ise til)-or golína (I:R„=P^=R^=H , H -propil. = ligs

6-Propil-9 j 10-didesidro-8fcc-(33” dioxopip er az in-1= i l-rae til) -ergolína (I sR-R^=H ₅IU = propil, = ligação)

2-ΒΙογο-6=ήιθϊ11~9 j IC-didesidro“Ô (? -( 3 3“$ί0Χ0ΡΐΡ3ΓδΞΐΩ“Ρ·ί1“ -metil)-ergolína (IsR^-Rj.-H P-,“dT T?,=:m P +P s

J.U£> ilz ^JLcj Χι-λ’ιΧ*, —

X 0 ^U £Í J

Lp- 9 ligação)

2-BrofliO“9,lO-didesidro-8Q (33“ •diosopiperasin-1-i l-metil)-erao lina (T;R.Ep :TT

RpCIL·, R^=Br,

Rp-R, - ligação) J

Pedido do patente de invenção europeia 1972ΜΊ

Co derivados ds erv^lina de fórmula geral I e os seus sois aceitáveis es> farmácia sãc utilizáveis na terapêutica ^oe sin^roaas estrapiramídais t-aís como a doença de Parkinson.

leste modo, oodee. ser utilizados oara a preparação de uedicsciontos eficazes contra a doença de Parkinson oU para a melhoria da eficácia com o contrôlo •'os efeitos secundários quando utilizado em associação com outros agentes antiparkinlos murganhos normais» a aetividade antidouaminérsica

co ôsrivados do ergolina, de acordo com a presente invenção, oram avaliados através de antagonismo induzido pela apomorIna na capacidade de trepar (Prctaís, P. et al., Psychopharacology, 1, 1976) ₀

Os resultados obtidos estão referidos no Quadro II.

quadro II ;c...post<

ntagonisao da apomoríina (Ι)3^θ₅ mg/kg p.o.) γι-ç ·* ·’?Λ La *0 n 5 s>

G 9 ^v 2 >

i r· η Λ .±Â, romeeripténa

Inactivo con 10 mg/ka

Efeito da alteração do comportamento nos ratos lesic·^ nados por 6-hídrozÍ-dopamina perfil dos agonístas de dopamina dos compostos de fórnrla gorai I foi descoberto de um modo preliminar mediante ooo indução do comportamento contraiateral em ratos con- lea.ões unilaterais induzidas pela 6-hid.roxi-dopamina dos esque:??s nigoetriataís dopaminérgicos /’ de acordo com os princípios do Π, Ungerstodt et al., Braín Research 2¼ pág. *+85>5 (1970) : litodos

Patos 'distar machos (IGR) com 290 a 310 g, anestesiados p_or -via intraperitoneal con ?0 nl/kg de pentobarbital só1

êioe₅ forsi·: colocados nuiaa rode para esteriotaxia de Stoelting e infectados unílateralaente con 6-hidroxi-dopamina (6-CHPá) ria srfbstâncía nígra. rars compacta (8yug de b«se livre em h-yal de eolução de cloreto de sódio_s mantida sobre gelo_s coai 0_s2 % de ácido ascórbico com um débito de 1 jsl/nínuto)«

A aeurotoxina foi injectada por meio de uma seringa de ramilt-on de lOjul, ds acordo com os seguintes parâmetrosg A₉. 3_S7 mm anterior para a linha interauricularj V, 2_S2 mm dorsal para a linha interaurísularj L, 2₃2 mm da linha média₉ de acordo con Paxinos e V/atson (The i*a.t brain ln stergotaxic coordinates_oAc^demic Press₅ Sidney_? Australia, 1982)

-s. agulha foi deixada no lugar durante mais 7 minutos antes de se retirar lentamente«

A seguir b recuperação da anestesia₉ os ratos foras engaiclod.cs numa gaiola com égua e alimentes ad libitum.

Após 3 semanas de convalescõnça,· os ratos foram injectg doo con apomorfina (C₅? mg/kg por via sub-cutânea) e imediatanente colocados em túneis de rotómetro automatizado com uma uni dade impressora durante 3 horas.

Apenas os ratos que mostraram um comportamente alterado eontraiateral para um total de₅ pelo menos_? 25Ό voltas completas no tempo de contrôlo foram utilizados para o teste com os compostos.

Os compostos a testar foram injectados por via sub-cutân · nea e c comportamento rotacional registado hora-a-hora durante sei,? heras»

Tcdos os compostos ensaiados foram administrados em um volume fixo₅ (2 ml/kg de massa corporal).

£

Λ

Ca resultados que ss obtiveras são representados no quadro III.

