PT874601E - Composições bioactivas de ligação óssea que suportam cargas. - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "Composições bioactivas de ligação óssea que suportam cargas" O presente invento proporciona novas composições endureciveis, bioactivas, que suportam cargas, especialmente composições de ligação óssea. Em conformidade com as concretizações preferidas, proporcionam-se compósitos de matriz de resina reforçada de vitrocerâmica que são, de uma só vez, administráveis, modeláveis, e capazes de aderir a metal, cerâmica e ao tecido ósseo natural. Os compósitos preferidos do presente invento são capazes de suportar cargas significativas enquanto se mantêm altamente compatíveis com o tecido ósseo natural. As composições do presente invento são susceptíveis de utilizações ortopédicas e dentárias em vários contextos. São utilizados novos compósitos com enchimentos constituídos por novos enchimentos inorgânicos. Esses enchimentos compreendem combeíte. Proporcionam-se também corpos rígidos modelados

ANTECEDENTES DO INVENTO A necessidade de biomateriais em aplicações ortopédicas e dentárias tem aumentado à medida que a população mundial tem envelhecido. Uma quantidade significativa da investigação em biomateriais para utilização ortopédica e dentária tentou abordar o critério funcional para a reconstrução ortopédica e dentária no do corpo humano. Os materiais que se tornaram disponíveis para essas utilizações melhoraram nos últimos anos. Todos esses materiais têm que ser biocompatíveis, no entanto, e o grau de biocompatibilidade exibido pelos materiais candidatos a essas utilizações é sempre uma grande preocupação. Os biomateriais úteis para reconstruções ortopédicas e dentárias têm que possuir elevada resistência, têm que poder ser imediatamente afixados ao local da reconstrução, têm que se ligar fortemente ao osso, e têm que originar restauros fortes e muito resilientes.

Entre os materiais que têm sido usados para fins de restauração ortopédica e dentária encontram-se os cimentos ósseos à base de espécies acrílicas tais como o polimetilmetacrilato (PMMA) e composições semelhantes. Esses 2 ΕΡ Ο 874 601 /ΡΤ materiais são vulgarmente susceptiveis de uma administração conveniente no local do restauro e podem ser produzidos de modo a serem moldáveis e a possuírem graus razoáveis de afinidade pelo tecido ósseo. Os cimentos de pmma, no entanto, não têm bioactividade nem capacidade para gerar uma ligação química com o osso e para formação de novo tecido ósseo. A inércia desses restauradores conduz a movimentos microscópicos e fadiga ao longo do tempo com concomitante afrouxamento asséptico. Adicionalmente, a polimerização de materiais à base de PMMA pode originar significativa exotermicidade que pode levar a necrose e inflamação tissulares localizadas. Para além disso, o monómero residual metacrilato de metilo pode invadir o tecido circundantes conduzindo a inflamação local e ao insucesso do implante. Os implantes formados a partir de materiais à base de PMMA podem também originar detritos em partículas, inflamação e o insucesso. As estruturas poliméricas dos PMMA são geralmente bidimensionais e limitadas quanto a resistência.

Os enxertos ósseos que utilizam vidros bioactivos e fosfatos de cálcio, colagénio, misturas e outros do género, possuem uma boa biocompatibilidade e originam a formação e incorporação de tecido ósseo, em alguns casos. No entanto, os materiais de enxerto anteriores não possuem a desejada resistência para suportar cargas e geralmente são sensíveis à técnica.

As tentativas anteriores para melhorar esse material de enxerto ósseo através do desenvolvimento de cimentos de fosfato de cálcio auto-endurecível assim como de cimentos ósseos de ionómero de vidro mostraram-se promissoras. Ambos os materiais podem ser bioactivos em alguns casos e ambos podem exibir resistência considerável. Os ionómeros de vidro, em particular, gozaram de sucesso em aplicações dentárias. No entanto, a maioria das resistências de compósitos de ionómero de vidro é conseguida fazendo reagir um vidro de fluoro-aluminossilicato com uma matriz de polímero polialcenóico. As funcionalidades carboxilo existem na espinha dorsal do polímero, funcionalidades essas que formam quelatos com iões no material da superfície do osso. O tempo usual para um biomaterial de superfície activa formar uma camada activa interna, com tecido interno, é de seis a oito semanas. Se a 3 ΕΡ Ο 874 601 /ΡΤ função do material se basear nesta biocamada interactiva, em vez da sua resistência inerente, o tempo de reacção necessário pode conduzir ao prematuro insucesso do material.

Foram utilizados muitos diferentes vidros, vitrocerâmicas, e materiais de fase cristalina, quer sozinhos quer em combinação com espécies acrílicas polimerizáveis, e outras famílias de polímeros, para fins restaurativos. Estes incluem hidroxiapatite, fluorapatite, oxiapatite, Wollastonite, anortite, fluoreto de cálcio, agrelite, devitrite, canasite, flogopite, monetite, brushite, fosfato de octocálcio, Whitlockite, fosfato de tetracálcio, cordierite, e Berlinite. As patentes representativas que descrevem essas utilizações incluem as Patentes U.S. 3981736, 4652534, 4643982, 4775646, 5236458, 2920971, 5336642 e 2920971. Referências adicionais incluem a Patente Japonesa N.° 87-010939 e a Patente Alemã OS 2208236. Podem ser encontradas outras referências em W.F. Brown, "Solubilities of Phosphate & Other Sparingly Soluble Compounds," Environmental Phosphorous Handbook, Ch. 10 (1973). O anterior proporciona a apresentação, inter alia, de materiais restauradores e métodos e composições anteriores que podem ser incluídos nas composições e métodos do invento, assim como métodos que possam ser aplicados como parte de, ou subordinados ao invento.

Em acréscimo ao anterior, foram também utilizados certos materiais com origem em animais, incluindo coral e nácar, em biomateriais para fins de restauração. A Patente U.S. 4239113 de Gross et al. refere um cimento ósseo de base acrílica moldável, maleável, reforçado com 15 a 75% em peso de vidro bioactivo junto com 1 a 10% em peso de fibras de minerais vítreos. A função revelada dos enchimentos e fibras vítreas é conferir resistência mecânica à matriz acrílica, no entanto, esta vantagem diminui à medida que as fibras se degradam ao longo do tempo no corpo. A maioria dos problemas associados à utilização de polimetilmetacrilato ainda existe nos materiais apresentados por Gross.

Vuillemin et al. em Arch. Otolygol. Head Neck Surg. Vol 113 pp. 836-840 (1987) apresentaram diferentes enchimentos bioactivos, tais como o fosfato de tricálcio e a 4 ΕΡ Ο 874 601 /ΡΤ biocerâmica Α2 em metacrilato de bisfenol-A-diglicidilo (bis-GMA) polimerizável através da acção de sistemas de peróxido tais como o peróxido de benzoilo misturado com aminas. Mostrou-se, numa fractura fronto-basal craniana, a utilização em sujeitos humanos para o tratamento com sucesso de um seio frontal direito e de uma orla supra-orbital. No entanto, os dois exemplos eram essencialmente casos sem suporte de cargas.

Walton na Patente U.S. 4886843 descreve compósitos de resina de dois componentes, contendo salicilatos e acrilatos, endurecidos através de uma reacção do cimento de hidróxido de cálcio. A utilização de hidróxido de cálcio como enchimento resulta na libertação de iões Ca2+ para a remineralização de tecidos dentários durante o preenchimento de restaurações dentárias. Demonstrou-se a aderência à estrutura do dente junto com a manutenção da resistência e permeabilidade para a reacção do enchimento de hidróxido de cálcio.

Kokubo et ai. na Patente U.S. 5145520 apresentam uma mistura sólido-liquido que produz um cimento bioactivo. Faz-se reagir um pulverizado fino de vidro compreendendo uma vitrocerâmica de apatite-Wollastonite com uma solução aquosa de fosfato de amónio. O cimento endurecivel resultante foi utilizado na reparação de ossos e como cimento restaurador dentário. Disse-se que o cimento endurece rapidamente até um material de elevada resistência sem libertação de calor durante o seu endurecimento.

Sugihara et al.r na Patente U.S. 5238491, apresenta um material sólido-liquido dentário endurecivel. Este material utiliza como principal constituinte o fosfato de tricálcio ou o fosfato de tetracálcio junto com um líquido de endurecimento composto por pelo menos um ácido inorgânico tal como o ácido acético. Utiliza-se adição de colagénio para auxiliar na biocompatibilidade e na formação de hidroxiapatite. Um objectivo apresentado é a biocompatibilidade junto com ligação química e preenchimento de espaços de tecidos adjacentes. O documento do PCT WO 93/16738 - Yamamuro et al. descreve um cimento bioactivo derivado de um compósito bioactivo de matriz de resina com enchimento de vidro. O vidro é um óxido de cálcio-sílica-P20-óxido de magnésio-fluoreto de cálcio que 5 ΕΡ Ο 874 601 /ΡΤ não contém álcali, carregado numa matriz de resina, dimetacrilato de bisfenol-A-glicidilo, polimerizado em duas pastas separadas, uma contendo peróxido de benzoílo e a outra N,N-dimetil-p-toluidina. Disse-se que a interacção dos enchimentos com a resina era importante, originando um bom meio fisiológico para a obtenção de compósitos bioactivos que possuam elevada resistência, baixa libertação de calor, e boa capacidade de ligação.

Saito et ai., em Biomaterials Vol 15 No. 2 (1994), utilizaram dimetacrilato de bisfenol-A-glicidilo junto com catalisador peróxido-amina como matriz de resina a preencher com grânulos de hidroxiapatite possuindo um tamanho médio de aproximadamente 2 micrómetros. Disse-se que este material apresentava boa resistência como cimento ósseo (resistência à compressão de 260 MPa), junto com boa bioactividade e formação de osso na ligação de côndilos femorais de coelhos após oito semanas. Disse-se também que o cimento possuía uma baixa exotermia de polimerização.

Zamora et ai., num resumo submetido para o encontro da Primavera de 1995 da American Chemical Society intitulada Bioglass Reinforced Dental Composites: Thermal Mechanical Properties, descrevem uma matriz de dimetacrilato de bisfenol-A-glicidilo polimerizado por acção do calor, reforçada com

TM

Bioglass (a seguir descrito). Sugeriu-se que a matriz de resina de bis GMA origina significativamente menores exotermias de polimerização e metacrilato de polimetilo.

Tamura et ai., em Journal of Biomedical Materials Research Vol. 29 pp 551-559 (1995), apresentam o efeito da quantidade da carga de enchimento num cimento ósseo bioactivo. Utilizou-se um enchimento de vitrocerâmica de apatite-Wollastonite, junto com resina de matriz de dimetacrilato de bisfenol-A-glicidilo em razões em peso de 30, 50, 70 e 80%.

Disse-se que estudos em animais mostraram que a bioactividade aumentava à medida que o enchimento bioactivo aumentava, no entanto as propriedades mecânicas não seguiam necessariamente a mesma tendência. 6 ΕΡ Ο 874 601 /ΡΤ

Dickens-Venz et al., em Dent. Mater. Vol. 10 pp 100-106 (1994), escreveram sobre as propriedades físicas e químicas de cimentos de fosfato de cálcio reforçados com resina.

Meechan et al., em British Journal of Oral and Maxillofacial Surgery Vol. 32 pp. 91-93 (1994), apresentam um estudo piloto que analisa a adesão das resinas de compósitos ao osso, usando materiais dentários comercialmente disponíveis.

Roemer et al., na Patente U.S. 4396476, apresentam redes de polímero inter-penetrantes em composições endurecíveis para várias utilizações incluindo o enchimento de dentes e ossos. A Patente U.S. 4369262 - Walkowiak et al. apresenta materiais dentários à base de plásticos reticulados com enchimentos, junto com aglutinantes polimerizáveis. A Patente U.S. 4110184 - Dart et al. apresenta composições de enchimento dentário fotocuráveis à base de materiais polimerizáveis acrílicos com enchimentos modificados. Acredita-se que o Bioglass” está descrito na Patente U.S. 4851046 - Low et al. Low et al. descrevem um vidro biocompatível, conhecido pelos peritos na especialidade como vidro bioactivo 45S5, em particular as distribuições de tamanhos de partícula para facilitar a mistura com o sangue para corrigir defeitos periodontais. Descreve-se increscência de tecido ósseo periférico à reparação. No entanto, os materiais apresentados por Low et al. não são significativamente resistentes a cargas. A Patente U.S. 5204106 - Schepers et al. apresenta métodos melhores para formar tecido ósseo a partir de vidro bioactivo, tal como o vidro 45S5. Os tamanhos de partícula críticos permitem a osteogénese ao longo de uma restauração. As composições apresentadas não suportam muito bem cargas.

Embora vários materiais se tenham mostrado úteis para o enchimento de ossos e para a utilização em medicina dentária, existe ainda uma significativa necessidade de melhores materiais para essas utilizações. Deste modo, permanece uma necessidade há muito sentida de composições restauradoras que 7 ΕΡ Ο 874 601 /ΡΤ compreendam matrizes de resina junto com enchimentos bioactivos que possuam a combinação desejada de viscosidade de distribuição, condições de endurecimento, resistência de endurecimento, e bioactividade, combinada com grande resistência global e compatibilidade a longo prazo com ossos e outros tecidos. Deseja-se também muito conseguir restaurações biocompativeis, fortes e estáveis num curto período de tempo, inferior às oito semanas que podem ser necessárias com os anteriores materiais.

SUMÁRIO DO INVENTO

De acordo com o presente invento, é proporcionada uma composição endurecível que compreende: uma matriz polimerizável; e enchimento inorgânico, pelo menos 10 porcento do referido enchimento compreendendo partículas de vitrocerâmica de combeíte que possuem pelo menos cerca de 2 porcento em volume de regiões de cristalite de combeíte e morfologia irregular. A combeíte é um mineral que possui a composição química Na4Ca3Si60i6 (OH) 2, que foi pela primeira vez divulgado como um mineral proveniente do Congo belga em 1957. Verificou-se actualmente que a utilização de enchimentos inorgânicos em composições restauradoras, incluindo estes enchimentos de cristalites de combeíte numa estrutura vitrocerâmica (logo vitrocerâmica de combeíte), em conformidade com o presente invento, dá origem a restaurações ortopédicas e dentárias superiores.

De preferência, a composição é restauradora biocompatível e a matriz polimerizável compreende: pelo menos um monómero acrílico e pelo menos um catalisador de polimerização.

Também de acordo com o invento, proporciona-se um método para a preparação de uma composição endurecível que compreende a mistura conjunta de uma matriz polimerizável e um enchimento inorgânico, pelo menos 10 porcento do referido enchimento compreendendo partículas de vitrocerâmica de combeíte que 8 ΕΡ Ο 874 601 /ΡΤ possuem pelo menos cerca de 2 porcento em volume de regiões de cristalite de combeíte.

Numa concretização preferida a composição do invento adequada-se a utilização no fabrico de um medicamento para restaurar osso.

Ainda, de acordo com o invento, proporciona-se um corpo modelado que compreende uma matriz polimerizada com um enchimento orgânico, sendo pelo menos 10% do referido enchimento constituído por vitrocerâmica de combeíte que possui pelo menos 2% em volume de regiões de cristalite de combeíte e morfologia irregular.

Utilizando o presente invento podem ser conseguidas uma ou mais das seguintes vantagens: (i) um material restaurador de ossos melhorado que possui resistência física e biocompatibilidade imediatas. (ii) um material compósito para ligação de ossos que suporta cargas, para utilização em diversas circunstâncias restauradoras no corpo humano; (iii) um material que possui rápida aderência a implantes e tecido ósseo junto com a aquisição de módulos elásticos que são próximos do módulo do osso; (iv) um compósito para a ligação de ossos que pode originar uma camada activa de gel de resina-óxido de cálcio-óxido de fósforo que consegue aumentar a resistência e estabilidade mecânica, a longo prazo, de restaurações que utilizam esses materiais; (v) fixação melhorada de implantes em medicina dentária e ortopedia através da melhor relação física e físico-química de materiais do presente invento, osso natural e materiais de implante; (vi) para incorporar determinadas drogas no compósito de modo a conferir os benefícios dessas drogas aos locais de restauração utilizando esses materiais; (vii) proporcionar corpos modelados, endurecidos, de material bioactivo para utilização ortopédica e dentária; (viii) proporcionar materiais e cimentos para enxertos de ossos susceptíveis de colocação imediata junto com a 9 ΕΡ Ο 874 601 /ΡΤ concomitante capacidade de suportar cargas, assim como bioactividade subsequente que dá origem à formação de tecido ósseo natural. O presente invento assegura que a vitrocerâmica de combeite que forma alguns ou todos os enchimentos do presente invento pode compreender pelo menos cerca de 2% em volume de regiões de cristalite de combeite e morfologia irregular.

Existe maior preferência por percentagens mais elevadas de combeite e desejam-se particularmente percentagens em volume entre 5-50% de combeite. Verificar-se-á que as partículas de vitrocerâmica de combeite do presente invento são heterogéneas por compreenderem uma estrutura vitrea, amorfa possuindo cristalites ou regiões de cristalinidade de combeite dispersas através delas. Prefere-se que essas partículas heterogéneas de vitrocerâmica de combeite possuam tamanhos de partícula superiores a 0,1 mícron, preferindo-se tamanhos um tanto maiores. Prefere-se mais os tamanhos de partícula entre cerca de 0,2 e 300 mícron.

De acordo com o invento, as partículas de vitrocerâmica de combeite que possuam morfologias irregulares são muitíssimo preferidas para atingir os resultados benéficos do invento. Deste modo, embora se possa propor proporcionar vitrocerâmica de combeite possuindo formas particuladas relativamente lisas, essas morfologias regulares não são preferidas. As partículas preferidas podem ser convenientemente obtidas através dos métodos de preparação dessa vitrocerâmica de combeite como a apresentada no presente invento.

Em conformidade com algumas concretizações preferidas, podem ser úteis misturas de vitrocerâmica de combeite. Assim, podem ser preparadas várias vitrocerâmicas de combeite diferentes, possuindo diferentes propriedades, tais como o tamanho da cristalite de combeite, a percentagem de combeite, tamanhos de partícula do enchimento e outros do género, e misturar a vitrocerâmica de combeite resultante para formar enchimentos para composições restauradoras. Prefere-se também, em alguns casos, misturar enchimentos de vitrocerâmica de combeite em conformidade com o presente invento com outros enchimentos que sejam consistentes com os objectivos a obter. 10 ΕΡ Ο 874 601 /ΡΤ

Deste modo, pode ser utilizada uma vasta variedade de outros desses enchimentos desde que pelo menos 10% em peso de enchimento inorgânico total das composições endureciveis do invento compreenda vitrocerâmica de combeite. A composição endurecivel do invento também compreende uma matriz polimerizável. No passado, conheceu-se um grande número de espécies polimerizáveis para utilizar em formulações de composições restauradoras para ortopedia e medicina dentária. Embora se verificasse que determinadas espécies polimerizáveis preferidas eram particularmente úteis nas composições endureciveis deste invento, deve entender-se que se pode utilizar aqui qualquer das espécies polimerizáveis conhecidas das pessoas competentes na matéria, para utilizar em conjugação com restauração ortopédica e/ou dentária. Em particular, pode-se utilizar uma vasta variedade de uma espécie acrílica polimerizável, embora se prefiram as espécies à base de bisfenol-A, tais como o dimetacrilato de bisfenol-A e espécies afins. O dimetacrilato de bisfenol-A e de glicidilo adequa-se especialmente a restaurações biológicas por todas as razões conhecidas dos peritos na especialidade e esses são aqui preferidos.

Os agentes catalisadores para provocar a polimerização são também conhecidos dos peritos na especialidade e qualquer um desses agentes e/ou sistemas catalíticos podem ser utilizados no presente invento. Em geral, os sistemas fotopolimerizáveis e "curáveis por calor" encontraram uma vasta utilidade. Deste modo, podem ser utilizados vários peróxidos, tais como o peróxido de benzilo, em formulações "curáveis por calor", e preferem-se esses para concretizações do presente invento. A fotopolimerização é também útil, especialmente a cura por luz visível. A canforoquinona é um catalisador de cura por luz visível bem aceite, especialmente quando misturada com uma amina terciária.

Prefere-se que os materiais do presente invento sejam susceptíveis de distribuição de forma conveniente. Os métodos de administração exemplificativos incluem seringas, como as seringas de orifício grande e administração à espátula. Consequentemente, preferem-se viscosidades para a composição endurecivel do presente invento entre cerca de 5000 e 11 ΕΡ Ο 874 601 /ΡΤ 75000 milipascal.segundo (ou centipoise). Preferem-se ainda mais viscosidades entre cerca de 7500 e 60000 milipascal.segundo (ou centipoise).

As composições do invento podem ser utilizadas em métodos para a restauração de tecidos ósseos. Relativamente a estes, prepara-se cirurgicamente uma área de tecido ósseo a precisar de reparação em resultado de doença, dano, reconfiguração desejada, ou outra, e introduz-se uma composição do presente invento no local a reparar. Obriga-se a composição a polimerizar através de calor ou fotoquimica, fecha-se a ferida, e deixa-se a restauração sarar.

Uma vantagem importante da restauração, após a polimerização, é que possui uma resistência inerente significativa, de tal modo que é possível a restauração de locais ósseos que suportam cargas. As melhores propriedades mecânicas do compósito do referido invento possuem fadiga estática e resistência à tracção diametral e compressiva, superiores. Embora a imobilização da parte afectada seja provavelmente ainda necessária, o presente invento permite a restauração de muitas mais áreas ósseas do que antigamente. Ainda, uma vez que a vitrocerâmica de combeíte e outros enchimentos do presente invento sejam biocompatíveis e, de facto, bioactivos, ocorre osteogénese. Isto conduz à infiltração de ossos e substituição da camada de superfície de Ca0-P205 formada com tecido ósseo autólogo. Resulta uma restauração superior. Vale a pena reiterar que se acredita que a superfície deste compósito varia segundo a colocação em meios fisiológicos, de modo que pode resultar uma ligação química ao osso e em alguns casos a tecido mole. Isto é um afastamento importante em relação aos cimentos de PMMA comerciais e aos restauradores dentários incluindo as resinas de bisGMA actualmente em uso. O invento proporciona também métodos para a preparação de enchimentos particulados, inorgânicos, bioactivos, compreendendo vitrocerâmica de combeíte. Efectua-se a fusão conjunta dos minerais adequados durante um período de tempo e em condições eficazes para conseguir uma homogeneidade substancial e formar um produto fundido. Os minerais que são conjuntamente fundidos, convencionalmente sílica, óxido de 12 ΕΡ Ο 874 601 /ΡΤ sódio, carbonato de cálcio e fosfato de cálcio, são misturados numa determinada quantidade para originar a vitrocerâmica de combeite como é aqui necessária. Quando se tiver obtido um produto fundido homogéneo, arrefece-se o produto fundido num substrato inerte ou extingue-se em água destilada. Se for arrefecido num substrato inerte, a placa ou corpo de material resultante é subsequentemente fragmentado através de esmagamento e outro do género para formar um material particulado. Se for extinguido em água, o produto fundido forma uma frita, que é facilmente quebrada em partículas. Em qualquer dos casos, as partículas são reduzidas em tamanho consoante possa ser necessário e separadas por crivagem ou de outro modo. As partículas são então seleccionadas, de preferência testadas, para assegurar que existem as gamas de tamanho, teor de combeite, e outras propriedades, adequadas e, quer sejam usadas sozinhas ou misturadas com materiais compatíveis, formem enchimentos inorgânicos para a produção de composições reconstituintes bioactivas. Até à data, ninguém referiu a utilização desta vitrocerâmica de combeite única como enchimento bioactivo. Para além disso, à medida que o teor de cristal de combeite aumenta, a composição de vidro base varia e torna-se mais reactiva e bioactiva. A quantidade de cristal de combeite pode aumentar na amostra por reaquecimento do pulverizado até uma temperatura ligeiramente superior à de cristalização (Tc), que é facilmente obtida a partir de curvas de análise térmica diferencial (DTA). Ver Figuras 6a & 6b. A Figura 6a ilustra a curva de DTA para 50,01 mg de vidro progenitor de 600-1000 mm (conforme foi peneirado) aquecido a 10°C/min numa atmosfera de azoto corrente (50cc/min). A escala de temperaturas representa esse eixo X e o eixo Y é a medida da energia libertada ou absorvida, denotando a cristalização da fusão. A temperatura à qual ocorre o aparecimento (ou início) da cristalização é designada Tg e é determinada através do método convencional do declive da tangente de intercepção. A temperatura onde ocorre cristalização máxima é designada (Tc) e é determinada de modo semelhante. A Figura 6a mostra que para uma particular maior (600-1000pm) Tg=722°C e Tc=760°C. Quando, como na Figura 6b, que é o espectro de DTA para o vidro, ocorre em condições idênticas às da Figura 6a, 13 ΕΡ Ο 874 601 /ΡΤ produz um Tg=650°C e Tc=695°C. Qualquer perito na especialidade conseguirá facilmente encontrar a temperatura adequada de cristalização para qualquer determinado tamanho de partícula. O tamanho de partícula inicial afectará a cinética de cristalização, portanto as partículas maiores necessitarão geralmente períodos de tempo maiores a temperaturas ligeiramente superiores.

Compreender-se-á que os enchimentos em conformidade com os presentes métodos de fabrico não se limitam necessariamente à utilização em composições endurecíveis e matrizes polimerizáveis. Mais propriamente, esses enchimentos são novos per se e podem ser usados em qualquer composição, tanto para restauração ortopédica, restauração dentária, ou semelhantes. Assim, esses enchimentos podem ser utilizados em artigos médicos e não médicos, tais como bolas de golfe, desde que o mesmo seja desejado.

Através dos presentes processos, os enchimentos terão morfologias irregulares e não as morfologias lisas que se esperaria obter através de outras técnicas possíveis. Essas irregularidades podem ser macroscópicas, à mesma escala que o tamanho de partícula, e não apenas microscópicas.

As composições endurecíveis do presente invento podem também ser elaboradas em corpos modelados, endurecidos, para várias utilizações. Deste modo, podem ser formados aparelhos ortopédicos tais como articulações, varetas, tachas ou parafusos para cirurgia ortopédica, placas, lâminas, e um sem número de outros perfis através de processamento em conformidade com os métodos conhecidos das pessoas competentes na matérias. Essas composições endurecidas podem ser bioactivas e podem ser utilizadas, de preferência em conjugação com composições endurecíveis em conformidade com o presente invento na forma de géis, pastas ou fluidos, em técnicas cirúrgicas. Deste modo, pode ser inserido um parafuso ou uma tacha num osso fracturado da mesma maneira que os parafusos e tachas de metal são vulgarmente inseridos, usando cimentos ou reconstituintes ósseos convencionais em conformidade com o presente invento ou de outro modo. A bioactividade dos presentes materiais endurecíveis originará osteogénese com resultados médicos ou cirúrgicos benéficos. 14 ΕΡ Ο 874 601 /ΡΤ

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

As Figuras la e lb representam, respectivamente, o espectro de difracção de raios X de 45S5, vidro de base, que é essencialmente amorfo, e vitrocerâmica de combeite, usando cobre K-a a 35 kv e 20 mA a um intervalo de passo de 0,05°. A Figura 2a representa uma partícula de vitrocerâmica de combeite em conformidade com uma concretização do presente invento. Uma partícula de vitrocerâmica de combeite 10 que possui dimensão média 12 é apresentada num corte parcial. Observa-se a partícula incluindo uma região amorfa, vítrea, 14 contendo numerosas cristalites 16 de combeite. A Figura 2b é uma secção transversal ampliada da vista de corte da Figura 2a. São apresentadas as regiões amorfas 14 que contêm cristalites de combeite 16, assim como o é uma dimensão média de cristalite 18.

