PT86471B - Processo para a preparacao de um derivado de guanina - Google Patents
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Description
LABORATORIO FARMOFER-ESPECIALIDADES FARMACÊUTICAS,LIMITADA., PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM DERIVADO DE GUANINA a qual é útil em medicina como agente anti-viral
Este novo processo de preparação consiste em se acilar a guanina, de tormula (1)
com anidrido acético, seguido de condensação com 1-benzoilo xi-2-clorometoxi-etano, na presença de carbonato de potássio, tratamento com um hidróxido de metal alcalino e hidrólise com metilamina.
CAMPO DO INVENTO
O presente invento diz respeito a um novo processo para a preparação da 9-/-(2-hidroxietc) xi)metil7guanina de formula
Este composto é util em medicina como agente anti-viral.
ANTECEDENTES DO INVENTO
O composto preparado de acordo com o presente invento é, já conhecido da técnica anterior, sendo também denominado pelos nomes acidovir (nome genérico) e 2-amino-l,9-di-hidro-9-/-(2-hidroxietoxi)metil-6H-purin-6-ona (nomenclatura IUPAC).
Este composto foi revelado, pela primeira vez, em 1974, através do pedido de patente britânica no.38278/74, de 2 de Setembro de 1974, de H.J.Schaeffer (cedida a The WeUcome Foundation, Ltd).
A este peddo de patente correspon de a patente Portuguesa No.64 239, pedida mm nome de The Wellcome Foundation, Ltd. (1975), à qual foi feita uma adição (1977).
processo de preparação aí proposto difere substâncialmente do que é objecto do presente invento, nomeadamente na utilização de compostos de partida diferentes e de sequências reaccionais também diferentes.
DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO presente invento diz respeito a um novo processo para a preparação do agente anti-viral
9-/”(2-hidroxietoxi)metil7guanina de formula
CH^O-CHzCH^OH utilizando um esquema de síntese independente como a seguir está descrito:
iCh.cúj,υ
O i.
Ψ Cí
Segundo o esquema reaccional atras representado utilizam-se como composto de partida a 2-amino-6-cloropurina de formula (1). Num primeiro passo de reacção, estes composto de formula (1) é acetilado com anidrido acético até se obter o correspondente derivado 2-N -acetilo de formula (2). A reacção decorre a uma temperatura geralmente compreendida entre 100°G e 150°C e durante um intervalo de tempo entre 0,5 e 2 horas.
Num segundo passo reaccional a 2-acetamido-6-cloropurina de formula (2) obtida no passo anterior é condensada com l-benzoiloxi-2-clorometoxi-etano de fommula (3) de modo a obter-se a 2-acetamido-6-cloro-9(2-benzoiloxietoximetil)purina de formula (4). Nesta reacção de condensação normalmente utiliza-se, como solvente, a dimetilformamida e a reacção decorre, de preferencia, na presença de carbonato de potássio. A temperatura a que de corre a reacção situa-se, inicialmente, entre 50°C e 70°C sendo depois aumentada para 90-100°C.
Num terceiro passo reaccional a 2-acetamido-6-cloro-9-(2-benzoiloxietoximetil)purina de formula (4) obtida no passo anterior é tratada com um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, com hidroxido de sodio, seguido de neutralização com ácido clorídrico diluído, sendo a 2-N-acetil-9-(2-benzoiloxietoximetil)guanina de formula (5) obtida por precipitação.
Finalmente, num quarto passo reac cional a 2-N-acetil-9-(2-benzoiloxietoximetil)guanina de fórmula (5) obtida no passo anterior é hidrolisada com metilamina, seguido de neutralização com ácido clorídrico concentrado, de modo a obter o produto final bruto, o
qual pode ser recristalizado a partir de água de modo a obter-se a 9-/~(2-hidroxietoxi)metil7çuanina pretendida numa forma substancialmente pura.
Os exemplos que se seguem ilustram o presente invento, mas não limitam de maneira nenhuma o seu âmbito.
Exemplo 1
PREPARAÇÃO DA 2-ACETAMIDO-6-CLOROPURINA
Dissolvem-se 17 g de 2-amino-6-clo ropurina em 100 ml de anidrido acético β a solução resultan te é aquecida a 130°C durante uma hora. O excesso de anidrjL do acético é evaporado sob vacuo e o residuo é tomado com água. A mistura resultante é submetida a refluxo durante 20 minutos, arrefecida e filtrada. Após secagem, obtem-se 16 g de 2-acetamido-6-cloropurina, sendo o rendimento de 76,65%.
Exemplo 2
PREPARAÇÃO DA 2-ACETAMIDO-6-CLORO-9-(2-BENZOILOXIETOXIMETIL)
PURINA
Dissolvem-se 16 g de 2-acetamido
-6-cloropurina em 200 ml de dimetilformamida. Aquece-se a mistura resultante a 60°C e adiciona-se 14,5 g de carbona to de potássio. Aumenta-se a temperatura para 95°C e adiciona-se gota a gota, 20 g de l-benzoiloxi-2-clorometoxi-etano, dissolvido em 30 ml de dimetilformamida, durante aproximadamente uma hora.
Após esta operação, deixa-se a mistura resultante durante 30 minutos, a 95°C e, em seguida reduz-se o volume, sob vacuo, até um quarto e verte-se em 900 ml de água fria. Após filtração, lavagem e secagem, sob vacuo, obtem-se um solido. Produz-se deste modo, 21 g de 2-acetamido-6-cloro-9-(2-benzoiloxietoximetil)purina sendo o rendiemnto de 71,20%.
Exemplo 3
PREPARAÇÃO DA 2-N-ACETIL-9-C2-BENZOILOXIETOXIMETIL)GDANINA
Aquece-se suavemente 21 g de 2-acetamido-6-cloro-9-(2-benzoiloxietoximetil)purina e dilui-se com soda cáustica (NaOH): A reacção é seguida por CCF e interrompida logo que a transformação em 2-N-acetil-9-(2-benzoiloxietoximetil)guanina esteja completa. Após esta fase, a mistura reaccional é arrefecida e neutralizada, até pH»7 com ácido clorídrico diluido. A substancia requerida é obtida por precipitação e, após filtração, lavagens com água e secagem sob vácuo, produz-se 19 g de 2-N-acetil-9-(2-benzoiloxietoximetil)guanina, sendo o rendimento de 95%
Exemplo 4
PREPARAÇÃO DA 9-/”(2-HIDROXIETOXI)METIL7GUANXNE
Faz-se reagir 19 g de 2-N-acetil-9-(2-benzoiloxietoximetil)guanine com 20 ml de metilamina (solução aquosa a 40%) e 90 ml de agua. Depois de a submeter a mistura a refluxo, durante uma hora, arrefece
Λ
-se até 40-45 C e neutraliza-se até pH*7 com ácido clorí ririco concentrado. Após arrefecimento até 20°C, o resíduo é separado por filtração.
O produto bruto obtido é cristalizado em água fervente (240 ml). Após arrefecimento e secagem obtem-se 10,5 g do produto final, a 9-/~(2-hidroxije toxi)metil7guanina, sendo o rendimento de 91,0%.
Quaisquer modificações, às condições reaccionais, fácilmente perceptíveis por peritos desta técnica, poderão ser feitas, desde que as mesmas não saism do âmbito das reivindicações que se seguem.
Claims (5)
- REIVINDICAÇÕES13.- Processo para a preparação de um composto de formula caracterizado por compreender os seguintes passos:a) acilação de um composto de fórmula (1) com anidrido acético de modo a obter um composto de formula (2)b) condensação do composto de formula (2) obtido com um composto de formula (3) de modo a originar um composto de formula (4)c) tratamento do composto de formula (4) obtido com um hidroxido de metal alcalino de modo a originar um composto de formula (5)CH—0d) hidrólise do composto de formula (5) obtido com metilamina de modo a originar a 9-/-(2-hidroxietoxi)metil7guanina pretendida.
- 2ô.- Processo de acordo com a rei vindicação 1, caracterizado por no passo a) a reacção ser efectuada a uma temperatura compreendida entre 100°C e 150°C.
- 3«.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por na passo b) se utilizar, como solvente a dimetilformamida.I-144a.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por no passo b) a condensação ser efectuada na presença de carbonato de potássio.
- 5a.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por no passo c) se utilizar, como hidróxido de metal alcalino, o hidroxido de sodio diluído.
- 6«.- Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por no passo d), a hidrólise ser acompanhada por neutralização da mistura reaccional.73,- Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o agente de neutralização ser o ácido clorídrico concentrado.-158ô.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o passo d) ser faculta tivamente seguido de recristalizaçãa do produto obtido a partir de água.
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|---|---|
| PT86471A PT86471A (en) | 1988-01-01 |
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| PT (1) | PT86471B (pt) |
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1987
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Also Published As
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| PT86471A (en) | 1988-01-01 |
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