PT79321B

PT79321B - Process for the production of a fast release solid preparation of dihydropyridine a compound

Info

Publication number: PT79321B
Application number: PT7932184A
Authority: PT
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1984-10-04
Filing date: 1984-10-04
Publication date: 1986-09-08
Also published as: PT79321A

Description

Descrição do objecto

ento

que

TUJISAWA PHARMACEUTICAL CO.,LTD. japonesa, industrial, com sede em No, 3,4-chome, Doshomachi, Higashi-ku, Osaka, Japão, preten de obter em Portugal, para! «PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE UMA PREPARAÇÃO SÓLIDA DE LIBERTAÇÃO RÁPIDA DE UM COMPOSTO A DE DEÍDROPIRIDINA«.

0 presente invento refere-se a um processo para a produção de uma preparação sólida de libertação rápida compreendendo um composto A de deídropiridina /_ 6-ciano-5-metoxicarbonil-2-metil-4-(3-nitrofenil)-1,U-deídropiridina-3-carboxilato de isopropilo/, que é representado pela seguinte fórmula química:

NC

CH

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0 composto A deídropiridina apresentai actividades vasodilatadoras, tais como, actividade vasodilatadora da coronária, actividade hipotensiva ou análogas e, assim, é util no tratamento de doenças vasculares da coronária, tais como, insuficiências cardíacas, angina pectoris, enfarte do miocárdio, ou análogos, ou hipertensão.

Contudo, quando administrado oralmente, a proporção da absorção do composto A de deídropiridina pelo sangue em relação à sua dosagem é insuficiente devido à sua fraca solubilidade em água (praticamente insolúvel) e, assim, o composto A de deídropiridina tem a desvantagem de possuir fraca bio-disponibilidade.

Verificou-se que esta desvantagem podia ser ultrapassada preparando o composto A deídropiridina com celulose hidroxipropilmetílica, para se preparar uma composição de dispersão solida de libertação rápida e se completar o pre sente invento.

0 presente invento será, a seguir, explicado mais pormenorizadamente.

A composição de dispersão solida de liberta ção rápida obtida de acordo com o presente invento pode ser preparada dispersando o composto A de deídropiridina com celu iose hidroxipropilmetílica, por exemplo, dissolvendo o compos. to A de deídropiridina num solvente orgânico apropriado, adicionando celulose hidroxipropilmetílica à solução resultante para se preparar uma suspensão homogénea e depois se evaporar o solvente orgânico de acordo com uma maneira convencional.

Os solventes orgânicos que podem ser utilizados neste processo nSo são restritivos e pode utilizar-se qualquer solvente em que o composto A de deídropiridina possa ser dissolvido. Exemplos apropriados deste solvente podem incluir clorofórmio, cloreto de metileno, acetona, acetato de etilo, álcool (por exemplo, metanol, etanol, etc.) e analogos,

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F--

A celulose hidroxipropilmetílica é um dos polímeros solúveis em água e é utilizada para dispersar o com posto A de deídroplridina para formar uma composição de dispersão sólida de libertação rápida.

A quantidade de celulose hidroxipropilmetílica a ser utilizada não é restritiva e pode utilizar-se qual_ quer quantidade com que se possa dispersar o composto A de deídroplridina e esta quantidade é, de preferência, de três a sete vezes superior, em peso, à do composto A de deídropiridjí na.

A composição de dispersão sólida de liberta Ção rápida de acordo com o presente invento preparada pelo processo anteriormente descrito, pode ser utilizada por si mesma na forma de uma preparação sólida de libertação rápida e pode ser.convertida em diversas formas de dosagem, tais como, pós, grânulos finos, grânulos, comprimidos ou análogos, de acordo com uma maneira convencional. Se se desejar, podem proporcionar-se, com a referida composição de dispersão sólida de libertação rápida, agentes corantes, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, diluentes (por exemplo, sacarose, lactose, amido, celulose cristalina, silicato de alumínio sintético, etc,, lubrificantes (por exemplo, estearato de magnési^ etc.) ou análogos.

A composição de dispersão de libertação rápida e as várias preparações de acordo com o presente invento, que são preparadas convertendo, facultativamente, a referida composição de dispersão sólida de libertação rápida nas diversas formas de dosagem anteriormente mencionadas, melhoraram, de uma maneira notória, a solubilidade e a absortivida de pelo sangue em comparação com o grosso do composto A de deídroplridina.

