PT80351B - Process for preparing fenoldopam 4',8-bis-hydrogen sulfates - Google Patents

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Description

DESCRIÇÃO DO INVENTO
Esta invenção diz respeito a processos ds preparação de derivados bis-sulfato do agente dopaminérgico renal, fenol, dopam, β dos seus isómeros ópticos. Mais especificamente, os compostos preparados segundo eeta invenção são representados por 4’,8-bis-hidrogeno-eulfato de 6-cloro-7,8-dihidroxi-l-(4’· -hidroxifenil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina, 4’,8-bia-hidrogeno-sulfato de R-6-cloro-7»8-dihidrQxi-l-(4‘-hidroxife nil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
A Patente U.S. NQ. 4 388 240 descreve o processo de preparação e isolamento de três ésteres monossulfato de fenol dopam. Não é feita menção de nenhum éster dieaulfato.
Oe produtos preparados segundo o processo da invenção têm a fórmula de estrutura seguinte:
.X® H©
na qual X ® é H ® Os sais de potássio,
ou um catião farmaceuticamente aceitável, sódio ou monoamónio são os preferidos.
0 sal de amónio dos compostos deste invento (fórmula
I em que X ® é NH,® ) â preparado por O-asterificação do fenoj.
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dopam usando ua largo excesso de coaplexo trióxido da enxôfre -piridina (Py.SO^) numa mistura da piridina aaca a dimetilfor mamida. A mistura xaroposa da reacção proveniente do eulfati 8o ó purificada usando cromatografia preparativa liquida da alta eficácia sobra coluna da faaa inversa utilizando uma faea móvel de 12% metanol/88% de tamplo da acetato de amónio 0,05 N. A primeira fracção aluida da coluna contím o 4*,8-bie-hidrogeno-sulfato na forma de sal monoamónio· Utiliza-8B no mínimo uma quantidade aetequiomótrica, mas usualmenta da 200-800% e da preferência 300-600% em excesso, de agente da sulfatação.
0 sal de amónio de fenoldopam ó estável quando purificado mas, quando neutralizado, daadobra-sa lentamente am Ó£ taras da 4’ e 8-raonossulfato de fenoldopam a no próprio fenol dopam. 0 éster dissulfato dibásico livre ó preparado durante a reacção de sulfatação β á convertido no seu sal ralativamej? te estável durante a evolução da mistura da reacção. 0 bia-hidrogeno-sulfato original não foi isolado.
Os compostos desta invenção são apropriados espacial, mente para uso parenteral na forma de prodroga de acção retajc dada do fenoldopam ou doe seus isómeros. No protocolo renal do cão anestesiado, qua ó descrito detalhadamente na Patente U.S. NS. 4 197 297, o bis-eulfato de fenoldopam, sal de amónio (fórmula 1 em qua X® á NH^ © ) dava uma resistência vascular ranal da 69 ^g/kg durante o período de ensaio
da infusão intravenosa mas foi observado um potente aumento de 100% no fluxo da sangue renal durante um longo período pois terior ao anaaio. A actividade dopaminórgica renal permanece durante duas horas sem alteração significativa do ritmo cardjt aco ou da pressão sanguínea.
Enquanto que o éster mono-8-sulfato de fenoldopam ti
nha um EO^ de 19 y^g/kg nesta ensaio, não foi observado nenhum afeito da droga no período poat-droga do protocolo. Assim, o bis-sulfato foi uma prodroga mais efectiva para o fenoldopam do que para a forma de monoseulfato.
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-40 4',8-ble-hidrogeno-8ulfato do R-ieómero do fenoldo pam também demonstrou um efeito biológico de longa permanência. Este composto numa infusão a 100 ^ug/kg/min· durante 24 h não provocou leeões arteriais em roedores como aconteceu com o próprio fenoldopam a níveis de dosagem mais baixa.
Os sais de fórmula I são espacialmente úteis para preparar produtos parentâricos que produzem efeitos biológicos semelhantes aos do composto aparentado mas durante um período maie longo. São exemplos da utilização dos compostos o tratamento da hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva ou disfunção renal grave* Os compostos deste invento são administrados por via intravenosa como infusão usando uma dose efectiva, não tóxica, seleccionada na gama de 0,02-1,5 mcg/ /kg/min. a um paciente humano de peso médio. Orna unidade de dosagem efectiva de 5-35 mg é administrada 1-5 vezee por dia por via intramuscular.
Prepararara-se formas farmacêuticas de dosagem unitária utilizando prolongadores da acção tais como manitol, conservantes ou tampães inertes para manter as propriedades isotónicas. 0s liofilizados ou os pós dispersáveis em bolsas, ampolas de doses unitárias ou frascos multidose são formas ba ae típicas de administração parenteral. São aplicadas por via intravenosa ou intramuscular conforme for necessário para provocar um efeito antihipertensor num paciente humano.
As unidades de dosagem oral contendo 75-f00 mg de és ter combinado com uma base sólida na forma de cápsulae, pasti lhas ou semelhantes são preparadas pelos métodos conhecidos da arts. Administram-se 1-3 vezes por dia a pacientes necessitados ds tratamento dopaminérgico mas são geralmente menos efectivos do que ae formas parenteraie.
Está também incluída neste invento a preparação da
outroe sais farmaceuticamente aceitáveis. Certos sais ds metais alcalinos, de metais alcalino-terrosos ou de aminas orgê
nicas são também usados na arte. São preparados conforme se
descreve aqui, formando o mono-sal antes da purificação. Entre
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-5os catióes preferidos deste grupo (que é, X ® da fórmula l) sSo sódio ou potássio· Estes sáo mais estáveis do que os co£ respondentes sais ds amónio· Notar-se-à que um grupo ácido é usualmente neutralizado internamente pelo centro báeico em po siçSo 3·
0 exemplo seguinte 6 apresentado para ilustrar esta invençSo· Todas as temperaturas sáo Centígradas·
EXEMPLO 1
Complexo trióxido de snxftfre-piridina*
Adicionou-se ácido clorossulfónico (3,0 ml, 0,0454 mol, 150 M$) a uma soluçSo de piridina eeca (9,84 ml, 0,121 mol) em dimetilformamida asca (60 ml) que foi arrefecida a -10B. A soluçSo límpida resultante foi agitada durante 10 mi nutos à temperatura ambiente.
0-sulfatacSo do fenoldopam*
A soluçSo recentemsnts preparada do complexo de pi ri dina foi adicionada duma só vez a uma soluçSo agitada ds fenoldopam como sal matano-sulfonato (12,06 g, 0,030 mol, ÍQOM^) em piridina seca (180 ml). A mistura foi agitada durante 0,5 horas & temperatura ambiente, depois, aquecida sm banho ds va por durante 0,5 horas. A soluçSo âmbar escuro resultante foi arrefecida durante 0,5 horas a -10fl, filtrada para remover sais ds piridinio, transferida para dentro ds um balSo de furj do redondo de 2 1, colo em 1, tarado e evaporada num rotavapor Buchí. A 7QB, a pressão reduzida, o complexo de piridina em exceeeo começou a sublimar (0,5 h) s formou-se um residuo xaroposo. Neste ponto, as ratoeira* arrefecidas foram limpas e o resíduo xaroposo foi evaporado no rotavapor a 7QB, a pros sSo reduzida, durante 45 minutoe para remover os voláteis, obtendo-se assim 23,83 g ds xarope. 0 xarope nSo deverá pesar mais do que 26, |1 9 - o peso teórico do contsâdo sólido total da mistura ds reacçáo.
0 xarope foi dissolvido sm 90 ml ds fase móvel (MP)
/~12% de metanol, de tampSo (acetato ds amónio 0,05 N pH
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t-Bb
4)_7· 0 balão foi friccionado para induzir a cristalização,
depois deixado em repouso & temperatura ambiente durante 3 ho ras. 0 sólido cristalino resultante foi filtrado, lavado com 50 ml da mistura da fase móvel e seco para se obterem 6,41 g do sólido que ó na sua maior parte 4*-sulfato. 0 filtrado e lavagens combinados (140 ml) contêm 7,0 g de 0-sulfatos e tra ços ds fanoldopam. 0 pH á ajustado a pH 3,4-4,0 com ácido clorídrico ou amónia aquosa quando necessário.
Cromatografia»
A mistura de reacção parcialmente purificada foi novamente purificada por cromatografia liquida de alta eficácia em fase inversa, preparativa (HPLC).
HPLC preparativa
Aparelho:
Coluna:
fase sólida (SP):
Fase móvel (MP):
Velocidade de fluxo.: Pressão:
Detector:
Atenuação:
3Y-100 CHROMATOSPAC
40 mm x 45 mm
Whatman, Partísil 40 QDS-3 (192 g) comprimento 37 cm (Lot 4J00627) 12% metanol
88% tampão (0,05N NH^QAe, pH 4)
50 ml/min 2,0 bar
detector preparativo GQW-MAC 80-850 LC/LV, 280 nm AUFS 0,64
A amostra (140 ml) foi injsctada a 5-10 ml/min. Depois, a velocidade do caudal foi ajustada para 50 ml/min.
A primeira fracção, contendo o áster 4’,8-bis, eluída entre 18 e 26 min. (k’«3,46) (500 ml); 4’-S0^ eluído entre 38 o 48 min. (k'«6,88) (700 ml); e a fracção contendo 7-S0j/8-S0j (23:75%) mistura eluída entre 60-85 min. (k'=ll,50) (1000-1400 ml).
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-7Isolamento do 4*«S-bie-hidroqeno-eulfato de fenoldopam
0 4',8-bis-hidrogeno-sulfato foi purificado concentrando a referida fracção num rotavapor a 502 con pressão de aspiração e depois foi liofilizado. 0 resíduo sólido resultante após trituração con metanol cristalizou eob a forma de sal de amónio. Lavou-se o produto com metanol e eecou-se ao ar obtendo-ee um hidrato amoniacal de 4’,8-bis-hidrogeno-eulfato de fenoldõpam analiticamente puro, p.f.: a 1602 amolece, a 1809 funde, a 1852 ressolidifiea, a 2009.2052 decompãe-se. Dades analíticos
As reacçães de preparação e ae fracçães cromatagráfi cae foram analisadas por HPLC analítica.
Coluna: WHATMAN, Partisil 5 ODS-3 RAC II
fase móvel: a mesma da preparativa HPLC
Velocidade de fluxo: 2 «li/min
Preesão: 13,8xlO’6Pa
Detector: 275 nm
Comooeto Retenção (min) k*
4»,8-diS05 2,63 3,46
4’-S03 3,93 5,66
7-5 Qj 6,16 9,44
8-5 0^ 6,88 10,66
fenoldopam 7,83 12,27
Anal. Calcd. para C16H16ClN0gS9»NH3»2,5 H^O:
36,40} H, 4,58; N, 5,31. Encontrado: C, 37,00; H, 4
N, 5,30.
EXEMPLO 2
□untou-se trióxido de enxôfre-piridina (23,71 g,
O, 149 mol, 600 F^) todo de una vez a uma solução agitada de metileulfonato de R-6-cloro-7,8-dihidroxi-l-(4'-hidroxifenil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina (9,98 g, 0,024 mol, 100 F$) (o isómero R do fenoldopam) numa mistura de 50 ml de dime
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-8«·
tilformaraida seca β 100 ml de piridina seca à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon· Aqueceu-se a mistura reagente em banho de vapor durante l/2 h e arrefeceu-se durante 1 h em banho de acetona/gelo· Removeu-se por filtração o produto só lido deliequescente separado. Evaporou-se o filtrado obtendo -se 33 g de xarope (amostra A).
Dissolveu-se este material em 40 ml de água (pH 2-3) da qual começou a cristalizar. Por diluição a 100 ml β repou so em ambiente frio durante a noite obteve-se um produto sóli do que ee eeparou e lavou cuidadoeamente com água fria e meta nol obtendo-se 4,32 g (39%) de bis-sulfato em bruto.
Análise das fraccães de reacçãot
Cromatografia liquida de alta pressão (HPLC) sobre a coluna de celulose ("Partisil 5") usando 12% de metanol, 88% de tampão (0,03 N de acetato de amónio, pH 4).
I. Amostra A (xarope)
Composto Rf (min) % £~Conc.J
Desconhecido 1 1,87 2,79
Desconhecido 2 2,12 10,18
4’ ,8-bis-S0jH 2,67 69,06
4*-S0jH 4,27; 4,89 3,07; 2,07
7-S0jH 6,37 2,68
8-SO^H 7,07 10,14
Base - 0
Amostra 8 (produto em bruto)
Desconhecido 1 - 0
Desconhecido 2 - 0
4·,8-bis-SO^H 2,62 86,91
4-S03H 4,80 2,0
8-S03H 6,95 11,8
Base 0
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Amostra 3 (filtrado da cristalização)
Desconhecido 1 - 0
Desconhecido 2 2,08 16,73
4’,8-bis-SO^H 2,51 60,26
4-SQjH 4,14; 4,73 5,05; 2,21
7-3QjH 5,73; 6,18 1,01; 5,31
8-SQjH 6,86 9,44
Purificação:
0 produto em bruto (amostra B), 4,52 g, foi suspenso em soluçlo 0,5 N de acetato de amónio (50 ml). Juntou-se âgua à suspensão até dissolução completa do produto sólido ( a/ 200 ml; pH 5). Filtrou-se a soluçlo, evaporou-se em evaporador rotativo. 0 xarope resultante foi redissolvido em água e liofilizado obtendo-se o produto sob a forma de sal de amónio (4,92 g) que era 84,97% de 4,8-bissulfato com 11,37% de 8-sulfato.
Purificou-se esta amostra sobre coluna cromatográfica liquida preparativa usando uma coluna de celulose ("Partisil 40") com uma fase móvel de 12% de metanol/88% de 0,05 N acetato de amónio β usando o índice de refracçlo como indicador. 3untaram-se as fracções 11 a 21, evaporaram-se atá 20 ml e liofilizaram-se obtendo-se 3,54 g de produto.
0 produto foi purificado usando metanol quente (325 ml). Filtrou-se o extracto. Concentrou-se o filtrado atá 40 ml num evaporador rotativo e arrefeceu-se obtendo-se 2,77 g do desejado 4’,8-bis-hidrogeno-sulfato sob a forma ds sal de amónio (HPLC, 100% puro).
Análise calculada para C^6H^gClN0gS2·NHj*0,5H20:
C, 39,06; H, 4,0; N, 5,69. Encontrado: C, 39,06; H, 4,16; N, 5,56.
EXEMPLO 3
Dissolveu-se 4’,8-bis-hidrogenossulfato de R-6-cloro
-7,8-dihidroxi-l-(4’-hidroxifsnil)-2,3,4,5-tstrahidro-lH-363 637
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-10-benzazepina sob a forma de sal amoniacal (2,48 g, 0,003 mol, preparado como no exemplo 2) em 20 ml de água. Ountou-sa bicarbonato de sódio (0,423 g, 0,005 mol) todo duma vez è mis tu ra. Agitou-se a mistura durante 10 minutos a pH 4,5-5,0. FijL trou-se a solução amarelo clara β liofilizou-aa o filtrado obtendo-ee 2,65 g do desejado sal monossódico branco sólido.
A HPLC demonstrou a presença da 100% do desejado aal bis-íster.
Recristalizou-se uma amostra de 50 ml de metanol obtendo-se 40 mg do produto;
« + 5,7ia.
mg a partir de 1
h2o =
(Mão cristalizado), Análise calculada para
C16H15C1NNa Q9S2*2H20í C» 36>68> H» 3»66» 2,67; Na, 4,39.
Obtido: C, 36,79; H, 3,61; N, 2,84; Na, 4,33.
(Cristalizado). Análise calculada para C16H15 CINNa 09S2 1-1/3 H20: C, 37,54; H, 3,48; N, 2,74; Na, 4,49.
Obtido: 37,51; H, 3,38; N, 2,69; Na, 4,76.
Amostras do sal da amónio do exemplo 2 e do sal de sódio do exemplo foram aquecidas a 788 e a 0,01 mm de Hg. 0
sal de sódio não se modificou. 0 sal de amónio deu 64,3% da
não-modificado com 23,2% de 8-sulfato.
I

Claims (7)

REIVINDICAÇÕES
1 - Processo de preparação de um composto de fórmula:
H
Θ
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-11
em que XÔ é H® ou um catiSo farmaceuticamente aceitável» compreendendo a reacçSo de pelo menos dois equivalentes molares de trióxido de enxôfre-piridina com um composto de fórmula:
ou um sal seu derivado» e» opcionalmente» formando um sal do produto da citada reacçSo·
2 - Processo de acordo com a reivindicaçSo 1 em que o trióxido de enxôfre-piridina é usado num excesso de 200-300% da quantidade estequiométrica.
3 - Processo de acordo com a reivindicaçSo 1 em que o trióxido de enxôfre-piridina 6 usado num excesso de 500-600% da quantidade estequiométrica.
4 - Processo ds acordo com qualquer das reivindicações 1-3 em que o meio solvente é piridina seca.
5 - Processo de acordo com a reivindicaçSo 1 em que o produto final é o 4’,8-bis-hidrogeno-sulfatq|fcle 6-cloro-7,8-dihidroxi-1-(4’-hidroxifenil)-2,3,4,5-tetrahidro-ΙΗ-3-benzazepina ou um sal seu derivado farmaceuticamente aceitável.
6 - Processo de acordo com a reivindicaçSo 1 em que
o produto é o 4’ ,8-bis-hidrogeno-sulfato de R-6-cloro-7,8-d>i
hidroxi-l-(4‘-hidroxifenil)-2,3,4,5-tetrahidro~lH-3-benzaze63 637
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-12* pina ou um sal seu derivado farmaceuticamente aceitável·
7 - Processo de acordo com a reivindicação 1 em que o produto ô o 4’,8-bis-hidrogeno-sulfato de 6-cloro-7,8-dihi droxi-l-(4‘-hidroxifenil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina na forma de sal monossódico.
PT80351A 1984-04-26 1985-04-24 Process for preparing fenoldopam 4',8-bis-hydrogen sulfates PT80351B (en)

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