PT850940E - Novos derivados de elipticina processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

Descrição “Novos derivados de elipticina, processo para a sua preparação e composições farmacêuticas que os contêm” A presente invenção diz respeito a novos derivados de olivacina ou de elipticina, ao processo para a sua preparação e às composições farmacêuticas que os contêm.

Os compostos de acordo com a presente invenção encontram a sua utilização em terapêutica graças à sua actividade antitumor.

Alguns derivados da família da olivacina ou da elipticina são já conhecidos pelas suas propriedades anticancerosas, conforme o pedido de patente de invenção EP 0 591 058 Al.

As necessidades da terapêutica exigem o desenvolvimento constante de novos agentes anticancerosos com o objectivo de obter moléculas simultaneamente mais activas e melhor toleradas. A presente invenção diz respeito a derivados de olivacina ou de elipticina, que apresentam, em relação aos compostos mais próximos da técnica anterior, uma originalidade estrutural (uma vez que a substituição na posição 9 do tetraciclo difere da dos derivados conhecidos), uma originalidade toxicológica (os derivados da presente invenção apresentam uma melhor tolerância do que a dos compostos descritos na técnica anterior), assim como uma melhor actividade “m vivo” em relação aos produtos de referência. A presente invenção tem mais particularmente por objecto: . os derivados de fórmula geral I: 2 2

(D na qual: o símbolo Rx representa um radical alquilo com 1 a 6 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada; os símbolos R2, R5 e R^, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada; 0 símbolo R3 representa: A) um átomo de hidrogénio, B) um grupo cicloalquilo (Cj-Cg), um grupo alquilo (CrC2o), um grupo alcenilo (C2-C20) ou um grupo alcadienilo (C4-C20), cada um deles de cadeia linear ou ramificada, e sendo cada um destes 4 grupos não substituído ou substituído por 1 a 3 grupos escolhidos de entre os radicais: a) alcoxi (CrC6); b) carboxi, alcoxi(Ci-C6)-carbonilo e benziloxicarbomlo; c) arilo mono-, bi- ou tri-cíclico, ou heteroarilo que comporta 1 a 3 heteroátomos escolhidos de entre os átomos de azoto, oxigénio e enxofre, cada um deles parcial ou totalmente hidrogenado; C) um grupo arilo mono-, bi- ou tri-cíclico eventualmente total ou parcialmente hidrogenado, ou um grupo heteroarilo, composto por 1 a 3 ciclos penta e hexagonais e comportando entre 1 e 3 heteroátomos escolhidos entre os átomos de azoto, oxigénio e enxofre, tal como por exemplo um grupo piridilo, piperidilo, piperazinilo, pirimidinilo, tienilo, benzotienilo, furilo, piranilo, benzofuranilo, cromenilo, cromanilo, pirrolilo, imidazolilo ou quinolilo; podendo cada um dos grupos arilo e heteroarilo definidos anteriormente ser eventualmente substituído por 1 a 3 substituintes escolhidos de entre os radicais: a) alcoxicarbonilo (CrC6), b) benziloxicarbonilo, c) alquilo (CrCó) de cadeia linear ou ramificada, não substituída e substituída por um ou dois grupos fenilos, d) alcoxi (Ci-Cô) de cadeia linear ou ramificada, e e) carboxi; D) um grupo amino mono- ou di-substituído por um ou dois substituintes escolhidos de entre os radicais: a) alquilos (CrC6) não substituídos e substituídos por um ou dois substituintes escolhidos, cada um, de entre os radicais : carboxi, alcoxicarbonilo (Ci-C6) e benziloxicarbonilo, b) arilo e heteroarilo, cada um deles mono- e bicíclico, assim como cada um deles parcial e totalmente hidrogenado sendo todos eles não substituídos e substituídos por um ou dois grupos escolhidos, cada um, de entre os radicais carboxi, alcoxicarbonilo (Ci-C6) e benziloxicarbonilo; E) um grupo amino incluído num anel penta ou hexagonal, que comporta eventualmente um segundo heteroátomo escolhido de entre os átomos de azoto,

oxigénio e enxofre, e eventualmente substituído por um ou dois grupos escolhidos, cada um deles, de entre os radicais alquilo (CrC6), benzidrilo, alcoxi (CrCó), alcoxicarbonilo (Ci-C6), benziloxicarbonilo, carboxi e piperidino; o símbolo RU representa : - um átomo de hidrogénio, - um radical alquilo (Ci-C6), de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído por um grupo di-alquilamino (Q-Cé), ou - um radical alceno (C2-C6); os símbolos R7 e R8, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo (CrQ) ou alcenilo (C2-Có), cada um deles de cadeia linear ou ramificada, e podendo os símbolos R7 e R8 formar em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados um heterociclo, que comporta eventualmente um segundo heteroátomo escolhido de entre o átomo de azoto, oxigénio e enxofre, tal como por exemplo os anéis pírrol, pirolina, pirolidina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, oxazol, oxazolina, oxazolidina, piridina, piperidina, morfolina, tiomorforlina, piperazina, pirazol, pirazolina, piridazina, pirimidina e pirazina, e, além disso, o símbolo R7 pode encontrar-se ligado ao símbolo Ré a fim de formarem em conjunto uma ponte de fórmula geral -(CH2)m- na qual 0 símbolo m toma valores 2 ou 3, e o símbolo A representa uma cadeia hidrocarbonada saturada linear ou ramificada que contém 1 a 10 átomos de carbono, assim como os seus eventuais isómeros ópticos, N-óxidos e sais de adição, com um ácido ou com uma base aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. A invenção tem igualmente por objecto o processo de preparação dos 5 compostos de fórmula geral I caracterizado pelo facto: ♦ de se esterificar um composto de fórmula geral II: 5

na qual: os símbolos Ri, R2, Ri, R.s R<s, R7, R« e A têm os significados definidos antes por meio de um composto escolhido de entre os que correspondem às fórmulas gerais: *0 (ffla) R’3-cx

X r3-cx

OOH m» R'rÇ-o-ç-R', (mc) o o na quais: o símbolo X representa um átomo ou um grupo lábil tal como por exemplo um átomo de halogéneo, e o símbolo R’3 representa: a) um grupo cicloalquilo (C3-Cs), um grupo alquilo (C1-C20), alcenilo (C2- 6

/5" -C2o) ou alcadienilo (C4-C2o), cada um deles de cadeia linear ou ramificada, e sendo cada um destes 4 grupos não substituído ou substituído por 1 a 3 grupos escolhidos de entre os radicais: a) alcoxi (Ci-Cé); b) alcoxi (CrCô^carbonilo e benziloxicarbonilo; e c) arilo mono-, bi- ou tri-cíclico, ou heteroarilo que contêm 1 a 3 heteroátomos escolhidos de entre os átomos de azoto, oxigénio e enxofre; β) um grupo arilo mono- bi- ou tri-cíclico eventualmente total ou parcialmente hidrogenado, ou um grupo heteroarilo, composto por 1 a 3 anéis penta e hexagonais e que comporta 1 a 3 heteroátomos escolhidos de entre os átomos de azoto, oxigénio e enxofre, tal como por exemplo um grupo piridilo, piperidilo, piperazinilo, pirimidinilo, tienilo, benzotienilo, furilo, piranilo, benzofuranilo, cromenilo, pirrolilo, imidazolilo ou quinolilo; podendo cada um dos grupos arilo e heteroarilo definidos anteriormente ser eventualmente substituídos por 1 a 3 substitumtes escolhidos de entre os radicais: a) alcoxi (Ci-C6)-carbonilo, b) benziloxicarbonilo, c) alquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada, não substituído ou substituído por um ou dois grupos fenilo, e d) alcoxi (CpCó) de cadeia linear ou ramificada; y) um grupo amino- di-substituído por dois substituintes escolhidos, cada um, de entre os radicais: a) alquilos (CrC6) não substituídos ou substituídos por um ou dois substituintes escolhidos, cada um, de entre os radicais : alcoxi (CrC6)-carbonilo e 7 benziloxicarbonilo, e b) arilo e heteroarilo cada um deles mono- e bicíclico, assim como cada um deles parcial ou totalmente hidrogenado sendo não substituídos ou substituídos por um ou dois grupos escolhidos, cada um deles, de entre os radicais alcoxi (Ci-C6)--carbonilo e benziloxicarbonilo; e 6) um grupo amino incluído num anel penta ou hexagonal, que comporta eventualmente um segundo heteroátomo escolhido de entre os átomos de azoto, oxigénio e enxofre, e eventualmente substituído por um ou dois grupos escolhidos, cada um deles, de entre os radicais alquilo (Ci-Có), benzidrilo, alcoxi (Ci-C6), alcoxi (C [-Qi-carbomlo, benziloxicarbonilo e piperidino; para se obter os compostos de fórmula geral Ia:

r; r: na qual os símbolos Ri, R2, R’3, R4, R5, R^, R7, R8 e A têm os significados definidos antes: ♦ de se tratar: os compostos de fórmula geral Ia na qual o símbolo R’3 comporta como substituinte pelo menos um grupo benziloxi, ou seja os compostos que respondem mais precisamente à fórmula geral I’a: 8

(Ta) R, R, na qual : os símbolos Ri, R2, R4, R5, Re, R7, R» e A têm os significados definidos antes e o símbolo R”3 representa: a) um grupo cicloalquilo (C3-C8) ou um grupo alquilo (C1-C20) de cadeia linear ou ramificada, sendo cada um desses grupos substituído por 1 a 3 radicais benziloxicarbonilos; β) um grupo arilo mono-, bi- ou tri-cíclico eventualmente total ou parcialmente hidrogenado, ou um grupo heteroarilo, composto por 1 a 3 anéis penta e hexagonais e comportando 1 a 3 heteroátomos escolhidos de entre os átomos de azoto, oxigénio e enxofre, tal como por exemplo um grupo piridilo, piperidilo, piperazinilo, pirimidinilo, tienílo, benzotienilo, furilo, piranilo, benzofuranilo, cromenilo, cromanilo, pirrolilo, imidazolilo ou quinolilo; sendo cada um dos grupos arilo e heteroarilo definidos anteriormente substituído por 1 a 3 radicais benziloxicarbonilos; γ) um grupo amino- mono- ou di-substituído por um ou dois substitumtes escolhidos de entre os radicais: a) alquilo (C]-C6) substituídos por um ou dois radicais benziloxicarbonilos, b) arilo e heteroarilo cada um deles mono- e bicíclico, assim como cada um 9 de entre eles parcial ou totalmente hidrogenado, sendo todos eles substituídos por um ou dois radicais benziloxicarbonilos; δ) um grupo amino incluído no anel penta ou hexagonal, que comporta eventualmente um segundo heteroátomo escolhido de entre os átomos de azoto, oxigénio e enxofre, e substituído por um ou dois radicais benziloxicarbonilos, com hidrogénio ou um doador de hidrogénio (tal como, por exemplo, o ciclo-hexeno) para se obter os compostos correspondentes nos quais qualquer substitumte benziloxicarbonilo no composto inicial de fórmula geral I’a se encontra substituído por um radical carboxi, ou seja para se obter compostos de fórmula geral Ib: r6 *

nI

A 8 (Ib) os símbolos Rj, R2, R4, R_% Ré, R7, Rg e A têm os significados definidos antes e o símbolo R’”3 representa: a) um grupo cicloalquilo (C3-C8) ou um grupo alquilo (C)-C2o) de cadeia linear ou ramificada, sendo cada um desses grupos substituído por 1 a 3 radicais carboxi; β) um grupo arilo mono-, bi- ou tri-cíclico eventualmente total ou parcialmente hidrogenado, ou um grupo heteroarilo, composto por 1 a 3 anéis penta e hexagonais e comportando 1 a 3 heteroátomos escolhidos de entre os átomos de 10 10

azoto, oxigénio e enxofre, tal como por exemplo um grupo piridilo, piperidilo, piperazinilo, pirimidinilo, tienilo, benzotienilo, furilo, piranilo, benzofiiranilo, cromenilo, cromanilo, pirrolilo, imidazolilo ou quinolilo; sendo cada um dos grupos arilo e heteroarilo definidos anteriormente substituído por 1 a 3 radicais carboxi; y) um grupo amino- mono- ou di-substituído por um ou dois substituintes escolhidos de entre os radicais: a) alquilo (Cj-Q) substituídos por um ou dois radicais carboxi, b) arilo e heteroarilo cada um deles mono- e bicíclico, assim como cada um deles parcial ou totalmente hidrogenado, sendo todos eles substituídos por um ou dois radicais carboxi; δ) um grupo amino incluído no anel penta ou hexagonal, que comporta eventualmente um segundo heteroátomo escolhido de entre os átomos de azoto, oxigénio e enxofre, e substituído por um ou dois radicais carboxi; e ♦ de se fazer reagir um composto de fórmula geral II tal como definida anteriormente, com uma mistura de ácido fórmico e de anidndo acético para se obter os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio, ou seja para se obter os compostos de fórmula geral Ic:

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na qual os símbolos Ri, R2, R4, Rs, Ró, R7, Rs e A têm os significados definidos antes. O conjunto dos compostos de fórmulas gerais Ia, Ib e Ic forma o conjunto dos compostos de fórmula geral I. A presente invenção tem igualmente por objecto o processo de preparação: - dos compostos de fórmula geral I na qual o significado do símbolo R3 se limita a um radical alquilo (CrC20), substituído por um radical carboxi, ou seja: - dos compostos que respondem mais especificamente à fórmula geral F (por sua vez incluída na fórmula geral Ib):

na qual os símbolos Rj, R2, R4, R5, R6, R7, R8 e A têm os significados definidos antes e . o símbolo R’ representa um radical alquilo (Ci-Cao)» substituído por um radical carboxi, caracterizado pelo facto de se tratar - os compostos de fórmula geral I”:

R-, R •2 ιι Ο R' (Γ) na qual: . os símbolos Rb R2, R4, R5, R<3, R7, R8 e A têm os significados definidos antes e . o símbolo R” representa um radical alquilo (CrC20), substituído no início da cadeia por um radical benziloxi, - com hidrogénio ou um doador de hidrogénio (tal como por exemplo o ciclo--hexeno).

Alguns compostos de fórmula geral Γ podem ser obtidos fazendo reagir um composto de fórmula geral II com um anidrido cíclico de fórmula geral:

Π o na qual o símbolo T representa uma cadeia hidrocarbonada saturada com 2 a 10 átomos de carbono, eventualmente substituída por um ou dois radicais alquilo (Ci--C5).

Este processo faz igualmente parte da presente invenção. A presente invenção tem também como objecto o processo de preparação: - dos compostos de fórmula geral I na qual o significado do símbolo R3 se 13 limita a um grupo amino monossubstituído por: ou um radical alquilo (CrC6) não substituído ou substituído por um ou dois substituintes escolhidos de entre os radicais alcoxi (Ci-C6)-carbonilo e benziloxicarbonilo, ou um radical arilo ou heteroarilo mono ou bi-cíclico eventualmente total ou parcialmente hidrogenado, não substituído ou substituído por um ou dois grupos escolhidos, cada um deles, de entre os radicais alcoxi (CrC6)-carbonilo e benziloxicarbonilo, ou seja compostos que respondem mais especificamente à fórmula geral Γ” (por sua vez incluída na fórmula geral Ia): R6 ^ »6 .N.

na qual: . os símbolos Rt, R2, R4, Rj, Ró, R7, Rs e A têm os significados definidos antes e . 0 símbolo R’” representa um grupo amino monossubstituído por: ou um radical alquilo (CrC6) não substituído ou substituído por um ou dois substituintes escolhidos de entre os radicais alcoxi (CrC6)-carbonilo e benziloxicarbonilo, ou um radical arilo ou heteroarilo mono- ou bi-cíclico eventualmente total ou parcialmente hidrogenado não substituído ou substituído por um dois grupos 7SÍ escolhidos, cada um deles, de entre os radicais alcoxi (Ci-C6)-carbonilo e benziloxicarbonilo, caracterizado pelo facto de se fazer reagir: - um composto de fórmula geral II defmida anteriormente, - com um isocianato de fórmula geral IV: R9-N=C=0 (IV) na qual: . o símbolo R9 representa: ou um radical alquilo (CrC6) não substituído ou substituído por um ou dois substituintes escolhidos de entre os radicais alcoxi (Ci-C6)-carbonilo e benziloxicarbonilo, ou um radical arilo ou heteroaulo mono- ou bi-cíclico eventualmente total ou parcialmente hidrogenado, não substituído ou substituído por um ou dois grupos escolhidos, cada um deles, de entre os radicais alcoxi (Ci-C6)-carbonilo e benziloxicarbonilo. É particularmente vantajoso fazer reagir os compostos de fórmulas gerais Illa, IIIc e IV com o composto de fórmula geral II, na presença eventual de um agente de fixação do hidrácido formado no decurso da reacção, no seio de um solvente tal como, por exemplo, o tetra-hidrofurano, o dioxano, o diclorometano, o diclorobenzeno, a dimetilformamida ou a piridina, a uma temperatura compreendida entre 20 e 80°C. Como agente de fixação, pode-se utilizar, por exemplo, um carbonato alcalino tal como o carbonato de potássio, uma araina terciária tal como a trietilamina ou a dimetilaminopmdina (D.M.A.P.) ou o l,8-diazabiciclo[5,4,0]-undec-7-eno (D.B.U.).

A reacção dos compostos de fórmula geral II com os compostos de fórmula geral Illb efectua-se de maneira adequada, na presença de um agente de acoplamento tal como a diciclo-hexilcarbodiimida eventualmente na presença de 1 --hidroxibenzotriazol, a l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiímida ou o 1,1--carbonil-diimidazol, no seio de um solvente aprótico tal como o tetra-hidrofurano ou a dimetilformamida.

Efectua-se com vantagem a reacção dos compostos de fórmula geral I’a com o hidrogénio ou um doador de hidrogénio tal como o ciclo-hexeno, no seio de um solvente tal como a água, o etanol ou a dimetilformamida, na presença de um catalisador de hidrogenação tal como o paládio sobre carvão ou hidróxido de paládio, sob uma pressão compreendida entre 1.10'Pa e 5.105Pa, a uma temperatura compreendida entre 20 e 80°C.

Os compostos de fórmula geral II utilizados como compostos iniciais encontram-se ou descritos na patente de invenção EP 0 591 058 Al, ou então são preparados a partir de produtos conhecidos conforme descrito na patente de invenção EP 0 591 058 Al para preparar produtos análogos.

Os outros compostos utilizados como matérias primas ou são produtos comerciais ou são produtos preparados a partir de substâncias conhecidos, de acordo com métodos de síntese orgânica clássicos já descritos na literatura.

Os derivados de fórmula geral I proporcionam sais com ácidos ou bases toleráveis sob o ponto de vista fisiológico, sais que são, a esse título, incluídos na presente invenção.

Os derivados de fórmula geral I proporcionam igualmente compostos N--óxidos que, a esse título, se encontram igualmente incluídos na presente invenção. 7%

Alguns derivados de fórmula geral I contêm um ou mais átomos de carbono assimétricos e, por essa razão, proporcionam enantiómeros ou diastereoisómeros que fazem igualmente parte da presente invenção.

Os derivados de acordo com a presente invenção apresentam propriedades farmacológicas particularmente interessantes, em especial uma excelente citotoxicidade in vitro e uma actividade antitumor in vivo superior à dos produtos do estado anterior da técnica, o que, adicionado ao facto de esses derivados serem particularmente bem tolerados, permite a sua utilização em terapêutica como agentes antitumorais. São particularmente interessantes e representativos da invenção os compostos de fórmula geral I na qual: - os símbolos Ri e R2 representam, cada um, um radical metilo; - o símbolo R3 representa um grupo carboxialquilo no qual a parte alquilo comporta 1 a 8 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada; - os símbolos R4 e R5, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um radical metilo; - o símbolo Ré representa um átomo de hidrogénio; - os símbolos R7 e R8 representam, cada um, um radical metilo e - o símbolo A representa um grupo -(CH2)2- ou (CH2)3; os seus eventuais isómeros ópticos, N-óxidos e sais de adição, com um ácido ou com uma base, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção tem igualmente por objecto as composições farmacêuticas que contêm, como princípio activo pelo menos um composto de acordo com a presente invenção em mistura ou em associação com um ou mais .,-¾ excipientes farmacêuticos ou veículos inertes não tóxicos.

Essas composições farmacêuticas apresentam-se geralmente sob forma doseada conveniente para a administração por via oral, rectal ou parentérica e em especial os comprimidos, as drageias, as gélulas, os supositórios e as soluções injectáveis ou bebíveis. A posologia varia consoante a idade e o peso do paciente, a via de administração, a natureza da indicação terapêutica e os tratamentos eventualmente associados e encontra-se compreendida entre 0,1 e 400 mg por dia em uma ou mais administrações.

Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção, sendo os pontos de fusão determinados na platina de Kofler (K) ou com o tubo capilar (cap). A sílica utilizada para as purificações é a sílica Amicon (0,035-0,07 mm). A pressão utilizada é de 105 Pa.

