NO309655B1 - Nye elliptikinforbindelser, fremgangsmåte for deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem - Google Patents

Nye elliptikinforbindelser, fremgangsmåte for deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem Download PDF

Info

Publication number
NO309655B1
NO309655B1 NO976106A NO976106A NO309655B1 NO 309655 B1 NO309655 B1 NO 309655B1 NO 976106 A NO976106 A NO 976106A NO 976106 A NO976106 A NO 976106A NO 309655 B1 NO309655 B1 NO 309655B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
radicals
substituted
formula
benzyloxycarbonyl
Prior art date
Application number
NO976106A
Other languages
English (en)
Other versions
NO976106L (no
NO976106D0 (no
Inventor
Claude Guillonneau
Yves Charton
Emile Bisagni
Ghanem Atassi
Alain Pierre
Nicolas Guilbaud
Original Assignee
Adir
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Adir filed Critical Adir
Publication of NO976106D0 publication Critical patent/NO976106D0/no
Publication of NO976106L publication Critical patent/NO976106L/no
Publication of NO309655B1 publication Critical patent/NO309655B1/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelsen vedrører nye olivacin- eller el-lipticinforbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelsen brukes i te-rapeutika i kraft av deres anti-tumoraktivitet.
Mange forbindelser av olivacin- eller ellipticinfamilien er allerede kjent for sin anti-canceregenskaper, se patentsøk-nad EP 0 591 058 Al.
Terapibehovene krever en konstant utvikling av nye antican-cermidler med det mål å oppnå forbindelser som både er mer aktive og bedre tolerert.
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører olivacin- eller el-lipticinf orbindelser som, relativt til de nærmeste forbindelsene som er tidligere kjent, er strukturelt nye (siden substitusjon i 9 posisjon av tetracykelen er forskjellig fra den til de kjente forbindelsene) og toksikologisk nye (forbindelsene av den foreliggende oppfinnelsen tolereres bedre enn forbindelsene beskrevet tidligere) og demonstre-rer bedre in vivo aktivitet relativt til referanseprodukte-ne.
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører spesielt:
Forbindelser med formel I:
Ri representerer et alkylradikal som har fra 1 til 6 karbonatomer i en rett eller forgrenet kjede;
R2/ R5 og R6, som kan være like eller ulike, hver representerer et hydrogenatom eller et alkylradikal som har fra 1 til 6 karbonatomer i en rett eller forgrenet kjede;
R3 representerer:
B) en (C3-C8) cykloalkylgruppe, eller en (C1-C20) alkyl-gruppe, hver av disse er en rett eller forgrenet kjede, og hver av gruppene er usubstituert eller substituert med fra 1 til 3 grupper utvalgt fra radikalene: a) (Ci-C6) alkoksy; b) karboksy, (Ci-C6)alkoksy-karbonyl og benzyloksykarbonyl; c) fenyl; C) pyridyl; D) en amingruppe som er mono- eller disubstituert med en eller to substituenter utvalgt fra radikalene: a) (C1-C12)alkyl som hver er usubstituert eller substituert med en eller to substituenter, hver utvalgt fra radikalene : karboksy, (Ci-C6) alkoksy-karbonyl og benzyloksykarbonyl, eller b) fenyl;
E) en piperidyl-, morfolinyl- eller piperazinylgruppe
som valgfritt er substituert med en eller to grupper, hver utvalgt fra radikalene (Ci-C6) alkyl, benzyhydryl, benzyloksykarbonyl og piperidino;
R4 representerer:
- et hydrogenatom,
- et (Ci-C6)alkylradikal i en rett eller forgrenet kjede,
R7 og Ra, som kan være like eller forskjellige, hver representerer (Ci-C6) alkyl, hver i en rett eller forgrenet kjede,
og
A representerer en lineær eller forgrenet mettet hydrokarbonkjede som har fra 1 til 10 karbonatomer;
og N-oksider, og farmasøytisk akseptable addisjonssalter derav med en syre eller base.
Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte for å fremstil-le forbindelsene med formel I som er karakterisert ved at:
♦ en forbindelse med formel II:
hvor:
Ri/ 1^2/ Rir Rsf R6, R7, Rs og A er som definert over, esterifiseres ved å bruke en forbindelse utvalgt fra de som tilsvarer formelen:
hvor:
X representerer et labilt atom eller en gruppe, slik
som, for eksempel, et halogenatom, og
R'3 representerer:
a) en (C3-C8) cykloalkylgruppe eller en (Ci-C2o) alkyl, hver av dem er i en rett eller forgrenet kjede, og hver av gruppene er usubstituerte eller substituerte med fra 1 til 3 grupper utvalgt fra radikalene: a) (Ci-C6) alkoksy; b) (Ci-C6) alkoksy-karbonyl og benzyloksykarbonyl; og c) fenyl;
P) pyridyl;
Y) en amingruppe som er mono- eller dissubstituert med to substituenter hver utvalgt fra radikalene: a) (C1-C12) alkyl som hver er usubstituert eller substituert med en eller to substituenter, hver utvalgt fra
radikalene: (C1-C6) alkoksy-karbonyl og benzyloksykarbonyl; og
b) fenyl; og
8) piperidyl-, morfolinyl- eller paperazinylgruppe som
valgfritt er substituert med en eller to grupper, hver utvalgt fra radikalene (Ci-C6)alkyl, benzhydryl, benzyloksykarbonyl og piperidino;
for å oppnå forbindelsene med formel Ia:
hvor Ri, R2, R'3 Ri, R5, Re, R7/ Re og A er som definert over: ♦ forbindelser med formelen Ia hvor R'3 inkluderer, som substituent, minst en benzyloksygruppe, det vil si forbindelser som korresponderer mer spesielt med formelen I'a:
hvor :
Ri/ R2/ R4/ R5/ R6/ R7/ R8 og A er som definert over og R''3 representerer: a) en (C3-C8) cykloalkylgruppe, eller en (Ci-C20)alkylgruppe i en rett eller forgrenet kjede, hver av disse gruppene er substituert med fra 1 til 3 benzyloksykarbonylradikaler;
P) pyridyl;
Y) en amingruppe som er mono- eller dissubstituert med en eller to substituenter utvalgt fra radikalene: a) (C1-C12) alkyl som hver er substituert med en eller to benzyloksykarbonylradikaler, b) fenyl;
5) en piperidyl-, morfolinyl- eller piperazinylgruppe
som er substituert med en eller to benzyloksykarbonylradikaler,
behandles med hydrogen eller med en hydrogendonor (slik som for eksempel cykloheksen) for å oppnå de tilsvarende forbindelser hvor hvilken som helst benzyloksykarbonylsubsti-
tuent i utgangsmaterialet med formel I'a har blitt byttet med en karboksyradikal, for å oppnå forbindelsene med formel Ib:
hvor:
Ri f R2f R4f R5/ R6/ R7f R8 og A er som definert over og R'''3 representerer: a) en (C3-Cs) cykloalkylgruppe, eller en (Ci-C2o) alkylgruppe i en rett eller forgrenet kjede, hver av disse gruppene er substituert med fra 1-3 karboksyradikaler, P) pyridyl; y) en amingruppe som er mono- eller dissubstituert med en eller to substituenter utvalgt fra radikalene: a) (C1-C12) alkyl som hver er substituert med en eller to karboksyradikaler, b) fenyl; 5) en piperidyl-, morfolinyl- eller piperazinylgruppe.
Totaliteten av forbindelsene med formel Ia og Ib danner totaliteten av forbindelsene med formel I.
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte for fremstilling av: - forbindelser med formel I hvor resten av R3 er begrenset til en (C1-C20) alkylradikal som er substituert med et karboksyradikal, det vil si: - forbindelser som tilsvarer mer spesielt til formel I' (i seg selv inkludert i formel Ib):
hvor:
.Ri, R2, R4, R5, R6/ R7, R8 og A er som definert over, og .R' representerer et (C1-C20) alkylradikal som er substituert med et karboksyradikal,
karakterisert ved at
- forbindelser med formel 1<11>:
hvor:
• Ri/ R2/ R4/ R5/ R6/ R7/ R8 og A er som definert over, og .R'<1> representerer et (Ci-C20)alkylradikal som er substituert med et benzyloksyradikal, behandles med hydrogen eller med en hydrogendonor (slik som for eksempel cykloheksen).
En rekke forbindelser med formel I' kan oppnås ved å reagere en forbindelse med formel II med et cyklisk anhydrid med formel:
hvor T representerer en mettet hydrokarbonkjede som har fra to til ti karbonatomer som valgfritt er substituert med en eller to (C1-C5) alkylradikaler.
Denne fremgangsmåten er også en del av oppfinnelsen.
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte for fremstilling av: - forbindelser med formel I hvor betydningen av R3 er begrenset til en amingruppe som er monosubstituert med enten: et (C1-C12)alkylradikal som er usubstituert eller substituert med en eller to substituenter utvalgt fra radikalene (C1-C6)alkoksy-karbonyl og benzyloksykarbonyl, eller fenyl, det vil si forbindelse som tilsvarer mer spesielt formel I''<1> (i seg selv inkludert i formel Ia):
hvor:
.Ri, R2, R4, R5, Re, R7, Re og A er som definert over, og •R111 representerer en amingruppe som er monosubstituert med enten et (C1-C12) alkylradikal som er usubstituert eller substituert med en eller to substituenter utvalgt fra radikalene (Ci-C6)alkoksy-karbonyl og benzyloksykarbonyl, eller fenyl
karakterisert ved:
- en forbindelse med formel II definert over, reageres med
- et isocyanat med formel IV:
hvor:
.R9 representerer enten:
et (C1-C12) alkylradikal som er usubstituert eller substituert med en eller to substituenter utvalgt fra radikalene (C1-C6)alkoksy-karbonyl og benzyloksykarbonyl, eller fenyl
Det er spesielt fordelaktig å reagere forbindelser med formlene Illa, Ille og IV med en forbindelse med formel II, valgfritt i nærvær av en akseptor for protonet dannet under reaksjonen, i et løsningsmiddel, slik som for eksempel tetrahydrofuran, dioksan, diklormetan, diklorbenzen, dimetylformamid eller pyridin, ved en temperatur på fra 20-80°C. Som akseptor kan benyttes for eksempel et alkalimetallkar-bonat, slik som kaliumkarbonat, et tertieramin, slik som trietylamin, dimetylaminpyridin (DMAP) eller 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-ene(DBU).
Reaksjonen av forbindelsene med formel II med forbindelsene med formel Illb er passende utført i nærvær av et koblings-agent, slik som dicykloheksylkarbodiimid valgfritt i nærvær av 1-hydroksybenzotriazol, l-etyl-3-(3-dimetylaminpropyl)-carbodiimid eller 1,1-karbonyldiimidazol, i et aprotisk lø-semiddel, slik som tetrahydrofuran eller dimetylformamid.
Reaksjonen av forbindelsen med formel I'a med hydrogen eller med en hydrogendonor, slik som cykloheksen, er fordelaktig utført i et løsemiddel slik som vann, etanol eller dimetylformamid, i nærvær av en hydrogeneringskatalysator liksom palladium på karbon eller palladium hydroksid, under et trykk på fra lxl0<5>Pa til 5xl0<5>Pa, ved en temperatur på fra 20-80°C.
Forbindelser med formel II brukt som startmaterialer er enten beskrevet i patentspesifikasjonene EP 0 591 058 Ai, eller fremstilt fra kjente produkter beskrevet i patentspesi-fikasjon EP 0 591 058 Ai for fremstilling av analoge produkter .