Para aumentar a estabilidade, embelezar, amaciar a superfície, melhorar a facilidade de administração e

efeitos análogos, pode utilizar-se, se se desejar, a composi- 3 -

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çSo de dispersão sólida de libertação rápida tal como ^nteriormente preparada, por exemplo, na forma de um comprimido revestido com uma película.

0 referido comprimido revestido com uma película pode ser preparado revestindo o comprimido anteriormen te referido de acordo com um método convencional, em que a ca mada de revestimento pode incluir celulose hidroxipropilmetíllca.

Para demonstrar a utilidade da preparação sólida de libertação rápida de acordo com o presente invento, os resultados do ensaio são explicados tal como se segue.

Ensaio de dissolução

/~^A®ostra de ensaio/

(1) Os grânulos finos descritos no Exemplo 2 que se segue

(2) 0 comprimido descrito no Exemplo 3 que se segue

(3) 0 comprimido revestido com uma película descrito no Exen pio 4 que se segue.

//Método de Ensaio/

Os ensaios foram efectuados de acordo com o método 2 (método da pá) do ensaio de dissolução na Farmacopeia japonesa (dexima edição) utilizando água como solução de ensaio e 15 minutos depois do começo de cada ensaio de dissolução mediu-se a cadência da dissolução.

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27*^Resul tados d® Ensaio/

Amostra do Ensaio	Cadência de dissolução (%)
(1)	100
(2)	100
(3)	100

A partir dos resultados obtidos no ensaio de dissolução, verifica-se que qualquer preparaçSo sólida de libertação rápida compreendendo a composição de dispersão sólida de libertação rápida do composto A de deídropiridina revelam uma velocidade de dissolução extremamente boa.

Ensaio de Concentração de Plasma

^Amostra de Ensaio/

(1) 0 comprimido descrito no Exemplo 3 que se segue (Este comprimido contem 2 mg do composto A de deídropiridina num comprimido.)

(2) 0 comprimido de referência:

Prepararam-se comprimidos, cada um dos quais possui a composição tal como a seguir se explica por meio de um método convencional (método de granulação em molhado) e utilizaram-se, neste ensaio, como comprimidos de referen cia.

Composição dos Comprimidos de Referência

Composto A de deídropiridina (pó micronizado) 10 mg

Lactose 88,5 mg

Celulose hidroxipropil de baixa substituição 30 mg

Lauril sulfato de sódio 3 mg

Celulose hidroxipropilmetílica 3 mg

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Estearato de magnésio O.5 mgj

/""Método de Ensaio/

A quantidade de comprimidos equivalente a 10 mg do composto A de deídropiridina / isto é, 5 comprimidos da Amostra de Ensaio (l) e 1 comprimido da Amostra de Ensaio (²j/, foi administrada oralmente a seis cSes bigle (8-12 kg), que foram deixados sem qualquer alimento durante a noite segundo um esquema usado (crossover), determinou-se a concentra çSo de plasma do composto A de deídropiridina por cromatografia de gaz com EDC a 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 © 24 horas após a administraçao.

/"Resultados do Ensaio/

No Quadro que se segue, sSo apresentados a concentraçSo de plasma para cada vez, a concentração máxima de plasma (c Max.) e a superfície sob a curva do tempo da con centraçSo máxima (ASC) em cada caso da Amostra de Ensaio (l) e da Amostra de Ensaio (2).

Cada valor está representado por (valor me dio £ erro padrSo) para seis cSes bigle.

Amo s tra de Ensaio	Concentração de plasma ^ng/mX- )
0,5 hr	1 hr	2 hr	4 hr	6 hr	8 hr
	133,6	95,1	45,8	19,6	12,7	9.6
	±20,4	+10,4	±5,0	+2,7	+1,8	±1,5
(2)	34,1 +6,4	59,8 ±7,2	41,0 ±6,5	17,6 ±2,1	10,8 ±1,3	7,3 ±0,9
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Amostra do	Concentração de Plasma (ng/m€ )	C max	A U C
Ensaio	10 hr	12 hr	24 hr	(ng/mf)	(ng.hr/mf )
1 ^ω	7,7 ±1.1	6,9 ±1,1	1,2 +0,6	133,b ±2°, **	361,1 ±47,4
(2)	5,9 +o,a	±0,6	o,3 ±o,3	59,8 ±7,2	238,9 ±27,2

Tal como o quadro torna evidente, quer quan to a concentração máxima de plasma quer quanto à área sob a curva do tempo da concentração de plasma, a Amostra de Ensaio (1) demonstrou ser significativamente superior à Amostra de Ensaio (2).

Demonstrou que, designadamente, proporcionando o composto A de deídropiridina com celulose hidroxipro. pilmetílica para formar uma composição de dispersão sólida de libertação rápida, a absortividade do composto A de deídropiridina pelo sangue foi melhorada de maneira notória e que a sua bio-disponibilidade foi extremamente melhorada.

0 presente invento é explicado de acordo corr os Exemplos que se seguem.

Exemplo 1

Dissolveu-se o composto A de deídropiridina (100 g) em etanol anidro (5f) © depois adicionou-se-lhe celu lose hidroxipropilmetílica (500 g) para se preparar uma suspensão. Evaporou-se então o solvente orgânico sob pressão r£ duzida para proporcionar uma composição de dispersão sólida de libertação rápida.

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Exemplo 2

Adicionou-se sacarose (9,4 kg) a uma suspen são de composto A de deídropiridina (100 g) e celulose hidrt) xipropilmetílica (500 g) etanol anidro <5() e agitou-se a mistura resultante. Evaporou-se então o solvente orgânico sob pressão reduzida para proporcionar uma composição de di_s persão sólida de libertação rápida.

Esta composição de dispersão sólida de libertação rápida foi convertida em grânulos finos por meio de um método convencional.

Exemplo 3

Adicionaram-se lactose (6,87 kg) e celulose hidroxipropílico de baixa substituição (l,5 kg) a uma suspen são do composto A de deídropiridina (100 g) e celulose hidro. xipropilmetílica (500 g) em etanol anidro (.5$) e agitou-se a mistura resultante e, depois, evaporou-se o solvente orgânico sob pressão reduzida para proporcionar uma composição de dispersão sólida de libertação rápida.

Depois de se ter convertido a composição de dispersão sólida de libertação rápida em grânulos, por meio do método convencional, converteram-se os grânulos com estea rato de magnésio (30 g) em comprimidos por meio do método convencional, pesando cada um 180 mg.

Exemplo 4

Para cada comprimido proporcionado no Exemplo 3, revestiu-se, com uma película, a camada de revestimen to constituída por celulose hidroxipropilmetílica (5,1 mg) dióxido de titânio (l,6 mg), polietileno glicol-6000 (0,8 mg) talco (o,4 mg) e óxido de ferro amarelo (0,1 mg), por meio do método convencional, para proporcionar um comprimido revestido com uma película contendo o composto A de deídropirjL dina,

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Claims

REIVINDICAÇÕES1* - Processo para a produção de uma composição de dispersão sólida de libertação rápida contendo um composto A de deídropiridina e celulose hidroxipropilmetílica, caracterizado pelo facto de compreender a dissolução do composto A de deídropiridina num solvente apropriado, a adição de celulose hidroxipropilmetílica à solução orgânica resultante para se preparar uma suspensão homogénea e, em segui da, a evaporação do solvente orgânico a partir da suspensão.
2* - Processo para a produção de uma composição de dispersão sólida de libertação rápida de acordo com a reivindicaçSo 1, caracterizado pelo facto do solvente ser, pelo menos, um dos escolhidos entre clorofórmio, cloreto de metileno, acetona, acetato de etilo e álcool.
3* - Processo para a produção de uma preparação sólida de libertação rápida, contendo uma composição de dispersão de libertação rápida, de acordo com as reivindi cações 1 ou 2, caracterizado pelo facto da forma de dosagem ser em comprimidos.
4® - Processo para a produção de uma preparação sólida de libertação rápida de acordo com a reivindica ção 3, caracterizado pelo facto da sua superfície ser revestida por uma película.
5# _ Processo para a produção de uma composição de uma dispersão sólida de libertação rápida de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo tacto do composto A* de deídropiridina e a celulose hidroxipropilmetílico se encontrarem na proporção de 1:3 a 1:7, ^em peso.