Exemplo 1 O l-[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-tetradecanoiloxi-6H-pirido-[4,3-b]carbazol

Dissolve-se 2g de 1 -[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9--hidroxi-6H-pirido-[4,3b]-carbazol em 60 ml de piridina. Arrefece-se à temperatura de 5°C e depois despeja-se 4,67 g de anidrido mirístico no decurso de 3 minutos. Agita-se durante 2 horas à temperatura de 5°C e depois durante 16 horas à 18 temperatura ambiente. Concentra-se até à secura a uma temperatura inferior a 40°C. Cromatografa-se o resíduo sobre 150 g de sílica eluindo com uma mistura de diclorometano e de metanol. Obtém-se 2,4 g do produto pretendido, PF(K): 98°C. Exemplos 2 a 10

Procedendo conforme descrito no exemplo 1, preparou-se os compostos objecto dos exemplos seguintes: 2) O 1 -[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-acetoxi-6H-pirido[4,3-b]-carbazol, PF(K): 166°C. 3) O dicloridrato de l-[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-(4- -carboxibutanoiloxi)-6H-pirido[4,3-b]carbazol, PF(cap) : 190-200°C. 4) O dicloridrato de l-[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-(5- -carboxipentanoiloxi)-l l-metil-6H-pirido[4,3-b]carbazol, PF(cap) : 180°C (decomposição). 5) O dicloridrato de l-[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-(6- -carboxi-hexanoiloxi)-6H-pirido[4,3-b]carbazol, PF : I90-196°C. 6) O dicloridrato de l-[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-(7- -carboxi-heptanoiloxi)-6H-pirido[4,3-b]carbazol, PF (cap): 210-215°C. 7) O dicloridrato de l-[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dímetil-9-(4- -carboxi-3,3-dimetil-butanoiloxi)-6H-pirido[4,3-b]carbazol, PF (cap): 190°C (decomposição). 8) O dicloridrato de I-[(2-dimetilaminoetiI)-aminocarbonil]-5,6,lO-trimetil-9-(5--carboxipentanoiloxi)-6H-pindo[4,3-b]carbazol, PF (cap): 215-225°C. 9) O dicloridrato de l-[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6,l l-trimetil-9-(5--carboxipentanoiloxi)-6H-pirido[4,3-b]carbazoI, PF (cap): 185-195°C.

10) O l-[(2-dimetilaminoetiI)-aminocarboniI]-5,6-dimetil-9-(4-carboxi-3-metilbuta-noiloxi)-6H-pirido[4,3-b]carbazol, PF (cap): 170-175°C.

Exemplo 11 O (R,S)-1 -[(2-dimetilaminoetiI)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-(trans fenilciclopro-pilcarboxi)-6H-pindo[4,3-b]carbazol

Dissolve-se 1 g de l-[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9--hidroxi-6H-pirido[4,3-b]carbazol e 0,29 g de trietilamina em 50 ml de tetra--hidrofurano. Arrefece-se até à temperatura de 5°C e despeja-se, no decurso de 15 minutos, 0,53 g de cloreto do ácido (R,S) trans-2-fenilciclopropilcarboxílico, dissolvido em 5 ml de tetra-hidrofurano. Agita-se durante 1 hora à temperatura de 5°C e depois durante 20 horas à temperatura ambiente. Concentra-se até à secura. Retoma-se o resíduo com diclorometano, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sódio. Concentra-se até à secura. Cromatografa-se sobre 70 g de sílica eluindo com uma mistura de diclorometano e de metanol (90-10). Obtém-se 0,9 g do produto pretendido, PF(cap): 176-178°C.

Exemplos 12 a 15

Procedendo conforme descrito no exemplo 11, preparou-se os compostos objecto dos exemplos seguintes: 20 20

12) Ο 1 -[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-(4-metoxicarbonil-butanoiloxi)-6H-pindo[4,3-b]carbazol, PF (cap): 120-122°C. 13) O l-[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-(2-fenilacetoxi)-6H--pirido[4,3-b]carbazol, PF (cap): 84-86°C. 14) O 1 -[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-nonanoiloxi-6H-pirido-[4,3-b]carbazol, PF (cap): 122-125°C. 15) O l-[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-[3-etoxipropanoiloxi]--6H-pirido[4,3-b]carbazol, PF (cap): 116-118°C.

Exemplo 16 O l-[(2-dimetilaminoetil)-ammocarbonil]-5,6-dimetil-9-[3-benziloxicarbonilpropa-noiloxi]-6H-pirido[4,3-b]carbazol

ch3 ch3

Agita-se 4,5 g de monoéster benzílico do ácido succínico, 4,95 g de diciclo-hexilcarbodiimida, 2,85 g de 1-hidroxibenzotriazol e 240 ml de dimetilformamida durante 4 horas à temperatura ambiente. Adiciona-se 3 g de l-[(2-dimetilaminoetil)--aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-hidroxi-6H-pirido[4,3-b]carbazol e agita-se durante 16 horas à temperatura ambiente. Concentra-se até à secura e retoma-se o resíduo com diclorometano. Lava-se com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se até à secura. Cromatografa-se o resíduo sobre 280 g de sílica eluindo com uma mistura de tolueno, de etanol e de trietilamina (90-10-0,5). Concentra-se até à secura as ffacções de interesse e retoma-se o resíduo 21 21

com etanol. Concentra-se de novo até à secura. Retoma-se o resíduo com éter, escorre-se e seca-se à temperatura de 60°C sob 13,328 Pa. Obtém-se 3,3 g do produto pretendido, PF(cap): 174-176°C.

Exemplos 17 e 18

Procedendo conforme descrito no exemplo 16, preparou-se os compostos objecto dos exemplos seguintes: 17) O 1 -[(2-dimetilaminoetil)-aminocarboml]-5,6-dimetil-9-(5-benziloxicarbonil-pentanoiloxi)-6H-pirido[4,3-b]carbazol, PF (cap): 88-90°C. 18) O éter (R,S) {[l-(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-6H-pirido[4,3--b]carbazol-9-ílicol) do ácido 5-[di[l,2]tiolan-3-il]-pentanóico, PF (cap): 140-142°C.

Exemplo 19

Dicloridrato do l-[(N-óxido do 2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6--dimetil-9-acetoxi-6H-pirido[4,3-b]carbazol

CH, ch3 A reacção do l-[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-acetoxi--6H-pirido[4,3-b]carbazol com o ácido 3-cloroperoxibenzóico em diclorometano à temperatura ambiente conduz ao produto pretendido, PF (cap) 120°C (decomposição).

Exemplo 20 22 22

l-[(2-dimetilaminoetil)-ammocarboml]-5,6-dimetil-9-(4-piperidino-piperidi- no-carboniloxi)-6H-pirido[4,3-b]carbazol

ch3 ch3

Agita-se 1,6 g de l-[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9--hidroxi-6H-pirido[4,3-b]carbazol e 1,5 g de N-cloroformato de 4-piperidino--piperidina em 80 ml de piridina durante 16 horas. Concentra-se até à secura, retoma-se com diclorometano, lava-se com uma solução a 10% de bicarbonato de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se até à secura.

Adiciona-se dioxano e concentra-se de novo a fim de eliminar a piridina residual. Tritura-se com uma mistura de acetato de etilo e de éter. Escorre-se, lava-se com éter e seca-se à temperatura de 50°C sob 66 Pa. Obtém-se 2,3 g de produto pretendido, PF(cap): 190-200°C.

Exemplos 21 a 27

Procedendo conforme descrito no exemplo 20, preparou-se os compostos objecto dos exemplos seguintes: 21) O 1 -[(2-dimetilaminoetil)-aminocarboml]-5,6-dimetil-9-(N-metildodecilami-noxicarbonil-carboniloxi)-6H-pirido[4,3-b]carbazol, PF (cap): 90-93°C. 22) O 1 -[(2-dimetilaminoetil)-ammocarbonil]-5,6-dimetil-9-(N-fenil-N-metilamino--carboniloxi)-6H-pirido[4,3-b]carbazol, PF (cap): 125-128°C. 23

23) Ο 1 -[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-dimetilamino-carbo-mloxi)-6H-pirido[4,3-b]carbazol, PF (cap): 188-190°C. 24) O 1 -[(2-dimetilaminoetil)-anrinocarbonil j-5,6-dimetil-9-morfolinocarboniloxi--6H-pirido[4,3-b]carbazol, PF (cap): 190-192°C. 25) 0 1 -[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-[(4-benzidrilpíperazm--l-il)-carboniloxi)-6H-pirido[4,3-b]carbazol, PF (cap): 135-138°C. 26) O 1 -[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-(4-metilpiperazmo--carboniloxi)-6FI-pirido[4,3-b]carbazol, PF (cap): 134-137°C. 27) 0 1 -[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-(4-benziloxicarbonil- piperazinocarboniloxi)-6H-pirido[4,3-b]carbazol, PF (cap): 186-188°C.

Exemplo 28 l-[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-(dodecilaminocarboniloxi-6H--pirido[4,3 -bjcarbazol

ch3 ch3 ÇONHCHpH2-N(CH3)2

Agita-se 3,8 g de l-[(2-dimetilammoetil)-aminocarboml]-5,6-dimetil-9--hidroxi-6H-pmdo[4,3-b]carbazol, 3,2 g de isocianato de n-dodecilo, 0,05 g de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno em 50 ml de piridina durante 16 horas à temperatura de 50°C. Concentra-se até à secura, adiciona-se dioxano após o que se concentra de novo. Cromatografa-se sobre 480 g de sílica elumdo com diclorometano, metanol e amoníaco (95-5-0,5). Agita-se o produto obtido em éter; escorre-se e seca-se à temperatura de 50°C sob 66 Pa. Obtém-se 3,9 g do produto pretendido, PF(cap) : 162-164°C.

Exemplo 29 a 31

Procedendo conforme descrito no exemplo 28, preparou-se os compostos objecto dos exemplos seguintes: 29) O 1 -[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-[(2-etoxicarboniletil)--aminocarboniloxi]-6H-pirido[4,3-b]carbazol, PF (cap): 120°C (decomposição). 30) O l-[(2-dimetilaminoetil)-ammocarboml]-5,6-dimetil-9-[(3-benziloxicarbonil-propil)-aminocarboniloxi)-6H-pirido[4,3-b]carbazol, PF (cap): 125-128°C. 31) O l-[(2-dimetilammoetil)-aminocarboml]-5,6-dimetil-9-[(2-benziloxicarbonil-etil)-aminocarbomloxi)-6H-pirido[4,3-b]carbazol, PF (cap): 112-114°C.

Exemplo 32 O l-[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-(5-carboxipentanoiloxi)--6H-pirido[4,3-b]carbazol

HOOC-(CH,)4-COO

Hidrogena-se 2 g de l-[(2-dimetilammoetil)-aminocarboml]-5,6-dimetil-9-(5--benziloxicarbonil-pentanoiloxi)-6H-pirido[4,3-b]carbazol dissolvido em 600 ml de metanol na presença de 0,2 g de paládio sobre sulfato de bário durante 36 horas sob 3,5.105 Pa de hidrogénio à temperatura ambiente. Filtra-se o catalisador e concentra--se o filtrado até à secura. Retoma-se o resíduo com etanol, concentra-se quase até à secura e adiciona-se éter etílico. Escorre-se o precipitado e seca-se à temperatura de 25« 7% 40°C sob 133 Pa. Obtém-se 1,9 do produto pretendido, PF(cap): 88-90°C.

Exemplos 33-36

Procedendo conforme descrito no exemplo 32 preparou-se os compostos objecto dos exemplos seguintes: 33) O 1 -[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-[(2-carboxietilamino)--carboniloxi]-6H-pirido[4,3-b]carbazol, PF (cap): 195-198°C. 34) O 1 -[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-[(3 -carboxipropilami-no)-carboniloxi]-6H-pirido[4,3-b]carbazol, PF (cap): 174-177°C. 35) O 1 -[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-(5-carboxi-2,2,5,5--tetrametil-pentanoiloxi)-6H-pirido[4,3-b]carbazol, PF (cap): 191-193°C. 36) O 1 -[(3 -dimetilaminopropil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-[(4-carboxibutanoil-oxi)-6H-pirido[4,3-b]carbazol, PF (cap): 222-228°C.

Exemplo 37 O l-[(2-dimetilaminoetil)-ammocarboml]-5,6-dimetil-9-(piperazinocarboniloxi)--6H-pirido[4,3-b]carbazol

ch3 ch3

Aquece-se a refluxo durante 45 minutos 2,6 g de l-[(2-dimetilaminoetil)--ammocarbonil]-5,6-dimetil-9-[(4-benziloxicarbonil-piperazino)-carboniloxi]-6H-pi-rido[4,3-b]carbazol, 5 ml de ciclo-hexeno e 1 g de paládio sobre carvão a 10% em 260 ml de metanol. Filtra-se o catalisador e concentra-se até à secura. Cromatografa--se o resíduo sobre sílica eluindo com uma mistura de diclorometano, metanol e amoníaco (85-15-1). Lava-se o produto obtido com éter etílico e com etanol. Obtém- -se 1,6 g do produto pretendido, PF(cap): 230-234°C.

Exemplo 38 O l-[(2-dimetilaminoetiI)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-(pirid-3-il-carboniloxi)-6H-~pirido[4,3 -b]carbazol

ch3 ch3

Agita-se durante 16 horas à temperatura ambiente uma mistura que contém 3 g de 1 -[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-hidroxi-6H-pirído[4,3--bjcarbazol, 1,5 g de ácido nicotínico, 3,7 g de diciclo-hexilcarbodiimida e 1,5 g de dimetilaminopiridina, dissolvida em 100 ml de piridina. Decorridas 16 horas, adiciona-se novamente 2 g de diciclo-hexilcarbodiimida e 0,75 g de ácido nicotínico e agita-se durante mais 24 horas. Concentra-se até à secura e retoma-se em diclorometano. Lava-se com bicarbonato de sódio, concentra-se a fase diclorometânica de modo a liminar o máximo de diciclo-hexilureia formada por filtração e concentra-se o filtrado até à secura. Cromatografa-se o resíduo sob sílica eluindo com uma mistura de tolueno, etanol, trietilamina (100, 10, 0,5). Obtém-se 3,5 g do produto pretendido, PF(cap): 190-192°C.

Exemplo 39 : ESTUDO FARMACOLÓGICO A/Actividade in vitro : citotoxicidade

Utilizaram-se quatro linhas celulares: 27 - 1 leucemia murina P388, - 1 carcinoma pulmonar murino, o Lewis Lung Carcinoma (LLC), - 1 carcinoma epidermóide humano, KB-3-1, - a linha resistente correspondente, KJB-A1 cuja resistência multifármaco foi induzida pela adriamicina (ADR).

Cultivou-se as células em meio de cultura RPMI 1640 completo que contém 10% de soro fectal de vitela, 2 mM de glutamina, 50 unidades/ml de penicilina, 50 pg/ml de estreptomicina e 10 mM de Hepes, pH = 7,4.

Distribuíram-se as células em microplacas e expuseram-se aos compostos citotóxicos. Incubou-se em seguida as células durante 2 dias (P388) ou 4 dias (LLC, KB-A1, KB-3-1). Quantificou-se seguidamente o número de células viáveis por um ensaio colorimétrico, o Microculture Tetrazolium Assay (Carmichael J., DeGrafF W. G., Gazdar A. F., Minna J. D. e Mitchell J. R., Evaluation of a tetrazolium-based semiautomated colorimetric assay : assessment of chemosensitivity testmg, Câncer Res.,47, 936-942, 1987).

Os resultados são expressos em 050, concentração de citotóxico que inibe de 50% a proliferação das células tratadas. Os resultados obtidos sobre as linhas utilizadas encontram-se reunidos no quadro 1. A título de exemplo indica-se a seguir os resultados obtidos com os compostos dos exemplos 2, 3 e 32 particularmente representativos da invenção e a Adnamicma (ADR) tomada como produto de referência.

Qua. 1

Quadro 1 Compostos ensaiados CUo, (nM) P388 LLC KB-3-1 KB-A1 Exemplo 2 5,8 13,5 36,1 758 Exemplo 3 7,1 43,2 74,2 923 Exemplo 32 5,1 3,5 40,6 757,9 ADR 18,1 19,3 17,3 6693 A citotoxicidade dos 3 compostos ensaiados é da mesma ordem de grandeza que a da adriamicina sobre as linhas sensíveis. Na linha KB-A1, resistente à adriamicina, os 3 compostos ensaiados são 7 a 9 vezes mais activos que a adriamicina. Esses derivados podem, por consequência, ser utilizados com sucesso contra tumores resistentes à adriamicina e que apresentam o fenotipo de resistência multifármaco. B/Actividade in vivo; 1 / Actividade antitumoral dos compostos sobre a leucemia P388 A linha P388 (leucemia murina) foi fornecida pelo National Câncer Institute (Frederick, USA). Inocularam-se as células tumorais (106 células) no dia 0 na cavidade peritoneal de murganhos fêmeas BDF1 (Iffa-Credo, França) com um peso de 18 a 20 g (grupos de 6 ou 7 animais).

Admimstrou-se os produtos no dia 1 ou nos dias 1, 5, 9 nas doses indicadas, por via intravenosa. A actividade antitumoral é expressa em % de T/C: % T/C = Tempo de sobrevivência médio dos animais tratados x 100 Tempo de sobrevivência médio dos animais de controlo

Indica-se os animais sobreviventes ao cabo de 60 dias (sobreviventes a longo prazo). 29, A título indicativo, indica-se no quadro 2 os resultados obtidos com o composto do exemplo 32, particularmente representativo da invenção.

Quadro 2

Actividade antitumoral do produto do exemplo 32 administrado por via i.v. sobre a leucemia P388 i.p.

Administração no Dl do composto do exemplo 32 (mg/kg) T/C % (sobreviventes no D60) 0 100 20 125 40 154 80 186 160 233 240 > 600 (4/7) 320 > 600 (6/7) Administração no Dl, 5,9 do composto do exemplo 32 (mg/kg) T/C % (sobreviventes no D60) 0 100 10 137 20 171 40 236 80 > 600 (6/7) 160 > 600 (6/7)

Este quadro mostra que: - Administrado por via i.v. no Dl, o produto do exemplo 32 é activo para 20 a 320 mg/kg e curou 4 murganhos em cada 7 para 240 mg/kg e 6 murganhos em cada 7 para 320 mg/kg. - Administrado por via i.v. nos dias 1, 5 e 9 o produto do exemplo 32 é activo para 10 a 160 mg/kg e curou 6 murganhos em cada 7 para 80 e 160 mg/kg. - O produto do exemplo 32, mesmo quando administrado em dose muito forte é bem tolerado e não induz nem perda de peso importante nem mortalidade precoce. Apresenta portanto: ( 304 . uma toxicidade geral muito reduzida e . um excelente índice terapêutico. 2/Actividade antitumoral dos compostos num modelo ortotópico de carcinoma pulmonar humano NCI-H460 enxertado em intrapleural A linha NCI-H460, que provem de um carcinoma pulmonar humano de tipo “não com células pequenas”, foi fornecida pela American Type Culture Collection (Frederick, USA). Cultivou-se as células in vitro em meio RPMI 1640 completo em frascos Falcon. No dia do enxerto, destacaram-se as células por meio de tripsina, centrifugaram-se e colocaram-se em suspensão em meio de cultura completo. Enxertaram-se em seguida as células na cavidade pleural de murganhos Nude Balb/C fêmeas (106 células por murganho). Administrou-se os produtos nos dias 7 e 14 por via i.v., nas doses indicadas, a grupos de 6 animais. A actividade antitumor é expressa em % de T/C conforme definido anteriormente.

Indica-se no quadro 3 os resultados obtidos com o composto do exemplo 3 do presente pedido de patente de invenção (particularmente representativo da invenção) e o composto mais próximo do estado anterior da técnica tomado como produto de referência.

Qua. 3 31 f

Quadro 3

Actividade antitumor do composto do exemplo 3 e do produto de referência administrado por via i.v. sobre o carcinoma pulmonar humano NCI-H460 enxertado em intrapleural.

Compostos ensaiados Doses mg/kg T/C % Exemplo 3 0 100 56,5 133 80 147 113 174 160 181 Produto de referência** 0 100 40 126 56,5 145 80 156 113* 186 *dose tóxica (1 murganho morto durante os tratamentos) **o produto de referência é o diclondrato de l-[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbo-nil]-5,6-dimetil-9-hidroxi-6H-pirido[4,3-b]carbazol, ou seja o composto, sob a forma de diclondrato, do exemplo 1 do pedido de patente de invenção EP 0 591 058

Al. O exame deste quadro mostra que o produto de referência é activo de 40 a 80 mg/kg, sendo a dose de 113 mg/kg tóxica. O composto do exemplo 3 é activo e muito bem tolerado, mesmo para uma dose forte: administrado 2 vezes a 160 mg/kg, aumenta de 81% a sobrevivência dos animais. O índice terapêutico do composto do exemplo 3 é, por consequência, excelente.

A.O.P.I.