De andre forbindelsene brukt som startmaterialer er enten kommersielle produkter eller produkter som kan fremstilles fra kjente substanser i overensstemmelse med konvensjonelle metoder for organisk syntese allerede beskrevet i littera-turen.
Forbindelsene med formel I gir salter med fysiologisk tole-rerbare syrer og baser, saltene er som sådan inkludert i den foreliggende oppfinnelsen.
Forbindelsene med formel I gir også N-oksidforbindelser, også inkludert i den foreliggende oppfinnelsen.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelsen har svært verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt en utmerket in vitro cytoksisitet og en in vivo antitumoraktivitet som er overlegen dem av tidligere kjente forbindelser, som i tillegg til det faktum at de er spesielt godt tolererte, gjør dem i stand til å bli brukt terapeutisk som anti-tumor-midler.
Spesielt verdifulle og spesielt representative for oppfinnelsen er forbindelsen med formel I hvor: -Ri og R2 hver representerer et metylradikal; -R3 representerer et karboksyalkylradikal hvor alkylenheten inneholder fra en til åtte karbonatomer i en rett eller forgrenet kjede; -R4 og R5/ som kan være like eller forskjellige, hver representerer et hydrogenatom eller metylradikal; -R6 representerer et hydrogenatom;
-R7 og R8 representerer hver et metylradikal, og
-A representerer -(CH2)2- eller (CH2)3,-
deres N-oksider, og farmasøytisk akseptable tilleggssalter derav med en syre eller base.
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske sammensetninger som aktive ingredienser minst en forbindelse av den foreliggende oppfinnelsen blandet med eller asso-siert med en eller flere farmasøytiske eksipienter eller inerte ikke-toksiske bærerstoffer.
De farmasøytiske sammensetningene er generelt i enhetsdose-former egnet for oral, rektal eller parenteral administra-sjon, spesielt tabletter, drops, gelatinkapsler, stikkpil-ler og injiserbare eller drikkbare løsninger.
Doseringen varierer i overensstemmelse med pasientens alder og vekt, administrasjonsform, den terapeutiske indikasjo-nens natur og assosierte behandlinger, og strekker seg fra 0,1 til 400 mg daglig, administrert i en eller flere doser.
De følgende eksemplene illustrerer den foreliggende oppfinnelsen. Smeltepunktene ble bestemt ved å bruke en Kofler-plate (K) eller en kapillærtube (kap.).Silikaen som ble brukt for å rense, er Amicons silika (0,035-0,07 mm). Tryk-ket som ble benyttet, er IO<5> Pa.
Eksempel 1
1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-tetradekanoyloksy-6H-pyrido-[4,3-b]karbazol
2 g 1-[(2-dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-hydroksy-6H-pyrido[4,3-b]- karbazol løses i 60 ml pyridin. Blandingen avkjøles til 5°C og 4,67 g myristinsyreanhydrid introduseres over en periode på tre minutter. Blandingen røres ved 5°C i to timer og deretter ved romtemperatur i 16 timer, og konsentreres til tørrhet ved en temperatur på mindre enn 40°C. Residuet kromatograferes på 150g silika ved å bruke en blanding av diklormetan og metanol som eluent. 2,4g av det ønskede produktet oppnås, smeltepunkt (K): 98°C.
Eksemplene 2 til 10
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 1, ble forbindelsene i de følgende eksemplene fremstilt: 2) 1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-acetoksy-6H-pyrido-[4,3-b]karbazol, s.m.p.(K): 166°C. 3) 1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-(4-karboksybutanoyloksy)-6H-pyrido[4,3-b]karbazol dihydroklorid, s.m.p.(kap):190-200°C. 4 ) 1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-(5-karboksypentanoyloksy)-ll-metyl-6H-pyrido[4,3-b]karbazol dihydroklorid, s.m.p.(kap.): 180°C (dekomponering). 5) 1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-(6-karboksyheksanoyloksy)-6H-pyrido[4, 3-b]karbazol dihydroklorid, s.m.p.: 190-196°C. 6) 1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-(7-karboksyheptanoyloksy)-6H-pyrido[4, 3-b]karbazol dihydroklorid, s.m.p.(kap): 210-215°C. 7) 1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-(4-karboksy-3,3-dimetyl-butanoyloksy)-6H-pyrido[4,3-b]karbazol dihydroklorid, s.m.p.(kap):190°C (dekomponering). 8) 1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6,10-trimetyl-9-(5-karboksypentanoyloksy)-6H-pyrido[4,3-b]karbazol dihydroklorid, s.m.p.(kap):215-225°C. 9) 1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6,ll-trimetyl-9-(5-karboksypentanoyloksy)-6H-pyrido[4,3-b]karbazol dihydroklorid, s.m.p.(kap): 185-195°C. 10) l-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-(4-karboksy-3-metylbutanoyloksy)-6H-pyrido[4,3-b]karbazol, s.m.p.(kap):170-175°C. Eksempel 11 (R,S)-1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-( trans- fenylcyklopropylkarboksy)-6H-pyrido[4,3-b]karbazol 1 g 1-[(2-dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-hydroksy-6H-pyrido[4,3-b]-karbazol og 0,29 g trietylamin løses i 50ml tetrahydrofuran. Blandingen avkjøles til 5°C og, over en periode på 15 minutter, introduseres 0,53 g (R,S)-trans-2-fenylcyklopropylkarboksylsyreklorid løst i 5ml tetrahydrfuran. Blandingen røres ved 5°C i en time og deretter ved romtemperatur i 20 timer, og konsentreres til tørrhet. Residuet tas opp i diklormetan, vaskes med vann,
tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørrhet. Kromatografi utføres på 70 g silika ved å bruke en blanding av diklormetan og metanol (90:10) som eluent. 0,9 g av det ønskede produktet oppnås, s.m.p.(kap): 176-178°C.
Eksemplene 12 til 15
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 11, ble forbindelsene i de følgende eksemplene fremstilt: 12) 1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-(4-metoksykarbonylbutanoyloksy)-6H-pyrido[4,3-b]karbazol,s.m.p.(kap): 120-122°C. 13) 1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-(2-fenylacetonksy)-6H-pyrido[4,3-b]karbazol,s.m.p.(kap):84-86°C. 14) 1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-nonanoyloksy-6H-pyrido[4,3-b]karbazol,s.m.p.(kap):122-125°C. 15) 1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-[3-etoksypropanoyloksy]-6H-pyrido[4,3-b]karbazol,s.m.p.(kap): 116-118°C. Eksempel 16 1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-[3-benzyloksykarbonylpropanoyloksy]-6H-pyrido[4,3-b]karbazol
4,5 g ravsyrebenzyl monoester, 4,95 g dicykloheksylkarbodiimid, 2,85 g 1-hydroksybenzotriazol og 240 ml dimetylformamid røres i 4 timer ved romtemperatur. 3 g l-[(2-dimetylamin- etyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-hydroksy-6H-pyrido[4,3-b]karbazol tilsettes og blandingen røres ved romtemperatur i 16 timer og konsentreres til tørrhet. Residuet tas opp i diklormetan, vaskes med en mettet natrium-hydrogenkarbonatløsning, tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørrhet. Residuet kromatograferes på 280 g
silika ved å bruke en blanding av toluen, etanol og trietylamin (90:10:0,5) som eluent. De ønskede fraksjoner konsentreres til tørrhet, og residuet tas opp i etanol og konsentreres til tørrhet igjen. Residuet tas opp i eter, sugfiltreres og tørkes ved 60°C under 13,328 Pa. 3,3 g av det ønskede produktet ble oppnådd, s.m.p.(kap):174-176°C.
Eksemplene 17 og 18
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 16, ble forbindelsene i de følgende eksemplene fremstilt: 17) 1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl] -5, 6-dimetyl-9-(5-benzyloksykarbonylpentanoyloksy)-6H-pyrido[4,3-b]karbazol, s.m.p.(kap): 88-90°C. 18) (R,S)-{[1-(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-6H-pyrido[4,3-b]karbazol-9-yl}ester av 5-[di[1,2]tiolan-3-yl]pentansyre, s.m.p.(kap):140-142°C. Eksempel 19 1-[(2-dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-acetoksy-6H-pyrido[4,3-b]karbazol N-oksiddihydroklorid
Reaksjonen av 1-[(2-dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-acetoksy-6H-pyrido-[4,3-b]karbazol med 3-klorperoksybensosyre i diklormetan ved romtemperatur resul-terte i det ønskede produktet, s.m.p.(kap): 120°C (dekomponering) .
Eksempel 20
1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-(4-piperidinopiperidinokarbonyloksy)-6H-pyrido[4,3-b]karbazol
1,6 g 1-[(2-dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-hydroksy-6H-pyrido[4,3-b]karbazol og 1,5 g av 4-piperidono-piperidin N-klorformat røres i 80 ml pyridin røres i 16 timer. Blandingen konsentreres til tørrhet, og residuet tas opp i diklormetan, vaskes med 10% natriumhydrogenkarbonat-løsning, tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørrhet. Dioksan tilsettes og blandingen konsentreres til
tørrhet igjen for å fjerne residual pyridin. Findeling ut-føres i en blanding av etylacetat og eter. Sugfiltrering utføres, etterfulgt av vasking med eter og tørking ved 50°C under 66 Pa. 2,3 g av det ønskede produktet oppnås, s.m.p.(kap): 190-200°C.
Eksempel 21 til 27
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 20, ble forbindelsene i de følgende eksemplene fremstilt: 21) 1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-(N-metyldodesylaminkarbonyloksy)-6H-pyrido[4,3-b]karbazol, s.m.p.(kap):90-93°C. 22) 1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-(N-fenyl-N-metylamin-karbonyloksy)-6H-pyrido[4,3-b]karbazol, s.m.p.(kap):125-128°C. 23) 1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-dimetylaminkarbonyloksy-6H-pyrido[4,3-b]karbazol, s.m.p. (kap):188-190°C. 24) 1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-morfolinokarbonyloksy-6H-pyrido[4,3-b]karbazol, s.m.p.(kap):190-192°C. 25) 1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-[(4-benzhydrylpiperazin-l-yl)karbonyloksy]-6H-pyrido[4,3-b]karbazol, s.m.p.(kap): 135-138°C. 26) 1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-(4-metylpiperazinokarbonyloksy)-6H-pyrido[4,3-b]karbazol, s.m.p.(kap):134-137°C. 27) 1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-(4-benzyloksykarbonylpiperazinokarbonyloksy)-6H-pyrido[4,3-b]karbazol, s.m.p.(kap):186-188°C. Eksempel 28 1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-(docesylaminkarbonyloksy)-6H-pyrido[4, 3-b]karbazol
3,8 g av 1-[(2-dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-hydroksy-6H-pyrido-[4,3-b]karbazol, 3,2 g n-dodekylisocyanat og 0,05 g 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en røres i 50 ml pyridin ved 50°C i 16 timer. Blandingen konsentreres til tørrhet, dioksan tilsettes, og konsentre-ring til tørrhet utføres igjen. Kromatografi utføres på 480 g silika ved å bruke diklormetan, metanol og ammoniakk (95:5:0,5) som eluent. Produktet som oppnås røres i eter, sugfiltreres og tørkes ved 50°C under 66Pa. 3,9 g av det ønskede produktet oppnås, s.m.p.(kap): 162-164°C.
Eksemplene 29 til 31
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 28, ble forbindelsene i de følgende eksemplene fremstilt: 29) 1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-[(2-etoksykarbonyletyl)-aminkarbonyloksy]-6H-pyrido[4, 3-b]karbazol, s.m.p.(kap): 120°C (dekomponering). 30) 1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-[(3-benzyloksykarbonylpropyl)aminkarbonyloksy]-6H-pyrido[4,3-b]karbazol, s.m.p.(kap):125-128°C. 31) 1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9- [ (2-benzyloksykarbonyletyl)aminkarbonyloksy]-6H-pyrido[4,3-b]karbazol, s.m.p.(kap): 112-114°C. Eksempel 32 1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-(5-karboksypentanoyloksy)-6H-pyrido[4,3-b]karbazol 2 g av 1-[(2-dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5, 6-dimetyl-9-(5-benzyloksykarbonylpentan-oyloksy)-6H-pyrido[4,3-b]karbazol løst i 600 ml metanol, hydrogeneres i nærvær av 0,2 g palladium på bariumsulfat i 36 timer under 3,5xl0<5>Pa med hydrogen ved romtemperatur. Katalysatoren fjernes ved filtrering og filtratet konsentreres til tørrhet. Residuet tas opp i etanol og konsentreres nesten til tørrhet, og di-etyleter tilsettes. Presipitatet sugfiltreres og tørkes ved 4 0°C under 133Pa. 1,9 g av det ønskede produktet ble oppnådd, s.m.p.(Kap): 88-90°C.
Eksemplene 33- 36
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 32, ble forbindelsene i de følgende eksemplene fremstilt: 33) 1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-[(2-karboksyetylamin)-karbonyloksy]-6H-pyrido[4, 3-b]karbazol, s.m.p.(kap)195-198°C. 34) l-t(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5, 6-dimetyl-9-[(3-karboksypropylamin)-karbonyloksy]-6H-pyrido[4,3-b] karbazol, s.m.p.(kap): 174-177°C. 35) 1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5, 6-dimetyl-9-(5-karboksy-2,2,5,5-tetrametyl-pentanoyloksy)-6H-pyrido[4,3-b]karbazol, s.m.p.(kap): 191-193°C. 36) 1-[(3-Dimetylaminpropyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-[(4-karboksybutanoyloksy)-6H-pyrido[4, 3-b]karbazol, s.m.p.(kap): 222-228°C. Eksempel 37 1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5, 6-dimetyl-9-(piperazinokarbonyloksy-6H-pyrido[4, 3-b] karbazol 2,6 g 1-[(2-dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-[(4-benzyloksykarbonylpiperazino)karbonyloksy]-6H-pyrido[4,3-b]karbazol, 5 ml cykloheksen og 1 g 10% palladium på kull i 2 60 ml metanol reflukseres i 4 5 minutter. Katalysatoren fjernes ved filtrering, og filtratet konsentreres til tørrhet. Residuet kromatograferes på silikagel ved å bruke en blanding av diklormetan, metanol og ammoniakk (85:15:1) som eluent. Produktet som oppnås, vaskes med die-tyleter og etanol for å gi 1,6 g av det ønskede produktet, s.m.p.(kap):230-234°C. Eksempel 38 1-[(2-Dimetylaminetyl)aminkarbonyl] -5,6-dimetyl-9-(pyrid-3-ylkarbonyloksy)-6H-pyrido[4,3-b]karbazol.
En blanding inneholdende 3 g 1-[(2-dimetylaminetyl)amin-karbonyl] -5,6-dimetyl-9-hydroksy-6H-pyrido[4,3-b]karbazol, 1,5 g nikotinsyre, 3,7 g dicykloheksylkarbodiimid og 1,5 g dimetylaminpyridin løst i 100 ml pyridin, røres i romtemperatur i 16 timer. På slutten av de 16 timene tilsettes yt-terligere 2 g dicykloheksylkarbodiimid og 0,75 g nikotinsyre, og blandingen røres videre i 24 timer og konsentreres til tørrhet. Residuet tas opp i diklormetan og vaskes med natriumhydrogenkarbonat, og diklormetanfasen konsentreres for å fjerne ved filtrering så mye som mulig av dicyklohek-sylureaen som ble dannet, og filtratet konsentreres til tørrhet. Residuet kromatograferes på silika ved å bruke en blanding av toluen, etanol og trietylamin (100:10:05) som eluent. 3,5 g av det ønskede produktet oppnås, s.m.p.(kap): 190-192°C.
Eksempel 39: FARMAKOLOGISK STUDIUM
A/ In vitro aktivitet: cytotoksisitet
Fire cellelinjer ble brukt:
- 1 museleukemi P388,
- 1 muselungekarsinom, Lewis Lunge Carcinom (LLC),
- 1 human epidermoid karsinom, KB-3-1,
- den tilsvarende resistente linjen, KB-A1, multi-legemiddelresistansen, hvilken ble indusert med adriamycin
(ADR).
Cellene dyrkes i fullstendige RPMI 1640 kulturmedium inneholdende 10% føtalt kalveserum, 2 mM glutamin, 50 enhe-ter/ml penicillin, 50 |xg/ml streptomycin og 10 mM Hepes, pH=7,4.
Cellene distribueres på mikroplater og eksponeres for de cytotoksiske forbindelsene. Cellene innkuberes deretter i to dager (P388) eller 4 dager (LLC,KB-Al,KB-3-1). Antall levedyktige celler kvantifiseres deretter med en kolorimet-risk analyse, mikrokultur tetrazolinanalyse (Carmichael j., DeGraff W.G., Gazdar A.F., Minna J.D. og Mitchell J.R., "Evaluation of a tetrazolium-based semiautomated colori-metric assay: assessment of chemosensitivity testing," Can-cer Res., 47, 936-942, 1987) .
Resultatene uttrykkes i IC50, som er den cytotoksiske kon-sentrasjonen som inhiberer formeringen av behandlede celler med 50%. Resultatene som ble oppnådd for linjene benyttet, er gitt i tabell 1.
For eksempel er det under listet resultater som ble oppnådd med forbindelsene i eksempel 2, 3 og 32, hvilke er spesielt representative for oppfinnelsen, og adriamycin (ADR) som referanseprodukt.
Cytotoksisiteten til de tre testforbindelsene er av samme størrelsesorden som den til adriamycin på de sensitive linjene. På linjen KB-A1, hvilken er adriamycinresistent, er
de tre testforbindelsene fra 7 til 9 ganger mer aktive enn adriamycin. Disse forbindelsene kan derfor brukes med suk-sess mot tumorer som er adriamycinresistente og som utøver den multilegemiddelresistente fenotypen.
B / In vivo aktivitet:
1/ Atitumoraktivitet av forbindelsene på leukemi P388
Linjen P388 (museleukemi) ble levert av "the National Can-cer Institute (Fredrick, USA). Tumorcellene (IO<6> celler) ble injisert på dag 0 inn i det peritonale hulrommet på en hunn BDF1 mus (Iffa-Credo, France) som veide fra 18-20 g (gruppe på 6 eller 7 dyr).
Produktene ble introdusert intravenøst, ved dosene som indikert, på dag 1 eller dagene 1,5 og 9.
Antitumoraktiviteten uttrykkes i % T/C:
Antall dyr som overlever 60 dager (langtidsoverlevelse) blir indikert.
Eksemplene i tabell 2 gir resultatene som blir oppnådd med forbindelsen i eksempel 32 hvilken er spesielt representativ for oppfinnelsen.
En studie av denne tabellen viser at:
- administrert i.v. på Dl, er forbindelsen fra eksempel 32 aktiv ved fra 20 til 320 mg/kg og kurerer 4 av 7 mus ved 240 mg/kg og 6 av 7 mus ved 320 mg/kg. - administrert i.v. på dagene 1,5 og 9, er forbindelsen fra eksempel 32 aktiv fra 10-160 mg/kg og kurerer 6 av 7 mus ved 80 og 160 mg/kg. - Forbindelsen fra eksempel 32, selv når den er administrert i svært høye doser, er vel tolerert og induserer ver-ken signifikante vekttap eller for tidlig død. Således ut-øver den: svært lav generell toksisitet og en eksellent terapeutisk indeks.
2/ Antitumoraktivitet av forbindelsene i en ortotopisk mo-dell av humant lungekarsinom NCI- H460 implantert intraplev-ralt
Linjen NCI-H460, hvilken stammer fra et humant lungekarsinom av typen "ikke liten celle" ble levert fra "the Ame-rican Type Culture Collection (Frederick, USA). Cellene dyrkes in vitro i fullstendig RPMI 1640 medium i Falcon flasker. På implantasjonsdagen, separeres cellene ved å bruke trypsin, sentrifugeres og suspenderes i fullstendig dyrkningsmedium. Cellene implanteres deretter i det pleura-le hulrommet på hunn-naken Balb/C mus (IO<6> celler per mus). Produktene administreres i.v. til grupper på 6 dyr på dagene 7 og 14 ved dosene indikert. Antitumoraktiviteten uttrykkes i % T/C som definert over.
Tabell 3 gir resultatene oppnådd med forbindelsen i eksempel 3 av den foreliggende søknaden (spesielt representativ for oppfinnelsen) og ved de nærmeste forbindelsene som er tidligere kjent som referanseprodukter.
En studie av tabellen viser at referanseproduktet er aktivt fra 40 til 80 mg/kg, dosen på 113 mg/kg er toksisk. Forbindelsen fra eksempel 3 er aktiv og svært godt tolerert, til og med på en kraftig dose: administrert to ganger med 160 mg/kg, øker overlevelsen på dyrene med 81 %. Den terapeutiske indeksen av forbindelsen fra eksempel 3 er derfor eksellent.

Claims (11)

1. Forbindelser karakterisert ved formel I: hvor: Ri representerer et alkylradikal som har fra 1 til 6 kar bonatomer i en rett eller forgrenet kjede; R2, R5 og R6, som kan være like eller ulike, hver represen terer et hydrogenatom eller et alkylradikal som har fra 1 til 6 karbonatomer i en rett eller forgrenet kjede; R3 representerer: B) en (C3-C8) cykloalkylgruppe, eller en (C1-C20) alkyl-gruppe, hver av disse er en rett eller forgrenet kjede, og hver av gruppene er usubstituert eller substituert med fra 1 til 3 grupper utvalgt fra radikalene: a) (Ci-C6) alkoksy; b) karboksy, (C1-C6)alkoksy-karbonyl og benzyloksykarbonyl; c) fenyl; C) pyridyl; D) en amingruppe som er mono- eller disubstituert med en eller to substituenter utvalgt fra radikalene: a) (C1-C12)alkyl som hver er usubstituert eller substituert med en eller to substituenter, hver utvalgt fra radikalene : karboksy, (C1-C6) alkoksy-karbonyl og benzyloksykarbonyl, eller b) fenyl; E) en piperidyl-, morfolinyl- eller piperazinylgruppe som valgfritt er substituert med en eller to grupper, hver utvalgt fra radikalene (C1-C6)alkyl, benzyhydryl, benzyloksykarbonyl og piperidino; R4 representerer: - et hydrogenatom, - et (C1-C6)alkylradikal i en rett eller forgrenet kjede, R7 og Re, som kan være like eller forskjellige, hver repre senterer (Ci-C6) alkyl, hver i en rett eller forgrenet kjede, og A representerer en lineær eller forgrenet mettet hydro karbonkjede som har fra 1 til 10 karbonatomer; og N-oksider, og farmasøytisk akseptable addisjonssalter derav med en syre eller base.
2. Forbindelser i følge krav 1, karakterisert ved at -Ri og R2, hver representerer et metylradikal; -R3 representerer en karboksyalkylgruppe hvor alkylenheten inneholder fra 1 til 8 karbonatomer i en rett eller forgrenet kjede; -R4 og R5, som kan være like eller forskjellige, hver representerer et hydrogenatom eller et metylradikal; -R6 representerer et hydrogenatom; -R7 og R8, hver representerer et metylradikal, og -A representerer -(CH2)2- eller -(CH2)3-; og N-oksider, og farmasøytisk akseptable addisjonssalter derav med en syre eller base.
3. Forbindelse i følge krav 1 og 2, karakterisert ved at den er 1-[ (2-dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-acetoksy-6H-pyrido[4,3-b]karbazol.
4. Forbindelse i følge krav 1 og 2, karakterisert ved at den er 1-[(2-dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-(4-karboksy-butanoyloksy)-6H-pyrido[4,3-b]karbazol dihydroklorid.
5. Forbindelse i følge krav 1 og 2, karakterisert ved at den er 1-[(2-dimetylaminetyl)aminkarbonyl]-5,6,ll-trimetyl-9-(5-karboksypentanoyloksy)-6H-pyrido[4,3-b]karbazol dihydroklorid.
6. Forbindelse i følge krav 1 og 2, karakterisert ved at den er 1[(2-dimetyl-aminetyl) aminkarbonyl]-5,6-dimetyl-9-(5-karboksypentanoyl-oksy)-6H-pyrido[4,3-b]karbazol.
7. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser i følge krav 1, karakterisert ved at: ♦ en forbindelse med formel II: hvor: Ri/ R2/ R4/ Rs> R6/ R7/ R8 og A er som definert i krav 1, esterifiseres ved å bruke en forbindelse utvalgt fra de som tilsvarer formlene: hvor: X representerer et labilt atom eller gruppe, og R'3 representerer; a) en (C3-C8) cykloalkylgruppe eller en (Ci-C2o) alkyl, hver av dem er i en rett eller forgrenet kjede, og hver av gruppene er usubstituerte eller substituerte med fra 1 til 3 grupper utvalgt fra radikalene: a) (Ci-C6) alkoksy; b) (C1-C6) alkoksy-karbonyl og benzyloksykarbonyl; og c) fenyl; P) pyridyl; Y) en amingruppe som er mono- eller disubstituert med to substituenter hver utvalgt fra radikalene: a) (C1-C12) alkyl som hver er usubstituert eller substituert med en eller to substituenter, hver utvalgt fra radikalene: (Ci-C6)alkoksy-karbonyl og benzyloksykarbonyl, og b) fenyl; og 6) en piperidyl-, morfolinyl- eller piperazinylgruppe som valgfritt er substituert med en eller to grupper, hver utvalgt fra radikalene (Ci-C6) alkyl, benzhydryl, benzyloksykarbonyl og piperidino; for å oppnå forbindelsene med formel Ia: hvor Rlf R2, R'3 R4, R5, Re/ R7, Re og A er som definert over: ♦ forbindelser med formel Ia hvor R'3 inkluderer som substituent minst en benzyloksygruppe, det vil si forbindelser som tilsvarer mer spesielt formel I'a: hvor : Ri, R2, R4, R5, R6/ R7/ R8 og A er som definert over og R<1>'3 representerer: a) en (C3-C8) cykloalkylgruppe, eller en (C1-C20) alkyl-gruppe i en rett eller forgrenet kjede, hver av disse gruppene er substituert med fra 1 til 3 benzyloksykarbonyl radi kale r ; P) pyridyl; y) en amingruppe som er mono- eller disubstituert med en eller to substituenter, utvalgt fra radikalene: a) (C1-C12) alkyl som hver er substituert med en eller to benzyloksykarbonylradikaler, b) fenyl; 8) en piperidyl-, morfolinyl- eller piperazinylgruppe som er substituert med 1 eller 2 benzyloksykarbonylradikaler, behandles med hydrogen eller med en hydrogendonor for å oppnå de tilsvarende forbindelsene hvori hvilken som helst benzyloksykarbonylsubstituent i utgangsmaterialet med formel I'a har blitt erstattet med et karboksyradikal, det vil si for å oppnå forbindelser med formel Ib: hvor: Ri/ R2/ R«/ R5/ R6/ R?/ R8 og A er som definert over og R<11>^ representerer: a) en (C3-C8) cykloalkylgruppe, eller en (C1-C20) alkyl-gruppe i en rett eller forgrenet kjede, hver av disse gruppene er substituerte med fra 1 til 3 karboksyradikaler, P) pyridyl; y)en amingruppe som er mono- eller disubstituert med en eller to substituenter utvalgt fra radikalene: a) (C1-C12)alkyl som er hver substituert med en eller to karboksyradikaler, b) fenyl; 8) en piperidyl-, morfolinyl- eller piperazinylgruppe.
8. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser i følge krav 1 som tilsvarer mer spesielt til formel I': hvor: Ri/ R2/ R«/ R5/ R6/ R7/ R8 og A er som definert i krav 1 og R' representerer et (C1-C20) alkylradikal som er substituert med et karboksyradikal,karakterisert ved at enten - forbindelser med formel 1<1>': hvor: Ri, R2, R4, R5, R6/ R7/ R8 og A er som definert over, og R'1 representerer et (C1-C20)alkylradikal som er substituert med et benzyloksyradikal, behandles med hydrogen eller med en hydrogendonor, eller - en forbindelse med formel II som definert i krav 7 reageres med et cyklisk anhydrid av formel: hvor T representerer en mettet hydrokarbonkjede som har fra 2-10 karbonatomer som valgfritt er substituert med 1 eller 2 alkylradikaler som har fra 1 til 5 karbonatomer.
9. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser i følge krav 1 som tilsvarer mer spesielt formel I'<1>': hvor: Ri, R2, R4, R5, Re/ R7, Rs og A er som definert i krav 1, og R<111> representerer en amingruppe som er monosubstituert med enten: et (C1-C12)alkylradikal som er usubstituert eller substituert med 1 eller 2 substituenter utvalgt fra radikalene (Ci-C6)alkoksy-karbonyl og benzyloksykarbonyl, eller fenyl, karakterisert ved at: - en forbindelse med formel II definert i krav 7 reageres med - et isocyanat med formel IV: hvor: R9 representerer enten: et (C1-C12)alkylradikal som er usubstituert eller substituert med en eller to substituenter utvalgt fra radikalene (Ci-C6) alkoksy-karbonyl og benzyloksykarbonyl, eller fenyl.
10. Farmasøytiske sammensetninger, for bruk som antitumor-midler, karakterisert ved at de består av som aktive ingredienser minst en forbindelse i følge hvilken som helst av kravene i 1-6, blandet med eller i assosiasjon med en eller flere eksipienter eller inerte ikke-toksiske bærere.
11. Anvendelse av en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1-6 for fremstilling av et medika-ment som er effektivt i cancerterapi.
NO976106A 1996-12-30 1997-12-29 Nye elliptikinforbindelser, fremgangsmåte for deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem NO309655B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9616165A FR2757859B1 (fr) 1996-12-30 1996-12-30 Nouveaux derives d'ellipticine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO976106D0 NO976106D0 (no) 1997-12-29
NO976106L NO976106L (no) 1998-07-01
NO309655B1 true NO309655B1 (no) 2001-03-05

Family

ID=9499261

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO976106A NO309655B1 (no) 1996-12-30 1997-12-29 Nye elliptikinforbindelser, fremgangsmåte for deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6162811A (no)
EP (1) EP0850940B1 (no)
JP (1) JPH10195074A (no)
AT (1) ATE201208T1 (no)
AU (1) AU736292B2 (no)
BR (1) BR9706497A (no)
CA (1) CA2227506A1 (no)
DE (1) DE69704840T2 (no)
DK (1) DK0850940T3 (no)
ES (1) ES2159098T3 (no)
FR (1) FR2757859B1 (no)
GR (1) GR3036245T3 (no)
HU (1) HUP9702542A3 (no)
NO (1) NO309655B1 (no)
NZ (1) NZ329510A (no)
PL (1) PL324069A1 (no)
PT (1) PT850940E (no)
ZA (1) ZA9711709B (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6562995B1 (en) * 2000-12-21 2003-05-13 Beacon Laboratories, Inc. Delta dicarbonyl compounds and methods for using the same
FR2859474B1 (fr) * 2003-09-04 2006-01-13 Centre Nat Rech Scient Utilisation de composes derives d'indole pour la preparation d'un medicament utile pour le traitement de maladies genetiques resultant de l'alteration des processus d'epissage

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3933827A (en) * 1974-10-29 1976-01-20 Hoffmann-La Roche Inc. 9-Acyloxy-5,11-dimethyl-6H-pyrido[4,3-B]carbazoles
FR2696465B1 (fr) * 1992-10-02 1994-12-23 Adir Nouveaux dérivés d'ellipticine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
AU666416B2 (en) * 1993-01-29 1996-02-08 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Ellipticine derivative and process for preparing the same

Also Published As

Publication number Publication date
GR3036245T3 (en) 2001-10-31
ATE201208T1 (de) 2001-06-15
ES2159098T3 (es) 2001-09-16
JPH10195074A (ja) 1998-07-28
HU9702542D0 (en) 1998-03-02
AU736292B2 (en) 2001-07-26
US6162811A (en) 2000-12-19
CA2227506A1 (fr) 1998-06-30
AU4930597A (en) 1998-07-02
EP0850940B1 (fr) 2001-05-16
NO976106L (no) 1998-07-01
DE69704840D1 (de) 2001-06-21
NZ329510A (en) 1998-10-28
HUP9702542A3 (en) 1998-11-30
DE69704840T2 (de) 2001-12-20
PT850940E (pt) 2001-09-28
ZA9711709B (en) 1998-06-25
FR2757859A1 (fr) 1998-07-03
DK0850940T3 (da) 2001-08-20
EP0850940A1 (fr) 1998-07-01
HUP9702542A2 (hu) 1998-08-28
FR2757859B1 (fr) 1999-01-29
BR9706497A (pt) 1999-05-18
NO976106D0 (no) 1997-12-29
PL324069A1 (en) 1998-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6921101B2 (ja) プロテインキナーゼ阻害剤及びその調製方法と医薬用途
US6608053B2 (en) Fused heteroaryl derivatives
WO2018144605A1 (en) Compounds for the treatment of hepatitis b virus infection
EP2632898A1 (en) Heterocyclic tyrosine kinase inhibitors
KR20220113431A (ko) Mettl3 저해제로서의 폴리헤테로환식 화합물
JP2022522648A (ja) 新規なヘテロトリシクリック誘導体化合物およびその用途
US20210332041A1 (en) Tetrahydropyridopyrimidine derivatives as ahr modulators
CA2208639C (en) Camptothecin derivatives and its manufacturing method
KR20220042344A (ko) 티로신 키나아제 2 활성을 조정하기 위한 헤테로사이클릭 화합물
ES2529205T3 (es) Derivados de pirimidina como inhibidores de mTOR
US10961238B2 (en) Modulators of hedgehog (Hh) signaling pathway
CN116323562A (zh) 一类具有激酶抑制活性的化合物
NO309655B1 (no) Nye elliptikinforbindelser, fremgangsmåte for deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem
CA3050023A1 (en) Compounds
WO2021148628A1 (en) Oxalamide substituted heterocyclic compounds as modulators of the aryl hydrocarbon receptor (ahr)
AU737770B2 (en) New bis-pyrido(4,3-B)carbazole compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2024083237A1 (en) Substituted heteroaryl bicyclic compounds as usp1 inhibitors and the use thereof
JPH10195073A (ja) 新規なエリプチシン化合物類、その製造方法及びそれらを含む製薬学的組成物
JPH06122684A (ja) ピロロインドールジカルボン酸ジエステル誘導体及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees