PT80976B - Process for the preparation of benzimidazole derivatives - Google Patents

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Description

Descrição do objecto do invento que
BEECHAM GROUP, p.l.c., britânica, industrial, com sede em Beecham House, Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9BD, Grã-Bretanha, pretende obter em Portugal para, "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DE RIVADOS BENZIMIDAZOL"
0 presente invento refere-se a um processo para a prepa ração de derivados de benzimidazol, das preparações farmaceu ticas contendo os mesmos, e à sua utilização no tratamento de diversas perturbações.
Sabe-se que certos metabolitos do ácido araquidónico podem produzir efeitos nocivos no homem. Por exemplo, os pro dutos produzidos via lipoxigenação do ácido, por exemplo os leucotrienos, estão implicados na patologia de artrites e inflamações, assim como no sparecimento e na patologia da asma e outras doenças alérgicas. Assim, um composto susceptível de inibir, de modo selectivo, a 5-lipoxigenase e possuin do, ao mesmo tempo, fracos efeitos inibitórios sobre a enzima ciclo-oxigenase, é benéfico, impedindo a formação de mediado res inflamatórios e broncoconstritores ao mesmo tempo que possui fracos efeitos inibitórios sobre as prostaglandinas, no estômago, ou sobre produtos broncodilatadores, da ciclo-oxigenase, por exemplo, prostaciclina.
Além disso, os produtos do trajecto da lipoxigenase podem afectar, de modo adverso, a integridade da mucosa gastro -intestinal. A inibição da actividade da lipoxigenase pode conduzir a uma estimulação da produção de prostaglandina cito-protectora, em particular prostaciclina e Esta ini56.574
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bição pode, assim, ser útil na manutenção ou na estabilidade da integridade da mucosa gastro-intestinal.
Verificou-se, agora, que certos benzimidazóis inibem a enzima 5-lipoxigenase e, consequentemente, o presente invento proporciona um benzimidazol que contem um grupo hidroxi, facultativamente eterificado ou esterificado, na posição 4 e um grupo lipofílico, encontrando-se este último, com van tagem, na posição 2.
Os compostos obtidos pelo processo de acordo com o presente invento têm utilidade no tratamento de estados inflamatórios, por exemplo, reumatismo e artrite, no tratamento profilático da broquite asmática, rinite, febro do feno e eczema alérgico e no tratamento de doenças relacionadas com a perda da integridade gastro-intestinal, por exemplo, úlceras pépticas, erosões da mucosa e gastrite erosiva.
A Patente dos Estados Unidos NS 2663712, DE-OS 1921911 e J.C.S., /”19567 569 descreve certos benzimidazóis; contudo em nenhum destes documentos se faz qualquer sugestão quanto â possibilidade de qualquer um dos compostos descritos possuir qualquer utilidade farmacêutica. Alguns destes composta foram descritos em «J. Pharra. e Pharmacol 1956, 8, 661-5 e relatou-se que não tinham actividade anti-bacteriana signifi cativa.
Mais especificamente, o presente invento proporciona, um processo para a produção de um composto da fórmula geral
-2-
56.574
185.244/rr
ou de um seu sal ou solvato, e.g., hidrato, em R1 representa hidrogénio ou um grupo alquilo inferior,
0
2 11 8 R representa hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou -CR ,
0
x x 11 8
R> representa hidrogénio, um grupo alquilo inferior, ou -CR,
R^ representa hidrogénio.ou um grupo alquilo inferior,
c ,
R^ representa hidrogénio ou um grupo alquilo inferior,
6 *
R representa hidrogénio, um alquilo inferior, um grupo ari- 15
lo substituido ou nao substituido, ou -COOR ,
R^ representa hidrogénio, halogênio ou alquilo inferior,
R® representa um alquilo inferior ou um grupo arilo carbocíclico substituido ou não substituido,
15 *
R representa hidrogénio ou um alquilo inferior
e n é 0 a 8, sendo n 0 quando R^ representar alquilo inferia; como uma substância terapêutica activa.
Quando aqui utilizada com referência a grupos alquilo ou alcoxi, a expressão "inferior” significa que o grupo contém até 6 átomos de carbono, de preferência até 4 átomos de carbono. Radicais alquilo podem ter cadeias lineares ou rami ficadas e podem ser, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo ou ter-butilo.
Na fórmula I, o símbolo
R'
-556.574
185.244/rr
F
significa que Ic pode estar ligado a qualquer um dos átomos de azoto do anel imidazol e que, quando ír representar hidro génio, existe um tautomerismo; ambos os tautómeros se encontram incluidos no âmbito do processo de acordo com o presente invento. Quando R nao representar hidrogénio, os dois compostos serão diferentes devido à assimetria dos substituto tes do anel de benzeno e ambos os compostos se encontram incluidos no âmbito do processo de acordo com o presente inven to
Quando R^ representar um grupo alquilo inferior, é, com
ρ ·ζ
vantagem, um metilo, É preferível que R e R7 representam hi drogénio; quando ambos representarem alquilo inferior, este será, com vantagem, um grupo metilo e quando ambos representarem y
CR8, é vantajoso que R8 represente metilo.
Ê preferível que R^ e R^ representem hidrogénio; quando ambos representarem alquilo inferior, será, com vantagem, meti
lo.
4 5
Quando R e R forem diferentes, pode surgir um estereoisomerismo e dever-se-á entender que o presente invento proporciona todos os isómeros, individualmente e em mistura.
6 8
Quando R e R representarem arilo, o grupo pode ser um grupo carbocíclico, apropriadamente
-4-
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em que cada um dos R^, R^, R^ representa, independentemente,hidrogénio, hidroxi, alcoxi inferior, e.g., metoxi, alqui
lo inferior, e.g., metilo, ou halogénio, de preferência clo12
ro ou bromo, trifluorometilo, nitrilo, nitro, amino, NR ,
13 12 13 *- *
R (em que R e R sao, independentemente, hidrogénio ou
alquilo inferior), -COOH, -GOOR1^,
0 0
-C-R^, ou -O-C-rI^ (em que R^ é alquilo ou arilo inferior), ou em que R? e R estão ligados e representam, em conjunto, metilenodioxi ou alquileno. No caso de um grupo naftilo substituido, o substituinte, ou cada substituinte indepen dentemente se houver mais do que um, pode estar quer no anel ligado quer no anel não ligado.
Como variante, R pode representar um grupo arilo heterocíclico, apropriadamente
-556.574
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em que R^ e R^ têm os significados anteriormente indicados.
g
Quando R representar imidazolilo ou piridilo, o mesmo repre
senta, com vantagem, 1-imidazol ou 5- ou 4-piridilo.
6 15 - 4 5
Quando R representar COOR , então R e R representarão, com vantagem, hidrogénio.
Quando R? representar um halogénio, prefere-se cloro; quando representar um grupo arilo, prefere-se tert-hutilo.
Entre os oompostos de fórmula I existe um grupo de compostos preferidos de fórmula II
em que R1 representa um alquilo inferior, em particular meti lo, grupo, pJ representa hidrogénio ou um alquilo inferior, em particular tert-butilo, grupo, representa um grupo
-6-
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arilo, em particular fenilo, mono, di ou tri-substituido por metoxi ou metilo, e n é 0 a 5, em particular 1.
0 processo de acordo com o presente invento proporciona ainda um composto de fórmula geral III
ou um seu sal ou solvato, em que
R1, R2, R^, rS r^, r^, r?, R8 e R1^ sâo definidos como para
* 2 3
a formula I, desde que, num composto em que R e R represen tem hidrogénio ou alquilo inferior, R^ represente hidrogénio,
alquilo inferior ou arilo carbocíclico, R' represente H ou
1 ~ ,
alquilo e n = 0, R nao represente hidrogénio e que, num com
T 2 6 7 * ""
posto em que Rx, R , R° e R' representem hidrogénio ou metilo e n = 0, R nao represente hidrogénio ou um grupo alquilo com até 4 átomos de carbono.
Substituintes preferidos dentro dos substituintes mencionados anteriormente, são os indicados em relação ás fór, 3
mulas I e II. Dever-se-a entender que, quaido R' representar hidrogénio, existe um tautomerismo correspondente ao existen te na fórmula I.
0 processo de acordo com o presente invento proporciona ainda um composto fisiologicamente tolerável da fórmula geral I, ou um seu sal ou solvato fisiologicamente tolerável,
-7-
56.574
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para utilização no tratamento de seres humanos ou animais.
0 presente invento proporciona também uma preparação farmacêutica que contem um composto fisiologicamente tolerável de fórmula I, ou um seu sal ou solvato fisiologicamente tolerável, em mistura- ou em conjunto com um veículo farmacêuticamente aceitável.
De preferência, uma preparaçao farmacêutica de acordo com o presente invento encontra-se sob uma forma de dosagem unitária e sob uma forma adaptada para ser utilizada nos cam pos médico e veterinário. Dor exemplo, estas preparações podem apresentar-se sob uma forma comprimida acompanhada por instruções escritas ou impressas para utilização como agente no tratamento ou na profilaxia de qualquer uma das perturbações anteriormente mencionadas.
A gama de dosagem apropriada para os compostos de acordo com o presente invento pode variar de composto para composto e pode depender do estado patológico a ser tratado. Dependerá também, inter alia, da relação entre a potência e o grau de absorção e o modo de administração escolhido.
0 composto ou a preparação obtidos de acordo com o presente invnnto podem ser formulados para uma qualquer via de administração,dependendo a via preferida da perturbação para a qual é necessário esse tratamento e encontra-se de preferência, sob a forma de dosagem unitária ou sob uma forma que o doente humano possa administrar a si próprio numa dosa gem única. De um modo vantajoso, a preparação é apropriada para administração oral, rectal, tópica, parentérico-intravenosa ou intra-muscular ou pela via respiratória. As preparações podem ser concebidas para proporcionarem uma liberta ção lenta do ingrediente activo.
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As preparações podem, por exemplo, encontrar-se sob a forma de comprimidos, cápsulas, saquinhos, frascos, pós, grê nulos, lozangos, pós reconstituíveis, ou preparações liquidas, por exemplo, soluções ou suspensões, ou supositórios. Preparações particularmente apropriadas para administração por via respiratória e para administração tópica, são tratadas mais pormenorizadamente a seguir.
As preparações, por exemplo, as apropriadas para administração oral, podem conter excipientes orais, tais como agentes de ligação, por exemplo, xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto ou polivinilpirrolidina; materiais de enchimento, por exemplo, lactose, açúcar, milho-amido, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina, agentes de compressão por exemplo, estearato de magnésio, por exemplo, amido, polivinilpirrolidina, glicolato de amido de sódio ou celulose micro-cristalina; ou agentes de fixação farmacêuticamente aceitáveis, tais como, sulfato laurílico de sódio.
Preparações sólidas podem ser obtidas por métodos convencionais de mistura, compressão por enchimento e análogos. Podem utilizar-se operações de mistura repetidas para se dis tribuir o agente activo por todas essas preparações, utilizando grandes quantidades de material de enchimento. Quando a preparação se encontrar sob a forma de comprimidos, pós, ou pastilhas, pode utilizar-se qualquer veículo apropriado para a formulação de composições sólidas farmacêuticas, por exemplo, estearato de magnésio, amido, glucose, lactose, sacarose, farinha de arroz e giz. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos da prática farmacêutica comum, em particular com um revestimento entérico.
As preparações para administração oral, tais como líqui das, podem encontrar-se na forma de, por exemplo, emulsões,
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xaropes, ou elixires, ou podem apresentar-se na forma de um produto seco para reconstituição com água, ou outro veículo apropriado, antes da sua^utilização. Tais preparações liquidas podem conter materiais aditivos convencionais, tais como agentes de suspensão, por exemplo, sorbitol, xarope, celulose metílica, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetilcelu lose, gel de estearato de alumínio, gorduras comestíveis; agentes amulsionantes, por exemplo, lecitina, mono-oleato sorbitano ou acácia; veículos aquosos ou não aquosos, que in cluem óleos comestíveis, por exemplo óleo de amêndoa, óleo de coco fraccionado, ésteres oleosos, por exemplo, ésteres de glicerina, propileno glicol ou álcool etílico, glicerina, água ou salmoura normal; preservativos, por exemplo, p-hidro xibenzoato de metilo ou propilo ou ácido sórbico; e, se se desejar, agentes aromatizantes ou corantes convencionais.
Para administração parentêrica, preparam-se formas liquidas utilizando-se o composto e um veículo estéril e, com base na concentração utilizada, podem ser suspensas ou disso vidas no veículo. Ao prepararem-se as soluções, o composto pode ser dissolvido em água para ser injectado e esterilizado através de um filtro antes do enchimento num frasco ou ampola apropriado e vedado. De modo vantajoso, podem dissol ver-se adjuvantes, por exemplo um anestésico local, um preservativo e agentes de tamponagem, no veículo. Para se melho rar a estabilidade, as composições podem ser congeladas após o enchimento do frasco e a água retirada sob vácuo. As suspensões parentéricas são preparadas praticamente da mesma maneira, excepto quanto ao facto do composto ser suspenso no veículo em vez de ser dissolvido e da esterilização não ser efectuada por filtração. 0 composto pode ser esterilizado por exposição em óxido de etileno antes de ser suspen so no veículo estéril. De modo vantajoso, inclui-se um agente tensio-activo ou molhante na composição para facilitar a distribuição uniforme do composto.
-1056.574
185.244/rr
Preparações especialmente apropriadas para administração por via respiratória incluem, por exemplo, pó para inalações, um aerosol, uma solução para nebulizador ou um pó microfino para insuflação, por si só ou em combinação com um veículo inerte,tal como lactose. Neste caso, as partículas do composto activo possuem, apropriadamente, diâmetros inferiores a 50 mícrons, de preferência inferiores a 10 mícrons.
Para administração tópica, as preparações podem também apresentar-se na forma de pomadas, cremes, loções, gel, aero sóis, ou pinturas para a pele de aplicação tópica.
Para utilização no tratamento ou profilaxia de doenças alérgicas, em qualquer uma das formulações precedentes, uma unidade de dosagem apropriada pode conter de 0,01 a 500 mg de ingrediente activo, mais apropriadamente de 1 a 500 ml para utilização por via oral, 0,01 a 10 mg via inalação, que se prefere. A dose eficaz do composto depende do composto especifico empregue, do estado do doente e da frequência e via de administração mas, em geral, situa-se na gama de 0,001 mg/dia a 100 mg/dia por quilograma de peso do corpo do doente.
Quando for apropriado, podem incluir-se pequenas quantidades de outros anti-asmáticos e broncodilatadores, por exemplo, aminas simpatomiméticas, tais como, isoprenalina, isoetarina, salbutamol, fenilefrina e afedrina; derivados de xantina, tais como teofilina e aminofilina e corticosteróides,tais como,prednisolona e estimulantes ad-renais, tais como, ACTH.
Para utilização no tratamento de doenças inflamatórias, uma preparação obtida pelo processo de acordo com o presente invento encontrar-se-á, de preferência, na forma apropriada para administração oral, por exemplo, um comprimido ou cápsu la ou um saquinho contendo um pó reconstituível. Uma dose
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unitária conterá, geralmente, de 20 a 1000 mg e, de preferência, conterá de 30 a 500 mg, em particular 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 e 500 mg. A preparaçao pode sei administrada uma vez ou mais ao dia, por exemplo, 2, 5 ou 4 vezes ao dia, e a dosagem diária para um adulto de 70 kg situar-se-á, norroalmente, na gama de 100 para 5000 mg. Como variante, a dose unitária conterá de 2 a 20 mg de ingredien te activo e será administrada em múltiplos, se se desejar, para proporcionar a dose diária indicada anteriormente.
Para o tratamento de perturbações relacionadas com a perda da integridade gastro-intestinal, uma dose unitária conterá, normalmente, de 1 a 2000 mg, por exemplo, de 5 a 1000 mg, do ingrediente activo. Doses unitárias serão, normalmente, administradas, pelo menos, uma vez ao dia, por exemplo, 1, 2, 5, 4, 5 ou 6 vezes ao dia, de modo a que a dose total diária se encontre, normalmente, na gama de 0,1 para 30 mg/kg do peso do corpo por dia, e.g., de 7 a 2000 mg/dia para um adulto de 70 kg.
Para tratamento de todas as perturbações anteriormente mencionadas, as composições podem conter de 0,1% em peso a 99% em peso, de preferência de 10 a 60% em peso, de ingrediente activo, com base no método de administração.
0 presente invento proporciona também um método de tratamento que compreende a administração de um composto fisiológicamente tolerável da fórmula ou um seu sal fisiológicamente tolerável, a um corpo humano ou animal.
0 presente invento proporciona também um processo para a preparação de um composto da fórmula I, ou fórmula III, erc que o composto da formula IV
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em que R representa hidrogénio ou um grupo alquilo inferior,ou um grupo ou átomo nele convertivel, R representa hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou um grupo ou átomo nele convertivel, um R2^ representa hidrogénio e o outro R2^ representa hidrogénio ou um grupo alquilo inferioi, ou um grupo ou átomo nele convertivel, e em que R represer ta hidrogénio, halogénio ou alquilo, ou um grupo ou átomo nele convertivel e é feito reagir com um composto de fórmuls V,
R26COR28
em que R2^ representa -(CR^R^)n-R^, ou um grupo nele convertível, em que R^, R^ e R^ e n são, cada um, definidos como anteriormente em relação as fórmulas I ou III e R represer ta um grupo que se separa ou hidrogénio para formar um composto de fórmula VI:
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e, se for necessário, um átomo de azoto do núcleo de benzimidazol e/ou o átomo 4-oxigénio sobre ele, é acilado 0
, Ιί s * *
com um grupo da formula CR ou e alquilado e, se necessário, eliminam-se os grupos protectores, para se formar o compostc da fórmula I ou fórmula III e, se necessário, se formar um seu sal ou solvato.
De preferência, qualquer um destes sais ou solvatos é farmaceuticamente aceitável. Contudo, sais ou solvatos que não sejam farmaceuticamente aceitáveis podem ser úteis como intermediários na produção de sais farmaceuticamente aceitáveis ou dos compostos per se.
0 presente invento proporciona também um processo para a produção de um composto da fórmula I ou fórmula II, em que o composto de fórmula 'IV é obtido pela redução de um composto de fórmula VII
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Η21
VII
21 22 23 27 *
em que R , R e R e R têm os significados anteriormente indicados pare, a fórmula IV e, se se desejar, ou se fôr necessário, eliminam-se grupos protectores para se formar o
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composto de formula IV.
, 23
Os compostos de formula VII em que o grupo R ' representa alquilo podem ser preparados, no caso de um tal grupo R J ser meta em relação ao grupo OR , por.exemplo, por nitração na posição meta, redução do grupo nitro, monoalquilação do grupo amino e nitração na posição orto.
Os compostos em que o grupo alquilo R2^ é orto em rela- 22
çao ao grupo OR , podem ser preparados, por exemplo, mediar te tratamento do composto dinitro orto, meta com uma amina da fórmula R2^NR2, que substitui, de preferência, o grupo nitro orto.
A redução de um composto da fórmula VII pode ser efecti. da por métodos químicos convencionais ou, de preferência, por métodos catalíticos. A redução catalítica, utilizando, por exemplo, paládio em carvão vegetal ou níquel Raney, é convenientemente efectuada num solvente de hidrogenação convencional, tal como, um alcanol‘'inferior, e.g., etanol. Quando R representar hidrogénio, pode ser protegido por um grupo benzilo, introduzido, por exemplo, por aquecimento com um sistema de haleto benzílico/K^CO^/KI ou Nal em acetona ou por um grupo metilo, introduzido por CH^I/K-jCO^ em acetona.
A reacção de um composto da fórmula IV, resultante de uma produção por redução de um composto da fórmula VII e, s« se desejar ou se fôr necessário, eliminação dos grupos protectores, ou obtido de uma outra maneira, com um composto da fórmula V, é efectuada, de preferência, mediante aquecimento de um composto .da fórmula V
26
«zvrx28
COR
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28
em que R representa um grupo que se separa. Por exemplo, o composto pode ser um ácido, um cloreto ácido, anidrido
QZ*
ácido, incluindo um anidrido misturado do ácido R^COOH e éster haloformato, Pode ser necessária a presença de um catíL 1isador ácido, e.g., HC1.
Um composto da fórmula VIII
10
r26cho
VIII
pode ser feito reagir com os compostos da fórmula IV sob as condições descritas em Arz. Forsch. 1967, 17, 55, quando R2^ fór um grupo arilo. Em Chem. Revs., 1974, 74(3), 279, descrevem-se outros métodos geralmente aplicáveis.
20
25
Se desejada, ou necessária, a eliminação dos grupos protectores, pode ser efectuada por métodos conhecidos per se, por exemplo, aquecimento com HBr ou ácido clorídrico aquoso para eliminação do grupo protector ou hidrogenação catalítica para eliminar o grupo benzílico, utilizando, por exemplo, paládio/carvao vegetal como catalisador.
0 presente invento proporciona ainda um processo pelo qual se converte um composto da fórmula 1 noutro composto da fórmula I.
0 presente invento proporciona, particularmente, um
processo para a preparaçao de um composto da fórmula I em
que R, representa 9 2 II R
CR , compreendendo 0 tratamento do compos, 3
to da formula I em que R representa H com um agente de acilaçao apropriado. Se κ representar hidrogénio, é, desejavelmente, protegido, tal como por um grupo benzilo, durante a reacção. De um modo vantajoso, a reacção emprega 0 haleto
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de acilo apropriado de preferência cloreto, e é efectuada em condições básicas utilizadno, por exemplo, trietilamina e clorofórmio, como meio.
0 presente invento proporciona ainda um processo para a produção de um é±er de um composto da fórmula I, que compreer. de a acilação de um composto da fórmula I, em que repreBenta hidrogénio, sob condições que impedem ou inibem a acilj; ção dos átomos-N do núcleo da benzimidazola., por exemplo, num meio de ácido trifluoroacetico, sendo os outros grupos react:. vos na molécula bloqueados por um grupo protector, quaido necessário. A acilação liga, de preferência, um grupo da formula
Cr8 ao átomo de oxigénio na posição 2.
Os compostos da fórmula I, em que R? é diferente de hidrogénio podem ser preparados por métodos conhecidos per se. Por exemplo, um composto em que R? represente halogênio, e.g,, bromo ou cloro, pode ser preparado por halogenação de fenol, se se desejar, p-substituido, como por alquilo, na posição 2 seguida de azotação sequencial nas posições 5 e 6,
estando o hidrogénio fenólico nas fases exigidas. Pode utili7
zar-se um processo semelhante quando R representar um grupo alquilo; podem efectuar-se uma redução subsequente em relaçac ao percursos de diamino da fórmula IV e a sua conversão em benzimidazol da fórmula I, tal como se descreveu anteriormente.
Esquemas de reacção para a preparação de benzimidazois
5-substituidos e dos compostos da fórmula VII, em que R 1 não representa hidrogénio, são apresentados a seguir, apenas a título de ilustração, Rx, R Λ, R ' e R têm os significados anteriormente fornecidos em relação ã fórmula I (ou fórmula III) IV, IV e V, respectivamente, sendo r\ de preferên· cia, metilo. Alguns destes intermediários são novos e o presente invento proporciona também um processo de pre-18-
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parar estes compostos.
Particularmente, p presente invento proporciona novos intermediários da fórmula IX:
IX
em que R1 é definido como para a fórmula I, Rx é benzilo ou mesilo ou R^ é definido como para a fórmula I, R^ é hidrogé nio, N02 ou NH2 e Rz é N02 ou NH2 e R? é tert.butilo.
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OH
RJ
SO2Cl2/d
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OH OMs
R1
OH
Rd/C,EtOH/H2
R26
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OMs OMs
3E ver J.E. Bunnett e R.E. Zahler, Chem. Rev. 1951, 49, 354 R.E. Markwell, Chem. Commun. 1979, 428
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O presente invento proporciona também um processo para a produção de uma preparação farmacêutica de um composto da fórmula I, que compreende a preparaçao de um composto fisiológicamente tolerável da fórmula I, por redução, de modo van tajoso, de um composto da fórmula IV com um composto de fórmula V, tendo o composto da fórmula IV, sido, de preferência preparado por redução dos grupos nitro num composto da fórmula VII em grupos amino e, se necessário, a eliminação dos grupos protectores e, se necessário, formação de um seu sal fisiologicamente tolerável e misturado, do composto ou sal fisiologicamente tolerável com um excipiente farmacêuticamen te aceitável.
As descrições que se seguem ilustram a preparação dos intermediários para os compostos de acordo com o presente in vento. Os exemplos que se seguem ilustram o presente invento:
DESCRIÇÃO 1
4-BenziIoxi-2,5-dinitrotolueno
Uma mistura nato de potássio
de 4-metil-2,3-dinitrofenol'1' (12,Og), carbo anidro (15g)» iodeto de potássio (0,lg),
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cloreto de benzilo (25g) em acetona (A.R., 150 ml) foi aquecida e agitada sob refluxo durante 18 horas. A mistura foi arrefecida, filtrada e o filtrado evaporado até à secura in vacuo. 0 resíduo foi tomado em clorofórmio (400 ml) e lavado com água, seco (^£30^), filtrado e evaporado até meio volume in vacuo. A adição de penteno (150 ml) proporcionou o composto em título epígrafe, 16,2 g, (93%), p.f. 116-1182 c,
M.F. Dadswell e J. Kenner, J. Chem. Soc, 580 (1927).
DESCRIÇÃO 2
2,3-Diamino-4-benziloxitolueno
OBz OBz
Submeteu-se a hidrogenação 4-benziloxi-2,3-dinitrotolue no (7g) em etanol e níquel Raney (3g) à temperatura e pressa: ambientes até cessar a libertação de hidrogénio (3horas). A solução incolor foi filtrada (celite) e evaporada até à secu ra in vacuo para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um óleo instável (5 g) que foi imediatamente utilizado na fase seguinte.
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DESCRIÇÃO 5
2-Benzil-4-benziloxi-7-metilbenzimidazol
Uma mistura de 2,3-diamino-4-benziloxitolueno (5 g) θ ácido fenilacético (23 g) foi aquecida a 120e 0 durante I h£ ra. A mistura foi arrefecida, dissolvida em clorofórmio e lavada com uma solução de carbonato de sódio a 10% e depois com água, seca (Na2S0^) e evaporada até ã secura in vacuo. 0 resíduo recristalizou a partir de acetato de etilo-hexano pa ra proporcionar o composto em epígrafe (4,4 g) p.f. 198-2002C.
Análise: C22H2oN2O necessita de 0,80,45; H,6,15; N,8,55%.
Verificado: C, 80,35; H, 6,05; N,8,45%;
Preparado de modo semelhante foi:
DESCRIÇÃO 4
2-Eenetil-4-benziIoxi-7-metilbenzimidazol
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p.f. 203-42 C (Etanol).
DESCRIÇÃO 5
4-Benziloxi-7-metiI-2-fenilbenzimidazol
Uma mistura de 2,3-diamino-4-benziloxitolueno (5,0 g) e benzaldeído (5,52 g, equiv. a 2 mol) em xileno (75 ml) foi aquecida sob refluxo durante 3 horas e depois foi deixada à temperatura ambiente durante 18 horas. 0 produto cristalino resultante foi filtrado, lavado com éter e recristalizado a partir de etanol para proporcionar o composto em epígrafe, 4,13 g, p.f. 221-2242 C.
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Análise: ^21^18^20 necessita de 0,80,25; H,5»75; N,8,9% Verificado: 0,80,15; J,5»60; N,8,8%
Preparado de modo semelhante foi:
DESCRIÇÃO 6
2-n-Propll“4-benziloxi-7-metIlbenzimidazol
p.f. 192-1942 C (etanol-acetato de etilo).
Análise: ^1θΗ20Ν2θ necessita 0,77.11; H,7.19; N,9«99%
Verificado: 0,76.85; H,7.19; N,9.91%.
DESCRIÇÃO 7
2-(4*-Metoxibenzil)-4-benziloxi-7-metirbenzilidazol
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p.f; 181-1832 C (acetato de etilo)
Análise: ^23^2^2^2 necessi^a C,77.07; H,6.19í N,7.82%. Verificado: C,77.22; H,6.26; N,7.81%.
DESCRIÇÃO 8
2-Nitro-4-hidroxi-5-tert-butiltolueno-0-mesilato
Adicionou-se, gota a gota, cloreto de mesilo (147 g) durante 0,5 h a uma solução de 3-tert-butil-4-hidroxitolueno (200 g) em piridina (500 ml) a 02 C. A solução foi agitada a 10 s C durante 1 hora e depois à temperatura ambiente du-29-
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rante mais 5 horas. Roi despejada em ácido 5N-clorídrico excedente e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com ácido 5N-clorídrico, água e seca (Na2sO^). A evaporação in vacuo até à secura proporcionou 5-tert-butil-4 -hidroxitolueno-O-mesilato em bruto (250 g) que foi dissolvi, do em ácido sulfúrico concentrado (750 ml) e arrefecido até 02 C. Uma mistura de ácido nítrico concentrado (93g) e ácido sulfúrico concentrado (175 ml) foi adicionada, gota a gota durante 1 hora, mantendo-se a temperatura a 02 C. A solução foi despejada sobre gelo e o sólido resultante foi recolhidq lavado com água e seco ao ar para proporcionar o composto em epígrafe (260 g), p.f. 69-782 C, suficientemente puro para ser utilizado na fase seguinte. Uma porção foi recristalizada a partir de clorofórmio-pentano, p.f. 91-92® C. Análise: C-^H^NO^S necessita 0,50.16; H,5.96; N,4.87% Verificado: 49.98; H,5.98; N,4.85%
DESCRlgãO 9
2-Nitro-4-hidroxi-5-tert-butiltolueno
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O produto êm bruto obtido de acordo com Descrição 8 (260 g),foi agitado com uma solução de hidróxido de sódio (130 g) em água (800 ml) a 60-702 C até todo o sólido ter sido dissolvido (1,5 hora). A solução foi filtrada e despejada sobre um excesso de gelo e ácido 5-clorídrico. A mistura foi extraída com diclorometano e a camada orgânica foi lavada com água e seca (Na2S0^). A evaporação in vacuo até ã secura proporcionouo composto em epígrafe (140 g) suficientemente puro para ser utilizado na fase seguinte.
Uma porção foi recristalizada a partir de diclorometano -pentano, p.f. 96-982 C.
Análise: necessita 0,63.4; H,7.23; N,6.69$.
Verificado: 0,63.22; H,7.2; N,6.69%.
DESCRIÇÃO 10
2,3-Dinitro-4-hidroxi-5-tert-butiItolueno
Uma solução de ácido nítrico fumante (10,02 ml) em ácido acético (15 ml) foi adicionada, gota a gota durante 15 min. a uma solução de produto em bruto obtido de acordo com a Descrição 9 (35 g) em ácido acético (60 ml) ao mesmo tempo
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que se mantinha a temperatura a 18-202 C. Após um periodo adicional de 10 min. a solução foi despejada sobre gelo e o sólido resultante foi recolhido e lavado com água. Foi dissd yido em diclorometano, lavado com água e seco (Na2S0^). 0 produto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica Gel (250 g) e eluído com diclorometano. Uma recristalização a partir de diclorometano-pentano proporcionou 0 composto em epígrafe (25 g), p.f. 104-1055 C.
Análise: necessita 0,51.97; H,5.55» N,11.02%
Verificado: 0,51.88; H.5.62; N,11.00%
DESCRIÇÃO 11
2,5-Diamino-4-hidroxi-5-tert-butiltolueno
nh2
nh2
Uma solução de 2,3-dinitro-4-hidroxi-5-tert-butiltolueno (Descrição 10) (7,5 g) em etanol (350 ml) foi hidrogenada ã temperatura ambiente e á pressão atmosférica sobre paládio· -carvão vegetal a 10% (2,5 g) até cessar a libertação de hidrogénio. A solução foi filtrada sob azoto e evaporada in vacuo até ã secura para proporcionar 0 composto instável em epígrafe, p.f. 129-1362 C, que foi imediatamente utilizado
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na reacçao seguinte.
DESCRIQ^O 12
O-Benzil-2,3-dinitrofenol
OB
NO,
\/\
HOUma mistura de 2,3-dinitrofenol1 (10,0 g), carbonato de potássio anidro (11,0 g) e cloreto benzílico (8,22 g) em ace tona (250 ml) foi aquecida sob refluxo durante 8 horas. A so lução foi filtrada e o filtrado foi evaporado in vacuo.até à secura.
0 resíduo foi recristalizado a partir de clorofórmio-hexano para proporcionar o composto em epígrafe (14,2 g), p.f. 100-1012 C.
Referência
1 A. Bantlin, Berichte,!!, 2104, (1878).
EXEMPLO 1
2-Benzil-4-hidroxi-7-roetilbenzimidazol
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Uma solução de 2-benzil-4-benziloxi-7-metilbenzimidazol (3,0 g) em etanol (400 ml) e paládio-carbono a 10% (1,5 g) foi hidrogenada à temperatura e pressão ambientes até cessar a libertação de hidrogénio. A mistura foi filtrada (celite) e o'filtrado evaporado in vacuo até à secura e recristalizado a partir de etanol-éter para proporcionar o composto em epígrafe (1,85 g), p.f. 204-2052 C.
Análise: Ο^Η^Νζ,Ο necessita 0,75.6; H,5.9; N,11.75%
Verificado: 0,75.35; H,5.85; N,11.7%.
í/”(CD3)2SO7 2.4 (3H,e)
4.2 (2H,e)
6.45 (lH,d.J=8Hz) 6.75 (lH,d,J=8Hz)
7.3 (5H,m)
9.6 (lH,e largo)
EXEMPLO 2
2-(4-Clorobenzil)-4-metoxi-7-metilbenzimidazol
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Uma mistura de 2,3-diamino-4-metoxitolueno /” preparado por hidrogenação de 4-metoxi-2,3-dinitrotolueno (7,5 g) sobre paládio-carbono a 10% (2,5 g) em etanol7 e ácido 4-clo rofenilacético (25 g) foi aquecida a 130-1502 C durante 4,5 horas sob azoto. A mistura foi arrefecida, dissolvida em clorofórmio, lavada com uma solução de carbonato de sódio a 10%, depois com água, aquecida (Na2S0^) e evaporada in vacuo até à secura. 0 produto foi recristalizado a partir de clor£ fórmio-pentano para proporcionar o composto em epígrafe (5,75 g), P.f. 195-1972 C.
Análise: C^H-^ONgCl necessita 0,67.00; H,5.25; N,9.75;
Cl,12.35%
Verificado: 0,67.05; H,5.3O; N,9.85; 01,12.60%
EXEMPLO 5
Bromidrato de
2-(4-clorobenzil)-4-hidroxi-7-metilbenzimidazol
1
-351
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Uma suspensão de 2-(4-clorobenzil)-4-metoxi-7-metilbenzimidazol (4,0 g) em ácido bromídrico aquoso (400 ml) sob azoto foi aquecida a 1309 C durante 5 horas, depois foi evaporada in vacuo até á secura. 0 resíduo foi recristalizado a partir de etanol-éter para proporcionar o composto em epígra fe (3,95 g), p.f. 275-2779 C.
Análise: C1çHj00N2Cl.Hbr. necessita 0,50.95; H,4.0; N,7.9%
Verificado: 0,50,60; H,3.9; H,7.8%
Depois de se ter preparado a base livre de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 1, preparam-se os seguintes compostos pela adição de cloreto de hidrogénio etéreo a uma solução da base livre em etanol-éter.
EXEMPIC. 4
Cloridrato de 2-fenetil-4-hidroxi-7-metilbenzimidazol
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CH2CH2Ph
• HC1
p.f. 238-402 C
Análise: 016H16N20HCl necessita 0,66.55; H,5.93; H,9.7O%
Verificado: 0,66.71; H,5.96; N,9.67%
EXEMPLO 5
Cloridrato de 2-fenil-4-hidroxi-7-roetilbenzimidazol
.HC1
p.f. 252-62 C (decomposição)
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Análise; C-^H^ONgHCl necessita 0,64.5; H,5.00; N,10.75; 01,13.60%
Verificado: 0,64.2; H.4.85; N,10.55; 01.13.55%
Preparados de maneira análoga foram;
EXEMP10 6
2-(Pirid-3-il)metil-4-hidroxi-7-metilben. zimidazol
p.f. 264-268e C (metanol/acetato de etilo/éter) Análise: GUH13N5O necessita 0,70.28; H,5.48; N,17.56% Verificado: 0,70.15; H,5.62; N,17.23%.
EXEMPLO 7
Cloridrato de 2-(naft-2-ilmetil)-4-hidroxi-7-metilbenzimidazol
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OH
HCl
p.f. >2302 C (decomposição)
Análise: Ο^Η-^^Ο.ΗΟΙ necessita 0,70.25; H,5.28; N,8.63; 01,10.92%
Verificado: 0,70.41; H,5.31; N,8.59; 01,11.04%.
EXEMPLO 8
2-Benzil-4-hldroxi-5-tert-butil-7-metilbenzimidazol
OH
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185.244/rr
Uma mistura de 2,5-diamino-4-hidroxi-5-tert-butiltolueno (Descrição 11) (preparado a partir de 12 g de 2,5-dinitro-4-hidroxi-5-tert-butiltolueno) e ácido fenilacético (50 g) foi aquecida durante 1 hora a 120-1502 C sob azoto.
0 produto da reacção foi extraído com clorofórmio, lavado com carbonato de sódio a 10%, água e seco (l^SO^). A solução de clorofórmio foi evaporada in vacuo até ã secura e recristalizada a partir de clorofórmio-acetato de etilo-pentano para proporcionar o composto em epígrafe (9,3 g), p.f. 226-2282 C.
Análise: θΐ9Η22^2θ ^θ0®85^3 0,77.52; Η,7.53; N,9.52% Verificado: 0,77.31; H,7.64; H,9.76%
EXEMPLOS (9a) e (9b)
5-tert-Butil-4-hidroxi-2-(4'-metoxibenzil)-7-metilbenzimidazol (9a) e o sal cloridrato (9b)
Exemplo 9a Base Livre Exemplo 9b HCl
-4056.574
185.244/rr
O composto (9a) em epígrafe foi preparado de maneira análoga á descrita no Exemplo 8. p.f. 269-270^ C (etanol/ éter).
A base livre (9a) foi tratada, com cloreto de hidrogénio etanólico para proporcionar o sal de cloridrato (Exemplo 9b). p.f, 232-235- C (etanol/éter).
Análise: ϋ20^24^2θ2 necessi'ta 0,66.56; H,6,98; 11,7.76; 01,9.82%.
Verificado: 0,66.58; H,7.O6; H,7.79; 01,10.00%.
EXEMPLO 10
2-(4'-Metilbenzil)-4-hidroxi-7-metilbenzimidazol
Este composto foi preparado de maneira análoga à do Exemplo 1.
-41-
56.574
185.244/rr
Análise: Cl6H16N2° necessita 0,75.86; H,6.3O; N,11.O4%
Verificado: 0,75.25; H,6.37; N,11.06%.
Os compostos que se seguem foram preparados de maneira análoga à do Exemplo 4.
EXEMPLO 11
Cloridrato de 2-n-propll-4-hidroxi-7-metilbenzimidazoI
p.f. 204-2062 C (etanol/acetato de etilo/éter)
Análise: C11H1^N20.H01 necessita 0,58.27; H,6.66; N,12.35; 01,15.63%.
Verificado: 0,58.25; H,6.97; H.12.30; 01,15.79%.
EXEMPLO 12
Cloridrato de 2-(41-metoxibenzil)-4-hidroxi-7-roetilbenzimida
zol
-42-
56.574
185.244/rr
EXEMPLO 15
Cloridrato de 2-(naft-l-ilmetil)-4-hidroxi-7-metiIbenzimida·
zol
p.f. 262-52 C.
Análise: Ο^Η-^^Ο.ΗΟΙ necessita 0,70.26; H,5.28; N,8.65; 01,10.92%.
Verificado: 0,70.56; H,5.32; N,8.57; 01,11.49%.
EXEMPLO 16
2-Benzil-4-hidroxibenzimidazol
-45-
56.574
185.244/rr
OH
Uma solução de 0-benzil-2,3-dinitrofenol (Descrição 12) (4,5 g) em etanol (500 ml) foi hidrogenada ã pressão atmosférica sobre níquel Raney ( 2 g) até cessar a libertação de hidrogénio. A solução foi filtrada e evaporada in vacuo até â secura para proporcionar 0-benzil-2,3-diaminofenol instável que foi imediatamente aquecido com ácido fenilacético (20 g) a 140-1502 C durante 3 horas. 0 produto foi aquecido sob refluxo com ácido 5N-clorídrico (70 ml) durante 3 horas e neutralizado com carbonato de sódio a 10%. A mistura foi extraída com clorofórmio, e a camada orgânica foi lavada com carbonato de sódio a 10%, água e seco (NagSO^). 0 produto recuperado foi cromatografado em Silica Gel 60 (250 g) eluído com acetato de etilo-clorofórmio (1:19) para proporcionar o composto em epígrafe (1,6 g), p.f. 172-1745 C (etanol/ éter).
Análise: ci4Hq2N2° necessita 0,74.98; H,5.39; N,12.49%. Verificado: 0,75.39; H,5.36; N,12.6%.
Preparado de modo semelhante foi:
EXEWPDO 17
-46-
56.574
185.244/rr
EXEMPLO 19
Cloridrato de 6-(4-hidroxi-7-ffletil-benzimidazol-2-il)-hexanoato de etilo
OH
H
(CH2 ) çjC02Et · N
Me .HC1
0 composto do Exemplo 18 (1,95 g) foi aquecido sob refluxo em etanol seco (100 ml) contendo 5 gotas de ácido clorídrico conc. durante 0,5 b sob azoto e depois evaporado in vacuo até à secura. 0 produto foi recristalizado a partir de etanol/éter para proporcionar 0 composto em epígrafe (1.99 g), p.f. 144-1462 C.
Análise: 0^^2^20^^1 necessita C,58.8; H,7.09;
N,8.57í 01,10.84%.
Verificado: 0,58.59; H,7.00; N,8.5; 01,10.97%
Preparados de maneira análoga foram:
EXEMPLO 20
5-(4-Hidroxi-7-metil-benzimidazol-2-il)-pentanoato de etilo
-48-
56.574
185.244/rr
OH
Me
p.f. 133-1352 C (éter)
Η N
(CH2)4-C02Et
N
Análise: ci5H2ON2®3 necessita C,65.20; H,7.3O; N,10.15% Verificado: 0,64.95; H,7.13; N,9.96%.
EXEMPLO 21
Hemidrato de cloridrato de ácido 5-(4-hidroxi-7-metil-benzimldazol-2il)-pentanóico
OH
p.f. 186-1912 C (água)
-4956.574
185.244/rr
Análise: C-^H^NgOyHCl.O^HgO necessita C,53.13; H,6.17; N,9.53%.
Verificado: C,53.56; H,5.79; N,9.46%.
Os compostos que se seguem foram preparados de maneira análoga ã do Exemplo 4.
EXEMPLO 22
Cloridrato de 2-(2,-furlI)-4-hidroxi-7-metil'benzimidazol :
Etanol (2;1)
HC1 0.5 Et0H
p.f. 256-82 C (decomposição) (etanol-éter)
Análise: C^HiQ^Og.HCl : 0.502^0 necessita 0,56.29;
H,5.12; Ν,ΙΟ.ΙΟ; Cl,14.06%. Verificado: 0,55.95; H,4.90; N,9.91; 01,13.83%.
EXEMPLO 23
-50-
56.574
185.244/rr
Cloridrato de 2-( tien-2-ilmetil )-4-hldroxi-7~metil'benzimidazol
OH
H
Cíí2-xsZ
Me
HC1
p.f. 2Q6-82 C (etanol—éter) - Análise: C^^H^gNgOS.HCl necessita C,55.61; H,4.67;
N,9.98; S,11.42; Cl,12.63%. Verificado: 0,56.22; H,4.77; N,9.72; S,11.O3; Cl,12.63%.
EXEMPLO 24
Cloridrato de 2-(4>-etoxibenzil)-4-hidroxl-7-metilbenzimidazol
Me
p.f. 227-92 c (etanol-éter)
-5156.574
185.244/rr
PORTl^l
líjA ι3.\»ϊ;..
Análise: ci7Hi8N2°2,IiC1 necessita 0,64.05; H,6.01; N,8.79; 01,11.12%. Verificado: 0,63.98; H,5.96; N,8.62; Cl,10.91%.
EXEMPLO 25
Cloridrato de 2-(3*, 4', 5 *-trimetoxibenzil )-4--hidroxi-7-metilbenzimidazol
HCl
p.f. 25O-12C(decomposição) (etanoLeter)
Análise: Ο^θ^θ^Ο^.ΗΟΙ necessita C,59.26; H,5.80; N,7.68; 01,9.72%. Verificado: 0,59.06; H,5.96; N,7.65; 01,9.96%.
EXEMPLO 26
Cloridrato de 2-(3*, 4l-dimetoxibenzil)-4-hidroxi-7-metilber.
zimidazol
-5256.574
185.244/rr
p.f. 264-52 C (decomposição) (etanol-éter)
Análise: 01γΗ1θΝ20^.Η01 necessita 0,60.98; H,5.72; N,8.37; Cl.10.59%. Verificado: 0,60.69; H,5.71; N,8.23; 01,10.78%.
EXEMPLO 27
Cloridrato de 2-(3*-metoxibenzil)-4-hidroxi-7-metilbenzimidazol ; Etanol
p.f. 239-2412 C (etanol-éter)
-53-
56.574
185.244/rr
Análise: c16Hi6s2o2 .HCl.C2HgO necessita 0,61.62; H,6,61; N,7.99%. Verificado: 0,61.91; H,6.70; N,8.02%.
EXEMPLO 28
Cloridrato de 2-(4,-nietoxifenil)-4-hidroxi-7-inetilbenzimida
zol : etanol
/ \
OMe
HCl. EtO'
p.f. 283-52 C (etanol-éter)
Análise: Cj^H^^NgOg.HCl.CgH^O necessita 0,60.44; H,6.56; N,8.29; 01,10.50%. Verificado: 0,60.46; H,6.21; N,8.31; 01,10.26%.
EXEMPLO 29
Cloridrato de 2-(2l-metoxibenzil)-4-hidroxi-7-metilbenzimidazol
-54-
56.574.
185.244/rr
Análise: C^H^I^C^.HCl necessita 0,61.96; H,5.2O;
N,9.64%. Verificado: 0,61.71; H,5.4-0; N,9.36%.
Os compostos que se seguem são preparados por métodos análogos:
EXEMPLO 31
2-(l-Feniletil)-4-hidroxi-7-raetilbenzimidazol.
EXEMPLO 32
2-(Tien-2-il)-4-hidroxi-7-metilbenzimidazol.
EXEMPLO 35
2-(Imidazol-l-il)metil-4-bidroxi-7-metilbenzimidazol.
EXEMPLO 34
2-Benzil-3-acetil-4-hidroxi-7-metilbenzimidazol e 1-acetil-2-benzil-4-hidroxi-7-metilbenzimid azol.
EXEMPLO 55
2-Benzil-4-hidroxi-5-cloro-7-metilbenzimidazol.
-5656.574
185.244/rr
EXEMPLO 56
2-n-Hexil-4-hidroxi-5-tert.-butil-7-metilbenzimidazol.
EXEMPLO 57
2-Benzil-4-hidroxi-5”tert.-butil-benzimidazol.
EXEMPLO 58
2-3enzil-3-acetil-4-hidroxi-5-cloro-benzimidazol e 1-acetil -2-benzil-4-hidroxi-5-cloro-benzimidazol.
A actividade farmacológica dos compostos ilustrativos do presente invento foi determinada pelos métodos que se seguem:
Método A
Modelo de Artrite Adjuvante em Ratazanas
0 ensaio é conforme descrito por Newbould, Brit. J. Pharmacol., 1965, 21, 127-136.
É utilizado para indicar uma actividade anti-reumática tal como mostra a inibição do desenvolvimento da artrite no modelo de artrite adjuvante em ratazanas.
0 composto do Exemplo 1 é activo a uma concentração de 25mg/kg (i.p.).
-57-
56.574
185.244/rr
Rastreio de 5-Lipoxigenase RBL-1
Método B
A enzima 5-lipoxigenase foi preparada na. forma de 10,OC g de produto sobrenadante a partir de células RBL-1 pelo método de Jakschik /“jakschik, B.A., P.P Sun, L.M. Lee e M.M. Steinhoff, 1980, Biochem.Biophys. Res. Comm. 95, 1057· As
10,000 g de produto sobrenadante foram diluídas com um tam~ w * 7 *
pao de homogenizaçao ate ao equivalente de 1,5-2,5 x 10 células. ml”'1' e tornada 2mM em relação a Ca012, Alíquotas de 0,5 ml foram então distribuídas por tubos e incubadas a 292 c com 5 >ul de etanol ou composto em etanol, a concentre ção desejada, durante 2 minutos. Adicionou-se então ácido araquidónico ^"^7 θ™ tampão para proporcionar uma concentração final de 6,3/tM e 0,2 /.Ci por incubação e a reacção prosseguiu a 29s C durante 2 minutos. A reacção terminou pela adição de 1 ml de acetona e arrefecimento sobre gelo,
0,5 ml de salmoura arrefecida com gelo, adicionaram-se 10/1 de ácido fórmico 2N e a mistura foi extraída com 2 x 2 ml de clorofórmio. O extrato foi armazenado sob Ng a -202 C até análise por cromatografla. Mediu-se a actividade como a percentagem de radioactividade total verificada em 5-HETE e 5,12-diHETE e calculou-se a inibição como diminuição na formação da soma destas duas espécies em incubados tratados con 0 composto em relação aos incubados testemunho.
Este ensaio é utilizado para mostrar a inibição da enzima 5-lipoxigenase num ensaio da 5-lipoxigenase isenta da célula RBL-1 de mamíferos.
A uma concentração de 5/M, causada pelo composto de acordo
a percentagem de inibição com 0 Exemplo 1 foi de 78,1
-58-
56.574
185.244/rr
(ρ < 0,001); enquanto que, a uma concentração de 0,5>uM, a percentagem de inibição foi de 36,0 (pcO,Ol).
Método 0
Pleurisia provocada pela carragenina em
Ratazanas
Este modelo de acumulação de monócitos baseia-se no método de R. Viegar, J.P. Truax, J.l. Selph e F.A. Voelker /"Federation Proceedings 41, 2588-2595, 19827.
Injectaram-se intra-pleuralmente 0,2 ml de uma solução a 2,0% de ri -carragenina (Viscarin 402) em solução salina em ratazanas anestesiadas (pesando, aproximadamente, 175 200 g). Os compostos foram administrados 1 hora antes da carragenina e 24 e 48 horas depois da carragenina. Setenta e duas horas depois da injecção de carragenina, foram injectados intra-pleuralmente 4,0 ml de solução de EDTA (5 g de EETA em 100 ml de solução salina a 0,9% θ 525 mg de vermelho de fenol adicionados juntamente com até 1 litro de solução salina depois de se terem morto os animais e o exsudado foi retirado com uma seringa através do diafragma. Calculou-se o volume do exudato a partir da diluição do vermelho de fenol injectado, determinado por espectrometria (560 nm) e estimou-se o teor celular com um ensaio ADN /"Karsten U. e Wollenberger A. Anal. Biochem. 77 , 464, 1977?·
Este ensaio é utilizado para indicar uma actividade anti-inflamatória em relação â pleuresia induzida pela carragenina em ratazanas.
-5956.574
185.244/rr
O composto de acordo com o Exemplo 10 foi activo a uma dose de 25mg/kg (p.o.), o composto de acordo com o Exemplo 12 a 25 mg/kg (p.o.) e o composto de acordo com o Exemplo 18 a 12 mg/kg (i.p.).
Método D
Anafiláxia Peritoneal Passiva em Ratazanas
Este método é essencialmente semelhante ao descrito anteriormente por Ross et al. (Ross, Janet W., Smith, H. e Spicer, Barbara A. Aumentou a permeabilidade vascular durante a anafiláxia peritoneal passiva na ratazana, Int. Arch. Allergy appl, Innum, .51, 226, 1976).
Animais
Foram utilizados ratazanas machos Charles River Dawley de 225-275 g e porcos da guiné brancos machos Dunkin Hartlejde 300 - 700 g.
Anti-soro
Ratazanas machos Charles River Sprague Dawley 225 - 27í g, foram injectadas intraperitonealmente com 0,5 ml quer de vacina Bordetella pertussis (4 x 10^° organismos/ml; Burrough Welcome, Londres) quer de vacina Pertussis absorvida (nao inferior a 41.><-de antigénio B. pertussis com hidróxido de alumínio; The Lister Institute Elstree, Inglaterra) e injectados subcutâneamente com 0,5 ml de uma emulsão de 100 mg de albumina do ovo (albumina do ovo da galinha; cristalizada e liofilizada, grau V, Sigma, Londres) em 2 ml de
-60-
56.574
185.244/rr
solução salina isotónica e 3 ml de adjuvante de Preund incompleto. Sangraram-se as ratazanas por meio de uma punção cardíaca, sob anestesia com éter, no 182 dia, recolheu-se o sangue e separou-se o soro, armazenou-se a -202 C e descongelou-se apenas uma vez antes da utilização. 0 soro produziu uma actividade de anafiláxia cutânea passiva de 72 horas em ratazanas receptoras até uma diluição de 1:64 que diminu. para uma diluição inferior a 1:2 mediante aquecimento a 562 c durante 4 horas.
Anafiláxia Peritoneal Passiva
As ratazanas foram injectadas, intra-peritonealmente, com 2 ml de uma diluição de 1:5 de anti-soro da ratazana numa solução salina isotónica. Duas horas depois, injectaram-se, intra-venosamente, 0,3 ml de uma solução a 5% de Pontamina Azul Celeste (Raymond A. Lamb, Londres) em soluçã) salina isotónica, seguida de uma injecção intra.-peritoneal do composto em ensaio em 1 ml de solução salina; (as ratazanas testemunho receberam 1 ml de solução salina); seguida, 2,5 minutos mais tarde, por uma injecção intra-peritoneal de 5'ml de solução Tyrode contendo 50>íg/ml de heparina e 0,4 mg/ml de albumina do ovo. As concentrações dos compostos atribuídas como as dos 6 ml de liquido injectado intra-peritonealmente. Exactamente 5 minutos depois da estimulação, atordoaram-se e sangraram-se as ratazanas e recolheram·· -se os seus liquidos peritoneais abrindo as suas cavidades peritoneais sobre funis dentro de tubos de policarbonato em gelo. Separaram-se os produtos sobrenadantes do resíduo celular por centrifugação a 150 g durante 5 minutos e puseram·· -se de lado quaisquer amostras óbviamente contaminadas pelo sangue para se avaliar o corante, a histamina e o SRS-A. Utilizaram-se grupos de, pelo menos, 5 ratazanas para cada dose de composto e conduziram-se arbitrariamente os tratamentos.
-61-
56.574
185.244/rr
Análise dos Líquidos Peritoneais
Os liquídos peritoneais recolhidos foram imediatamente arrefecidos até O2 C e centrifugados e os líquidos sobrenadan
tes foram colocados num banho de água fervente durante 5 minu tos e armazenados congelados a -202 C até serem analisados quanto ao SRS-A.
Análise do SRS-A
baia na presença de atropina (5 x 10”'m) e maleato de mepiramino (ΐθ“θΜ), este último para, eliminar a resposta da histami
na. (Brocklehurst, E. "The release of histamine and formation of a slow reacting substance (SRS -A) during anaphylactic shock". J. Physiol., Londres, 151 416, 1960). Centrifugaram-se os liquídos.peritoneais acumulados das ratazanas sensibilizadas passivamente e das sensibilizadas activamente aqueceram-se e armazenaram-se a -202 C em 0,5 ml de alíquotas e ut_i lizaram-se como padrão SRS-A de referência e designaram-se arbitrariamente como contendo 10 Unidades por ml. As concentra ções de substâncias desconhecidas foram classificadas por referência às amostras de SRS-A.
Os compostos ensaiados, nas concentrações utilizadas, não interferiram com a análise.
Resultados
Os resultados obtidos neste ensaio sao apresentados no quadro que se segue e demonstram a capacidade dos compostos dos Exemplos 12, 25 e 26 de inibição da libertação de SRS-A neste sistema in vivo. Todos os compostos foram dados a uma
-62-
56.574
185,244/rr
Exemplo N2 % de inibição da libertação de SRS-A comparada com os testemunhos
12 58
25 59
26 55
Nao se observaram quaisquer efeitos tóxicos durante qualquer um destes processos de ensaio.
O depósito do primeiro pedido para o invento acima descrito foi efectuado na Grã<Bretanha em 17 de Agosto de 1984 sob o N2 8420919 e em 4 de Junho de 1985 sob 0 NS 8514016.
-

Claims (11)

  1. REIVINDICAÇÕES1§. - Processo para a preparaçao de um composto de fórmula geral I
    -63-
    56.574
    185.244/rr
    ou
    R1
    R2
    R5
    R‘
    R“
    R€
    R
    R'
    de um sal ou solvato do mesmo, em que
    representa hidrogénio ou um grupo alquilo inferior,
    representa hidrogénio, um grupo alquilo inferior, ou representa hidrogénio, um grupo alquilo inferior, ou
    ii 8
    -CR ,
    representa hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, representa hidrogénio ou um grupo alquilo inferior,
    representa hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo
    ** 15
    arilo substituido ou nao substituido, ou -COOR ,
    representa hidrogénio, halogéneo ou alquilo inferior, representa um grupo alquilo inferior ou um grupo arilo car
    bocíclico substituido ou não substituido,
    R1^ representa hidrogénio ou um alquilo inferior e n é 0 a 8,
    sendo n 0 quando R^ representar alquilo inferior, sob as condições de que num composto em que R e R? representarem hidrogénio ou alquilo inferior, R^ representará hidrogé
    ry
    nio, alquilo inferior ou arilo carbocíclico, R representará H ou alquilo e n=0, R^ não representará hidrogénio, e de que num composto em que R1, R , R° e R representarem hidrogénio ou metilo e n=0, R? nao representará hidrogénio ou um grupo alquilo com até 4 átomos de carbono, caracterizado pào facto de se fazer reagir um composto de fórmula IV
    (IV)
    na qual R^ representa hidrogénio ou um grupo alquilo inferia
    ** < 22 " ou um grupo ou atomo nos mesmos convertíveis, representa
    -64-
    56.574
    185.244/rr
    hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, ou um grupo ou átomo neles convertiveis um 9 representa hidrogénio e o outro R2-5 representa hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, ou um grupo ou átomo neles convertiveis, e na qual R representa hidrogénio, halogéneo, ou alquilo, ou um grupo ou átomo neles convertiveis, com um composto de fórmula V
    R26C0R28
    na qual R2^ representa -(CR^-R^)n-R^, ou um grupo nele conver tível, na qual r\ R^ e R8, e n possui cada um significações indicadas com referência à fórmula I e R representa um grupo que se elimina ou hidrogénio para formar um composto de fórmula VI:
    e, se necessário, se faz acilar, um átomo de azoto e/ou o áto mo 4-oxigénio do ou no núcleo benzimidazol com um grupo de fórmula q Q
    CR° ou se faz alquilar os mesmos, e, se necessário se eliminam os respectivos grupos protectores, formando se
    -65-
    56.574
    185.244/rr
    necessário, um sal ou solvato.
  2. 2& - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri 6 8
    zado pelo facto de R ou R representar
    S
    R10
    em que cada R^, R^, independentemente, representa hidro
    génio, hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior, ou halogéneo, trifluorometilo, nitrilo, nitro, amino, NR R ' (em que
    R1 e R1*5 são, independentemente, hidrogénio ou alquilo inferior), -COOH, -COOR14, ? 14 8 χ, 14 .
    -C-R14, ou -O-C-R14 (em que R14 e alquilo inferior ou arilo), ou em que R^ e R^ estão ligados e
    -66-
    36.574
    185.244/rr
    representam em conjunto metilenodioxi ou C^-C^ alquileno.
    - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2,
    2 8
    caraòterizado pelo facto de R ser um grupo metilo ou COR em que é um grupo metilo.
  3. 4ã - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 4 5 ·
    1 a 5, caracterizado pelo facto de R e R serem átomos de hi drogenio.
  4. 5- - Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o composto de fórmula. I é o da fórmula geralll
    (Π)
    caracterizado pelo facto de R^ representar um grupo alquilo inferior, representar hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, R representar um grupo arilo, e n ser 0 a 5.
  5. 6§ - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo facto de R? ser hidrogénio ou um grupo tert.butilo.
    72 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo facto de R ser um grupo fenilo mono-, di- ou tri-substituido por um grupo metoxi ou metilo.
  6. 8& - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracteri zado pelo facto de n=l.
  7. 9§ - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo facto de R^ ser um grupo metilo.
  8. 10§ _ processo de acordo com qualquer das reivindicações
    -67-
    56.574
    185.244/rr
    1 a 9, em que o composto de fórmula IV é o composto de fórmu la IX:
    RJ
    R
    (IX)
    caracterizado pelo facto de R1 ser como definido para a fórx 2
    mula I, R ser benzilo ou mesilo, ou R como definido para a fórmula I, R^ ser hidrogénio, N02 ou NH2, Rz ser N02 ou NH2, R? ser tert.butilo.
  9. 11® - Processo de acordo com a qualquer das reivindicações 1 a 10, em que o composto ob fórmula IV é obtido por redução de um composto de fórmula VII
    -6856.574
    185.244/rr
    21 22 27
    caracterizado pelo facto de R , R e R terem as significações atrás indicadas em relação á fórmula IV, e caso se deseje ou se fôr necessário os grupos protectores serem eliminados para formar o composto de fórmula IV.
  10. 12è - Processo de acordo com a reivindicação 11, earacte rizado pelo facto da redução de um composto de fórmula VII ser efectuada por redução catalítica num solvente de hidrogenação convencional.
  11. 15a _ processo de acordo com a reivindicação 12, caracte
    rizado pelo facto da reacção de um composto da fórmula IV
    com um composto da fórmula V, ser efectuada por aquecimento
    com um composto de fórmula V que é um ácido, cloreto ácido,
    um anidrido ácido, ou um anidrido obtido por mistura do ácidc 26 *
    R COOH com ester de haloformato.
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