NO309655B1 - Nye elliptikinforbindelser, fremgangsmåte for deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem - Google Patents
Nye elliptikinforbindelser, fremgangsmåte for deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem Download PDFInfo
- Publication number
- NO309655B1 NO309655B1 NO976106A NO976106A NO309655B1 NO 309655 B1 NO309655 B1 NO 309655B1 NO 976106 A NO976106 A NO 976106A NO 976106 A NO976106 A NO 976106A NO 309655 B1 NO309655 B1 NO 309655B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- radicals
- substituted
- formula
- benzyloxycarbonyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- CTSPAMFJBXKSOY-UHFFFAOYSA-N ellipticine Chemical class N1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC=CC=3)C4=C(C)C2=C1 CTSPAMFJBXKSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims abstract description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims abstract description 5
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 70
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 40
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 claims description 5
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 claims 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 abstract 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Chemical group CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 8
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZIXGXMMUKPLXBB-UHFFFAOYSA-N Guatambuinine Natural products N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C1C=CN=C(C)C1=C2 ZIXGXMMUKPLXBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- AEYWPRODWLOEFK-UHFFFAOYSA-N n-methylmethanamine;pyridine Chemical compound CNC.C1=CC=NC=C1 AEYWPRODWLOEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- WBGUTGOSUBJTJZ-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethyl-2H-pyrido[4,3-b]carbazole Chemical compound Cc1[nH]ccc2c(C)c3nc4ccccc4c3cc12 WBGUTGOSUBJTJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008342 Leukemia P388 Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N monoethanolamine hydrochloride Natural products NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIDSTEJLDQMWBR-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatododecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCN=C=O YIDSTEJLDQMWBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZJFUNZDCRKXPZ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-tetrazole Chemical compound C1NNN=N1 PZJFUNZDCRKXPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- SUYXJDLXGFPMCQ-INIZCTEOSA-N SJ000287331 Natural products CC1=c2cnccc2=C(C)C2=Nc3ccccc3[C@H]12 SUYXJDLXGFPMCQ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000004556 carbazol-9-yl group Chemical group C1=CC=CC=2C3=CC=CC=C3N(C12)* 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000035572 chemosensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003281 pleural cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- RCRYHUPTBJZEQS-UHFFFAOYSA-N tetradecanoyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC RCRYHUPTBJZEQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelsen vedrører nye olivacin- eller el-lipticinforbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelsen brukes i te-rapeutika i kraft av deres anti-tumoraktivitet.
Mange forbindelser av olivacin- eller ellipticinfamilien er allerede kjent for sin anti-canceregenskaper, se patentsøk-nad EP 0 591 058 Al.
Terapibehovene krever en konstant utvikling av nye antican-cermidler med det mål å oppnå forbindelser som både er mer aktive og bedre tolerert.
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører olivacin- eller el-lipticinf orbindelser som, relativt til de nærmeste forbindelsene som er tidligere kjent, er strukturelt nye (siden substitusjon i 9 posisjon av tetracykelen er forskjellig fra den til de kjente forbindelsene) og toksikologisk nye (forbindelsene av den foreliggende oppfinnelsen tolereres bedre enn forbindelsene beskrevet tidligere) og demonstre-rer bedre in vivo aktivitet relativt til referanseprodukte-ne.
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører spesielt:
Forbindelser med formel I:
Ri representerer et alkylradikal som har fra 1 til 6 karbonatomer i en rett eller forgrenet kjede;
R2/ R5 og R6, som kan være like eller ulike, hver representerer et hydrogenatom eller et alkylradikal som har fra 1 til 6 karbonatomer i en rett eller forgrenet kjede;
R3 representerer:
B) en (C3-C8) cykloalkylgruppe, eller en (C1-C20) alkyl-gruppe, hver av disse er en rett eller forgrenet kjede, og hver av gruppene er usubstituert eller substituert med fra 1 til 3 grupper utvalgt fra radikalene: a) (Ci-C6) alkoksy; b) karboksy, (Ci-C6)alkoksy-karbonyl og benzyloksykarbonyl; c) fenyl; C) pyridyl; D) en amingruppe som er mono- eller disubstituert med en eller to substituenter utvalgt fra radikalene: a) (C1-C12)alkyl som hver er usubstituert eller substituert med en eller to substituenter, hver utvalgt fra radikalene : karboksy, (Ci-C6) alkoksy-karbonyl og benzyloksykarbonyl, eller b) fenyl;
E) en piperidyl-, morfolinyl- eller piperazinylgruppe
som valgfritt er substituert med en eller to grupper, hver utvalgt fra radikalene (Ci-C6) alkyl, benzyhydryl, benzyloksykarbonyl og piperidino;
R4 representerer:
- et hydrogenatom,
- et (Ci-C6)alkylradikal i en rett eller forgrenet kjede,
R7 og Ra, som kan være like eller forskjellige, hver representerer (Ci-C6) alkyl, hver i en rett eller forgrenet kjede,
og
A representerer en lineær eller forgrenet mettet hydrokarbonkjede som har fra 1 til 10 karbonatomer;
og N-oksider, og farmasøytisk akseptable addisjonssalter derav med en syre eller base.
Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte for å fremstil-le forbindelsene med formel I som er karakterisert ved at:
♦ en forbindelse med formel II:
hvor:
Ri/ 1^2/ Rir Rsf R6, R7, Rs og A er som definert over, esterifiseres ved å bruke en forbindelse utvalgt fra de som tilsvarer formelen:
hvor:
X representerer et labilt atom eller en gruppe, slik
som, for eksempel, et halogenatom, og
R'3 representerer:
a) en (C3-C8) cykloalkylgruppe eller en (Ci-C2o) alkyl, hver av dem er i en rett eller forgrenet kjede, og hver av gruppene er usubstituerte eller substituerte med fra 1 til 3 grupper utvalgt fra radikalene: a) (Ci-C6) alkoksy; b) (Ci-C6) alkoksy-karbonyl og benzyloksykarbonyl; og c) fenyl;
P) pyridyl;
Y) en amingruppe som er mono- eller dissubstituert med to substituenter hver utvalgt fra radikalene: a) (C1-C12) alkyl som hver er usubstituert eller substituert med en eller to substituenter, hver utvalgt fra
radikalene: (C1-C6) alkoksy-karbonyl og benzyloksykarbonyl; og
b) fenyl; og
8) piperidyl-, morfolinyl- eller paperazinylgruppe som
valgfritt er substituert med en eller to grupper, hver utvalgt fra radikalene (Ci-C6)alkyl, benzhydryl, benzyloksykarbonyl og piperidino;
for å oppnå forbindelsene med formel Ia:
hvor Ri, R2, R'3 Ri, R5, Re, R7/ Re og A er som definert over: ♦ forbindelser med formelen Ia hvor R'3 inkluderer, som substituent, minst en benzyloksygruppe, det vil si forbindelser som korresponderer mer spesielt med formelen I'a:
hvor :
Ri/ R2/ R4/ R5/ R6/ R7/ R8 og A er som definert over og R''3 representerer: a) en (C3-C8) cykloalkylgruppe, eller en (Ci-C20)alkylgruppe i en rett eller forgrenet kjede, hver av disse gruppene er substituert med fra 1 til 3 benzyloksykarbonylradikaler;
P) pyridyl;
Y) en amingruppe som er mono- eller dissubstituert med en eller to substituenter utvalgt fra radikalene: a) (C1-C12) alkyl som hver er substituert med en eller to benzyloksykarbonylradikaler, b) fenyl;
5) en piperidyl-, morfolinyl- eller piperazinylgruppe
som er substituert med en eller to benzyloksykarbonylradikaler,
behandles med hydrogen eller med en hydrogendonor (slik som for eksempel cykloheksen) for å oppnå de tilsvarende forbindelser hvor hvilken som helst benzyloksykarbonylsubsti-
tuent i utgangsmaterialet med formel I'a har blitt byttet med en karboksyradikal, for å oppnå forbindelsene med formel Ib:
hvor:
Ri f R2f R4f R5/ R6/ R7f R8 og A er som definert over og R'''3 representerer: a) en (C3-Cs) cykloalkylgruppe, eller en (Ci-C2o) alkylgruppe i en rett eller forgrenet kjede, hver av disse gruppene er substituert med fra 1-3 karboksyradikaler, P) pyridyl; y) en amingruppe som er mono- eller dissubstituert med en eller to substituenter utvalgt fra radikalene: a) (C1-C12) alkyl som hver er substituert med en eller to karboksyradikaler, b) fenyl; 5) en piperidyl-, morfolinyl- eller piperazinylgruppe.
Totaliteten av forbindelsene med formel Ia og Ib danner totaliteten av forbindelsene med formel I.
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte for fremstilling av: - forbindelser med formel I hvor resten av R3 er begrenset til en (C1-C20) alkylradikal som er substituert med et karboksyradikal, det vil si: - forbindelser som tilsvarer mer spesielt til formel I' (i seg selv inkludert i formel Ib):
hvor:
.Ri, R2, R4, R5, R6/ R7, R8 og A er som definert over, og .R' representerer et (C1-C20) alkylradikal som er substituert med et karboksyradikal,
karakterisert ved at
- forbindelser med formel 1<11>:
hvor:
• Ri/ R2/ R4/ R5/ R6/ R7/ R8 og A er som definert over, og .R'<1> representerer et (Ci-C20)alkylradikal som er substituert med et benzyloksyradikal,
behandles med hydrogen eller med en hydrogendonor (slik som for eksempel cykloheksen).
En rekke forbindelser med formel I' kan oppnås ved å reagere en forbindelse med formel II med et cyklisk anhydrid med formel:
hvor T representerer en mettet hydrokarbonkjede som har fra to til ti karbonatomer som valgfritt er substituert med en eller to (C1-C5) alkylradikaler.
Denne fremgangsmåten er også en del av oppfinnelsen.
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte for fremstilling av: - forbindelser med formel I hvor betydningen av R3 er begrenset til en amingruppe som er monosubstituert med enten: et (C1-C12)alkylradikal som er usubstituert eller substituert med en eller to substituenter utvalgt fra radikalene (C1-C6)alkoksy-karbonyl og benzyloksykarbonyl, eller fenyl, det vil si forbindelse som tilsvarer mer spesielt formel I''<1> (i seg selv inkludert i formel Ia):
hvor:
.Ri, R2, R4, R5, Re, R7, Re og A er som definert over, og •R111 representerer en amingruppe som er monosubstituert med enten et (C1-C12) alkylradikal som er usubstituert eller substituert med en eller to substituenter utvalgt fra radikalene (Ci-C6)alkoksy-karbonyl og benzyloksykarbonyl, eller fenyl
karakterisert ved:
- en forbindelse med formel II definert over, reageres med
- et isocyanat med formel IV:
hvor:
.R9 representerer enten:
et (C1-C12) alkylradikal som er usubstituert eller substituert med en eller to substituenter utvalgt fra radikalene (C1-C6)alkoksy-karbonyl og benzyloksykarbonyl, eller fenyl
Det er spesielt fordelaktig å reagere forbindelser med formlene Illa, Ille og IV med en forbindelse med formel II, valgfritt i nærvær av en akseptor for protonet dannet under reaksjonen, i et løsningsmiddel, slik som for eksempel tetrahydrofuran, dioksan, diklormetan, diklorbenzen, dimetylformamid eller pyridin, ved en temperatur på fra 20-80°C. Som akseptor kan benyttes for eksempel et alkalimetallkar-bonat, slik som kaliumkarbonat, et tertieramin, slik som trietylamin, dimetylaminpyridin (DMAP) eller 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-ene(DBU).
Reaksjonen av forbindelsene med formel II med forbindelsene med formel Illb er passende utført i nærvær av et koblings-agent, slik som dicykloheksylkarbodiimid valgfritt i nærvær av 1-hydroksybenzotriazol, l-etyl-3-(3-dimetylaminpropyl)-carbodiimid eller 1,1-karbonyldiimidazol, i et aprotisk lø-semiddel, slik som tetrahydrofuran eller dimetylformamid.
Reaksjonen av forbindelsen med formel I'a med hydrogen eller med en hydrogendonor, slik som cykloheksen, er fordelaktig utført i et løsemiddel slik som vann, etanol eller dimetylformamid, i nærvær av en hydrogeneringskatalysator liksom palladium på karbon eller palladium hydroksid, under et trykk på fra lxl0<5>Pa til 5xl0<5>Pa, ved en temperatur på fra 20-80°C.
