PT87375B - Processo para a determinacao imunologica selectiva do peptideo do procolagenio intacto (tipo iii) e de procolagenio (tipo iii) em liquidos corporais e processo para a preparacao de um agente para levar a efeito essa determinacao - Google Patents
Processo para a determinacao imunologica selectiva do peptideo do procolagenio intacto (tipo iii) e de procolagenio (tipo iii) em liquidos corporais e processo para a preparacao de um agente para levar a efeito essa determinacao Download PDFInfo
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Description
peptídeo do procolagénio (tipo III) é o propeptí deo aminoterminal do colagénio (tipo III) que é eliminado por cisão extracelular da molécula de procolagénio (tipo III) após secreção desta. A concentração deste peptídeo do procolagénio em líquidos corporais pode ser determinada com um método de determinação radioimunológica, como o descrito na Publicação de Patente Europeia N.fi 4940· 0 conhecimento da concentração do pejo • tídeo no soro possibilita um diagnóstico sobre a actividade de
doenças fibróticas, como p. ex. doenças do fígado (Rohde, H. et al., Eur, Clin Invest. j), 451 - 459 (1979)).
A determinação exacta e selectiva do peptídeo do pro colagénio (tipo III) no soro e em outros líquidos corporais não é, no entanto, possível com os métodos descritos até agora, uma vez que os anticorpos policlonais utilizados nestes métodos reagem com diferentes antigenes existentes no soro, que correspondem em parte a produtos de decomposição de procolagénio (tipo III), com distintas actividades reduzidas /Niemalã, 0. et al. Clin. Chim. Acta 124» 39 - 44 (1982J7· Este facto tem como consequência que as curvas de diluição de soro e as curvas de dilui ção de outros líquidos corporais estabelecidos com o peptídeo de procolagénio (tipo III) puro para curvas padrão não são paralelas e portanto o conteúdo em antigenes de cada amostra desconhe cida deve ser determinada em várias diluiçães, a fim de averigu ar a concentração de antigene em 50% da intercepção das curvas de diluição.
Uma outra desvantagem destes processos reside no fac to de não ser possível uma determinação da concentração de antigenes em líquidos corporais de ratos e de ratazanas em, virtude de uma actividade cruzada demasiadamente baixa dos anticorpos com antigenes destas espécies.
Por meio do processo descrito por Schuppan et al. /”J. Hepatol. 27-37 (1986)_J7, é possível determinar a concen tração dos antigenes em soro de ratazana. Contudo, este processo tem também o mesmo inconveniente apontado para os métodos com o soro humano /Niemlã et al., Clin Chim. Acta 124» 39 - 44 (1982de as curvas de inibição com diferentes líquidos corp£ rais não serem paralelas.
Por meio do processo descrito no pedido de Patente Europeia 0089008 é possível resolver este problema técnico mediante a utilização de anticorpos que possuem afinidades iguais para 0 peptídeo do procolagénio intacto (tipo III) e para 0 seu produto de decomposição Col 1. Com este processo determinam-se
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em conjunto o peptídeo de procolagenio (tipo III) intacto e degradado, o que no entanto leva a imprecisões no diagnóstico, uma vez que o colectivo normal e o colectivo doente sobrepõem-se em grande parte.
Surpreendentemente constatou-se agora que, mediante a utilização para a imunização de um peptídeo com uma determina da sequência de ácidos aminados, é possível obter anticorpos por meio dos quais se toma possível uma determinação específica do peptídeo de procolagenio (tipo III) intacto. Com estes anticorpos é também possível, de modo surpreendente, determinar o conteúdo de peptídeo de procolagenio (tipo III) em líquidos corporais da ratazana ou do rato, o que se toma necessário para a comprovação experimental de substâncias fibrossupressivas.
A presente invenção refere-se, por conseguinte a um processo para a determinação de peptídeo de procolagenio (tipo III) aminoterminal por meio de anticorpos, caracterizado por
a) se imunizarem animais com um peptídeo com a sequência
I-C-E-S-C-P-T-G-Cr-Q-N-Y-S-P, ligado a uma proteína imunogénica,
b) se obterem a partir do soro anticorpos que reagem com o peptídeo de procolagenio (tipo III) aminoterminal intacto e
c) se determinar a quantidade do peptídeo de procolagenio (tipo III) aminoterminal e do procolagenio (tipo III) através do complexo antigene-anticorpo formado.
Para além disso a presente invenção refere-se a anticorpos que são obtidos por imunização de animais com o peptídeo acima referido contendo ligada uma proteína imunogénica.
Na memória descritiva que se segue a invenção é des crita mais em pormenor, especialmente nas suas formas preferidas de concretização. Para além disso, a presente invenção é de, finida nas reivindicações.
Para a preparação dos anticorpos imunizam-se animai^ • de preferência roedores, como p. ex. coelhos ou cobaias, ou ca- 3 r ♦
bras e ovelhas com o peptideo com a sequência
I-C-E-S-G-P-T-G-G-Q-N-Y-S-P ligado a uma proteína imunogénica apropriada na presença deadjuvante completo. De preferência utilizam-se especialmente coelhos. A resposta imunitária é reforçada por meio de nova injecção secundária. Por exemplo após um intervalo de 4 a 8 semanas. 0 decurso da imunização é seguido por determinação da concentração de anticorpos em análises de ligação radioimunológica /R. Timpl e L. Risteli, Iramunochemistry of the extracellular matrix, H. Furthmayr Ed., Vol. 1, 199 (1982J/.
As proteínas apropriadas que se ligam ao referido peptideo podem ser todas as proteínas imunogénicas. De preferência usa-se hemocianina, albumina ou polilisina. 0 peptideo pode ser obtido por meio de métodos conhecidos dos especialistas na matéria, como p. ex. de acordo com os métodos descritos por G. Barany e Λ.Β. Merrifield em The Peptides Vol. 2, PP 3-254 (1980), Academic Press, ou por E. Brown, R.C. Sheppard e B. J. Williams, J. Chem. Soc. Perkin Transact. 1, 1161 (1983).
Os anticorpos da presente invenção podem ser usados sob a forma de soro ou sob a forma pura em diferentes processos imunológicos, incluindo todas as formas de análises radioimunoló, gioas, p. ex. análises de saturação sequencial ou análises de equilíbrio, marcação com cloramina T ou com reagente de Bolton-Hunter /Felber, Meth Biochem. Anal. 22, 1 (1974); Shelley et al., Clin Chem. 19, 146 (1975)_J7 bem como em outras análises de ligação competitiva, como sejam análises por fluorescência, análises enzimaticas imunológicas, por quimioluminescência ou outras análises imunológicas. Os anticorpos podem, por conseguinte, ser usados em processos imunológicos para o isolamento e para a caracterização bem como para a determinação quantitativa de peptídeo de procolagénio (tipo III) em tecidos e em líquidos corporais. Para a análise quantitativa procede-se, de acordo com os es pecialistas, por métodos conhecidos em si, fazendo reagir uma amostra líquida que contém peptideo de procolagénio (tipo III) com os anticorpos da presente invenção e determinando a quantidade de peptideo de procolagénio (tipo III) por meio do complexo antigene-anticorpo formado. Neste processo é indiferente que o peptí4 *
deo de procolagénio (tipo III) esteja ainda ligado à extremidade aminoterminal do procolagénio (tipo III) ou não. Os produtos de degradação do peptídeo de procolagénio (tipo III) que até agora prejudicavam a determinação imunológica, especialmente o Col 1, não reagem com o processo que utiliza os anticorpos da presente invenção.
Os exemplos que se seguem destinam-se a elucidar melhor a presente invenção. Os dados em percentagem referem-se a peso sempre que nada em contrário for indicado.
Exemplo 1
Preparação do composto conjugado peptídeo-hemocianina
Dissolveram-se 100 mg de hemocianina (dialisada contra 5 x 3 1 de água e em seguida liofilizada) em 3 ml de água e adicionaram-se 24 mg do peptídeo I-C-E-S-C-P-T-G-G-Q-N-Y-S-P. Com agitação à temperatura ambiente adicionaram-se no decurso de 2 horas em porçães um total de 1 g de ciclo-hexil-N'-/“2-(4-morfolinil)-etil7-carbodiimida-metil-p-toluenossulfonato. Após agitação de um dia para o outro, submeteram-se a mistura reaccional a diálise contra um total de 5 x 10 1 de água e isolou-se o produto em seguida por meio de liofilização. Foram obtidos 137 mg do composto conjugado.