Quadro III

Efeito dos compostos em ensaio sobre c comportamento alterado em ratos lesionados por~ acgjáo da 6-hidroxidopaming, Íé-CHDÁ)

Compostos	mg/kg s · c«	Ratos com alteração/ /ratos tratados	Ns de voltas con tra laterais ~~ (X) nos ratos com alteração
FCE 23G3¹!·	1,0	9/9	2lk6
	o,9	10/10	2991,7
	C,1	9/10	1317,?
FCE 23992	1,0	k/4	71O_S9
ICE 23710	1,0	4/a	1829,2
Sromocríptl na	1	6/9	1922,3

n toxicidade aguda de orientação dos compostos de fór nula geral I no rato ó superior a 300 mg/kg p.o.

Cs conpostos são portanto indicados para serem u.tilí zados como agentes antiparkinsonismo.

A quantidade de composto activo para esta indicação serd evidentemente dependente do indivíduo a ser tratado, da gravidade da aplicação, do modo de administração e da avaliação do módico,assistente.

Contudo, uma dose eficaz nuna escala compreendida entre cerca de C,C1 3 cerca de > mg, administrada de um modo conveniente em doses separadas entre 1 e 5 vezes por dia, em uma forma de dosagem unitária que contenha entre cerca de 0,01 e cerca de 2 mg do composto ou em uma forma de libertação lenta.

Administração e Composições

xs. adminis tração dos compostos activos s dos seus saís aqui descritos pode ser feita mediante quaisquer das vias acei tes para administração dos agentes antiparkinsonismo.

ás vias de administração incluem a via parentêrica, bu cal, perorai, Trsnsdérmica, intranasal ou outras ias apropria das»

Dependente da via escolhida para administração, estas composições pedem ser preparadas de um modo convencional ou em outros sistemas farmacêuticos para libertação do fármaco numa taxa e numa extensão necessárias para o fim terapêutico deseja do.

A composição poderá incluir um veículo ou excipiente fornocôutico convencional e um composto activo de fórmula geral I ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêu tico e, alám disso, pode incluir outros agentes medicinais, agentes farmacêuticos, veículos, adjuvantes, etc.

Para as composições farmacêuticas sob a forma sólida os veículos sólidos não tóxicos convencionais incluem, por exemplo, graus farmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearato de magnásio, sacarina sedica, talco, celulose, glucose, sacarose, carbonato de nsgnásio e similares, ás composições para admi10

nistração líquida podem ser, por exemplo, preparadas mediante is.adução, dispersão, etc. de um composto activo como se defi niu antes e um adjuvante farmacêutico eventual num veículo tal como, por exemplo, água, solução de cloreto de sódio, dextrose aquosa, glicerol, etanol e similares para se formar uma solução ou uma suspensão.

composto cora o código FCE 2388^· ó o composto rreferido.

Cg exemplos que se seguem ilustram melhor a presente in venção sem a limitarem.

Exemplo 1 actividade locómotora nos murganhos tratados com

Reserpina

MÓtodo

Utilisaram-se murganhos machos, com 22 a 25 g, de estir pe Orli 0Ε^Λ'=ι (ICR) BR. C volume injectado para os fármacos foi de 0,5 m1/100 8 de peso corporal. A actividade locomotora nos murganhos foi examinada desde 5 até 90 minutos mediante a utilisação de dois Columbus activity Meters” colocando nas gaio las 5 animais por gaiola, após cada tratamento. A comparação foi realizada com os animais tratados com ressrpina (5 mg/kg í»p») que receberam solução de cloreto de sódio (cont-rôlos).

De cada vez, utiiisaram-se gruDos de cinco murganhos. Be zóitc horas após o pré-tratamento com reserpina os murganhos fo rsu injectados por via subcutânea com o composto em ensaio ou. ccm spomorfina ou solução de cloreto de sódio.

c /

Cinco minutos depois os animais foram observados para determinar a sua actividade locomotora ds acordo com D» Hinzexx st al., Suropean Journal of_Pharmacology, 131, 7í?-86 (1986). Resultados (vide Quadro 17)

Tal como ss mostra no Quadro F^r, 0 composto FCE 2388½ na dose ds 1 mg/kg 3,c. provoca actividade locomotora tal como a apomorfína - o agonísta dopamlndrgico elássice em murganhos imobilizados pela reserpina.

Quadro ΓΤ i-iCtividads locomotora em murganhos tratados com reserpína (5 mg/kg i.p.)

Compostos	Dose mg/kg s, c.	Número de animais	Leitura (Mo. of counts) sm85®fe
P.ssorpina + -t sol. de ^ad	-	10	1$
Reserpina ·^?· -!· apomorfína		10	L13
Seserpina-v .·. .Λ'’? ·.·/!. -· i-juU ·	1₃C	1?	625

Sxeaplo 2 rarkínscnismo induzido por MFTP cm macacos de experiân

Γrisotas não humanos foram submetidos a acção de _OMPTP

12,

' l-môtil--i-íeail-l,2,3,6-tetrahidrcpiríâiaa) que destrói relativanonte cs neurónios dopaminérgicos da substância, niera par-s compacta cono foi demonstrado em diferentes espécies de prima tac (i) (2) incluindo o saguim e cinomolgus.

n administração repetida de MPTP produz graus diversos do acinésia ou bradicinesía acompanhadas por rigidez dos membros, perda da vocalização 9 tremor postural.

As deficiânciss motoras precoces produzidas pela MPTP cimatíOHc os principais sintomas que ocorrem nos seres humanos cot. doença de Parkineon e todos estes efeitos de comportamento ser invertidos pela L-DOPA mais cardidopa ou por alguns outros fármacos dopaminérgicos.

saguim s o cinomolgus foram utilizados nas presentes experiências mediante administração com um regime de doses variadas para caca animal, mostrando relativamente a essas doses uma susceptibílídade individual para MPTP de acordo com Jenner

- ' -^.4. ’ K _?}

Para 0 saguim, a dose cumulativa estava compreendida entre 11 e 29 mg/kg i.p. para períodos de k· a 10 dias para 3 sa guins e 1C a 12 mg/kg i.p. para 2 cinomolgus em U dias.

Todos os macacos foram afectados gravemente com acinesia total e rigidez com perda de vocalização e piscar de olhos reflexo . com algum tremor postural 9 incapacidade para se alimentarem 0 eles próprios.

Após 2 a 3 dias de lavagem (”wash-out”) pare eliminar o efeito agudo da administração de MPTP, injectou-se por via subcutânea 0 composto TCS 2388½ de acordo com a presente invenção, uma ves por dia, iniciando-se pela dose de 0,1 mg/kg-até

2,0 uig/kg 3 observou-se a inversão da acinesia.dependente da doso.

&pós cada tr-âs tratamentos, alternou-se com solução de cloreto de sódio para evitar a melhoria normal descrita, após a suspensão da administração de MPTP.

Dependendo da dose, observou-se a inversão da acinesia, com início após 30 minutos para a dose menor (0,1 mg/kg s.c.) até ? minutos para a dose mais alta (2,C mg/kg s.c.).

Polo contrário, coai 0 composto de acordo com a presente invenção, a injecção subcutânea a macacos não tratados eom MPTP mostrou um efeito radioactivo, dependente da dose tal como com um composto antidopamínérgíco reproduzindo os mesmos esquemas de comportamento j-á observados nos ratos normais, enquanto mostrou um efeito dopaminórgico nos animais lesionados.

Io acordo com os resultados obtidos, há que considerar 0 composto FGS23G8¹·» como um agente dopaminárgico nos macacos trata do? com PPTP s um agente antidopaminárgíco nos macacos não trata dos com EPTP.

(1) Langston J. .1. st al. ₉ Brain Res. 292$ 390-39¼ 198¼ (2) ?>ums R. 3. et al.. Pro. Matl Acad Sei. USA. 80* ud.₊6-.M.^o_} 1/83.

(3) Jenner P. et al., J. Neuroaal Trans. Suppl. 201 11-39, 1986o

Hei»

Claims

REIVINDICAÇÕES

Processo para a preparação de composições farmacêuticas para o tratamento de síndromas extrapiramidais, nomeadamente para o tratamento de pankinsonismo, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade apropriada compreendida entre cerca de

0,01 e 2 mg como ingrediente activo deum composto de fórmula geral na qual

R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo metilo; R^ e R^ representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio ou, considerados conjuntamente, representam uma ligação química, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ^C1“C₄,

R₅ representa um grupo alquilo C^-C^ ou um grupo alilo e

Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou haiogêneo;

ou um dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico com um veículo ou diluente aceitável em farmácia,

RESUMO

Processo para a preparação de composições farmacêuticas contendo derivados de ergolina

Descreve-se um processo para a preparação de composições farmacêuticas que consiste em misturar, como ingrediente activo, um derivado de ergolina de fórmula geral em uma quantidade compreendida entre cerca de 0,01 e 2,0 mg,ou ura seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, com um veículo ou diluente aceitável em farmácia.

As composições de acordo com a presente invenção são utili záveis no tratamento de sindromas extrapiramidais, tais como a doença de Parkinson.