Forbindelser med formel II brukt som startmaterialer er enten beskrevet i patentspesifikasjonene EP 0 591 058 Ai, eller fremstilt fra kjente produkter beskrevet i patentspesi-fikasjon EP 0 591 058 Ai for fremstilling av analoge produkter .
De andre forbindelsene brukt som startmaterialer er enten kommersielle produkter eller produkter som kan fremstilles fra kjente substanser i overensstemmelse med konvensjonelle metoder for organisk syntese allerede beskrevet i littera-turen.
Forbindelsene med formel I gir salter med fysiologisk tole-rerbare syrer og baser, saltene er som sådan inkludert i den foreliggende oppfinnelsen.
Forbindelsene med formel I gir også N-oksidforbindelser, også inkludert i den foreliggende oppfinnelsen.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelsen har svært verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt en utmerket in vitro cytoksisitet og en in vivo antitumoraktivitet som er overlegen dem av tidligere kjente forbindelser, som i tillegg til det faktum at de er spesielt godt tolererte, gjør dem i stand til å bli brukt terapeutisk som anti-tumor-midler.
Spesielt verdifulle og spesielt representative for oppfinnelsen er forbindelsen med formel I hvor: -Ri og R2 hver representerer et metylradikal; -R3 representerer et karboksyalkylradikal hvor alkylenheten inneholder fra en til åtte karbonatomer i en rett eller forgrenet kjede; -R4 og R5/ som kan være like eller forskjellige, hver representerer et hydrogenatom eller metylradikal; -R6 representerer et hydrogenatom;
-R7 og R8 representerer hver et metylradikal, og
-A representerer -(CH2)2- eller (CH2)3,-
deres N-oksider, og farmasøytisk akseptable tilleggssalter derav med en syre eller base.
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske sammensetninger som aktive ingredienser minst en forbindelse av den foreliggende oppfinnelsen blandet med eller asso-siert med en eller flere farmasøytiske eksipienter eller inerte ikke-toksiske bærerstoffer.
De farmasøytiske sammensetningene er generelt i enhetsdose-former egnet for oral, rektal eller parenteral administra-sjon, spesielt tabletter, drops, gelatinkapsler, stikkpil-ler og injiserbare eller drikkbare løsninger.
Doseringen varierer i overensstemmelse med pasientens alder og vekt, administrasjonsform, den terapeutiske indikasjo-nens natur og assosierte behandlinger, og strekker seg fra 0,1 til 400 mg daglig, administrert i en eller flere doser.
De følgende eksemplene illustrerer den foreliggende oppfinnelsen. Smeltepunktene ble bestemt ved å bruke en Kofler-plate (K) eller en kapillærtube (kap.).Silikaen som ble brukt for å rense, er Amicons silika (0,035-0,07 mm). Tryk-ket som ble benyttet, er IO<5> Pa.
Eksempel 1
1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-tetradekanoyloksy-6H-pyrido-[4,3-b]karbazol
2 g 1-[(2-dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-hydroksy-6H-pyrido[4,3-b]- karbazol løses i 60 ml pyridin. Blandingen avkjøles til 5°C og 4,67 g myristinsyreanhydrid introduseres over en periode på tre minutter. Blandingen røres ved 5°C i to timer og deretter ved romtemperatur i 16 timer, og konsentreres til tørrhet ved en temperatur på mindre enn 40°C. Residuet kromatograferes på 150g silika ved å bruke en blanding av diklormetan og metanol som eluent. 2,4g av det ønskede produktet oppnås, smeltepunkt (K): 98°C.
Eksemplene 2 til 10
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 1, ble forbindelsene i de følgende eksemplene fremstilt: 2) 1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-acetoksy-6H-pyrido-[4,3-b]karbazol, s.m.p.(K): 166°C. 3) 1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-(4-karboksybutanoyloksy)-6H-pyrido[4,3-b]karbazol dihydroklorid, s.m.p.(kap):190-200°C. 4 ) 1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-(5-karboksypentanoyloksy)-ll-metyl-6H-pyrido[4,3-b]karbazol dihydroklorid, s.m.p.(kap.): 180°C (dekomponering). 5) 1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-(6-karboksyheksanoyloksy)-6H-pyrido[4, 3-b]karbazol dihydroklorid, s.m.p.: 190-196°C. 6) 1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-(7-karboksyheptanoyloksy)-6H-pyrido[4, 3-b]karbazol dihydroklorid, s.m.p.(kap): 210-215°C. 7) 1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-(4-karboksy-3,3-dimetyl-butanoyloksy)-6H-pyrido[4,3-b]karbazol dihydroklorid, s.m.p.(kap):190°C (dekomponering). 8) 1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6,10-trimetyl-9-(5-karboksypentanoyloksy)-6H-pyrido[4,3-b]karbazol dihydroklorid, s.m.p.(kap):215-225°C. 9) 1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6,ll-trimetyl-9-(5-karboksypentanoyloksy)-6H-pyrido[4,3-b]karbazol dihydroklorid, s.m.p.(kap): 185-195°C. 10) l-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-(4-karboksy-3-metylbutanoyloksy)-6H-pyrido[4,3-b]karbazol, s.m.p.(kap):170-175°C. Eksempel 11 (R,S)-1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-( trans- fenylcyklopropylkarboksy)-6H-pyrido[4,3-b]karbazol 1 g 1-[(2-dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-hydroksy-6H-pyrido[4,3-b]-karbazol og 0,29 g trietylamin løses i 50ml tetrahydrofuran. Blandingen avkjøles til 5°C og, over en periode på 15 minutter, introduseres 0,53 g (R,S)-trans-2-fenylcyklopropylkarboksylsyreklorid løst i 5ml tetrahydrfuran. Blandingen røres ved 5°C i en time og deretter ved romtemperatur i 20 timer, og konsentreres til tørrhet. Residuet tas opp i diklormetan, vaskes med vann,
tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørrhet. Kromatografi utføres på 70 g silika ved å bruke en blanding av diklormetan og metanol (90:10) som eluent. 0,9 g av det ønskede produktet oppnås, s.m.p.(kap): 176-178°C.
Eksemplene 12 til 15
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 11, ble forbindelsene i de følgende eksemplene fremstilt: 12) 1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-(4-metoksykarbonylbutanoyloksy)-6H-pyrido[4,3-b]karbazol,s.m.p.(kap): 120-122°C. 13) 1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-(2-fenylacetonksy)-6H-pyrido[4,3-b]karbazol,s.m.p.(kap):84-86°C. 14) 1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-nonanoyloksy-6H-pyrido[4,3-b]karbazol,s.m.p.(kap):122-125°C. 15) 1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-[3-etoksypropanoyloksy]-6H-pyrido[4,3-b]karbazol,s.m.p.(kap): 116-118°C. Eksempel 16 1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-[3-benzyloksykarbonylpropanoyloksy]-6H-pyrido[4,3-b]karbazol
4,5 g ravsyrebenzyl monoester, 4,95 g dicykloheksylkarbodiimid, 2,85 g 1-hydroksybenzotriazol og 240 ml dimetylformamid røres i 4 timer ved romtemperatur. 3 g l-[(2-dimetylamin- etyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-hydroksy-6H-pyrido[4,3-b]karbazol tilsettes og blandingen røres ved romtemperatur i 16 timer og konsentreres til tørrhet. Residuet tas opp i diklormetan, vaskes med en mettet natrium-hydrogenkarbonatløsning, tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørrhet. Residuet kromatograferes på 280 g
silika ved å bruke en blanding av toluen, etanol og trietylamin (90:10:0,5) som eluent. De ønskede fraksjoner konsentreres til tørrhet, og residuet tas opp i etanol og konsentreres til tørrhet igjen. Residuet tas opp i eter, sugfiltreres og tørkes ved 60°C under 13,328 Pa. 3,3 g av det ønskede produktet ble oppnådd, s.m.p.(kap):174-176°C.
Eksemplene 17 og 18
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 16, ble forbindelsene i de følgende eksemplene fremstilt: 17) 1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl] -5, 6-dimetyl-9-(5-benzyloksykarbonylpentanoyloksy)-6H-pyrido[4,3-b]karbazol, s.m.p.(kap): 88-90°C. 18) (R,S)-{[1-(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-6H-pyrido[4,3-b]karbazol-9-yl}ester av 5-[di[1,2]tiolan-3-yl]pentansyre, s.m.p.(kap):140-142°C. Eksempel 19 1-[(2-dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-acetoksy-6H-pyrido[4,3-b]karbazol N-oksiddihydroklorid
Reaksjonen av 1-[(2-dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-acetoksy-6H-pyrido-[4,3-b]karbazol med 3-klorperoksybensosyre i diklormetan ved romtemperatur resul-terte i det ønskede produktet, s.m.p.(kap): 120°C (dekomponering) .
Eksempel 20
1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-(4-piperidinopiperidinokarbonyloksy)-6H-pyrido[4,3-b]karbazol
1,6 g 1-[(2-dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-hydroksy-6H-pyrido[4,3-b]karbazol og 1,5 g av 4-piperidono-piperidin N-klorformat røres i 80 ml pyridin røres i 16 timer. Blandingen konsentreres til tørrhet, og residuet tas opp i diklormetan, vaskes med 10% natriumhydrogenkarbonat-løsning, tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørrhet. Dioksan tilsettes og blandingen konsentreres til
tørrhet igjen for å fjerne residual pyridin. Findeling ut-føres i en blanding av etylacetat og eter. Sugfiltrering utføres, etterfulgt av vasking med eter og tørking ved 50°C under 66 Pa. 2,3 g av det ønskede produktet oppnås, s.m.p.(kap): 190-200°C.
Eksempel 21 til 27
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 20, ble forbindelsene i de følgende eksemplene fremstilt: 21) 1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-(N-metyldodesylaminkarbonyloksy)-6H-pyrido[4,3-b]karbazol, s.m.p.(kap):90-93°C. 22) 1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-(N-fenyl-N-metylamin-karbonyloksy)-6H-pyrido[4,3-b]karbazol, s.m.p.(kap):125-128°C. 23) 1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-dimetylaminkarbonyloksy-6H-pyrido[4,3-b]karbazol, s.m.p. (kap):188-190°C. 24) 1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-morfolinokarbonyloksy-6H-pyrido[4,3-b]karbazol, s.m.p.(kap):190-192°C. 25) 1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-[(4-benzhydrylpiperazin-l-yl)karbonyloksy]-6H-pyrido[4,3-b]karbazol, s.m.p.(kap): 135-138°C. 26) 1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-(4-metylpiperazinokarbonyloksy)-6H-pyrido[4,3-b]karbazol, s.m.p.(kap):134-137°C. 27) 1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-(4-benzyloksykarbonylpiperazinokarbonyloksy)-6H-pyrido[4,3-b]karbazol, s.m.p.(kap):186-188°C. Eksempel 28 1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-(docesylaminkarbonyloksy)-6H-pyrido[4, 3-b]karbazol
3,8 g av 1-[(2-dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-hydroksy-6H-pyrido-[4,3-b]karbazol, 3,2 g n-dodekylisocyanat og 0,05 g 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en røres i 50 ml pyridin ved 50°C i 16 timer. Blandingen konsentreres til tørrhet, dioksan tilsettes, og konsentre-ring til tørrhet utføres igjen. Kromatografi utføres på 480 g silika ved å bruke diklormetan, metanol og ammoniakk (95:5:0,5) som eluent. Produktet som oppnås røres i eter, sugfiltreres og tørkes ved 50°C under 66Pa. 3,9 g av det ønskede produktet oppnås, s.m.p.(kap): 162-164°C.