Rua do Salitre, 195, r/c-Drt. 1269-063 LISBOA

Claims (10)

1. Reivindicações 1. Compostos de fórmula geral I: R, N> C' II O

   (I) na qual: o símbolo Ri representa um radical alquilo com 1 a 6 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada; os símbolos R2, Rs e R$, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada; o símbolo R3 representa: A) um átomo de hidrogénio, B) um grupo cicloalquilo (C3-C8), um grupo alquilo (CrC20), um grupo alcenilo (C2-C2o) ou um grupo alcadienilo (C4-C20), cada um deles de cadeia linear ou ramificada, e sendo cada um destes 4 grupos não substituído ou substituído por 1 a 3 grupos escolhidos de entre os radicais: a) alcoxi (Ci-C6); b) carboxi, alcoxi(Ci-C<-,)-carbonilo e benziloxicarbomlo; c) arilo mono-, bi- ou tn-cíclico, ou heteroanlo sendo este último constituído por 1 a 3 anéis penta e hexagonais e comporta 1 a 3 heteroátomos escolhidos de entre os átomos de azoto, oxigénio e enxofre; C) um grupo arilo mono-, bi- ou tri-cíclico eventualmente total ou parcialmente hidrogenado, ou um grupo heteroanlo, representando um grupo piridinilo; podendo cada um dos grupos arilo e heteroarilo definidos anteriormente ser eventualmente substituído por 1 a 3 substitumtes escolhidos de entre os radicais: a) alcoxicarbinilo (Ci-C6), b) benziloxicarbonilo, c) alquilo (Q-Cô) de cadeia linear ou ramificada, não substituído e substituído por um ou dois grupos fenilos, d) alcoxi (Q-Q) de cadeia linear ou ramificada, e e) carboxi; D) um grupo amino mono- ou di-substituído por um ou dois substituintes escolhidos de entre os radicais: a) alquilos (Ci-C6) não substituídos e substituídos por um ou dois substituintes escolhidos, cada um, de entre os radicais : carboxi, alcoxicarbonilo (Cr C6) e benziloxicarbonilo, b) arilo e heteroarilo, cada um deles mono- e bicíclico, assim como cada um deles parcial e totalmente hidrogenados sendo todos eles não substituídos e substituídos por um ou dois grupos escolhidos, cada um, de entre os radicais carboxi, alcoxicarbonilo (CrC6) e benziloxicarbonilo; E) um grupo amino incluído num anel penta ou hexagonal, que comporta eventualmente um segundo heteroátomo escolhido de entre os átomos de azoto, oxigénio e enxofre, e eventualmente substituído por um ou dois grupos escolhidos, cada um deles, de entre os radicais alquilo (Ci-C6), benzidriío, alcoxi (Ci-C6), alcoxicarbonilo (CrC6), benziloxicarbonilo, carboxi e piperidmo; o símbolo R, representa : - um átomo de hidrogénio, - um radical alquilo (Ci-Q), de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído por um grupo di-alquilamino (CrC6), ou - um radical alceno (C2-C6); os símbolos R7 e R8, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo (CrC6) ou alcenilo (C2-C6), cada um deles de cadeia linear ou ramificada, e podendo os símbolos R7 e R8 em formar conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados um heterociclo, que comporta eventualmente um segundo heteroátomo escolhido de entre os átomos de azoto, oxigénio e enxofre, e, além disso, o símbolo R7 pode encontrar-se ligado ao símbolo R6 a fim de formarem em conjunto uma ponte de fórmula geral -(CH2)m- na qual o símbolo m toma valores 2 ou 3; e o símbolo A representa uma cadeia hidrocarbonada saturada linear ou ramificada que contém 1 a 10 átomos de carbono, assim como os seus isómeros ópticos, N-óxidos e sais de adição, com um ácido ou com uma base, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
2. 2. Compostos de acordo com a reivindicação 1 que respondem à fórmula geral I na qual: - os símbolos R[ eR2 representam, cada um, um radical metilo; - o símbolo Ri representa um grupo carboxialquilo no qual a parte alquilo comporta ‘7S4 1 a 8 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada; - os símbolos R4 e R3, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um radical metilo; - o símbolo Ré representa um átomo de hidrogénio; - os símbolos R7 e R8 representam, cada um, um radical metilo e - o símbolo A representa um grupo -(CH2)2- ou -(CH2)3-; assim como os seus isómeros ópticos, N-óxidos e sais de adição, com um ácido ou com uma base, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
3. 3. Composto de acordo com as reivindicações 1 e 2 que é 0 l-[(2-dime-tilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-acetoxi-6H-pirido[4,3-b]carbaxol.
4. 4. Composto de acordo com as reivindicações 1 e 2 que é o dicloridrato de l-[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-(4-carboxibutanoiloxi)-6H--pirido[4,3 -b] carbazol.
5. 5. Composto de acordo com as reivindicações 1 e 2 que é o dicloridrato de 1 -[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6,11 -trimetil-9-(5-carboxipentanoil-oxi)-6H-pirido[4,3-b]carbazol.
6. 6. Composto de acordo com as reivindicações 1 e 2 que é o l-[(2-dime-tilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-(5-carboxipentanoíloxi)-6H-pirido[4,3--b]-carbazol.
7. 7. Processo para a preparação dos compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto: ♦ de se esterificar um composto de fórmula geral II: 5

   (Π) na qual: os símbolos Ri, R2, R4, R5, R<;, R7, Rx e A têm os significados definidos antes na reivindicação 1, por meio de um composto escolhido de entre os que correspondem às fórmulas gerais: (ma) (IUb) R'-C 3 \ X *0 R'3-cx OH R3-Ç-0-Ç-R-3 (mc) o 0 . na quais: o símbolo X representa um átomo ou um grupo lábil, e o símbolo R’3 representa: a) um grupo cicloalquilo (C3-C8), um grupo alquilo (C ^20), alcenilo (C2--C2o) ou alcadienilo (C4-C2o), cada um deles de cadeia linear ou ramificada, e sendo cada um destes 4 grupos não substituído ou substituído por 1 a 3 grupos escolhidos de entre os radicais: a) alcoxi (CrC6); b) alcoxi (Ci-C6)-carbonilo e benziloxicarbonilo; e c) arilo mono-, bi- ou tri-cíclico, ou heteroarilo, sendo este último composto por um a três anéis penta e hexagonais e comporta, 1 a 3 heteroátomos escolhidos de entre os átomos de azoto, oxigénio e enxofre; β) um grupo arilo mono-, bi- ou tri-cíclico eventualmente total ou parcialmente hidrogenado, ou um grupo heteroarilo, representando um grupo piridinilo; podendo cada um dos grupos arilo e heteroarilo definidos anteriormente ser eventualmente substituído por 1 a 3 substituintes escolhidos de entre os radicais: a) alcoxi (Ci-C6)-carbonilo, b) benziloxicarbonilo, c) alquilo (Q-Q) de cadeia linear ou ramificada, não substituído ou substituído por um ou dois grupos fenílo, e d) alcoxi (CrC6) de cadeia linear ou ramificada; γ) um grupo amino- mono- ou di-substituído por um ou dois substituintes escolhidos, de cada um, entre os radicais: a) alquilo (Q-Q) não substituído ou substituído por um ou dois substituintes escolhidos, cada um, de entre os radicais : alcoxi (Ci-Côl-carbonilo e benziloxicarbonilo, e b) arilo e heteroarilo cada um deles mono- e bicíclico, assim como cada um deles parcial ou totalmente hidrogenado sendo não substituídos ou substituídos por um ou dois grupos escolhidos, cada um deles, de entre os radicais alcoxi (CrQ)--carbonilo e benziloxicarbonilo; e 7

   δ) um grupo amino incluído num anel penta ou hexagonal, que comporta eventualmente um segundo heteroátomo escolhido de entre os átomos de azoto, oxigénio e enxofre, e eventualmente substituído por um ou dois grupos escolhidos, cada um deles, de entre os radicais alquilo (Cj-Có), benzidrilo, alcoxi (Cj-Cô), alcoxi (CrC6)-carbonilo, benziloxicarbonilo e piperidino; para se obter os compostos de fórmula geral Ia:

   R2 R, na qual os símbolos R1? R2, R’3, R4, R3, R<s, R7, Rg e A têm os significados definidos antes: ♦ de se tratar: os compostos de fórmula geral Ia o símbolo R’3 comporta como substituinte pelo menos um grupo benziloxi, ou seja os compostos que respondem mais precisamente à fórmula geral Fa:

   R, R, na qual: 8 os símbolos Rls R2, R4, R5, Ré, R7, R8 e A têm os significados definidos antes e o símbolo R”3 representa: a) um grupo cicloalquilo (C3-C8) ou um grupo alquilo (Ci-C2o) de cadeia linear ou ramificada, sendo cada um desses grupos substituído por 1 a 3 radicais benziloxicarbonilos; β) um grupo arilo mono-, bi- ou tri-cíclico eventualmente total ou parcialmente hidrogenado, ou um grupo heteroarilo, sendo este último composto por 1 a 3 anéis penta e hexagonais e comportando 1 a 3 heteroátomos escolhidos de entre os átomos de azoto, oxigénio e enxofre; sendo cada um dos grupos arilo e heteroarilo definidos anteriormente substituído por 1 a 3 radicais benziloxicarbonilos; γ) um grupo amino- mono- ou di-substituído por um ou dois substituintes escolhidos de entre os radicais: a) alquilo (Q-Q) substituídos por um ou dois radicais benziloxicarbonilos, b) arilo e heteroarilo cada um deles mono- e bicíclico, assim como cada um de entre eles parcial ou totalmente hidrogenado, sendo todos eles substituídos por um ou dois radicais benziloxicarbonilos; δ) um grupo amino incluído no anel penta ou hexagonal, que comporta eventualmente um segundo heteroátomo escolhido de entre os átomos de azoto, oxigénio e enxofre, e substituído por um ou dois radicais benziloxicarbonilos, com hidrogénio ou um doador de hidrogénio para se obter os compostos correspondentes nos quais qualquer substituinte benziloxicarbomlo no composto inicial de fórmula geral I’a se encontra substituído por um radical carboxi, ou seja para se obter os compostos de fórmula geral Ib: i6

   (Ib) na qual: os símbolos Ri, R2, R4, R5, Ró, R7, Rs e A têm os significados definidos antes e o símbolo R”^ representa: a) um grupo cicloalquilo (C3-Cg) ou um grupo alquilo (Ci-C2o) de cadeia linear ou ramificada, sendo cada um desses grupos substituído por 1 a 3 radicais carboxi; β) um grupo arilo mono-, bi- ou tri-cíclico eventualmente total ou parcialmente hidrogenado, ou um grupo heteroarilo, composto por 1 a 3 anéis penta e hexagonais e comportando 1 a 3 heteroátomos escolhidos de entre os átomos de azoto, oxigénio e enxofre; sendo cada um dos grupos arilo e heteroarilo definidos anteriormente substituído por 1 a 3 radicais carboxi; γ) um grupo amino- mono- ou di-substituído por um ou dois substituintes escolhidos de entre os radicais: a) alquilo (CrC6) substituídos por um ou dois radicais carboxi, b) arilo e heteroarilo cada um deles mono- e bicíclico, assim como cada um deles parcial ou totalmente hidrogenado, sendo todos eles substituídos por um ou 10

   dois radicais carboxi; δ) um grupo amino incluído no anel penta ou hexagonal, que comporta eventualmente um segundo heteroátomo escolhido de entre os átomos de azoto, oxigénio e enxofre, e substituído por um ou dois radicais carboxi; e ♦ de se fazer reagir um composto de fórmula geral II tal como definida anteriormente, como uma mistura de ácido fórmico e de anidndo acético para se obter os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio, ou seja para se obter os compostos de fórmula geral Ic:

   R, R1 na qual os símbolos Ri, R2, R4, R5, R$, R7, Rg e A têm os significados definidos antes.
8. 8. Processo para a preparação dos compostos de acordo com a reivindicação 1, que correspondem mais especificamente à fórmula geral Γ:

   R, R, (Γ) 11 11

   na qual . os símbolos Ri, R2, R4, R5, R<$, R7, Rg e A têm os significados definidos antes na reivindicação 1 e . o símbolo R’ representa um radical alquilo (CrC2o), substituído por um radical carboxi, - caracterizado pelo facto - ou de se tratar os compostos de fórmula geral I”:

   na qual: . os símbolos Ri, R2, R4, R5, Ró, R7, Rg e A têm os significados definidos antes e . o símbolo R” representa um radical alquilo (CrC2o), substituído no início da cadeia por um radical benziloxi, com hidrogénio ou um doador de hidrogénio, - ou de se fazer reagir um composto de fórmula geral II tal como definida na reivindicação 7 com um anidrido cíclico de fórmula geral:

   c Ο ο na qual o símbolo T representa uma cadeia hidrocarbonada saturada com 2 a 10 átomos de carbono, eventualmente substituída por um ou dois radicais alquilo com 1 a 5 átomos de carbono.
9. 9. Processo para a preparação de compostos de acordo com a reivindicação 1, que respondem mais especificamente à fórmula geral Γ”:

   '"'a' '*»

   R, R na qual: . os símbolos Ri, R2, R+, R5, R<>, R7, Rg e A têm os significados definidos antes na reivindicação 1 e . o símbolo R’” representa um grupo amino monossubstituído por: ou um radical alquilo (C]-C6) não substituído ou substituído por um ou dois substituintes escolhidos de entre os radicais alcoxi (C t -C6)-carbom lo e benziloxicarbonilo, ou um radical arilo ou heteroarilo mono- ou bi-cíclico eventualmente total ou parcialmente hidrogenado não substituído ou substituído por um dois grupos 13 escolhidos, cada um deles, de entre os radicais alcoxi (Ci-C6)-carbonilo e benziloxicarbonilo, caracterizado pelo facto de se fazer reagir: - um composto de fórmula geral II definida anteriormente na reivindicação 7, - com um isocianato de fórmula geral IV: R9-N=O0 (IV) na qual: . o símbolo R9 representa: ou um radical alquilo (CrC6) não substituído ou substituído por um ou dois substituintes escolhidos de entre os radicais alcoxi (Ci-Có^carbonilo e benziloxicarbonilo, ou um radical arilo ou heteroarilo mono- ou bi-cíclico eventualmente total ou parcialmente hidrogenado, não substituído ou substituído por um ou dois grupos escolhidos, cada um deles, de entre os radicais alcoxi (Ci-Céí-carbonilo e benziloxicarbonilo.
10. 10. Composições farmacêuticas, úteis como agentes antitumor, que contêm, como princípio activo pelo menos um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, em mistura ou em associação com um ou mais excipientes farmacêuticos ou veículos inertes não tóxicos.

    Rua do Salitre, 195, r/e-Drt 1269-063 LISBOA