PT85599B - Processo para a preparacao de um agente terapeutico para tumores compreendendo um anticorpo monoclonal ou um seu fragmento fc ou um ligante - Google Patents
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Description
Memória descritiva
A presente invenção refere-se ã utilização para a terapia de tumores de anticorpos monoclonais (MAK) ou de outros ligantes que possuam as propriedades de se ligaren a células do carcinoma do pâncreas e bloquearem pelo menos uma das funçães celulares; pinocitose de our©- coloidal, produção de um anião super óxido ou a libertação de enzimas, especialmente de proteases neutras e muito particularmente de colagena^ se ou elastase, dos factores de crescimento, do factor de cres·· cimento epidérmico, do factor de crescimento derivado de plaquetas, do factor estimulante de colónias, de eritropoetina,do factor de crescimento de ffbroblasto, do factor de angiogenese de tumores ou do factor de transformação de crescimento0
Os processos apropriados para a preparação destes anticorpos monoclonais estão descritos na Especificação EP-A 0 160 897, na Espeicificação publicada Alemã 3 329 184 e no pedido de Patente Alemã 3 531 3θ1 (depositado em 2.9«>1985)· Como ligantes entendem-se as moléculas que não são anticorpos • monoclonais mas que se ligam igualmente a células do carcinoma • do pâncreas e inibem as suas funçães celulares, por exemplo de·· terminadas hormonas.
·· Ί
Surpreendenteftente, verificou-se que linhas de células do carcinoma do pâncreas humano segregam enzimas li»> sosómicos, podem promover a pinocitose de ouro coloidal e a prc dução do anião superóxido, e que estas funções celulares podem ser bloqueadas por uma ligação de anticorpos monoclonais, especialmente do 494/32, 495/36, 227/18 ou 227/19 às células do cai cinoma do pâncreas· Os MAK 494/32 e 495/36 estão descritos no
Pedido de Patente mencionado, enquanto que os restantes estão descritos na Especificação publicada mencionada· São ali carac· terizados do seguinte modo: 0 227/18 como AK 2 (quadro págo8) e o 227/19 AK 16).
Uma consequência da reacção de adição destes MAK de que resulta o bloqueamento daquelas funções celulares, são regressões de carcinomas do pâncreas, de crescimento progressivo, em pacientes· Estas funções celulares das células do carcinoma do pâncreas incluem a libertação, especialmente de proteases neutras e muito particularmente de colagenase ou elastase, de factores de crescimento, do factor de crescimento epidérmico, do factor de crescimento derivado de plaquetas, do factor estimulante de colónias, de eritropoetina, do factor de cres cimento do fibroblasto, do factor de angiogénese de tumores ou do factor de transformação de crescimento*
Os anticorpos monoclonais (MAK), que possuem as propriedades de se ligarem a células do carcinoma do pâncraas e bloquear funções fisiológicas, preferivelmente a pinocitose de ouro coloidal,a produção do anião superóxido ou a libertação de enzimas, especialmente de proteases neutras, muito particularmente de colagenase ou elastase, de factores do crescimento, do factor de crescimento epidérmico, do factor de crescimento derivado de plaquetas, do factor estimulante de colónias, de eritropoetina, do factor de crescimento de fibroblasto, de factor de angiogenese do tumor ou o factor de transformação de crescimento, são por conseguinte apropriados para a terapia de tumores cujas células possuem estas funções celulares· São igualmente apropriados fragmentos destes MAK que se liguem, excepto — o fragmento Fc, assim como outros ligantes, isto é, moléculas com a propriedade de se ligarem a células do carcinoma do pânoreas e que bloqueiam as funçães referidas·
As células de tumores com as correspondentes propriedades secretéricas são por exemplo, além das do carcinoma do pâncreas, as do carcinoma da mama, carcinoma do ovário e adenocarcinoma do pulmão· objecto da invenção é por conseguinte a utilização para a terapia de tumores de um anticorpo monoclonal, ou de um seu fragmento não Fc, ou de um outro ligante, que tenha as propriedades de bloquear as seguintes funçães celulares de uma célula de tlanorí a pinocitose do oure, coloidal, a produção do anião superéxido ou alibertação de enzimas, especialmente de proteasee neutras, muito particularmente de colagenase ou elastase, de factores do crescimento, do factor de crescimento epidérmico, do factor do crescimento derivado de plaquetas, do factor de estimulação de colónias, eritropoetina, do factor de crescimento de fibroblasto, do factor de axigiogénese de tumores ou do factor de crescimento de células do tumor do pâncreas.
Os tumores susceptíveis de terapia com estes MAK ou outros ligantes são por exemplo o carcinoma do pâncreas, o carcinoma da mama, o carcinoma do ovário ou adenocarcinomas do pulmão, especialmente o carcinoma do pâncreaso
Para comprovação se os MAK ou ligantes se ligam a células do carcinoma do pâncreas pode utilizar-se uma linha de células do carcinoma do pâncreas, por exemplo e preferivelmente a linha PANC-1 (lnt« J· Câncer (1975) 15» 741? ATCC CRL 1469)·
Para a escolha dos MAK ou ligantes utilizáveis no sentido da invenção determina-se a inibição da quimio’ luminescência de células de uma destas linhas de células pelo • MAK ou ligantes. A determinação da quimioluminesc&ncia das cé3 *· lulas 4 por uma um método de comprovar a produção do anião superóxido célula e determinar a sua quantidade·
Com este objectivo a linha de células do cultivada em meio essencial mínimo •‘Dulbeccc^s’· (*Dul· redondo de poliestireno· Depois de uma lavagem por 3 tumor é becc0s’s minimal esential médium··) (DMEM·*) que contém 100 ml/ /litro de sero de vitelo fetal e 1 mole/litro de glutamina (DMEM-FKS-GLN)· Para isso as células são tratadas no estado confluente a 37° C durante 1 minuto com 2 g/litro de tripsina e 0,2 g/litro de EDTA em soro de Puck (•’Puck*s saline) e depois da lavagem são passadas na proporção 1:20 em DMEM-FKS-GLNc As células reunidas são deixadas aderir em DMEM durante 4 ho6 ras, com um índice de células de 10 células num tubo de ensaie de fundo vezes em DMEM adicionam-se 100yul de DMEM e a suspencão das células é colocada numa câmara de contagem de um Biolumaten (LB 95 θ5 Berthold Co·, Wildbad, Alemanha)· Ao conteédo do tubo adicionam-se 5θ/«1 d® Luminol (100yug/ml) e 100^ul de um es«> tfmulo (Stimulus) (50/Ug/ml de zimosano ou lOOyug/ml de um imu·· nocomplexo ou, para controle, lOOyul de PBS) e mede-se a emissão de luz (computador Apple II com a impressora MX-82 FIT Epson dot matrix printer). Para a determinação da inibição por um MAK adicionam-se 100/ul de uma solução do MÀK e incuba-se durante 15 minutos (concentração final 10/ug/ml),
Os MÀK 494/32, 495/36, 227/18, 431/31 assiip como os outros descritos na DOS 3 329 184, 227/12 (AK 12) e 227/19 (AK 16), foram utilizados como exemplos neste ou nos.5 _ guimtes sistemas de ensaio, tendo-se medido a sua ligação às correspondentes linhas de células de tumor no ensaio de imuno fluorescência indirecta segundo Terasaki (Câncer detection and prevetion (19θ3) 6, 881)· sè« quadro 1 a seguir mostra os resultados0
Quadro 1
MARK Ensaio de liga» Inibição de Quimio luminescência ção (Teraoakl) Batfaulo
PBS Zimosano Imunocomplexo (Controle)
| 227/12 | negativo | 0 | 7 | 3 |
| 431/31 | negativo | 0 | 8 | 0 |
| 494/32 | positivo | 6 | 59 | 37 |
| 227/18 | positivo | 21 | 54 | 66 |
| 227/19 | positivo | 17 | 42 | 48 |
Deste quadro pode deduzir-se que os MAK que não se ligam 1 membrana das células de tumores não inibem a quimioluminescência, enquanto que os que se ligam inibemo
Isto verifica-se igualmente com outros MAK que são apropriados como agentes terapêuticos antitumóricos,
Para a comprovação da capacidade de um MAK inibir a pinocitose e a secreção enzimática procedeu-se do seguinte modo:
x 10^ céullas de tumor obtidas da forma acima descrita e cultivadas em placas de Petri de 3,5 cm são incubadas durante 2k horas com os estímulos (zigosano ou um imunocomplexo ou PBS (controle) e eventualmente em conjunto com 10/ug de MAK/ml) e comprova*·se a capacidade do MAK para inibição da libertação do enzima das células de forma correspondente ás indicações das fontes da literatura (^-glucuronidase: J. Biol. Chem· (1946) 166, 757í 0-galactosidase: Biochem· J. (1959) 71» 31θί lactato·· desidrogenaseíMétodos de análise enzimática, Verlag Chemie, Weinheim/Bergstrasse, República Federal Alemã, pag. 533 (1970) actividade pinocitóticaíBiochem» Biophys· Res· Comm· (1973) 52j 627)·
No quadro 2 mostra-se igualmente que os MAK
-- que se ligam a células PANC-1 também inibem a sua libertação de enzimas, enquanto que outras não provocam est acção0
Quadro 2
Libertação de enzimas (% de inibição)
| MAK | PBS | Zym | IC |
| 494/32 | 21 | 42 | 34 |
| 495/36 | 26 | 86 | 90 |
| 227/18 | 2 | 52 | 52 |
| 227/19 | 0 | 54 | 51 |
| 431/31 | 4 | 7 | 3 |
| 227/12 | 5 | 0 | 0 |
No quadro 3 representa-se a capacidade de anticorpos monoclonais inibirem a actividade pinocitótica basah de células do tumor do pâncreas depois de ligação ã membrana das células do tumor, As que não se ligam não inibem a pinoci·» tose de ~ Au. Obtêm-se resultados idênticos aos da imunoglcbu·· lina intacta também com o fragmento F(ab*)g do MAK 494/32«,
Quadro 3
MAK inibição da absorção de ^^^Au (%)
| 494/32 | 42 |
| 495/36 | 53 |
| 227/18 | 61 |
| 227/19 | 60 |
| 431/31 | 5 |
| 227/12 | 4 |
Os MA.K ou os seus fragmentos não Fc, ou outros ligantes, que estejam em condições de inibirem todas on algumas das funções das células do carcinoma do pâncreas acima indicadas podem sar utilizadas para a terapia de tumores, especialmente do carcinoma do pâncreas.
«. 6 —
Os dados clínicos mostram, depois da aplicação i.v. do MAK 494/32 (5 x a intervalos de um dia atÓ 210 m de dose total) que este MAK, depois de uma operação paleativa ao carcinoma do pâncreas progressivo, causou em 4 de 6 casos uma estbilização da doença (comprovada tomograficamente por eomputador) e uma melhoria subjectiva do estado geral dos pa cientes.
Um medicamento apropriado para a terapia de tumores contém um MAK ou ligantes com as propriedades descritas na forma de uma solução, em forma liofilizada ou seca0 Uma dose diária si tua-.30 num intervalo de 20 a 5θθ mg por peso corporal de 7θ kg· θ agente 4 aplicado por via parentérica, de preferência por infusão· Uma quantidade eficaz é administrada ao paciente num intervalo de tempo desde 1 minuto até 3 horas0 0 agente é ministrado a intervalos de tempo de 1 dia até vários meses·
Claims (2)
- - 1» Processo para a preparação de um agente te· rapeutico para tumores caractefizado pelo facto de se incorpo* rar numa gama que proporcione uma dose diária de 20 a 500 mg por peso corporal de 70 kg um anticorpo monoclonal ou um seu fragmento não Fc ou um ligante, que tenha pelo menos uma das propriedades:bloquear a pinocitose de ouro coloidal, a' produção do anião superóxido ou a libertação de enzimas, especialmente de prote— ases neutras, muito particularmente de colagenase ou elastase, de factores do crescimento, do factor de crescimento epidérmico (Epidermal Growth Factor) do factor de crescimento derivado de plaquetas (Platelet Derived Growth Factor), do factor de es· timulação de colónias (Colony Stimulating Factor), de eritro poetina, do factor de crescimento de fibroblasto (Fibroblast Growth Factor), do factor de angiogénese do turno (Tumor Angiogenesis Factor) ou do factor de transformação de crescimento (Transforming Growth Factor) de células do tumor do pâncreas.
- - 2» Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de se utilizar como anticorpo monoclonal o anticorpo BW 494/32.
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