Exemplo 2
Análise por ligação radioimunológica
Incubaram-se dum dia para o outro 300 μΐ de anti-soro de coelho imunizado com o conjugado preparado de acordo oom o Exemplo 1 numa diluição adequada com 100 pl de uma solução de peptídeo de procolagénio tipo III (1 ng de proteína/LOO μΐ, preparado conforme descrito em EP 4940, Exemplo 1) marcado com radioactivo. Os complexos antigene-anticorpo formados foram precipitados por adição de um anti-soro de uma espécie diferente di. rigido contra imunoglobulina G da espécie utilizada para a imuni zação. Após centrifugação e decantação do sobrenadante, determinou-se a quantidade da radioactividade precipitada num espectrómetro de cintilaçãoy.
Exemplo 3
Análise radioimunológica
Incubaram-se dum dia para o outro a 4o C 0,2 ml da amostra a analisar ou de amostras de comparação do peptídeo de procolagénio (tipo III) com uma quantidade limitante de anti-so, ro (em 0,1 ml de tampão) em relação com a quantidade do antigene marcado. Apôs adição de 0,1 ml de peptídeo de procolagénio (tipo III) marcado com (contendo 1 ng de proteína) incubou
-se durante 6 a 8 horas a 4° C. Os complexos antigene-anticorpo formados foram precipitados por meio de um anti-soro dirigido contra IgG da espécie utilizada para a imunização. Após centrifugação e decantação do sobrenadante, determinou-se a quantidade da radioactividade precipitada num espectrómetro de cintilação γ.
Por comparação com uma curva padrão, para cujo esta belecimento foram usados padrões com diferentes concentrações de peptídeo de procolagénio (tipo III), é possível então determinar a concentração de peptídeo de procolagénio (tipo III) na solução em análise.
Exemplo 4
Determinação da distribuição de pesos moleculares dos antigenes que reagem com os anticorpos obtidos de acordo com a presente invenção no soro p. ex. de bovino e de suíno.
Separaram-se as fracções de 1 ml de soro por cromato grafia de filtração em gel numa coluna (1,6 x 130 cm) de Sephacryl S 300^^, equilibrada em solução salina tamponizada por fosfato (phosphate buffered saline” - PBS) com 0,04 % de Tween 20. Utilizaram-se aliquotas de 0,2 ml das fracções (cada 2,8 ml) para análise radioimunológica de acordo com o Exemplo 3.
A Fig. la mostra o perfil de eluição do antigene de soro de suíno e a Fig. lb o do antigene de soro de bovino em con paração com o perfil de antigene determinado de acordo com EP 4940. Os picos 1/la correspondem a procolagénio tipo III intac• to ou a pN-colagénio tipo III (procolagénio a que falta a extre
midade C-terminal)í os picos 2/2a correspondem ao peptídeo de procolagénio tipo III aminoterminal intacto; os picos 3/3a cor respondem a Col 1 bem como aos produtos de decomposição de pejo tídeo de procolagénio tipo III aminoterminal com peso molecular igual ao de Col 1.
Claims (1)
- REIVINDICAÇÕES- lê -Processo para a determinação imunológíca de peptídeo de procolagénio (tipo III) aminoterminal com anticorpos ca raoterizado pora) se imunizarem animais com um peptídeo com a sequênciaI-C-E-S-C-P-T-G-G-Q-N-Y-S-P ligado a uma proteína imuno genica,b) se obterem a partir do soro os anticorpos que reagem com o peptídeo de procolagénio (tipo III) aminoterminal intacto ec) se determinar a quantidade do peptídeo de procolagénio (tipo III aminoterminal e/ou do procolagénio (tipo III) através do complexo antigene-anticorpo formado.-2δ -Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado por o peptídeo estar ligado a hemooianina, a albumina ou a polilisina.-3- —Processo de acordo com qualquer das reivindicações1 ou 2 caracterizado por os animais utilizados para imunização serem roedores ou cabras ou ovelhas.-4ê -Processo de acordo com a reivindicação 3, caracteri zado por os animais utilizados para imunização serem coelhos.- 7 - Processo para a preparação de anticorpos que reagem com o peptídeo de procolagenio (tipo III) aminoterminal intacto caracterizado por se imunizarem animais com o peptídeo com a se quência,I-C-E-S-C-P-T-G-G-Q-N-Y-S-P ligado a uma proteína imunogénica e em seguida se isolarem os anticorpos a partir do soro.-6â -Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o peptídeo estar ligado a hemocianina, a albumina ou a polilisina.-7& -Processo de acordo com qualquer das reivindicações 5 ou 6 caracterizado por os animais utilizados para imunização serem roedores ou cabras ou ovelhas.-8â -Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por os animais utilizados para imunização serem coelhos.
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