As Figuras 3a, 3b, 3c e 3d representam artigos modelados produzidos a partir de composições endurecíveis do presente invento. O artigo representado na Figura 3a é uma haste ou uma tacha que pode ser usada em cirurgia ortopédica. A Figura 3b mostra um implante vertebral para fusão na coluna vertebral, enquanto que a Figura 3c representa um parafuso ortopédico. A Figura 3d mostra uma "ponta" endodôntica. A Figura 4 representa uma substituição de anca bipolar usando material do invento. A Figura 5 representa um espectrógrafo de infravermelhos com transformada de Fourier (FTIR) do compósito que não reagiu e compósitos de superfície que reagiram, numa simulação fisiológica in vitro pós 1 e 2 semanas a 37°C em solução corporal simulada tamponada com tris. A presença de espécies de Fosfato de Ca (do tipo da apatite) na superfície é indicada por um desvio no pico de 1250 para 1150 crtT1 indicativo de flexão de P=0 e emergência dos picos a 540 cm-1 e 600 cnf1 indicativos de flexão P-O. A evidência da variação da superfície do compósito é ainda quantificada por microscopia óptica que revela um revestimento esbranquiçado sobre a superfície, indicativo da bioactividade deste compósito. 15 ΕΡ Ο 874 601 /ΡΤ

As Figuras 6a & 6b representam o espectro de análise térmica diferencial de partículas de 600 a 1000 pm e <45 pm, respectivamente, do vidro base (vidro 45S5) usado neste invento. O método da tangente de intercepção é facilmente utilizado pelos peritos na especialidade nas variações de declive. Esta técnica origina a temperatura necessária para atingir a cristalização e a velocidade de formação de cristal esperada. A Figura 7 representa uma representação esquemática de uma interface de ligação de compósito-osso. A extensão da camada de reacção de fosfato de cálcio que é também apresentada é determinada pelo teor, tamanho do enchimento bioactivo e pela reactividade do local fisiológico.

DESCRIÇÃO DETALHADA DE CONCRETIZAÇÕES PREFERIDAS O presente invento proporciona composições restauradoras endurecíveis que incluem enchimentos inorgânicos possuindo, como constituinte, vitrocerâmica de combeíte. Verificou-se que quantidades significativas de combeíte em partículas de vitrocerâmica conferem propriedades muito benéficas às composições restauradoras que incluam essas partículas. Em particular, a boa biocompatibilidade, a osteogénese, a opacidade à radiação, a praticabilidade, e outras propriedades são conferidas através da utilização de vitrocerâmica de combeíte como todo ou parte do material de enchimento inorgânico em composições reconstituintes, endurecíveis. A combeíte, que é Na4Ca3Si60i6 (OH) 2, foi descoberta em 1957 em depósitos naturais no Congo Belga, conforme foi referido por Sahama et ai, Mineral. Mag. Vol. 31, No. 238, página 503 (1957). Até agora a combeíte não foi considerada um material comercialmente importante. No entanto, verificou-se agora que na preparação de determinados materiais inorgânicos à base de vidro "45S5", pode formar-se alguma combeíte. De facto, na preparaçao da composição restauradora Biogran , que e um material de enchimento comercializado pela empresa Orthovita de Malvern, PA para a correcção de defeitos ósseos, podem-se formar pequenas quantidades de combeíte durante o processo de fabrico. Até agora, esta foi considerada uma impureza, e a presença de 2% em volume ou mais de combeíte no produto 16 ΕΡ Ο 874 601 /ΡΤ

Biogran, conforme é medido por espectroscopia de raios X, foi tratada como um defeito de controlo de qualidade e causa de rejeição do produto. As Figuras la & lb mostram um vidro amorfo aceite e uma vitrocerâmica cristalina não aceite contendo combeíte, respectivamente.

Verificou-se, agora, no entanto, que a anterior "impureza" é de facto muito benéfica, especialmente quando acontece estar presente em quantidades maiores. Deste modo, quando as cristalites de combeite são alimentadas na preparação de vidro bioactivo 45S5, de forma a que a combeíte esteja presente em quantidades de pelo menos cerca de 2% em volume e de preferência mais, obtêm-se resultados benéficos. Embora não desejando ficar preso à teoria, este benefício pode dever-se, em parte, à alteração da estequiometria do vidro de base, e subsequente reactividade e bioactividade, assim como as exigências de formação de cristal de combeíte às razões de iões seleccionadas. O teor de amorfo residual torna-se cada vez maior em fósforo, o teor de P205, à medida que o teor de cristal de combeíte aumenta. A melhor bioactividade após a cristalização não é esperada á priori, uma vez que vitrocerâmicas bioactivas conhecidas, tais como a vitrocerâmica de A-W, reduziram a bioactividade com a maior cristalização a partir do vidro progenitor.

Acredita-se agora ser altamente desejável permitir o crescimento de cristalites de combeíte durante a preparação de materiais de enchimento inorgânicos, particulados, para utilizar em restaurações biológicas, e isto pode ser efectuado através de controlo das condições de tempo e temperatura da formação, arrefecimento e tratamento opcional por calor desses materiais.

Em conformidade com o presente invento, prepara-se uma mistura de materiais inorgânicos contendo as composições que produzirão o produto inorgânico desejado. Em particular, é desejável seleccionar materiais de partida para a preparação das vitrocerâmicas de combeíte do presente invento que contêm os elementos constituintes da combeíte e do material de vidro que formará as regiões amorfas que circundam os cristalites de combeíte. Prefere-se muito utilizar minerais que produzam vidro "45S5", conhecido per se pelos de vulgar perícia na 17 ΕΡ Ο 874 601 /ΡΤ especialidade. A Patente U.S. 5204106 descreve em detalhe como esses vidros podem ser preparados a partir de materiais inorgânicos, constituintes. A constituição global de determinadas partículas inorgânicas preferidas em conformidade com o presente invento, incluindo a porção vidro e os cristalites de combeite, é a seguinte: S1O2 de 40 a 53% em peso Na20 de 10 a 32% em peso P2O5 de 0 a 12% em peso; e CaO de 10 a 32% em peso.

Prefere-se mais preparar partículas que possuam composições globais em conformidade com o seguinte: S1O2 de 43 a 48% em peso Na20 de 15 a 30% em peso P2O5 de 2 a 10% em peso; e CaO de 15 a 30% em peso.

Conforme é conhecido das pessoas competentes na matéria, uma composição global particularmente útil para as partículas do presente invento possui a seguinte fórmula: S1O2 cerca de 45% em peso Na20 cerca de 24,5% em peso P205 cerca de 6% em peso; e CaO cerca de 24,5% em peso.

Esta é a composição que é convenientemente conhecida como vidro "45S5". Este vidro "progenitor" ou "base" possui propriedades específicas que se alteram à medida que é sequestrada uma fase de cristal de combeite.

Conforme será entendido, ocorrem determinadas transformações químicas ao aquecer os minerais constituintes num produto fundido durante o decurso da formação das partículas do presente invento. Deste modo, ocorrem determinadas reacções de oxidação-redução durante a fusão conjunta com desproporcionalidade inorgânica de forma que a constituição total dos materiais iniciais possa ser diferente da das partículas de produto. Para preparar vidro "45S5", 18 ΕΡ Ο 874 601 /ΡΤ tem-se sabido utilizar convencionalmente 33,97% de S1O2, 30,98% de Na2C03, 26,36% de CaC03 e 8,68% de CaHP04; (todas percentagens em peso). Será notado que outras formulações também originam os produtos do presente invento e todas essas formulações se encontram no âmbito do presente invento.

Em conformidade com os métodos preferidos do presente invento, faz-se fundir os materiais inorgânicos de partida adequados em condições de tempo e temperatura suficientes para provocar a completa desproporcionalidade e oxidação/redução conforme possa ser necessária e para atingir a homogeneidade do produto fundido. O produto fundido é então moldado numa forma inerte para formar uma massa ou extinguido em água destilada para formar uma frita. Em qualquer dos casos, a fragmentação é efectuada por esmagamento, moagem ou por outro, e as partículas resultantes são classificadas por tamanhos, tratadas por aquecimento conforme for necessário para promover a cristalização, analisada quanto ao teor de combeite, e usada como enchimento inorgânico ou misturado para essa utilização.

Verificar-se-á que durante o processamento dos enchimentos do presente invento, as cristalites - pequenas áreas de cristalinidade - de combeite crescem a partir do produto fundido. As partículas resultantes são constituídas por áreas amorfas, vítreas, junto com cristalites de combeite dispersas através delas. Essas estruturas são conhecidas per se como vitrocerâmicas. Um vitrocerâmica de combeite é, portanto, um material vitreo que possui ai cristalites de combeite. Para os fins do presente invento, a expressão "vitrocerâmica de combeite" deve ser entendida como significando um vidro que possui cristalites de combeite dispersas através dele, material esse que também está possuido de propriedades de outro modo consistentes com os resultados e objectos por estes a conseguir. Assim, prefere-se grandemente que esses materiais sejam biocompativeis e capazes para utilizar como enchimento inorgânico em materiais restauradores, endureciveis, para utilização ortopédica e dentária. É possivel variar o teor de cristalites de combeite na vitrocerâmica de combeite de acordo com o presente invento, assim como variar o tamanho de cristalite, e outras propriedades. Observar-se-á que quando as cristalites de 19 ΕΡ Ο 874 601 /ΡΤ combeíte crescem a partir do material substancialmente homogéneo do produto fundido, as restantes áreas vítreas esgotam-se em composição, no que diz respeito a materiais que compreendem combeíte. Assim, numa vitrocerâmica de combeíte, as áreas vítreas nas cristalites de combeíte podem não ter a mesma composição do que a vitrocerâmica de combeíte total. De facto, é possível que a composição química da porção vitrea das partículas do presente invento varie de local para local dependendo da concentração relativa dos cristais de combeíte localmente para as várias localizações. É, portanto, necessário medir a composição química global das partículas do invento, de preferência, em vez da composição das porções vítreas nas suas áreas localizadas. Para além disso, a estequiometria original do vidro progenitor variou, criando um material novo e diferente, normalmente com propriedades significativamente diferentes. Em qualquer dos casos, é preferível caracterizar as partículas, pelo menos em parte, mais pelo que fazem do que pelo que são. Essas partículas são compostas por áreas de combeíte e vítreas, e são muitíssimo biocompatíveis. Podem provocar estimulação óssea ou osteogénese quando incluídas como parte de uma restauração ortopédica ou dentária.

Conforme será entendido pelos peritos na especialidade, a cristalização para formar vitrocerâmica de combeíte em conformidade com o invento é um processo que envolve a formação de núcleos e crescimento do cristal. Esses dois parâmetros são inerentes a um sistema em particular e são determinados pela cinética de tempo e temperatura desse sistema. Assim, para alterar a quantidade de cristalização, como é representada por Vc, faz-se variar a fracção de volume cristalizado, junto com os perfis de tamanho dos cristais resultantes, tempo e temperatura. Uma maior temperatura, acima da temperatura máxima de cristalização, Tc, produzirá geralmente cristais maiores mais rapidamente do que aquecendo o material abaixo da Tc. Conforme será também observado pelos de vulgar perícia na especialidade, aumentar o tempo à temperatura Tc é uma maneira simples de aumentar de forma previsível a quantidade de teor de cristal de um determinado material. A temperatura Tc é facilmente obtida a partir da variação na intercepção da curva de análise térmica diferencial para o material, conseguida em conformidade com os 20 ΕΡ Ο 874 601 /ΡΤ métodos padrão na especialidade. As Figuras 6a & 6b ilustram uma Análise Térmica Diferencial, espectro de DTA para partículas com diferentes tamanhos. A partir do tamanho e posição (eixo da temperatura) desses gráficos surge que a cristalização pode ser obtida provavelmente de forma máxima a 700 a 800°C, dependendo do tamanho das partículas. O grau de dispersão de núcleos de cristais é comandado pela selecção de matérias-primas até certo grau e o nivel de homogeneidade no processo. Cada um dos núcleos em torno dos quais o cristal pode crescer produz cristais sensíveis, desde que na "vizinhança" do núcleo esteja disponível a composição química adequada.

Em resumo, variar o teor de cristal dos materiais em conformidade com o presente invento está dentro das competências dos peritos ou das pessoas competentes na especialidade e esses não terão qualquer dificuldade em obter materiais que possuam vários teores de cristalites e tamanhos de cristalite de partículas. O vidro extinguido após recozimento e fragmentação pode ser cristalizado através do aquecimento controlado do vidro através da temperatura de transição até à Tc que é definida pela intercepção da tangente do exotérmico para o aparecimento da cristalização conforme foi medido por análise térmica diferencial (ver Figuras 6a & 6b). Esta temperatura varia de 660° a 780°C, dependendo da velocidade de aquecimento e do tamanho de partículas para esta composição e pode ser elevada até 1000°C para cinéticas de cristalização mais rápidas. Uma temperatura preferida para a formação de combeíte é 700°C para 2-4 horas. A moagem e a classificação do material vítreo após a cristalização devem ser efectuadas de preferência numa abordagem seca de moagem. Os meios de fragmentação aceitáveis são moinho de bolas a seco, moinho de impacto ou de disco. A extinção inicial para formar uma frita através de água ou Splat cooling é também útil, assumindo que o subsequente perfil de cristalização seja ajustado de acordo com a diferente história térmica. 21 ΕΡ Ο 874 601 /ΡΤ

As vitrocerâmicas bioactivas preferidas deste exemplo não necessitam de tratamento de superfície, mas pode ser adicionado silano até 100% em peso do enchimento. A adição de silano pode ser efectuada dispersando o pó numa pasta de ácido, e.g. acético glacial, para provocar a catálise de um agente de acoplamento de silano tal como o (3-metacriloxi-propiltrimetoxisilano). De preferência, é utilizado silano de 1 até 10% em peso.

As partículas do presente invento compreendendo vitrocerâmica de combeíte, quando preparadas em conformidade com os métodos do presente invento, possuem morfologias irregulares. Assim, serão vistas como possuindo saliências, inclinações, gretas e outras irregularidades ou ser, de outro modo, entendidos como "rugosos". Essas irregularidades são desejáveis por concederem melhorias na compactação das partículas de enchimento, e melhorias no acesso de fluidos biológicos ao interior das partículas. Embora possa ser possível preparar vitrocerâmicas de combeíte em determinadas circunstâncias através de técnicas tais como a química de sol-gel, processos esses que produzirão partículas relativamente "lisas", esses procedimentos e as partículas lisas que proporcionam não são preferidos.

As partículas de vitrocerâmica de combeíte do presente invento compreendem, de preferência, pelo menos cerca de 3% em volume de combeíte. Prefere-se mais que pelo menos cerca de 5% em volume da vitrocerâmica de combeíte compreenda combeíte, preferindo-se ainda mais que seja pelo menos cerca de 10%. As quantidades de combeíte entre cerca de 5 e 50% em volume e preferencialmente entre cerca de 10 e 20% em volume são ainda mais preferidas. Compreender-se-á que é muito difícil medir o teor de combeíte em vitrocerâmicas de combeíte com base no peso. No entanto, é possível estimar aproximadamente a composição em volume de combeíte em vitrocerâmicas de combeíte através de foto-microscopia usando técnicas conhecidas. Por exemplo, em Introduction to Ceramics, 2nd Ed., pg 528, John Wiley & Sons (1976), W.D. Kingery explica algumas dessas técnicas ópticas. Entender-se-á que a secção transversal de uma partícula cortará transversalmente as cristalites de combeíte constituintes em vários pontos e que o corte transversal da cristalite de combeíte na sua linha média ou na 22 ΕΡ Ο 874 601 /ΡΤ sua proximidade ou num local com uma grande dimensão originará uma vista bidimensional relativamente grande do tamanho dessa partícula. O corte transversal num vértice sugerirá que a partícula seja relativamente pequena. Uma análise estatística dos resultados de uma dessas avaliações, desde que possa ser feita, conduz assim a uma boa estimativa do teor em volume de combeíte em vitrocerâmica de combeíte. A concentração de combeíte em vitrocerâmica de combeíte pode também ser determinada por difracção de raios X conforme é apresentado em BD Cullity, Elements of X-ray Diffraction, 2nd Ed., pp 409-419, Addison-Wesley (1978). Esta técnica também leva a uma compreensão da fracção em volume de um material em estudo que compreende um elemento ou composto em questão. Esta pode ser efectuada de muitos modos incluindo padronização externa, comparação directa, e através da utilização de um padrão interno. A determinação da fracção em volume de combeíte e de vitrocerâmicas de combeíte em conformidade com o presente invento pode ser realizada por alguém de vulgar perícia na especialidade usando a formação académica, treino e experiência possuídos pelos mesmos. A Figura lb é uma representação de um espectro de difracção de raios X de uma vitrocerâmica de combeíte em conformidade com o presente invento. As posições dos picos na curva de difracção e raios X correspondem ao espaçamento d entre planos conhecidos de átomos ou índices usados para descrever cristais específicos. O número que identifica os índices Η, K, L ou Miller, correlacionam-se com planos numerados. Alguns planos específicos permitem a determinação de uma determinada fase de cristal. Primeiro, efectua-se a correspondência das posições dos picos em intensidades relativas de um espectro de difracção de raios X a analisar, com um conjunto de índices de difracção de pulverizado que estão geralmente computadorizados para identificar uma determinada fase de cristal. Uma vez estabelecida, os cálculos podem atribuir números de plano específicos a picos específicos no padrão de difracção de raios X. Assim, para a combeíte, os planos mais pronunciados são 204, 220, 211, 202 e 113. 23 ΕΡ Ο 874 601 /ΡΤ

Entende-se que ο limite de detecção para a detecção de cristais particulares em instrumentação de difracção de raios X padrão é de 1 a 2% em peso. Assim, para quantidades relativamente pequenas de determinadas fases cristalinas em materiais, as limitações da instrumentação particular deve estar sempre presente. Todas as considerações anteriores são bastante conhecidas pelos de vulgar perícia na especialidade, no entanto, que não terão nenhuma dificuldade em determinar a identidade e na quantificação de combeíte em materiais geralmente em conformidade com o presente invento a partir da discussão anterior. A Figura la mostra o padrão de XRD do vidro progenitor amorfo antes da cristalização de combeíte.

Em geral, entende-se que a determinação de fracções de volume de combeíte nas partículas do presente invento pode ser efectuada, de modo mais preciso, através do seccionamento transversal conforme foi anteriormente descrito. A técnica de difracção de raios X, também descrita anteriormente, é muito conveniente e útil na aproximação dessa fracção em volume.

As partículas de vitrocerâmica de combeíte preferidas em conformidade com o presente invento são de tal forma que pelo menos cerca de 95% em peso das referidas partículas possuem tamanhos de partícula superiores a cerca de 0,1 mícron. Prefere-se que pelo menos 95% dessas partículas possuam tamanhos de partículas superiores a cerca de 0,2 mícron e que essas partículas tenham tamanhos inferiores a cerca de 300 mícron. Em conformidade com concretizações mais preferidas, pelo menos 95% das partículas possuem tamanhos inferiores a cerca de 100 mícron. Prefere-se ainda mais que pelo menos 95% das partículas possua tamanhos de partículas entre cerca de 0,2 e 300 mícron, preferindo-se ainda mais tamanhos entre cerca de 0,2 e 100 mícron. Em conformidade com outras concretizações preferidas, pelo menos 95% das partículas, em peso, possuem tamanhos de partículas entre cerca de 0,5 e 50 mícron. A medição dos tamanhos de partícula da vitrocerâmica de combeíte do presente invento pode ser efectuada de várias maneiras. Para tamanhos de partículas maiores, os superiores a cerca de 20 mícron, é conveniente e habitual determinar os tamanhos de partícula através da utilização de crivagem. 24 ΕΡ Ο 874 601 /ΡΤ A separação de partículas para intervalos de tamanho através da utilização de crivos progressivamente mais finos é muito conhecida e convencional. Compreende-se que uma distribuição de tamanho de partículas será isolada através deste procedimento e que as partículas que possuam tamanhos médios um tanto maiores do que o tamanho nominal podem, contudo, passar através de um crivo, especialmente quando essas partículas são irregulares conforme se prefere no presente invento. Isto acontece porque as partículas alongadas podem escorregar através de uma abertura do crivo numa direcção longitudinal. Consequentemente, compreender-se-á que os tamanhos de partícula aqui apresentados são um tanto inexactos por estas e outras razões. Contudo, acredita-se que os de vulgar perícia na especialidade não terão nenhuma dificuldade em determinar os tamanhos de partículas adequados para qualquer aplicação em particular conforme possa ser desejado em relação ao presente invento.

Para tamanhos de partículas inferiores a cerca de 10 mícron, a crivagem é geralmente improdutiva a proporcionar a determinação de tamanho. Preferencialmente, utiliza-se convencionalmente uma determinação de tamanho de partículas através de meios ópticos. Os contadores ópticos de tamanho de partícula são bastante conhecidos e são facilmente disponíveis, e.g. das empresas Horiba e MicroTrac.

Adicionalmente, existem dificuldades na determinação de tamanhos de partícula de articulas pequenas através de meios ópticos, mas a resolução de problemas nesta área encontra-se dentro das competências de alguém de vulgar perícia na especialidade.

Em conformidade com o presente invento, escolheu-se convenientemente exigir que as partículas possuam "pelo menos cerca de 95% em peso" de uma determinada limitação de tamanho ou intervalo de tamanhos. Não é desejável que este aspecto do invento seja limitado estritamente por uma fórmula, mas essencialmente pela praticabilidade tendo em vista os objectos por este a obter.

As Figuras 2a e 2b representam uma partícula de vitrocerâmica de combeíte em conformidade com o presente 25 ΕΡ Ο 874 601 /ΡΤ invento. Na Figura 2a, é apresentada uma partícula de enchimento 10 com uma porção em corte destacado. No corte destacado, são apresentadas as regiões de estrutura amorfa, vítrea 14 junto com cristalites 16 de combeíte nelas dispersas. A Figura 2b é uma ampliação de uma região de uma vista de corte destacado da Figura 2a que representa as cristalites de combeíte com maior detalhe. Será observado que a Figura 2b representa uma vista bidimensional, um corte transversal, e que as várias cristalites de combeíte serão cortadas transversalmente em vários pontos. Deste modo, as dimensões das cristalites variam dependendo de onde ocorre o corte transversal na sua estrutura. O corte transversal perto de um vértice origina uma vista bidimensional relativamente pequena, ao passo que o corte transversal próximo de um acesso principal origina o aparecimento de uma partícula maior. Uma dimensão média de uma cristalite é apresentada pelo numeral de referência 18. De modo semelhante, a dimensão média 12 da partícula de enchimento 10 é apresentada na figura 2a.

Em conformidade com determinadas concretizações preferidas do presente invento, são utilizadas misturas de vitrocerâmicas de combeíte. Deste modo, multiplicidades de partículas de vitrocerâmica de combeíte, e.g. as que possuem níveis de combeíte que diferem, diferentes tamanhos de partículas, diferentes composições de vidro, e diferentes morfologias de partículas podem ser misturadas para originar enchimentos que possuem melhores propriedades globais. De modo semelhante, as partículas de vitrocerâmica de combeíte podem ser misturadas junto com outros materiais de enchimento inorgânicos e possivelmente orgânicos para atingir determinados benefícios adicionais em conformidade com o invento. Tudo o que é exigido é que pelo menos cerca de 10% de enchimento inorgânico usado nas suas composições endurecíveis compreendam vitrocerâmica de combeíte em conformidade com o invento.

Os pulverizados, tanto a vitrocerâmica de combeíte bioactiva como outros enchimentos, são preferencialmente misturados num componente de resina para atingirem os factores desejados de viscosidade e resistência. Os compósitos são facilmente misturados por via de uma misturadora rotativa de corte elevado, de baixa velocidade. Dependendo da carga final do enchimento, o intervalo de valores de viscosidade preferido 26 ΕΡ Ο 874 601 /ΡΤ pode ser de 10000 até 65000 milipascal.segundo (mPa.s) (ou centipoise (cps)). Os intervalos preferidos para distribuição por meio de uma seringa são de 18000 a 35000 mPa.s (ou cps), e os mais preferidos de 20000 a 30000 cps. Para uma consistência do tipo mástique, o intervalo de viscosidade preferido para o compósito é de 25000 a 55000 mPa.s (ou cps), sendo o intervalo mais preferido de 35000 a 45000 mPa.s (ou cps). A libertação de calor durante a mistura com a ponta dos dedos das pastas de viscosidade elevada pode reduzir as viscosidades extremamente elevadas e até acelerar o mecanismo de polimerização.

Os materiais que podem ser incluídos como enchimento inorgânico em composições endurecíveis em conformidade com o presente invento incluem sílica, quartzo, hidroxiapatite, fluorapatite, oxiapatite, Wollastonite, anortite, fluoreto de cálcio, , agrelite, devitrite, canasite, flogopite, monetite, brushite, fosfato de octocálcio, Whitlockite, fosfato de tetracálcio, cordierite, Berlinite e suas misturas.

Entre os enchimentos que podem ser misturados com a vitrocerâmica de combeíte do presente invento encontra-se uma vasta gama de vidros inorgânicos tais como silicato de alumínio-bário, silicato de alumínio-lítio, estrôncio, lantânio, tântalo, etc. vidros e materiais afim, sílica, especialmente em tamanhos inferiores ao mícron e também outros enchimentos. A adição de silano, que é per se bem conhecida, pode também ser aplicada a qualquer dos enchimentos para melhorar a sua ligação e a sua integração em composições endurecíveis do invento.

Nas presentes formulações podem também ser incluídos pigmentos, agentes de opacidade, agentes de manuseamento e outras modificações e esses adjuvantes são convencionalmente misturados com os componentes de enchimento. Desde que estes sejam compatíveis com os objectos do presente invento, a utilização desses adjuvantes é consistente com o presente invento e desta forma contemplada.

Os materiais de enchimento orgânico que podem ser usados em conexão com o presente invento incluem todos os apresentados na secção dos antecedentes do invento deste pedido e nas referências aí identificadas, junto com qualquer 27 ΕΡ Ο 874 601 /ΡΤ outro material orgânico que seja consistente com os objectos deste invento.

Um material preferido para aqui incluir é material inorgânico semelhante ou idêntico em fórmula ao Biogran™ comercializado pelo cessionário do presente invento. Este possui uma composição global semelhante à vitrocerâmica de combeite deste invento, mas tem a presença de apenas quantidades muito pequenas de combeite (inferior a 2% em volume) ou não tem de todo. Esse material pode ser misturado com vitrocerâmica de combeite, e outros enchimentos inorgânicos e orgânicos para um bom efeito relativamente a este invento. Prefere-se, em algumas concretizações, utilizar enchimentos particulados, tais como partículas poliacrilicas, especialmente polímeros de bis-GMA, polímeros acrílicos reticulados, polímeros modificados com uretano, e outros do género. Em conformidade com uma concretização, podem ser utilizados sistemas de rede de polímeros interpenetrantes (ipn), tais como os descritos na Patente U.S. 4396476 - Romer, et al. Pode ser útil incluir fibras, redes, e outros elementos estruturais em conformidade com determinadas concretizações desde que as mesmas não se afastem do espírito e âmbito pretendidos do presente invento.

Os materiais de enchimento de vitrocerâmica de combeite do presente invento são novos per se e podem ser utilizados de qualquer forma de utilização de um enchimento inorgânico conhecidas até agora. Essas utilizações incluem não só utilizações médicas e dentárias, mas também utilizações industriais de todos os tipos. Esses enchimentos podem, portanto, ser utilizados em processamento de polímeros, tais como a formulação e fabrico de bolas de golfe, plásticos de preenchimento, cimentos reforçados, elementos plásticos estruturais, borrachas modificadas, aderentes, tintas, pigmentos, têxteis, e como excipientes, abrasivos, agentes fluidificantes, catalisadores, e, em muitos outros sistemas.

Uma utilização principal dos enchimentos do invento compreendendo vitrocerâmica de combeite é como parte de um material endurecível para utilizar em restaurações ortopédicas e dentárias. A este respeito, mistura-se um enchimento em conformidade com o presente invento com uma matriz 28 ΕΡ Ο 874 601 /ΡΤ polimerizável compreendendo um sistema de polímeros que seja capaz de temperar sob a influência de calor, ou energia fotoquímica ou de outro modo, numa forma controlada. Compreender-se-á que pode ser usada uma vasta variedade de sistemas e materiais de polimerização para aí utilizar para boa vantagem relativamente ao presente invento e todos esses sistemas são assim contemplados.

As resinas polimerizáveis adequadas para utilizar na prática de uma ou mais concretizações do presente invento incluem uma vasta lista de composições etilenicamente insaturadas, e outras particularmente polimerizáveis. As espécies acrílicas são adequadas. De preferência, essas resinas são seleccionadas da classe de poliésteres acrílicos. Assim, preferem-se o aducto metacrilato de bis-glicidilo de bisfenol-A (bis-GMA) e as suas outras contrapartidas acrílicas. Em alternativa, preferem-se também os aductos de di-isocianato de 2,2,3-trimetilhexano com metacrilato de hidroxietilo, metacrilato de hidroxipropilo, e outras espécies acrílicas hidroxiacrílicas. As pessoas competentes na matéria observarão que podem ser também adequados outros poliésteres acrilados para utilizar e que os mesmos podem reagir com isocianatos para formarem uretanos úteis como espécies polimerizáveis. Assim, pode-se efectuar a reacção de bis-GMA com um di-isocianato (ou outro isocianato) tal como di-isocianato de hexametileno, di-isocianato de fenileno ou uma vasta variedade de outros di-isocianatos alifáticos e aromáticos para proporcionar espécies polimerizáveis úteis. Conforme foi apresentado na Patente U.S. 4411625, verificou-se que os aductos de di-isocianato de hexametileno bis-GMA são particularmente úteis para fins de restauração e os mesmos podem aqui ser usados.

Podem-se utilizar o metacrilato de metilo, o metacrilato de etilo, o metacrilato de propilo e metacrilatos superiores, acrilatos, etacrilatos, e espécies semelhantes como todo ou como parte dos materiais polimerizáveis das composições endurecíveis do presente invento. Podem-se também utilizar outros tipos de material polimerizável tal como compostos de epóxido, espécies percursoras de poliuretano, e uma vasta porção de outros materiais. Por exemplo, outros monómeros úteis na produção de composições endurecíveis deste invento 29 ΕΡ Ο 874 601 /ΡΤ incluem metil-, etil-, isopropil-, tert-butiloctil-, dodecil-, ciclo-hexil-, clorometil-, tetracloroetil-, perfluoro-octil-hidroxietil-, hidroxipropil-, hidroxibutil-, 3-hidroxifenil-, 4-hidroxifenil-, aminoetil-, aminofenil- e tiofenil-acrilato, metacrilato, etacrilato, propacrilato, butacrilato e clorometacrilato, assim como os ésteres de ácido mono-acrilico homólogos de bisfenol-A, di-hidroxidifenilsulfona, éter di-hidroxidifenilico, di-hidroxibifenil-, di-hidroxidifenil- sulfóxido, e 2,2-bis(4-hidroxi-2,3,5,β-tetrafluorofenil)- propano. São também úteis monómeros polimerizáveis capazes de manter uma reacção de polimerização tal como o dimetacrilato de etilenoglicol di-, tri-acrilico e superior, dimetacrilato de dietilenoglicol, dimetacrilato de trimetilenoglicol, etc.; são também úteis trimetacrilato de trimetilolpropano, acrilatos análogos, e espécies semelhantes. É também possível utilizar misturas de dois, três e mais e mais polimerizáveis espécies para um bom efeito.

Sabe-se que os sistemas de polimerização à base de bis-GMA são particularmente úteis em restaurações no interior do corpo humano. Isto acontece por um inúmero de razões bastante conhecidas, incluindo biocompatibilidade geral, ausência de quantidades significativas de produtos tóxicos, coeficientes compatíveis de expansão térmica, facilidade de utilização, estabilidade, e outros do género. Consequentemente, preferem-se esses materiais. O mais preferido é o dimetacrilato de bisfenol-A-glicidilo (bisGMA), com ou sem espécies co-monoméricas.

Geralmente, é necessário proporcionar catalisadores para as espécies polimerizáveis usadas nas composições endurecíveis do presente invento. Esses catalisadores são geralmente de dois tipos, catalisadores de cura térmica e iniciadores de fotopolimerização. Cada um dos tipos é bastante conhecido e pode ser utilizado qualquer sistema catalítico conhecido para utilização em restauração desde que o mesmo seja consistente com os objectos do invento. A catálise da cura térmica é geralmente utilizada em sistemas de "duas pastas". Neste caso, é utilizado um sistema catalítico de modo a que quando dois componentes da composição endurecível sejam misturados, se inicie a acção catalítica, 30 ΕΡ Ο 874 601 /ΡΤ levando ao endurecimento. Este sistema é familiar e pode ser aplicado a uma vasta variedade de espécies polimerizáveis incluindo muitas das que são adequadas no presente invento. Os iniciadores de radicais tais como os peróxidos, especialmente peróxido de benzoilo (também denominado peróxido de dibenzoilo) são convencionais, económicos e convenientes. Um estabilizante, tal como o butil-hidroxitolueno é usual. A utilização de co-catalisadores tais como dimetil-p-toluidina, toluidina substituída em n,n e oxilidina é convencional. Em geral, uma das pastas incorpora o radical iniciador e estabilizante, geralmente um peróxido e a outra pasta, o acelerador, tal como uma amina, preferencialmente toluidina. A consolidação inicia-se misturando as duas pastas juntas. A fotocura é também um meio útil para atingir o endurecimento de composições em conformidade com o presente invento. Assim, com as composições endurecíveis pode ser incluído um sistema de foto-iniciação e os mesmos são activados pela exposição a luz actínica de um comprimento de onda adequado. São conhecidos sistemas de fotocura por ultravioleta e visível para utilização em cirurgia de restauração e medicina dentária e qualquer desses sistemas pode ser aqui utilizado. Os sistemas exemplificativos estão descritos nas Patentes U.S. 4110184 - Dart et al., 4698373 -Tateosian et al., 4491453 - Koblitz et al., e 4,801,528 -Bennett, que são aqui incorporados por referência para proporcionar capacidade para isso, sistemas conhecidos.

Um sistema particularmente útil utiliza cura por luz visível, evitando assim o potencial perigo inerente à cura com radiação ultravioleta. A cura com luz visível foi bastante apurada no campo dentário, e o mesmo pode também ser aplicada a restaurações de tecidos ósseos. As quinonas, como classe, encontram uma extensa utilidade como iniciadores fotoquímicos para sistemas sensíveis a luz visível, de preferência quando as mesmas são misturadas com aminas terciárias. Prefere-se que uma alfa-dicetona (quinona) tal como a canforoquinona ou biacetilo seja misturada com um agente redutor de aminas tal como n-alquil-dialcanolamina ou trialcanolamina.

Embora as composições endurecíveis do presente invento sejam caracterizadas como compreendendo espécies 31 ΕΡ Ο 874 601 /ΡΤ polimerizáveis junto com enchimento, incluindo vitrocerâmica de combeite, compreender-se-á que nessas composições podem ser incluídos outros materiais. Deste modo, podem ser incluídos agentes de opacidade por radiação, agentes de superfície activa, agentes de manuseamento, pigmentos, materiais de reforço tais como fibras e outros do género e uma vasta variedade de outros materiais, desde que os objectivos globais do presente invento sejam conseguidos.

Os peritos na especialidade verificarão que a quantidade de enchimento utilizada em conjugação com os materiais polimerizáveis do presente invento dependerá de várias variáveis incluindo a identidade das resinas polimerizáveis e os enchimentos e os tamanhos de partícula dos enchimentos. Será verificado que para uma dada formulação de resina, deve ser efectuada uma selecção sensata do tipo de enchimento e do tamanho de partícula do enchimento de modo a que seja conseguida uma adequada viscosidade, boa praticabilidade, facilidade de mistura e eventual biocompatibilidade.

Na prática, as composições endurecíveis, fotocuráveis, são proporcionadas em formas unitárias, e.g. não necessitam de ser misturadas mesmo antes de usar. São aplicadas no local da restauração e depois expostas a luz visível de um comprimento de onda adequado para provocar a polimerização através da intermediação do sistema catalisador. As fontes de luz e métodos de aplicação são bastante conhecidos pelas pessoas competentes na matéria e as mesmas podem ser utilizadas com as composições do presente invento.

Deste modo, uma composição do presente invento é misturada a partir de duas "pastas", se for seleccionado um sistema de cura térmica, ou é utilizada conforme é proporcionada, se for eleito um sistema de fotocura. A mesma é aplicada a um local preparado para restauração. O restaurador é então alisado ou modelado no local e o material é deixado endurecer quer através da passagem do tempo, no caso de um material de cura térmica, quer através da aplicação de radiação actínica no caso de material de fotocura. Após a polimerização inicial e o endurecimento resultante terem ocorrido, a restauração torna-se relativamente forte. Suportará carga e será capaz de 32 ΕΡ Ο 874 601 /ΡΤ suportar estruturas por baixo e por cima na porção do corpo assim restaurada.

Um outro aspecto do presente invento consiste em proporcionar corpos modelados, rígidos. Assim, as composições endurecíveis do presente invento podem ser modeladas tal como através de tecnologia de processamento de plástico convencional, moldagem, extrusão, modelação manual e outros, e as partículas modeladas resultantes são endurecidas através da acção de calor, de energia fotoquímica, ou de outro modo. É, portanto, possível proporcionar uma lista total de corpos modelados formados a partir dos materiais do invento que contêm vitrocerâmica de combeíte. Esses corpos modelados podem ser utilizados numa vasta variedade de aplicações, especialmente em cirurgia e medicina dentária, onde as suas propriedades de biocompatibilidade, estimulação osteogénica, e resistência inerente se verificarão benéficas.

Por exemplo, tachas, parafusos, ou varetas podem ser formulados a partir de composições endurecíveis do invento através de extrusão ou moldagem convencionais e provocado o seu endurecimento. Essas tachas, parafusos e varetas podem ser utilizados onde quer que sejam presentemente utilizados as tachas, parafusos, ou varetas em cirurgia ortopédica para proporcionar resistência e estabilidade a articulações danificadas, ossos fracturados, e outros. Em utilização, essas tachas, parafusos, e varetas são inseridos num local preparado e cimentado no lugar. Ao contrário dos anteriores, tachas ou varetas geralmente metálicos, no entanto, os materiais do presente invento são biocompatíveis de modo inerente e, de facto, estimulantes ósseos. Isto é salientado quando o cimento utilizado para fixar a vareta do objecto à estrutura óssea for seleccionado de modo a ser também uma composição endurecível do presente invento. Conforme será verificado, ajustes de viscosidade para o material a servir de cimento para a tacha, parafuso, ou vareta pode tornar conveniente a utilização deste sistema na restauração da estrutura óssea. O resultado é que toda a restauração é realizada usando apenas material biocompatível e, de facto, estimulante ósseo; não é de todo necessária a utilização de qualquer metal. 33 ΕΡ Ο 874 601 /ΡΤ

Uma utilização, ainda, dos materiais endurecidos do presente invento pode ser encontrada em endodôntica. É convencional utilizar "pontas" para a restauração de canais de raízes e outros do género. Essas pontas são convencionalmente prata, guta-percha, ou determinados outros materiais. Para reconstituir um canal de raiz, o acesso ao canal da raiz de um dente doente é conseguido através do esmalte e da dentina do dente e é removida uma porção do nervo, osso, e outros tecidos do canal da raiz através da utilização de um número de instrumentos convencionais. A actual preparação de canais de raiz para restauração não constitui parte do presente invento e todos esses aspectos do procedimento são bastante compreendidos pelos peritos na especialidade.

Um canal de raiz preparado deve ser depois preenchido. Convencionalmente, isso é conseguido colocando as "pontas" de prata ou de guta-percha no canal preparado e provocando a compactação das mesmas no espaço a reconstituir. É importante gue não exista nenhum derrame em torno do forâmen apical ou pode ocorrer uma subsequente reinfecção. Este processo pode ser traumático para o paciente e é difícil de o executar na prática.

Em conformidade com o presente invento, as "pontas" endodônticas podem ser preparadas usando as composições endurecidas do invento. Estas podem então ser inseridas no espaço escavado de um canal de raiz junto com quantidades de composição endurecivel em conformidade com o presente invento e o endurecimento das mesmas provocado in situ. O preenchimento substancialmente completo do espaço do canal de raiz preparado pode ser conseguido e as características estimulantes ósseos dos presentes materiais podem dar origem a melhor biocompatibilidade e integração da restauração na estrutura óssea do paciente, assegurando bons resultados. A Figura 3A representa um vareta útil para restaurações ortopédicas conforme foi anteriormente descrito. A Figura 3B mostra um espaçador para inserção num espaço vertebral durante a fusão da coluna vertebral. A Figura 3C é um parafuso formado a partir da composição temperada do invento, ao passo que a Figura 3D representa uma ponta dentária. 34 ΕΡ Ο 874 601 /ΡΤ

Os compósitos do presente invento podem ser utilizados numa vasta variedade de procedimentos reconstituintes e cirúrgicos incluindo os que envolvem tecido ósseo sujeito a grandes forças. Um exemplo é a restauração ou fusão de vértebras na coluna vertebral. Um material compósito pode ser colocado na coluna vertebral ou na sua proximidade por administração por meio de uma seringa e a sua polimerização pode ser provocada in sítu. O material endurecido, resultante, proporciona estabilidade de suporte de cargas e ligação micromecânica às vértebras ou a outro material ósseo. Após algum tempo no corpo, a união do tecido e osso torna-se maior através da ligação química interfacial biológica que eventualmente forma uma ligação interfacial biológica de hidroxiapatite entre o tecido, osso e o compósito.

Os materiais endurecidos, tais como espaçadores vertebrais de todos os tamanhos e formas podem ser pré-fabricados e a sua polimerização pode ser provocada no exterior do corpo para maximizar as características de concepção necessárias para restauração cirúrgica in vivo. Por exemplo, um espaçador vertebral rígido e pré-formado pode ser colocado num espaço vertebral e fixado a este com o auxílio de fio, varetas, tachas, parafusos ou aderentes em conformidade com o presente invento ou de outro modo. A caixa espinal pré-fabricada a partir do material do presente invento oferece familiaridade de processo, estabilidade e implementação junto com enxerto de osso autogéneo para o fim de modo que obtém um número de aplicações flexíveis para restaurações espinais e de outras no género.

Os materiais do presente invento podem também ser utilizados em medicina dentária e ortopédica em todas as circunstâncias onde presentemente é utilizado polimetilmetacrilato. Uma vez preparada uma cenário de implantação, pode ser expressa a administração por meio de seringa de uma versão de baixa viscosidade de compósitos do presente invento para preencher o vazio. Se for desejado, um implante pode ser utilizado em conjunto com o material polimerizável do presente invento, sendo esse implante metal, guta-percha, cerâmica, polímero, ou de facto, um material endurecido em conformidade com este invento. O subsequente endurecimento do material polimerizável produz uma restauração 35 ΕΡ Ο 874 601 /ΡΤ grosseira adequada para acabamento, posterior aplicação reconstituinte, ou outra do género.

Uma particular vantagem da presente metodologia é que depois de o local da restauração ou do implante sarar, o material implantado começará a aderir quimicamente à interface do tecido ósseo, aumentando a resistência e a robustez do sistema de implante.

Os materiais do presente invento são particularmente úteis para a reparação de implantes falhados, especialmente em aplicações dentárias. Depois de um paciente passar meses ou anos em terapia orientada para a estabilização de um implante dentário, o seu insucesso é psicológica e fisicamente catastrófica. A utilização de materiais compósitos tais como os do presente invento permite a remoção do implante falhado, o novo preenchimento do vazio do maxilar ou mandíbula com compósito bioactivo na forma de mástique ou utilizável em seringa, seguindo de substituição imediata do implante. O ajuste rápido de posição, endurecimento, e semelhantes, junto com o tempo de cicatrização mínimo é uma característica atractiva do invento. É também possível estabilizar um implante que está em processo de falha através da aplicação de materiais em conformidade com o presente invento. A injecção de um material compósito em conformidade com este invento é particularmente adequada a esta aplicação, uma vez que o mesmo se liga a tecidos, metal, e a ele próprio junto com muitos outros materiais compósitos, proporcionando assim uma tremenda flexibilidade para essas restaurações.

Os materiais do presente invento são também particularmente adequados para reparar fracturas fragmentadas. Num desses casos, um ferimento traumático conduziu a osso fragmentado ou esmagado e um material de enxerto sem conter chumbo não seria útil para a sua reparação. Presentemente, a utilização de varetas e placas de metal é a única opção viável. O presente invento pode ser utilizado para reunificar fragmentos ósseos uma vez que os presentes materiais podem ser formulados em mástique para esse fim. Em alternativa, os materiais fotocuráveis podem ser utilizados para provocar o cura e adesão num curto período de tempo para assim facilitar a reunificação dessas fracturas. É também possível utilizar 36 ΕΡ Ο 874 601 /ΡΤ materiais endurecidos em conformidade com o presente invento, ou os tradicionais ossos, tachas, placas e outros, de metal ou cerâmica, para essas restaurações. A rápida capacidade de suportar cargas dos materiais do presente invento, junto com a sua bioactividade, conferem vantagens particulares ao presente sistema.

Um outro exemplo da utilidade dos materiais do presente invento em ortopedia que envolvem muitas tensões e dificuldades processuais envolve a substituição ou revisão da anca bipolar. Nesse caso, a fixação do implante no lado da haste femoral é simples, no entanto, a anexação de cavidade acetabular é muito difícil, especialmente em casos de revisão. Com a utilização de tachas, o acetábulo pode ser lotado com composições do presente invento para compensar o osso perdido do acetábulo. A função imediata é crítica para esta aplicação e a capacidade de suportar carga dos presentes materiais indicam-nos para essas utilizações. A ligação biológica dos materiais do presente invento salientará a resistência e a robustez nesses procedimentos e previne ainda a absorção de osso existente. A cirurgia de revisão para uma substituição de anca bipolar sem sucesso é tipicamente uma emergência que requer materiais entregáveis, flexíveis e funcionais tais como os do presente invento. A Figura 4 mostra uma substituição de anca bipolar. O fémur, possuindo um osso cortical 31 e osso esponjoso 32 é implantado com uma prótese 34, cimentada no local com compósito do invento 33. No lado acetabular, uma superfície da articulação da cabeça femoral 36 é cimentada para uma cavidade preparada com material do invento 33. Uma capa esférica de polietileno de peso elevado 35 é utilizada para facilitar a articulação com a cabeça da prótese. A Figura 3 mostra um espaçador para a inserção num espaço vertebral durante fusão espinal. O presente invento está limitado apenas pelas reivindicações em anexo e o mecanismo de acção proposto não deve ser encarado como uma limitação de qualquer espécie. Acredita-se, no entanto, que as partículas de vitrocerâmica de combeíte do invento são particularmente benéficas para restaurações biológicas devido à sua estrutura e propriedades 37 ΕΡ Ο 874 601 /ΡΤ únicas. Quando as cristalites de combeíte se formam, o resto do vidro é esvaziado em alguns elementos e enriquecido em outros. A matriz de vidro residual após a cristalização de combeíte é rica em CaO e P2O5, o que origina um elevado grau de interacções bioactivas com o tecido adjacente. À medida que a fracção em volume cristalizado aumenta, a fase de vidro diminui. A natureza desta dissolução produz uma superfície rica em minerais no compósito que permite a inter-digitação do tecido ósseo circundante. A rápida reacção de vitrocerâmica de combeite e a mineralização da superfície do compósito pode ser auto-limitadora, retendo por isso a resistência interna do compósito. O mecanismo descrito anteriormente é qualitativamente apresentado nas representações FTIR na Figura 5 e esquematicamente ilustrado na Figura 7. Como o compósito é colocado num meio fisiológico in vivo, as partículas de enchimento de vitrocerâmica de combeíte reagem, libertando os iões Ca+2, e PO4”3 para a superfície do compósito. A ftir na Figura 5 mostra como ocorre a formação de apatites de superfície logo após 1 semana. As Figuras 7a e 7b ilustram a camada quimicamente ligada, inter-digitada 42 que se acredita formar-se entre o compósito 44 e o tecido ósseo 40. A superfície de fosfato de cálcio, metastável, do compósito formará núcleos e proporcionará material de crescimento de cristais para o mineral de ossos adjacentes. Após apenas 1 semana, o corpo pode ver uma superfície de cerâmica de fosfato de cálcio, não uma superfície de resina de polímero.

Em alguns casos, as superfícies do compósito no interior podem não participar nas reacções biológicas e assim comportam-se como um compósito completamente fortificado. A matriz de resina de dimetacrilato de bisfenol-A-glicidilo (BisGMA) pode ser misturada com outros monómeros tais como dimetacrilato de trietilenoglicol (TEGDMA), dimetacrilato de diuretano (DUDMA), ou dimetacrilato de bisfenol-A-glicidilo etoxilado (BisEMA). O tempo de operação e o tempo de endurecimento podem facilmente ser ajustados com os níveis de amina num componente A e o peróxido de benzoílo e butil-hidroxitolueno no outro. O tempo de operação médio desejável é de 3 a 6 minutos com fixação imediata a seguir. A resistência completa do compósito é atingida em 1,5 a 2 horas. 38 ΕΡ Ο 874 601 /ΡΤ

Os compósitos de enxerto ósseo bioactivos únicos deste invento são adequados para fixação e reparações de implantes em tecidos viáveis e ossos devido à sua facilidade de entrega e colocação, baixa libertação de calor na polimerização, baixa contracção, assim como imediato endurecimento, aderência, e suporte de cargas. A interacção de superfície única conduz a uma superfície bioactiva ligada. Acredita-se que a sinergia entre o enchimento de vitrocerâmica de combeíte e a matriz de resina produz uma camada reactiva de gel-resina que se liga ao osso que é finalmente convertida numa camada de resina-hidroxiapatite. Ver Figura 7. A reacção biológica auto-limitadora torna ideais os compósitos deste invento para funcionamento duplo. Assim, é pelo menos bioactivo numa superfície ao mesmo tempo que funciona internamente como um compósito estrutural. Este funcionamento duplo dos presentes compósitos torna-os adequados para a restauração de fracturas de ossos onde é crítico a fixação imediata e o suporte de cargas. A matriz de menor módulo confere capacidade de formar perfis e transfere a tensão para o enchimento de módulo mais elevado. O módulo desses compósitos (5-50 GPa) está mais próximo do módulo do osso natural (7-20 GPa) do que o do PMMA sozinho (3-5 GPa) ou o do metal (100-200 GPa). Ter um módulo elástico comparável ao do osso evita danificar a blindagem de tensão. A robustez da fractura de todo o sistema aumenta devido à resistência de ligação ao implante, e.g. metal e cerâmica, superfícies e ao osso. A aderência íntima à superfície e a ligação química eliminam movimentos microscópicos, afrouxamento asséptico, e maximiza a transferência de tensão para características de suporte de carga óptimas.

Uma vez em contacto com o meio fisiológico, o compósito colocado reage com os fluidos do corpo. O soro e os fluidos fisiológicos difundem-se para a estrutura permeável do compósito reforçado e reagem com as fases bioactivas. De modo semelhante às biocerâmicas de superfície activa, as fases reagentes transportam os iões Ca+2, e P04“3 para a superfície do compósito. Devido à sobressaturação do fluido na superfície circundante, o ligeiro aumento no pH, e os silanóis de superfície activa e outros hidroxilos da resina, acredita-se que toda a superfície do compósito e alguns de 10 a 39 ΕΡ Ο 874 601 /ΡΤ 200 micrómetros no interior do compósito seja coberta com uma camada de gel rica em CaO e P205 conforme está representado esquematicamente na Figura 7. Esta camada difusa de resina-CaO-P2Os forma o precursor para a conversão no mineral ósseo, hidroxiapatite. A natureza da matriz da resina que permite a migração de iões para a bioactividade beneficia também a entrega de drogas a partir de um medicamento incorporado.

Dependendo do grau de reacção do enchimento bioactivo, o tamanho de partícula e a carga de enchimento, pode ocorrer inter-digitação de estruturas circundantes na superfície parcialmente reabsorvível. Se o tamanho de partícula do enchimento bioactivo for relativamente grande, a reacção dessa partícula deixará um grande canal para células ósseas, macrófagos, e vascularização. Numa escala microscópica, até 200 a 300 micrómetros, a inter-digitação de tecidos que formam ossos viáveis pode impregnar a superfície do compósito com mineral ósseo. Esta interface ligada micromecanicamente e quimicamente é auto-limitadora e fortifica à medida que a interface cristaliza para formar mineral ósseo, a hidroxiapatite. O tempo para estes acontecimentos pode ser até 8 semanas, mas a resistência do compósito endurecido permite a função imediata. A melhor ligação na interface biológica promove ainda a solidificação e a estabilidade a longo prazo.

Os sistemas de resina preferidos são compostos por duas pastas A & B. Numa concretização, a resina da pasta A é composta por 40-60% em peso de dimetacrilato de bisfenol-A-glicidilo (BisGMA), 10-45% em peso de dimetacrilato de trietilenoglicol (TEGDMA), 0-40% em peso de dimetacrilato de diuretano (DUDMA), 0,2-3,5% em peso de N,N-dimetil-p-toluidina ou outras N,N-dialquilanilinas ou Ν,Ν-dialquiltoluidinas, e 0-1,5% em peso de butil-hidroxitolueno (BHT) ou outros estabilizantes de radicais livres. A resina da pasta B é composta por 40-60% em peso de dimetacrilato de bisfenol-A-glicidilo (BisGMA), 10-45% em peso de dimetacrilato de trietilenoglicol (TEGDMA), 0-40% em peso de dimetacrilato de diuretano (DUDMA), 0,1-3,0% em peso de peróxido de benzoílo (BPO) ou outros peróxidos orgânicos, e 0-2% em peso de butil-hidroxitolueno (BHT) ou outros estabilizantes de radicais livres. 40 ΕΡ Ο 874 601 /ΡΤ

As várias combinações de amina: BPO: BHT produzirão tempos específicos de operação e endurecimento. Nas variáveis da composição dadas anteriormente, a razão de 2,25: 1: 0,12 origina o longo tempo de operação preferido de 5 minutos e o tempo de endurecimento lento de 8 a 10 minutos. O tempo de operação de 3 minutos e o tempo de endurecimento de 5-7 minutos mais preferidos são conseguidos com uma razão de amina: BPO: BHT de 2,5: 1:0,1. O carácter de cada conjunto dependerá da massa do material utilizado, da energia transmitida na mistura, e da temperatura do corpo (normalmente 37°C) no local do implante. O nível de enchimento das pastas A & B pode variar de 65 a 85% em peso do teor total de enchimento, com o teor de vitrocerâmica bioactiva (vitrocerâmica de combeíte, CGC) preferido a variar de 10 a 99% em peso desse enchimento. Prefere-se que a distribuição de tamanhos de partícula seja larga, bimodal, ou de preferência trimodal, dos quais também sendo inferior a cerca de -300 micrómetros, com menos de 5% em peso sendo de tamanho abaixo de 0,1 mícron.

As pastas administráveis por meio de seringa, de viscosidade relativamente baixa adequam-se melhor ao preenchimento de defeitos ósseos, restauração de fracturas, e endurecimento e revisão de implantes. As pastas administráveis por meio seringa fluem para encher espaços vazios, e fendas, e aderem infimamente à superfície do osso, tecido ou implante. A fluidez pode ser importante para a aderência intima e remoção de movimentos microscópicos quando se realiza a fixação do implante. A imobilidade do implante pode reduzir a inflamação e determinar o sucesso do sistema de implante ao longo do tempo. As pastas com viscosidade superior são desejáveis para defeitos ósseos maiores, que suportam carga e para locais de fractura facilmente acessíveis. Um "mástique" pode ser manipulado, esculpido e curado no lugar com capacidade de elevada resistência imediata. Os defeitos ósseos oncológicos adequam-se bem a compósitos muito bioactivos, e com elevada carga. A utilização de pastas misturadas à mão pode também facilitar a adição de medicamentos, antibióticos, ou factores de crescimento ósseo. 41 ΕΡ Ο 874 601 /ΡΤ Ο compósito resultante possui uma superfície permeável e uma rede tridimensional que permite que os enchimentos bioactivos reajam com o meio fisiológico para formar uma camada de interface difusa, inter-digitada composta por resina-CaO-P205 . Esta camada é o percursor para a formação e aderência de mineral ósseo. O entrelaçado micromecânico do tecido ósseo e a superfície do composto torna-se mais forte à medida que as ligações químicas se formam e cristalizam mineral ósseo (HAp). O grau de inter-digitação e a camada de gel é controlado pela quantidade de enchimento bioactivo e pela distribuição de tamanho de partículas desse enchimento. EXEMPLO 1

Vitrocerâmica de combeíte

Fundiram-se, juntos, uma mistura de 33,9% de sílica, vulgarmente denominada "candle quarzt", 30, 98% de carbonato de sódio, 26,36% de carbonato de cálcio, e 8,68% de hidrogenofosfato de cálcio (CaHPCh), num cadinho de platina, com tampa, num lote de 1 quilograma num forno Globar™ sob uma atmosfera vulgar a uma temperatura entre cerca de 1200 e 1400°C durante 12 horas. Lançou-se o fundido homogéneo resultante numa placa de grafite pré-aquecida e deixou-se arrefecer lentamente até à temperatura ambiente. O arrefecimento lento permitiu que ocorresse uma significativa cristalização na superfície e foi claramente visível na forma de um material branco sobre a superfície da placa de vidro. Esmagou-se o corpo sólido assim formado, fragmentou-se num moinho de bolas, e submeteu-se a um moinho de bolas ou um triturador de mandíbulas e depois a uma série de crivos para proporcionar uma separação de tamanhos. A vitrocerâmica de combeíte, particulada, subsequente, era composta por partículas com morfologias irregulares evidenciando os processos de fractura e fragmentação descritos anteriormente. As morfologias incluem bordos denticulados, saliências rugosas, inclinações irregulares, e estruturas semelhantes. Obtiveram-se as partículas de vitrocerâmica de combeíte com 5-10 porcento em volume de combeíte na forma de regiões microcristalinas - cristalites - conforme se determinou por espectroscopia de difracção de raios X. A quantidade de combeíte nas vitrocerâmicas de combeíte preparadas em conformidade com este exemplo pode ser ainda 42 ΕΡ Ο 874 601 /ΡΤ aumentada fazendo variar ο tempo de aquecimento a Tc ou a temperatura e o tempo durante o qual se manteve acima de Tc. É, portanto, possivel preparar vitrocerâmicas de combeite na forma de particulado que possuam composições de combeite, cristalites, que variem de 2% a 70% em volume.

Verificou-se que a composição total das partículas de vitrocerâmica de combeite produzidas em conformidade com este método, incluindo as regiões amorfas e as cristalites de combeite, era 45% em peso de sílica, 24,5% de óxido de sódio, 24,5 de óxido de cálcio e 6% de P2O5. EXEMPLO 2

Vitrocerâmica de combeite, Método de Frita

Fundiu-se, conforme anteriormente, a mistura de sílica, carbonato de sódio, carbonato de cálcio e hidrogenofosfato de cálcio do Exemplo 1. Mais do que deixar a mesma arrefecer como um corpo num substrato, verteu-se o fundido em água destilada para produzir uma frita. Esmagou-se esta frita e aqueceu-se de novo até 700°C durante 1-2 horas para originar a vitrocerâmica de combeite particulada possuindo morfologias de superfície muitíssimo irregular. A composição global da vitrocerâmica de combeite é a mesma que foi encontrada no produto do Exemplo 1, embora a composição da cristalite de combeite seja variável. É possível modificar a quantidade de combeite na vitrocerâmica de combeite em conformidade com este protocolo via adaptação do perfil de temperatura e tempo. Os intervalos de tamanho de partícula podem também ser seleccionados através de meios convencionais. Os processos de cristalização alteram o início da estrutura vítrea do vidro progenitor para produzir uma vitrocerâmica final, única. EXEMPLO 3

Restaurador de Pasta-Pasta

Prepara-se uma composição restauradora de ossos de pasta-pasta à base de resina acrílica incluindo vitrocerâmica de combeite em conformidade com este invento. Preparou-se um primeiro componente composto por: 43 ΕΡ Ο 874 601 /ΡΤ 43 ΕΡ Ο 874 601 /ΡΤ 55 partes em peso 45 partes em peso 0,04 partes em peso 1,0 partes em peso 1,5 partes em peso

Dimetacrilato de bisfenol-A-glicidilo (BisGMA) Dimetacrilato de trietilenoglicol (TEGDMA) Butil-hidroxitolueno (BHT) N,N-dimetil-p-toluidina (DMEPT) di-hidroxietil-p-toluidina (DHEPT)

Prepara-se uma mistura de enchimento inorgânico compreendendo os seguintes componentes:

Vitrocerâmica de combeite possuindo entre 2 e 5,0 partes em peso 5% em volume de combeite num tamanho de partícula inferior a cerca de 50 mícron

Vitrocerâmica de combeite possuindo entre 5 e 10 partes em peso 50% em volume de combeite num tamanho de partícula inferior a cerca de 50 mícron Sílica fumada possuindo tamanhos de partícula 8 partes em peso inferiores a cerca de 1 mícron e tratada com 2% de clorotrimetilsilano

Vidro de sílica de bário-alumínio (disponível 32 partes em peso de Scientific Pharmaceuticals, Inc. sob a marca registada IF 2324) possuindo tamanhos de partícula inferiores a 50 mícron

Peneira-se o material de enchimento inorgânico anterior para assegurar que pelo menos 95% em peso do enchimento particulado, inorgânico, é inferior a cerca de 50 mícron em tamanho.

Combina-se a mistura de resina, na quantidade de 35% em peso, com a mistura de enchimento descrita anteriormente, 65% em peso, e mistura-se cuidadosamente para resultar num primeiro componente de uma composição reconstituinte em pasta de duas partes. A viscosidade deste primeiro componente é aproximadamente 15000 centipoise.

Prepara-se um segundo componente da composição reconstituinte em pasta de dois componentes a partir de resina e materiais de enchimento, da seguinte forma:

Misturou-se uma composição de resina compreendendo os seguintes materiais: 44 ΕΡ Ο 874 601 /ΡΤ 55 partes em peso 45 partes em peso 0,04 partes em peso 1,0 partes em peso

Dimetacrilato de bisfenol-A-glicidilo Dimetacrilato de trietilenoglicol Butil-hidroxitolueno Peróxido de benzoílo (BPO)

Misturou-se este componente de resina, numa quantidade de aproximadamente 35 porcento em peso, com 65 porcento em peso da mistura de enchimento descrita anteriormente. O segundo componente resultante do sistema de duas pastas possui uma viscosidade de aproximadamente 15000 centipoise. O primeiro e segundo componentes, quando misturados, sofrem uma reacção térmica, catalisada por peróxido, para resultar no endurecimento da composição misturada. A viscosidade inicial dos materiais misturados é aproximadamente 15000 centipoise, uma viscosidade que é susceptível de administração por meio de uma seringa de orifício grande. O tempo de operação é entre cerca de 3 e 5 minutos a 22°C. Após este tempo, inicia-se um substancial endurecimento. O material consolidado é totalmente compatível com o tecido ósseo e as estruturas dentárias. A composição deste invento cura em cerca de 5 minutos para uma forma que suporta carga, de elevada resistência. O compósito adere imediatamente ao metal, formando uma forte ligação, assim como adere à forma de uma cavidade a preencher. O material tem uma grande capacidade de formação, de modelação e é facilmente entregue através de um sistema de administração por meio uma seringa. Acredita-se que o compósito é bioactivo visto que, em contacto com fluidos fisiológicos e soro sanguíneo, existe a suspeita de ser uma interface biológica que se forma e eventualmente consolida. EXEMPLO 4

Restaurador de Pasta-Pasta

Prepara-se uma formulação de resina a partir dos seguintes componentes: 45 ΕΡ Ο 874 601 /ΡΤ 50 partes em peso 15 partes em peso 35 partes em peso 0,04 partes em peso 0,75 partes em peso 1,5 partes em peso

Dimetacrilato de bisfenol-A-glicidilo

Dimetacrilato de trietilenoglicol

Dimetacrilato de diuretano CAS 411 37-6-4 disponível de Rohm Tech como MHOROMER 6661-0

Butil-hidroxitolueno N,N-dimetil-p-toluidina (DMEPT) di-hidroxietil-p-toluidina (DHEPT)

Prepara-se uma mistura de enchimento inorgânico a partir dos seguintes materiais:

Vitrocerâmica de combeite possuindo entre 2 50 partes em peso e 5% em volume de combeite e tamanhos de partícula inferiores a cerca de 50 micron

Vitrocerâmica de combeite possuindo entre 5 5 partes em peso e 50% em volume de combeite e tamanhos de partícula inferiores a cerca de 50 micron

Vitrocerâmica de combeite possuindo mais de 5 partes em peso 50% em volume de combeite e tamanhos de partícula inferiores a cerca de 50 micron Sílica fumada tratada com silano possuindo 8 partes em peso tamanhos de partícula inferiores a 1 micron

Vidro de silicato de bário-alumínio 27 partes em peso possuindo tamanhos de partícula inferiores a cerca de 50 micron 5 partes em peso

Di-hidrato de fosfato de dicálcio

Calibra-se o material de enchimento inorgânico anterior para assegurar que pelo menos 95% das partículas possuem tamanhos inferiores a cerca de 50 micron. Prepara-se uma primeira pasta a partir de 65% da mistura de enchimento inorgânico e 35% da composição de resina anterior.

Mistura-se uma segunda composição de resina compreendendo: 46 ΕΡ Ο 874 601 /ΡΤ 46 ΕΡ Ο 874 601 /ΡΤ 50 partes em peso 15 partes em peso 35 partes em peso 0,08 partes em peso 1,0 partes em peso

Dimetacrilato de bisfenol-A-glicidilo Dimetacrilato de trietilenoglicol Dimetacrilato de diuretano Butil-hidroxitolueno Peróxido de benzoilo com a mistura inorgânica deste exemplo de modo que o componente resina constitui 35% e a composição de enchimento constitui 65% em peso do material. A composição resultante forma uma segunda pasta capaz de catalisar a reacção de endurecimento.

Cada uma das pastas possui uma viscosidade de aproximadamente 18000 milipascal.segundo (ou centipoise), e adequa-se a administração por meio de seringa. Quando misturado, o compósito possui um tempo de operação entre cerca de 5 e 8 minutos a 22°C.

Espera-se que a cristalinidade geralmente superior da vitrocerâmica de combeite deste exemplo origine uma bioactividade um tanto mais lenta. A libertação de iões cálcio e fosfato é compensada pela adição de DCPD que origina um ligeiro aumento global na viscosidade do material. EXEMPLO 5

Restaurador de Pasta-Pasta

Prepara-se uma mistura de resina a partir de: 45 partes em peso 25 partes em peso 30 partes em peso 0,06 partes em peso 2 partes em peso

Dimetacrilato de bisfenol-A-glicidilo (BisGMA)

Dimetacrilato de trietilenoglicol (TEGDMA) Dimetacrilato de diuretano (DUDMA) Butil-hidroxitolueno (BHT) N,N-dimetil-p-toluidina (DMEPT) di-hidroxietil-p-toluidina (DHEPT)

Prepara-se uma mistura de enchimento a partir de:

Vitrocerâmica de combeite (2 < 5% em volume 50 partes em peso de combeite) vitrocerâmica de combeite (5 < 50% em volume 5 partes em peso de combeite) 47 ΕΡ Ο 874 601 /ΡΤ

Vitrocerâmica de combeíte (>50% em volume 0 partes em peso combeíte) Sílica fumada tratada com silano 5 partes em peso (<1 micrómetro)

Vidro de Ba0-B203-Al203-Si02 tratado com 20 partes em peso silano (<50 micrómetros)

Di-hidrato de fosfato de dicálcio 20 partes em peso

Todo o pulverizado de vitrocerâmica de combeíte é inferior a 50 micrómetros em tamanho. Forma-se uma primeira pasta possuindo 65% em peso de mistura de enchimento e verificou-se ter uma entrega por meio de seringa de baixa viscosidade.

Preparou-se uma mistura de resina para uma segunda pasta a partir de: 45 partes em peso 25 partes em peso 30 partes em peso 0,1 partes em peso 1,0 parte em peso 50 partes em peso 5 partes em peso 0 partes em peso 5 partes em peso 20 partes em peso 20 partes em peso

Dimetacrilato de bisfenol-A-glicidilo (BisGMA)

Dimetacrilato de trietilenoglicol (TEGDMA) Dimetacrilato de diuretano (DUDMA) Butil-hidroxitolueno (BHT)

Peróxido de benzoílo (BPO) 0 enchimento para esta pasta compreende:

Vitrocerâmica de combeíte (CGC) (2 < 5% em volume de combeíte) CGC (5 < 50% em volume de combeíte) CGC (>50% em volume combeíte) Sílica fumada tratada com silano (ST) (<1 micrómetro)

Vidro de Ba0-B203-Al203-Si02 tratado com silano (<50 micrómetros)

Di-hidrato de fosfato de dicálcio (DCPD)

Todo o pulverizado de vitrocerâmica de combeíte é inferior a 50 micrómetros em tamanho, conforme foi determinado por crivagem. Ajusta-se o teor de enchimento da segunda pasta para 65% em peso para uma seringa. O tempo de operação e de endurecimento do compósito anterior à temperatura ambiente (22°C) é 7 e 10 minutos, respectivamente. A fase de 48 ΕΡ Ο 874 601 /ΡΤ vitrocerâmica de combeíte cristalina e o DCPD aumenta a libertação de iões Ca+2 e P04~3. EXEMPLO 6

Reconstituinte de Pulverizado - Resina

Prepara-se uma mistura de resina a partir de : 45 partes em peso 25 partes em peso 30 partes em peso 0,06 partes em peso 2 partes em peso

Dimetacrilato de bisfenol-A-glicidilo (BisGMA)

Dimetacrilato de trietilenoglicol (TEGDMA) Dimetacrilato de diuretano (DUDMA) Butil-hidroxitolueno (BHT) N,N-dimetil-p-toluidina (DMEPT) di-hidroxietil-p-toluidina (DHEPT)

Prepara-se uma mistura de enchimento a partir de: 50 partes em peso 25 partes em peso 0 partes em peso 5 partes em peso 20 partes em peso 1,0 parte em peso vitrocerâmica de combeite (2 < 5% em volume de combeite)

Vitrocerâmica de combeite (5 < 50% em volume de combeite)

Vitrocerâmica de combeite (>50% em volume combeite)

Silica fumada tratada com silano (<1 micrómetro)

Vidro de Ba0-B203-Al203-Si02 tratado com silano (<50 micrómetros)

Peróxido de benzoilo (BPO)

Colocou-se todo o pulverizado de vitrocerâmica de combeite, que é inferior a 50 micrómetros em tamanho, num vaso de polietileno e colocou-se num moinho de cilindros para misturar intimamente os pulverizados. Forma-se uma primeira pasta possuindo 65% em peso de mistura de enchimento e verificou-se ter uma entrega por meio de seringa de baixa viscosidade. O tempo de endurecimento da pasta de pulverizado - resina é aproximadamente 6 minutos, com a formação de uma forma sólida pela massa resultante. 49 ΕΡ Ο 874 601 /ΡΤ EXEMPLOS 7-11

Restauradores de Pasta-Pasta

Compuseram-se, à mão, as seguintes composições de pasta (até 73,5% em peso de enchimento) e misturaram-se pela expressão através de uma misturadora estática de dois andares (Courtalds Aerospace, n.j. and Mixpac, Co., Switzerland) e deixou-se consolidar à temperatura ambiente (23°C) em moldes cilindricos (5mm x 35mm) para avaliações de resistência mecânica. A ISO 4049 proporcionou os padrões mecânicos e de teste que se seguem: e.g. %s/t BAS %s/t Si02 %s/t CGC % CGC DTS (MPa) CS (MPa) FS (MPa) 7 28 8,5 18, 5 18,5 31 190 62 8 0 8,5 65 0 28 167 52 9 41, 8 9,2 0 21,6 34 268 75 10 46 4 0 23,3 30 225 67 11 29, 4 6,5 0 35, 8 28 180 54 LEGENDA DO QUADRO: %s/t BAS = vidro de Ba0-B203-Al203-Si02 tratado com silano (<20 pm) . %s/t Si02 = sílica fumada silanada (<1 pm) %s/t CGC = vitrocerâmica de combeíte tratada com silano (5 < 50% em volume de combeíte) DTS = Resistência à tracção Diametral (MPa) CS = Resistência à compressão (MPa) FS = Resistência à flexão (MPa) O Exemplo 10 teve testes adicionais: mediu-se a exotermia de polimerização por Calorimetria de Exploração Diferencial (DSC) e apenas aumenta até 55°C para uma amostra de 14 gramas. Mediram-se outras composições, não listadas no quadro anterior, com valores comparáveis (variando de 46-58 °C).

Efectuou-se o envelhecimento acelerado como medida da vida de prateleira do compósito, envelhecendo o compósito a 45°C durante 50 horas e testou-se o tempo de operação e de endurecimento, assim como a resistência mecânica. O desvio aceitável, que todos os compósitos encontraram, foi de +/-1 min no tempo de operação e de endurecimento e <10% da resistência mecânica. 50 ΕΡ Ο 874 601 /ΡΤ

Mediram-se as propriedades de fadiga estática num aparelho de teste mecânico Instron de carga controlada, à temperatura ambiente e uma frequência de ciclo de 5 Hz (normal para deambulação). Mediu-se a carga máxima para insucessos durante 1 milhão de ciclos. O último valor para o exemplo 10 foi de 190 MPA até 1,6 milhões de ciclos.

Conduziram-se testes de toxicologia seguindo as orientações da ISO 10993 e FDA no compósito do Exemplo 7. Verificou-se que o compósito não era bactericida, nem fungicida, nem citotóxico (toxicidade sistémica aguda), nem irritante (reactividade intra-cutânea), nem sensibilizante (porquinhos da india e Kligman), nem pirogénico e nem mutagénico. A biocompatibilidade deve ainda ser percebida à medida que a camada de superfície de apatite reactiva se forma. Observou-se a confirmação desta formação de camada de apatite após o envelhecimento de alguns dos compósitos listados anteriormente em salino ou fluidos corporais fisiológicos num ambiente a 37°C durante vários períodos de tempo. A superfície estava visualmente e microscopicamente alterada de uma cor de compósito (castanho-amarelado) para um branco de giz. A FTIR revelou que esta superfície tinha modos de vibração que indicam apatites.

Lisboa,

Claims (48)

1. ΕΡ Ο 874 601 /ΡΤ 1/6 REIVINDICAÇÕES 1. Composição endurecível compreendendo: uma matriz polimerizável; e enchimento inorgânico, pelo menos 10 porcento do referido enchimento compreendendo partículas de vitrocerâmica de combeite que possuem pelo menos cerca de 2 porcento em volume de regiões de cristalite de combeite e morfologia irregular.
2. 2. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que a composição é restauradora biocompativel e a matriz polimerizável compreende: pelo menos um monómero acrílico e pelo menos um catalisador de polimerização.
3. 3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2, onde a combeite compreende pelo menos cerca de 3 porcento em volume da referida vitrocerâmica de combeite.
4. 4. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2, onde a combeite compreende pelo menos cerca de 5 porcento em volume da referida vitrocerâmica de combeite.
5. 5. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2, onde a combeite compreende pelo menos cerca de 10 porcento em volume da referida vitrocerâmica de combeite.
6. 6. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2, onde a combeite compreende entre 5 e 50 porcento em volume da referida vitrocerâmica de combeite.
7. 7. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2, onde a combeite compreende entre 10 e 20 porcento em volume da referida vitrocerâmica de combeite.
8. 8. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2, onde a referida vitrocerâmica de combeite está presente na forma de partículas heterogéneas. ΕΡ Ο 874 601 /ΡΤ 2/6
9. 9. Composição de acordo com a reivindicação 8 onde pelo menos 95% em peso das referidas partículas possuem tamanhos de partículas superiores a cerca de 0,1 micron.
10. 10. Composição de acordo com a reivindicação 8 onde pelo menos 95% em peso das referidas partículas possuem tamanhos de partículas superiores a cerca de 0,2 micron.
11. 11. Composição de acordo com a reivindicação 8 onde pelo menos 95% em peso das referidas partículas possuem tamanhos de partículas inferiores a cerca de 300 micron.
12. 12. Composição de acordo com a reivindicação 8 onde pelo menos 95% em peso das referidas partículas possuem tamanhos de partículas inferiores a cerca de 100 micron.
13. 13. Composição de acordo com a reivindicação 8 onde pelo menos 95% em peso das referidas partículas possuem tamanhos de partícula entre 0,2 e 300 micron.
14. 14. Composição de acordo com a reivindicação 8 onde pelo menos 95% em peso das referidas partículas possuem tamanhos de partícula entre 0,2 e 100 micron.
15. 15. Composição de acordo com a reivindicação 8 onde pelo menos 95% em peso das referidas partículas possuem tamanhos de partícula entre 0,5 e 50 micron.
16. 16. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou com a reivindicação 2, onde o enchimento de vitrocerâmica de combeíte possui um espectro de difracção de raios X substancialmente de acordo com a Figura lb.
17. 17. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou com a reivindicação 2, onde a referida vitrocerâmica de combeíte está presente na forma de partículas heterogéneas que possuem morfologia irregular.
18. 18. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou com a reivindicação 2, onde o referido enchimento de vitrocerâmica de combeíte é uma mistura. ΕΡ Ο 874 601 /ΡΤ 3/6
19. 19. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou com a reivindicação 2, onde o referido enchimento inorgânico compreende ainda pelo menos um material inorgânico adicional.
20. 20. Composição de acordo com a reivindicação 19, onde o referido material inorgânico adicional é hidroxiapatite, fluorapatite, oxiapatite, Wollastonite, anortite, fluoreto de cálcio, agrelite, devitrite, canasite, flogopite, monetite, brushite, fosfato de octocálcio, whithlockite, fosfato de tetracálcio, cordierite, berlinite ou suas misturas.
21. 21. Composição de acordo com a reivindicação 1, onde a referida matriz polimerizável compreende espécies acrílicas.
22. 22. Composição de acordo com a reivindicação 1, onde a referida matriz polimerizável compreende um dimetacrilato de bisfenol-A.
23. 23. Composição de acordo com a reivindicação 22, onde o referido dimetacrilato de bisfenol-A é um dimetacrilato de bisfenol-A-glicidilo.
24. 24. Composição de acordo com a reivindicação 23, onde o referido dimetacrilato foi uretano modificado.
25. 25. Composição de acordo com a reivindicação 1, onde a matriz polimerizável compreende um catalisador de polimerização por calor ou fotopolimerização.
26. 26. Composição de acordo com a reivindicação 25, onde o referido catalisador compreende uma quinona misturada com uma amina terciária.
27. 27. Composição de acordo com a reivindicação 25, onde o referido catalisador compreende um peróxido.
28. 28. Composição de acordo com a reivindicação 1 possuindo uma viscosidade apropriada para modulação à espátula ou para administrar por meio de uma seringa de orifício grande.
29. 29. Composição de acordo com a reivindicação 28 possuindo uma viscosidade entre 5000 e 75000 centipoise. ΕΡ Ο 874 601 /ΡΤ 4/6
30. 30. Composição de acordo com a reivindicação 1 onde as regiões de combeite compreendem cristalites.
31. 31. Composição de acordo com a reivindicação 1 onde o referido enchimento de vitrocerâmica de combeite possui: de 40-55% em peso de Si02, de 10-32% em peso de Na20, de 4-12% em peso de P205, e de 10-32% em peso de CaO.
32. 32. Composição de acordo com a reivindicação 1 onde o referido enchimento de vitrocerâmica de combeite possui: de 42-48% em peso de Si02, de 14-28% em peso de Na20, de 5-10% em peso de P205, e de 20-29% em peso de CaO.
33. 33. Composição de acordo com a reivindicação 1 onde o referido enchimento de vitrocerâmica de combeite possui cerca de 45% em peso de Si02, 24,5% em peso de Na20, 24,5% em peso de CaO e 6% em peso de P2Os.
34. 34. Composição de acordo com a reivindicação 3 onde a combeite compreende pelo menos cerca de 2 porcento em volume das partículas.
35. 35. Composição de acordo com a reivindicação 35 na forma de uma mistura de tamanhos de partículas.
36. 36. Método para a preparação de uma composição endurecível compreendendo a mistura de uma matriz polimerizável e um enchimento inorgânico, pelo menos 10 porcento do referido enchimento compreendendo partículas de vitrocerâmica de combeite que possuem pelo menos cerca de 2 porcento em volume de regiões de cristalite de combeite.
37. 37. Método de acordo com a reivindicação 36, no qual a referida composição é restauradora biocompatível e a matriz polimerizável compreende: pelo menos um monómero acrílico e pelo menos um catalisador de polimerização. ΕΡ Ο 874 601 /ΡΤ 5/6
38. 38. Método de acordo com a reivindicação 37, onde o referido monómero acrílico compreende pelo menos um metacrilato de bisfenol-A.
39. 39. Método de acordo com a reivindicação 37, onde o referido monómero acrílico compreende metacrilato de bisfenol-A-glicidilo.
40. 40. Método de acordo com a reivindicação 36 ou com a reivindicação 37, onde a combeíte compreende pelo menos cerca de 3 porcento em volume da referida vitrocerâmica de combeíte.
41. 41. Método de acordo com a reivindicação 36 ou com a reivindicação 37, onde a combeíte compreende pelo menos cerca de 5 porcento em volume da referida vitrocerâmica de combeíte.
42. 42. Método de acordo com a reivindicação 36 ou com a reivindicação 37, onde a combeíte compreende pelo menos cerca de 10 porcento em volume da referida vitrocerâmica de combeíte.
43. 43. Método de acordo com a reivindicação 36 ou com a reivindicação 37, onde a combeíte compreende entre cerca de 5 e 50 porcento em volume da referida vitrocerâmica de combeíte.
44. 44. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 35, adequada para utilizar no fabrico de um medicamento para restauração de ossos.
45. 45. Corpo modelado compreendendo uma matriz polimerizada preenchida com um enchimento orgânico, pelo menos 10% do referido enchimento compreendendo vitrocerâmica de combeíte possuindo pelo menos 2% em volume de regiões de cristalite de combeíte e morfologia irregular.
46. 46. Corpo modelado de acordo com a reivindicação 45 na forma de uma tacha, parafuso, vareta, placa ou membro de articulação ortopédicos.
47. 47. Corpo modelado de acordo com a reivindicação 45 na forma de uma ponta endodôntica. ΕΡ Ο 874 601 /ΡΤ 6/6
48. 48. Corpo modelado de acordo com a reivindicação 45 na forma de um aparelho ortopédico. Lisboa,