Eksemplene 29 til 31
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 28, ble forbindelsene i de følgende eksemplene fremstilt: 29) 1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-[(2-etoksykarbonyletyl)-aminkarbonyloksy]-6H-pyrido[4, 3-b]karbazol, s.m.p.(kap): 120°C (dekomponering). 30) 1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-[(3-benzyloksykarbonylpropyl)aminkarbonyloksy]-6H-pyrido[4,3-b]karbazol, s.m.p.(kap):125-128°C. 31) 1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9- [ (2-benzyloksykarbonyletyl)aminkarbonyloksy]-6H-pyrido[4,3-b]karbazol, s.m.p.(kap): 112-114°C. Eksempel 32 1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-(5-karboksypentanoyloksy)-6H-pyrido[4,3-b]karbazol 2 g av 1-[(2-dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5, 6-dimetyl-9-(5-benzyloksykarbonylpentan-oyloksy)-6H-pyrido[4,3-b]karbazol løst i 600 ml metanol, hydrogeneres i nærvær av 0,2 g palladium på bariumsulfat i 36 timer under 3,5xl0<5>Pa med hydrogen ved romtemperatur. Katalysatoren fjernes ved filtrering og filtratet konsentreres til tørrhet. Residuet tas opp i etanol og konsentreres nesten til tørrhet, og di-etyleter tilsettes. Presipitatet sugfiltreres og tørkes ved 4 0°C under 133Pa. 1,9 g av det ønskede produktet ble oppnådd, s.m.p.(Kap): 88-90°C.
Eksemplene 33- 36
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 32, ble forbindelsene i de følgende eksemplene fremstilt: 33) 1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-[(2-karboksyetylamin)-karbonyloksy]-6H-pyrido[4, 3-b]karbazol, s.m.p.(kap)195-198°C. 34) l-t(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5, 6-dimetyl-9-[(3-karboksypropylamin)-karbonyloksy]-6H-pyrido[4,3-b] karbazol, s.m.p.(kap): 174-177°C. 35) 1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5, 6-dimetyl-9-(5-karboksy-2,2,5,5-tetrametyl-pentanoyloksy)-6H-pyrido[4,3-b]karbazol, s.m.p.(kap): 191-193°C. 36) 1-[(3-Dimetylaminpropyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-[(4-karboksybutanoyloksy)-6H-pyrido[4, 3-b]karbazol, s.m.p.(kap): 222-228°C. Eksempel 37 1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5, 6-dimetyl-9-(piperazinokarbonyloksy-6H-pyrido[4, 3-b] karbazol 2,6 g 1-[(2-dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-[(4-benzyloksykarbonylpiperazino)karbonyloksy]-6H-pyrido[4,3-b]karbazol, 5 ml cykloheksen og 1 g 10% palladium på kull i 2 60 ml metanol reflukseres i 4 5 minutter. Katalysatoren fjernes ved filtrering, og filtratet konsentreres til tørrhet. Residuet kromatograferes på silikagel ved å bruke en blanding av diklormetan, metanol og ammoniakk (85:15:1) som eluent. Produktet som oppnås, vaskes med die-tyleter og etanol for å gi 1,6 g av det ønskede produktet, s.m.p.(kap):230-234°C. Eksempel 38 1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl] -5,6-dimetyl-9-(pyrid-3-ylkarbonyloksy)-6H-pyrido[4,3-b]karbazol.
En blanding inneholdende 3 g 1-[(2-dimetylaminetyl)amin-karbonyl] -5,6-dimetyl-9-hydroksy-6H-pyrido[4,3-b]karbazol, 1,5 g nikotinsyre, 3,7 g dicykloheksylkarbodiimid og 1,5 g dimetylaminpyridin løst i 100 ml pyridin, røres i romtemperatur i 16 timer. På slutten av de 16 timene tilsettes yt-terligere 2 g dicykloheksylkarbodiimid og 0,75 g nikotinsyre, og blandingen røres videre i 24 timer og konsentreres til tørrhet. Residuet tas opp i diklormetan og vaskes med natriumhydrogenkarbonat, og diklormetanfasen konsentreres for å fjerne ved filtrering så mye som mulig av dicyklohek-sylureaen som ble dannet, og filtratet konsentreres til tørrhet. Residuet kromatograferes på silika ved å bruke en blanding av toluen, etanol og trietylamin (100:10:05) som eluent. 3,5 g av det ønskede produktet oppnås, s.m.p.(kap): 190-192°C.
Eksempel 39: FARMAKOLOGISK STUDIUM
A/ In vitro aktivitet: cytotoksisitet
Fire cellelinjer ble brukt:
- 1 museleukemi P388,
- 1 muselungekarsinom, Lewis Lunge Carcinom (LLC),
- 1 human epidermoid karsinom, KB-3-1,
- den tilsvarende resistente linjen, KB-A1, multi-legemiddelresistansen, hvilken ble indusert med adriamycin
(ADR).
Cellene dyrkes i fullstendige RPMI 1640 kulturmedium inneholdende 10% føtalt kalveserum, 2 mM glutamin, 50 enhe-ter/ml penicillin, 50 |xg/ml streptomycin og 10 mM Hepes, pH=7,4.
Cellene distribueres på mikroplater og eksponeres for de cytotoksiske forbindelsene. Cellene innkuberes deretter i to dager (P388) eller 4 dager (LLC,KB-Al,KB-3-1). Antall levedyktige celler kvantifiseres deretter med en kolorimet-risk analyse, mikrokultur tetrazolinanalyse (Carmichael j., DeGraff W.G., Gazdar A.F., Minna J.D. og Mitchell J.R., "Evaluation of a tetrazolium-based semiautomated colori-metric assay: assessment of chemosensitivity testing," Can-cer Res., 47, 936-942, 1987) .
Resultatene uttrykkes i IC50, som er den cytotoksiske kon-sentrasjonen som inhiberer formeringen av behandlede celler med 50%. Resultatene som ble oppnådd for linjene benyttet, er gitt i tabell 1.
For eksempel er det under listet resultater som ble oppnådd med forbindelsene i eksempel 2, 3 og 32, hvilke er spesielt representative for oppfinnelsen, og adriamycin (ADR) som referanseprodukt.
Cytotoksisiteten til de tre testforbindelsene er av samme størrelsesorden som den til adriamycin på de sensitive linjene. På linjen KB-A1, hvilken er adriamycinresistent, er
de tre testforbindelsene fra 7 til 9 ganger mer aktive enn adriamycin. Disse forbindelsene kan derfor brukes med suk-sess mot tumorer som er adriamycinresistente og som utøver den multilegemiddelresistente fenotypen.
B / In vivo aktivitet:
1/ Atitumoraktivitet av forbindelsene på leukemi P388
Linjen P388 (museleukemi) ble levert av "the National Can-cer Institute (Fredrick, USA). Tumorcellene (IO<6> celler) ble injisert på dag 0 inn i det peritonale hulrommet på en hunn BDF1 mus (Iffa-Credo, France) som veide fra 18-20 g (gruppe på 6 eller 7 dyr).
Produktene ble introdusert intravenøst, ved dosene som indikert, på dag 1 eller dagene 1,5 og 9.
Antitumoraktiviteten uttrykkes i % T/C:
Antall dyr som overlever 60 dager (langtidsoverlevelse) blir indikert.
Eksemplene i tabell 2 gir resultatene som blir oppnådd med forbindelsen i eksempel 32 hvilken er spesielt representativ for oppfinnelsen.
En studie av denne tabellen viser at:
- administrert i.v. på Dl, er forbindelsen fra eksempel 32 aktiv ved fra 20 til 320 mg/kg og kurerer 4 av 7 mus ved 240 mg/kg og 6 av 7 mus ved 320 mg/kg. - administrert i.v. på dagene 1,5 og 9, er forbindelsen fra eksempel 32 aktiv fra 10-160 mg/kg og kurerer 6 av 7 mus ved 80 og 160 mg/kg. - Forbindelsen fra eksempel 32, selv når den er administrert i svært høye doser, er vel tolerert og induserer ver-ken signifikante vekttap eller for tidlig død. Således ut-øver den: svært lav generell toksisitet og en eksellent terapeutisk indeks.
2/ Antitumoraktivitet av forbindelsene i en ortotopisk mo-dell av humant lungekarsinom NCI- H460 implantert intraplev-ralt
Linjen NCI-H460, hvilken stammer fra et humant lungekarsinom av typen "ikke liten celle" ble levert fra "the Ame-rican Type Culture Collection (Frederick, USA). Cellene dyrkes in vitro i fullstendig RPMI 1640 medium i Falcon flasker. På implantasjonsdagen, separeres cellene ved å bruke trypsin, sentrifugeres og suspenderes i fullstendig dyrkningsmedium. Cellene implanteres deretter i det pleura-le hulrommet på hunn-naken Balb/C mus (IO<6> celler per mus). Produktene administreres i.v. til grupper på 6 dyr på dagene 7 og 14 ved dosene indikert. Antitumoraktiviteten uttrykkes i % T/C som definert over.
Tabell 3 gir resultatene oppnådd med forbindelsen i eksempel 3 av den foreliggende søknaden (spesielt representativ for oppfinnelsen) og ved de nærmeste forbindelsene som er tidligere kjent som referanseprodukter.
En studie av tabellen viser at referanseproduktet er aktivt fra 40 til 80 mg/kg, dosen på 113 mg/kg er toksisk. Forbindelsen fra eksempel 3 er aktiv og svært godt tolerert, til og med på en kraftig dose: administrert to ganger med 160 mg/kg, øker overlevelsen på dyrene med 81 %. Den terapeutiske indeksen av forbindelsen fra eksempel 3 er derfor eksellent.
Claims (11)
1. Forbindelser
karakterisert ved formel I:
hvor:
Ri representerer et alkylradikal som har fra 1 til 6 kar
bonatomer i en rett eller forgrenet kjede;
R2, R5 og R6, som kan være like eller ulike, hver represen
terer et hydrogenatom eller et alkylradikal som har fra 1 til 6 karbonatomer i en rett eller forgrenet kjede;
R3 representerer: B) en (C3-C8) cykloalkylgruppe, eller en (C1-C20) alkyl-gruppe, hver av disse er en rett eller forgrenet kjede, og hver av gruppene er usubstituert eller substituert med fra 1 til 3 grupper utvalgt fra radikalene: a) (Ci-C6) alkoksy; b) karboksy, (C1-C6)alkoksy-karbonyl og benzyloksykarbonyl; c) fenyl; C) pyridyl; D) en amingruppe som er mono- eller disubstituert med en eller to substituenter utvalgt fra radikalene: a) (C1-C12)alkyl som hver er usubstituert eller substituert med en eller to substituenter, hver utvalgt fra radikalene : karboksy, (C1-C6) alkoksy-karbonyl og benzyloksykarbonyl, eller b) fenyl; E) en piperidyl-, morfolinyl- eller piperazinylgruppe som valgfritt er substituert med en eller to grupper, hver utvalgt fra radikalene (C1-C6)alkyl, benzyhydryl, benzyloksykarbonyl og piperidino;
R4 representerer: - et hydrogenatom, - et (C1-C6)alkylradikal i en rett eller forgrenet
kjede,
R7 og Re, som kan være like eller forskjellige, hver repre
senterer (Ci-C6) alkyl, hver i en rett eller forgrenet kjede,
og
A representerer en lineær eller forgrenet mettet hydro
karbonkjede som har fra 1 til 10 karbonatomer;
og N-oksider, og farmasøytisk akseptable addisjonssalter derav med en syre eller base.
2. Forbindelser i følge krav 1, karakterisert ved at -Ri og R2, hver representerer et metylradikal; -R3 representerer en karboksyalkylgruppe hvor alkylenheten inneholder fra 1 til 8 karbonatomer i en rett eller forgrenet kjede; -R4 og R5, som kan være like eller forskjellige, hver representerer et hydrogenatom eller et metylradikal; -R6 representerer et hydrogenatom; -R7 og R8, hver representerer et metylradikal, og -A representerer -(CH2)2- eller -(CH2)3-;
og N-oksider, og farmasøytisk akseptable addisjonssalter derav med en syre eller base.
3. Forbindelse i følge krav 1 og 2, karakterisert ved at den er 1-[ (2-dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-acetoksy-6H-pyrido[4,3-b]karbazol.
4. Forbindelse i følge krav 1 og 2, karakterisert ved at den er 1-[(2-dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-(4-karboksy-butanoyloksy)-6H-pyrido[4,3-b]karbazol dihydroklorid.
5. Forbindelse i følge krav 1 og 2, karakterisert ved at den er 1-[(2-dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6,ll-trimetyl-9-(5-karboksypentanoyloksy)-6H-pyrido[4,3-b]karbazol dihydroklorid.
6. Forbindelse i følge krav 1 og 2, karakterisert ved at den er 1[(2-dimetyl-aminetyl) aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-(5-karboksypentanoyl-oksy)-6H-pyrido[4,3-b]karbazol.
7. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser i følge krav 1, karakterisert ved at: ♦ en forbindelse med formel II:
hvor: Ri/ R2/ R4/ Rs> R6/ R7/ R8 og A er som definert i krav 1, esterifiseres ved å bruke en forbindelse utvalgt fra de som tilsvarer formlene:
hvor: X representerer et labilt atom eller gruppe, og R'3 representerer; a) en (C3-C8) cykloalkylgruppe eller en (Ci-C2o) alkyl, hver av dem er i en rett eller forgrenet kjede, og hver av gruppene er usubstituerte eller substituerte med fra 1 til 3 grupper utvalgt fra radikalene: a) (Ci-C6) alkoksy; b) (C1-C6) alkoksy-karbonyl og benzyloksykarbonyl; og c) fenyl; P) pyridyl; Y) en amingruppe som er mono- eller disubstituert med to substituenter hver utvalgt fra radikalene: a) (C1-C12) alkyl som hver er usubstituert eller substituert med en eller to substituenter, hver utvalgt fra radikalene: (Ci-C6)alkoksy-karbonyl og benzyloksykarbonyl, og b) fenyl; og 6) en piperidyl-, morfolinyl- eller piperazinylgruppe som valgfritt er substituert med en eller to grupper, hver utvalgt fra radikalene (Ci-C6) alkyl, benzhydryl, benzyloksykarbonyl og piperidino; for å oppnå forbindelsene med formel Ia:
hvor Rlf R2, R'3 R4, R5, Re/ R7, Re og A er som definert over: ♦ forbindelser med formel Ia hvor R'3 inkluderer som substituent minst en benzyloksygruppe, det vil si forbindelser som tilsvarer mer spesielt formel I'a:
hvor : Ri, R2, R4, R5, R6/ R7/ R8 og A er som definert over og R<1>'3 representerer: a) en (C3-C8) cykloalkylgruppe, eller en (C1-C20) alkyl-gruppe i en rett eller forgrenet kjede, hver av disse gruppene er substituert med fra 1 til 3 benzyloksykarbonyl radi kale r ; P) pyridyl; y) en amingruppe som er mono- eller disubstituert med en eller to substituenter, utvalgt fra radikalene: a) (C1-C12) alkyl som hver er substituert med en eller to benzyloksykarbonylradikaler, b) fenyl; 8) en piperidyl-, morfolinyl- eller piperazinylgruppe som er substituert med 1 eller 2 benzyloksykarbonylradikaler, behandles med hydrogen eller med en hydrogendonor for å oppnå de tilsvarende forbindelsene hvori hvilken som helst benzyloksykarbonylsubstituent i utgangsmaterialet med formel I'a har blitt erstattet med et karboksyradikal, det vil si for å oppnå forbindelser med formel Ib: hvor: Ri/ R2/ R«/ R5/ R6/ R?/ R8 og A er som definert over og R<11>^ representerer: a) en (C3-C8) cykloalkylgruppe, eller en (C1-C20) alkyl-gruppe i en rett eller forgrenet kjede, hver av disse gruppene er substituerte med fra 1 til 3 karboksyradikaler, P) pyridyl;
y)en amingruppe som er mono- eller disubstituert med en eller to substituenter utvalgt fra radikalene: a) (C1-C12)alkyl som er hver substituert med en eller to karboksyradikaler, b) fenyl; 8) en piperidyl-, morfolinyl- eller piperazinylgruppe.
8. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser i følge krav 1 som tilsvarer mer spesielt til formel I':
hvor: Ri/ R2/ R«/ R5/ R6/ R7/ R8 og A er som definert i krav 1 og R' representerer et (C1-C20) alkylradikal som er substituert med et karboksyradikal,karakterisert ved at enten - forbindelser med formel 1<1>':
hvor: Ri, R2, R4, R5, R6/ R7/ R8 og A er som definert over, og R'1 representerer et (C1-C20)alkylradikal som er substituert med et benzyloksyradikal, behandles med hydrogen eller med en hydrogendonor, eller - en forbindelse med formel II som definert i krav 7 reageres med et cyklisk anhydrid av formel:
hvor T representerer en mettet hydrokarbonkjede som har fra 2-10 karbonatomer som valgfritt er substituert med 1 eller 2 alkylradikaler som har fra 1 til 5 karbonatomer.
9. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser i følge krav 1 som tilsvarer mer spesielt formel I'<1>':
hvor: Ri, R2, R4, R5, Re/ R7, Rs og A er som definert i krav 1, og R<111> representerer en amingruppe som er monosubstituert med enten:
et (C1-C12)alkylradikal som er usubstituert eller substituert med 1 eller 2 substituenter utvalgt fra radikalene (Ci-C6)alkoksy-karbonyl og benzyloksykarbonyl, eller fenyl, karakterisert ved at: - en forbindelse med formel II definert i krav 7 reageres med - et isocyanat med formel IV:
hvor: R9 representerer enten: et (C1-C12)alkylradikal som er usubstituert eller substituert med en eller to substituenter utvalgt fra radikalene (Ci-C6) alkoksy-karbonyl og benzyloksykarbonyl, eller fenyl.
10. Farmasøytiske sammensetninger, for bruk som antitumor-midler,
karakterisert ved at de består av som aktive ingredienser minst en forbindelse i følge hvilken som helst av kravene i 1-6, blandet med eller i assosiasjon med en eller flere eksipienter eller inerte ikke-toksiske bærere.
11. Anvendelse av en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1-6 for fremstilling av et medika-ment som er effektivt i cancerterapi.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9616165A FR2757859B1 (fr) | 1996-12-30 | 1996-12-30 | Nouveaux derives d'ellipticine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO976106D0 NO976106D0 (no) | 1997-12-29 |
| NO976106L NO976106L (no) | 1998-07-01 |
| NO309655B1 true NO309655B1 (no) | 2001-03-05 |
Family
ID=9499261
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO976106A NO309655B1 (no) | 1996-12-30 | 1997-12-29 | Nye elliptikinforbindelser, fremgangsmåte for deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6162811A (no) |
| EP (1) | EP0850940B1 (no) |
| JP (1) | JPH10195074A (no) |
| AT (1) | ATE201208T1 (no) |
| AU (1) | AU736292B2 (no) |
| BR (1) | BR9706497A (no) |
| CA (1) | CA2227506A1 (no) |
| DE (1) | DE69704840T2 (no) |
| DK (1) | DK0850940T3 (no) |
| ES (1) | ES2159098T3 (no) |
| FR (1) | FR2757859B1 (no) |
| GR (1) | GR3036245T3 (no) |
| HU (1) | HUP9702542A3 (no) |
| NO (1) | NO309655B1 (no) |
| NZ (1) | NZ329510A (no) |
| PL (1) | PL324069A1 (no) |
| PT (1) | PT850940E (no) |
| ZA (1) | ZA9711709B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6562995B1 (en) * | 2000-12-21 | 2003-05-13 | Beacon Laboratories, Inc. | Delta dicarbonyl compounds and methods for using the same |
| FR2859474B1 (fr) * | 2003-09-04 | 2006-01-13 | Centre Nat Rech Scient | Utilisation de composes derives d'indole pour la preparation d'un medicament utile pour le traitement de maladies genetiques resultant de l'alteration des processus d'epissage |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3933827A (en) * | 1974-10-29 | 1976-01-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | 9-Acyloxy-5,11-dimethyl-6H-pyrido[4,3-B]carbazoles |
| FR2696465B1 (fr) * | 1992-10-02 | 1994-12-23 | Adir | Nouveaux dérivés d'ellipticine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| AU666416B2 (en) * | 1993-01-29 | 1996-02-08 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Ellipticine derivative and process for preparing the same |
-
1996
- 1996-12-30 FR FR9616165A patent/FR2757859B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-12-22 DK DK97403121T patent/DK0850940T3/da active
- 1997-12-22 AT AT97403121T patent/ATE201208T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-12-22 DE DE69704840T patent/DE69704840T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-22 EP EP97403121A patent/EP0850940B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-22 ES ES97403121T patent/ES2159098T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-22 PT PT97403121T patent/PT850940E/pt unknown
- 1997-12-24 NZ NZ329510A patent/NZ329510A/xx unknown
- 1997-12-29 US US08/999,364 patent/US6162811A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-29 NO NO976106A patent/NO309655B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-12-29 CA CA002227506A patent/CA2227506A1/fr not_active Abandoned
- 1997-12-29 HU HU9702542A patent/HUP9702542A3/hu unknown
- 1997-12-29 PL PL97324069A patent/PL324069A1/xx unknown
- 1997-12-30 BR BR9706497A patent/BR9706497A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-12-30 AU AU49305/97A patent/AU736292B2/en not_active Ceased
- 1997-12-30 ZA ZA9711709A patent/ZA9711709B/xx unknown
-
1998
- 1998-01-05 JP JP10000065A patent/JPH10195074A/ja active Pending
-
2001
- 2001-07-19 GR GR20010401094T patent/GR3036245T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR3036245T3 (en) | 2001-10-31 |
| ATE201208T1 (de) | 2001-06-15 |
| ES2159098T3 (es) | 2001-09-16 |
| JPH10195074A (ja) | 1998-07-28 |
| HU9702542D0 (en) | 1998-03-02 |
| AU736292B2 (en) | 2001-07-26 |
| US6162811A (en) | 2000-12-19 |
| CA2227506A1 (fr) | 1998-06-30 |
| AU4930597A (en) | 1998-07-02 |
| EP0850940B1 (fr) | 2001-05-16 |
| NO976106L (no) | 1998-07-01 |
| DE69704840D1 (de) | 2001-06-21 |
| NZ329510A (en) | 1998-10-28 |
| HUP9702542A3 (en) | 1998-11-30 |
| DE69704840T2 (de) | 2001-12-20 |
| PT850940E (pt) | 2001-09-28 |
| ZA9711709B (en) | 1998-06-25 |
| FR2757859A1 (fr) | 1998-07-03 |
| DK0850940T3 (da) | 2001-08-20 |
| EP0850940A1 (fr) | 1998-07-01 |
| HUP9702542A2 (hu) | 1998-08-28 |
| FR2757859B1 (fr) | 1999-01-29 |
| BR9706497A (pt) | 1999-05-18 |
| NO976106D0 (no) | 1997-12-29 |
| PL324069A1 (en) | 1998-07-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6921101B2 (ja) | プロテインキナーゼ阻害剤及びその調製方法と医薬用途 | |
| US6608053B2 (en) | Fused heteroaryl derivatives | |
| WO2018144605A1 (en) | Compounds for the treatment of hepatitis b virus infection | |
| EP2632898A1 (en) | Heterocyclic tyrosine kinase inhibitors | |
| KR20220113431A (ko) | Mettl3 저해제로서의 폴리헤테로환식 화합물 | |
| JP2022522648A (ja) | 新規なヘテロトリシクリック誘導体化合物およびその用途 | |
| US20210332041A1 (en) | Tetrahydropyridopyrimidine derivatives as ahr modulators | |
| CA2208639C (en) | Camptothecin derivatives and its manufacturing method | |
| KR20220042344A (ko) | 티로신 키나아제 2 활성을 조정하기 위한 헤테로사이클릭 화합물 | |
| ES2529205T3 (es) | Derivados de pirimidina como inhibidores de mTOR | |
| US10961238B2 (en) | Modulators of hedgehog (Hh) signaling pathway | |
| CN116323562A (zh) | 一类具有激酶抑制活性的化合物 | |
| NO309655B1 (no) | Nye elliptikinforbindelser, fremgangsmåte for deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem | |
| CA3050023A1 (en) | Compounds | |
| WO2021148628A1 (en) | Oxalamide substituted heterocyclic compounds as modulators of the aryl hydrocarbon receptor (ahr) | |
| AU737770B2 (en) | New bis-pyrido(4,3-B)carbazole compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO2024083237A1 (en) | Substituted heteroaryl bicyclic compounds as usp1 inhibitors and the use thereof | |
| JPH10195073A (ja) | 新規なエリプチシン化合物類、その製造方法及びそれらを含む製薬学的組成物 | |
| JPH06122684A (ja) | ピロロインドールジカルボン酸ジエステル誘導体及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |