PT789562E - Formulacoes de cafeina de libertacao retardada - Google Patents

Description

1 T-d<]S62-

Descrição “Formulação de cafeína de libertação retardada” A presente invenção refere-se a uma composição para a libertação controlada de um estimulante tal como cafeína e a um método para a sua preparação. Mais particularmente, a composição encontra-se sob a forma de microparticulas do estimulante e de uma matriz biodegradável de tal modo que o estimulante é libertado a partir da composição ao longo do tempo.

ENQUADRAMENTO GERAL DA INVENÇÃO E bem conhecido que vários estimulantes podem ser administrados a pessoas para conferir o estado de alerta e/ou combater a sonolência. Estimulantes típicos que são usados para esta finalidade incluem xantina ou derivados de xantina de que a cafeína é o exemplo mais usual. Convenientemente, a cafeína é encontrada em bebidas tais como café, chá e soda assim como em certos alimentos como o chocolate e o cacau, de modo que o indivíduo simplesmente tem de consumir esses alimentos ou bebidas afim de introduzir cafeína no seu sistema. Uma das formas mais usuais de administrar cafeína é por consumo de uma chávena de café quente de manhã cedo para ajudar o indivíduo a ficar mais alerta quando começa o dia. A ingestão de grandes quantidades de café ou de outras bebidas cafeínadas é inconveniente devido ao facto de que as bebidas têm de ser continuamente consumidas para proporcionar o nível de cafeína pretendido no sistema do indivíduo de modo que possa ser atingido um nível de alerta apropriado. A ingestão de grandes quantidades dessas bebidas necessita frequentes deslocações até ao local de distribuição da bebida para ou preparar ou obter as quantidades pretendidas dessas

6íS 2 bebidas, assim como frequentes deslocações à casa de banho para eliminar os líquidos do corpo do indivíduo.

Outro problema que é encontrado muitas vezes é o facto de que o indivíduo que consome quantidades significativas de bebidas cafeínadas no fim do dia pode experimentar problemas quando tenta dormir nessa noite. Enquanto é necessário consumir a bebida cafeínada para proporcionar um nível suficiente de alerta nas últimas horas do fim da noite, este nível aumentado é muitas vezes retido no organismo até muito tarde na noite quando o indivíduo muitas vezes tenta dormir. Estes níveis aumentados de cafeína pode assim interferir com o tempo descanso normal do corpo. O que é necessário, portanto, é um produto para administrar facilmente estimulantes tais como cafeína de modo que o indivíduo possa conseguir o nível pretendido de alerta durante certas horas enquanto evita a retenção ou a acumulação de cafeína no sistema do indivíduo a níveis que interfiram com as suas rotinas normais de sono.

Composições de libertação retardada são geralmente conhecidas, por exemplo por meio de EP-A-0 222 411, EP-A-0 377 518 e EP-A-0 122 077, que são essencialmente formadas com um núcleo central incluindo o ingrediente activo a ser libertado e de um revestimento de retardamento de libertação externo. De acordo com FR-A-2 085 672, essa composição de libertação retardada pode também ser obtida por aplicação do ingrediente activo em glóbulos de suporte e revestindo em seguida com uma membrana de diálise externa. No entanto, nenhuma das composições conhecidas mencionadas antes permite atingir a finalidade pretendida da presente invenção. Isto não é possível ainda com as indicações gerais de 3 EP-A-0 327 086 que descreve grânulos de multicamadas que compreendem uma camada interna de libertação lenta, uma camada externa de libertação rápida e uma camada intermédia feita de óleo endurecido e hidroxipropilcelulose ou metilcelulose.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO O primeiro objecto da presente invenção, que se pretende atinja a finalidade mencionada antes, consiste assim numa composição para a libertação controlada de um estimulante de xantina ou de um derivado da xantina, numa forma admimstrável oralmente para aumentar o estado de alerta de uma pessoa e de tal maneira que, pelo menos 20 a 50% em peso do estimulante sejam libertados da composição dentro de cerca de 2 horas após a administração e que a parte restante do estimulante seja libertada dentro de 8 a 10 horas depois da administração, a qual compreende micropartículas que incluem uma matriz biodegradável de pelo menos um material solúvel em água e o estimulante, sendo o referido estimulante apresentado na forma de partículas sólidas que são distribuídas de modo substancialmente uniforme através da matriz, em que as micropartículas compreendem um núcleo central sólido substancialmente esférico de um material orgânico farmaceuticamente aceitável e a matriz é dotada com uma primeira camada por cima de uma porção substancial da superfície exterior do núcleo que rodeia e com uma segunda camada exterior das micropartículas, em que a matriz compreende um agente ligante dum material solúvel em água que liga o estimulante e um agente de retardamente da libertação de um material insolúvel em água que atrasa a libertação do estimulante a partir da composição e que, além disso, compreende um revestimento intermédio entre a primeira e a segunda camadas para atrasar ainda mais a libertação do estimulante da -¾ 4 matriz da mencionada primeira camada e em que a quantidade de estimulante na primeira camada está compreendida entre 55 e 95% e entre 5 e 45% na segunda camada.

Materiais do núcleo úteis incluem polissacáridos, açúcar ou derivados de açúcar e opcionalmente contêm um diluente que está em associação íntima com o material do núcleo.

Vantajosamente, o material solúvel em água é um polímero sintético e o material solúvel em água é um “shellac” O revestimento intermédio vantajosamente compreende um “shellac" aplicado de maneira a ter uma certa espessura para atrasar mais a libertação do estimulante a partir da matriz e talco numa quantidade eficaz para ajudar a evitar que as micropartículas revestidas adiram umas às outras. A quantidade de estimulante nas camadas pode variar mas para formulações que proporcionam uma libertação inicial do estimulante, a quantidade de estimulante na camada mtema será geralmente maior do que a da camada externa. Preferivelmente, a quantidade de estimulante na camada interna está compreendida entre 80 e 90% da quantidade total, enquanto a quantidade de estimulante na camada exterior está compreendida entre 10 e 20%. A composição pode ter a forma de uma cápsula que contém uma pluralidade de micropartículas tendo um diâmetro final compreendido entre cerca de 0,7 e 1,2 mm e estando a quantidade de estimulante em cada cápsula compreendida entre cerca de 100 e 700 mg e preferivelmente entre 200 e 400 mg. O estimulante mais vantajoso é cafeína; e a dose pretendida é convenientemente administrada por via oral em uma ou duas cápsulas. 5

Um segundo objecto da invenção é constituído por um método para a produção desta composição para a libertação controlada de um estimulante que compreende as operações que consistem em proporcionar uma pluralidade de micropartículas neutras que têm um núcleo sólido substancialmente esférico de um material orgânico farmaceuticamente aceitável e aplicar uma primeira camada de uma matriz biodegradável e um estimulante uniformemente disperso sobre e em volta das superfícies exteriores dos núcleos, sendo a citada primeira camada formada pulverizando uma mistura do estimulante, um agente ligante de um material solúvel em água que se liga ao estimulante e um agente de retardamento da libertação de um material insolúvel em água que atrasa a libertação do estimulante e a formação de uma segunda camada de matriz biodegradável e estimulante pulverizando uma mistura semelhante à da primeira camada.

Vantajosamente, os núcleos têm um diâmetro inicial de 350 a 1000 pm, e preferivelmente 500 a 630 pm, enquanto o estimulante se encontra na forma de um pó que tem um tamanho das partículas inferior a cerca de 100 pm. A humidade do ar em volta das partículas durante a operação de pulverização é vantajosamente controlada de maneira a ser inferior a cerca de 10% e preferivelmente igual a cerca de 2% ou menos. Quando se utiliza um agente ligante de polivinil pirrolidona e um agente de retardamento da libertação de “shellac”, a mistura que forma a matriz é simplesmente obtida combinando as partículas de estimulante com polivinil pirrolidona, “shellac” e um veículo líquido, tal como etanol. A composição de acordo com a presente invenção pode ser administrada oralmente ao paciente como uma única dose, libertando-se pelo menos 20 a 50% em peso do estimulante a partir da composição dentro de cerca de 2 horas após a administração e libertando o resto do estimulante dentro de 8 a 10 horas após a administração. Geralmente, liberta-se um total de pelo menos 35 a 50% em peso do estimulante a partir da composição dentro de cerca de 2 horas após a administração e um total de cerca de 70% em peso do estimulante é libertado dentro de cerca de 5 horas após a administração. Preferivelmente, pelo menos cerca de 20 a 30% em peso do estimulante é libertado a partir da composição dentro de cerca de 1 hora após a administração e um total de pelo menos cerca de 90% em peso do estimulante é libertado da composição dentro de cerca de 6 horas após a administração.

Quantidades suficientes do estimulante são libertadas a partir da composição no organismo do paciente para conseguir um nível no plasma sanguíneo de pelo menos cerca de 4,5 pg/ml durante o período de pelo menos entre cerca de 2 e cerca de 8 horas após a administração da composição e preferivelmente entre cerca de 2 e 4 horas após a administração. O nível no plasma sanguíneo é geralmente aumentado acima do nível de base do paciente em pelo menos cerca de 4,5 a 6 pg/ml dentro de cerca de 1 a 2 horas após a administração. Como substancialmente todo o estimulante é libertado a partir da composição dentro de cerca de 8 a 10 horas após a administração, o nível do estimulante no plasma sanguíneo volta para o valor do nível de base dentro de cerca de 24 horas depois da administração.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Fig. 1 é uma vista da secção transversal explodida de uma parte das micropartículas de libertação retardada da invenção. A Fig. 2 é um gráfico que ilustra os níveis de cafeína no plasma sanguíneo de indivíduos masculinos saudáveis não fumadores a que foi administrada uma dose única de 700 mg de cafeína numa formulação das micropartículas da Fig. 1.

A Fig. 3 é um gráfico semelhante ao da Fig. 2 com a diferença de que ilustra a diferença entre a administração de 400 mg de cafeína e 700 mg de cafeína; e

as Figs. 4 e 5 são gráficos da cinética de libertação da cafeína e seus metabólitos no plasma sanguíneo ao longo do tempo depois da administração. DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA rNVENCÀQ

De acordo com a forma de realização mais preferida da invenção, proporciona-se uma formulação de cafeína de libertação retardada que pode ser administrada a um indivíduo num instante para proporcionar um aumento do nível de alerta durante um intervalo de cerca de 1 a 10 horas após a administração. Este nível de vigilância é conseguido aumentando os níveis de cafeína no plasma sanguíneo do indivíduo para valores que proporcionam esse estado de alerta durante estes períodos de tempo. Em seguida, os níveis de cafeína no plasma sanguíneo do indivíduo diminuem para o nível da linha de base evitando interferência com a actividade do sono do indivíduo.

Convenientemente, as formulações da invenção destinam-se a ser consumidas de manhã, como depois de o indivíduo ter acordado a partir do sono da noite anterior. Por exemplo, a formulação pode ser consumida durante a refeição do pequeno almoço de tal modo que os níveis de cafeína do indivíduo subam para níveis de alerta dentro de uma ou duas horas. Este nível de alerta aumentado podo coincidir com a chegada do indivíduo ao trabalho, sendo o nível aumentado retido durante todas as oito horas do dia de trabalho do indivíduo. Quando o indivíduo volta para casa do trabalho, os níveis de cafeína começam a dimmuir para valores inferiores ao nível de estimulação de tal modo que ao deitar o indivíduo deve ser capaz de adormecer sem ser afectado por elevados níveis de cafeína presentes no seu ·**. >77f organismo. Além disso, na manhã seguinte, o nível de estimulante voltou para o valor da linha de base do indivíduo, permitindo assim que o processo seja repetido sem a formação de níveis de estimulante no sistema do indivíduo.

As presentes formulações podem ser administradas sozinhas mas podem ser consumidas juntamente com estimulantes adicionais tais como os que se encontram em bebidas cafeinadas. Além disso, dependendo da quantidade de cafeína que é ingerida por um indivíduo por intermédio do consumo dessas bebidas ou de alimentos que contêm cafeína, a quantidade de ingredientes activos presente em cada formulação pode variar. Por consequência, uma pessoa que consome grandes quantidades de alimentos ou bebidas cafeinados pode necessitar apenas uma menor dosagem do ingrediente activo enquanto que uma pessoa que consome uma pequena quantidade de alimentos ou bebidas cafeinados pode necessitar uma maior dosagem do ingrediente activo para conseguir o mesmo nível de estimulação ou nível de alerta. A fim de conseguir o nível de alerta de aproximadamente 4,5 pg/ml no plasma sanguíneo do indivíduo, descobriu-se que são apropriadas formulações que contêm entre cerca de 100 e 700 mg de cafeína. Por uma questão de conveniência, uma cápsula típica é formulada de maneira a conter aproximadamente 300 mg de cafeína de modo que ou uma ou duas cápsulas podem ser administradas ao indivíduo para conseguir o nível de alerta pretendido dependendo da quantidade de cafeína que é simultaneamente consumida como por exemplo bebendo bebidas cafeinadas. A cafeína, que é um estimulante baseada em xantina (isto é, 1,3,7-trimetil--xantina), é tipicamente utilizada pela sua acção estimulante psicomotora. O efeito de “alerta” ou de “despertar do sono” deste composto depende do seu nível no

plasma do organismo do utente. A cafeína é rapidamente absorvida pela via oral, em que o seu efeito de estimulação é rápido mas transitório. Por exemplo, a administração oral de 350 mg de cafeína em solução aquosa origina um nível máximo no plasma de aproximadamente 8,3 μα/ml durante cerca de 47 minutos quando administrada a voluntários saudáveis com abstinência de cafeína. A finalidade da utilização de uma formulação galéníca de libertação lenta ou retardada é manter os níveis de cafeína no plasma que provoquem um efeito estimulante durante cerca de 1 a 2 horas após a administração e durante mais cerca de 4 a 8 horas em seguida. Por exemplo, a formulação pode ser tomada com o pequeno almoço aumentando a concentração no plasma gradualmente de maneira lenta e contínua para obter o seu efeito de estimulação sem provocar reacções cardiovasculares indesejáveis. O efeito de estimulação é geralmente conseguido dentro de cerca de 1 a 2 horas, quando se atinge o limite de estimulação. Este nível pode variar dependendo do nível da linha de base no plasma sanguíneo do indivíduo, que por sua vez depende da velocidade metabólica e do peso do indivíduo, da quantidade de alimentos ou bebidas cafeínados consumida, da quantidade de sono ou descanso conseguida durante a noite anterior, etc..

Quando é administrada a dosagem apropriada por meio das presentes formulações de libertação retardada, o nível de cafeína no plasma pode ser aumentado de maneira a permanecer acima do limite estimulante para assim reforçar significativamente o estado de alerta durante um período de pelo menos cerca de 2 a 6 horas e preferivelmente cerca de 2 a 10 horas após a administração. Isto poderá diminuir os efeitos de hipotensão pós-prandial incluindo o desejo de fazer uma sesta

na tarde. Assim, o nível do estado de alerta do indivíduo pode ser mantido até ao fim da tarde ou ao princípio da noite. A cerca de 8 a 10 horas após a administração, o nível de cafeína no plasma do indivíduo começará a descer abaixo do limite de estimulação. Esta redução evidentemente aumenta ao longo do tempo e é suficientemente baixa à hora de deitar do indivíduo para garantir um sono noctumo normal. Os níveis dos teores do plasma continuam a descer até aproximadamente 24 horas depois da administração em que o nível do teor residual no plasma devido à administração da formulação será próximo de zero. Isto evita o efeito cumulativo diário ou a acumulação do estimulante que em último caso pode provocar insónia. A presente invenção é útil com uma larga variedade de estimulantes. Prefere--se, no entanto, que o estimulante seja xantma ou um derivado de xantina, de que o mais conhecido é cafeína. Os mecanismos da acção da cafeína foram estudados largamente, tanto do ponto de vista da sua acção estimulante sobre o sistema nervoso central, como em relação com efeitos farmacológicos. Podem-se obter efeitos semelhantes com xantina ou outros derivados de xantina tais como aminofilina, difilma, oxtrifilina, teobromina e teofílina. A cafeína de alimentos naturais pode encontrar-se em café, chá, cola e outras bebidas não alcoólicas, cacau e chocolate. Comprimidos convencionais de cafeína contêm entre cerca de 100 e 250 mg de cafeína anidra e podem ser tomados cada 3 a 4 horas para manter o nível pretendido de estado de alerta. Embora a cafeína seja rapidamente absorvida quando administrada por via oral, o seu efeito é transitório, necessitando assim a administração periódica para a estimulação contínua.

Em relação a toxicologia, a dose máximo da formulação de cafeína de libertação retardada da invenção tolerada no cão, quando administrada oralmente numa base diária, com a dose de cafeína aumentada durante cada três dias até ao estabelecimento dos sinais de toxicidade, é aproximadamente 80 mg. Assim, uma pessoa que pese 70 kg deve poder consumir tanto como 5600 mg por dia sem quaisquer efeitos adversos.

Descreve-se em seguida o processo preferido para a fabricação das presentes formulações. Todas as fases operacionais de produção são realizadas em salas limpas e com equipamento apropriadamente limpo de acordo com a boa prática de fabricação da indústria farmacêutica. As salas utilizadas para fase de produção são independentes e isoladas das outras operações farmacêuticas para evitar a contaminação.

As presentes formulação são preparadas obtendo em primeiro lugar materiais orgânicas não tóxicos com a forma de micropartículas. Enquanto se pode utilizar qualquer material orgânico não tóxico comestível, prefere-se escolher um polissacárido, açúcar ou um derivado de açúcar visto que eles são reconhecidos como materiais aceitáveis que têm pequenos ou nulos efeitos secundários quando consumidos. Embora a sacarose seja preferida, é possível utilizar outros polissacáridos, açúcares ou derivados de açúcar, ou sozinhos ou em combinação com diluentes tais como amido ou cargas baseadas em cereais.

Os materiais mais preferidos são micropartículas neutras que contêm 75% de sacarose, 24,9% de amido de milho e 0,1% de ácido esteárico com a forma de pequenas esferas que têm um diâmetro compreendido entre 500 e 630 micrómetros. A composição e o tamanho destas micropartículas neutras não são críticos, e os 12 materiais preferidos foram escolhidos devido à sua disponibilidade comercial a partir de uma variedade de fontes. Como variante, podem fabricar-se micropartículas neutras de acordo com as técnicas convencionais usando os ingredientes mencionados antes e uma pequena quantidade de um solvente de produção tal como água desmineralizada. Vantajosamente, as micropartículas finais têm um teor de humidade de 2% ou inferior.

Micropartículas neutras podem preparar-se da seguinte maneira. Num dispositivo com turbina de fundo plano de aço inoxidável tendo uma capacidade de 400 kg, introduzem-se 70 kg de sacarose e em seguida aquece-se até se atingir uma temperatura de 60°C. Num tanque de aço inoxidável de 600 kg separado, misturam--se 107 kg de sacarose e 50 kg de água e aquece-se a 85°C para formar um xarope. O xarope é pulverizado a 60°C de uma maneira convencional sobre as partículas de sacarose aquecidas para proporcionar uma superfície pegajosa sobre as superfícies das micropartículas. Realiza-se uma operação de polvilhação usando amido de milho depois de cada operação de pulverização para reduzir suficientemente a pegajosidade da superfície das partículas e evitar ou pelo menos minimizar a aglomeração das partículas. Repetem-se as operações de pulverização do xarope e de polvilhação do amido de milho até se ter aplicado todo o xarope às partículas de sacarose. Em seguida, prepara-se uma mistura de 120 g de ácido esteárico e 2 kg de álcool etílico, aquece-se a 95°C e em seguida adiciona-se à turbina. Isto faz-se a fim de facilitar o manuseamento das micropartículas visto que o ácido esteárico actua como lubrificante para ajudar o movimento das micropartículas através das operações de processamento subsequentes. Os., produtos finais são secos e 'a 13 peneirados para se obter micropartículas neutras que têm diâmetro de 500 a 630 mícrones.

Estas micropartículas são revestidas com um material de matriz que inclui partículas do estimulante e um agente ligante que adere as partículas de estimulante às micropartículas neutras. Quando se escolhe cafeína como estimulante, prefere-se utilizar partículas de aproximadamente 100 pm (mícrones) ou menos, tendo pelo menos 90% das micropartículas um diâmetro médio maior que 75 pm (mícrones) e não sendo mais do que cerca de 20% das micropartículas inferiores a 50 pm (mícrones). O pó de cafeína preferido é uma cafeína sob a forma de base. O agente ligante é um material solúvel em água que liga o estimulante às micropartículas. Vantajosamente, o material solúvel em água é um polímero sintético que tem propriedades hidrófilas. Poli vinil pirrolidona é o polímero mais preferido porque é um material farmaceuticamente aceitável. Uma forma comercial deste material é POLYVIDONE que é disponível de BASF. Outras polivinil pirrolidonas ou polímeros orgânicos solúveis em água semelhantes tais como ésteres de poliacrilato podem ser utilizados desde que esses polímeros sejam não tóxicos e capazes de ligar as partículas de estimulante às micropartículas.

Para obter uma composição de libertação retardada, na matriz pode incluir-se um agente de retardamento da libertação. Preferivelmente, o agente de retardamento da libertação é um material insolúvel em água que retarda a libertação do estimulante a partir da composição. Um material insolúvel em água apropriado é um “shellac”. O “shellac” preferido utilizado nesta invenção é um verniz branco derivado de cera de abelhas e é um produto comercial convencional. Outros componentes tais como ceras sintéticas podem também ser utilizados desde que 14 sejam não tóxicos e suficientemente hidrófobos para atrasar a libertação do estimulante a partir da composição. O agente ligante e o agente de retardamento da libertação podem ser combinados num veículo solvente apropriado antes de serem aplicados às micropartículas. O veículo deve ser um composto não tóxico farmaceuticamente aceitável em que cada um dos agentes é solúvel e que é suficientemente volátil para ser removido da formulação depois da deposição dos agentes. O solvente mais preferido é etanol, um líquido farmaceuticamente aceitável, embora se possam usar outros solventes tais como metanol, caso se pretenda.

As quantidades relativas do agente ligante e do agente de retardamento da libertação na matriz são escolhidas para se conseguir a adesão pretendida e a libertação do estimulante. Quando se aplica uma única camada da matriz, devem incluir-se maiores quantidades do agente de retardamento de libertação, enquanto para uma libertação mais rápida são utilizadas maiores quantidades do agente ligante. Geralmente, no solvente e na matriz resultante podem ser incluídos entre cerca de 20 e 80% em peso de cada agente, sendo preferidos entre cerca de 40 e 60% em peso e sendo usadas de preferência quantidades substancialmente equivalentes de cada um deles por uma questão de conveniência quando se incluem outras camadas ou revestimentos.

Para aplicar a matriz, colocam-se 25 kg de micropartículas neutras do tamanho pretendido numa turbina de revestimento do tipo fabricado por HYDROTHERMICA. Esta turbina é um tanque de aço inoxidável tendo uma abertura com a forma de tronco de cone. O diâmetro do tanque é 125 cm e a 15 capacidade útil do tanque é cerca de 400 litros, embora o seu volume total seja 735 litros. A velocidade de rotação da turbina pode variar entre cerca de 3,5 e 15,5 RPM.

Num tanque de aço inoxidável separado, combina-se uma solução de partes iguais de 31,7 kg de uma solução etanólica de PVP com 20% de sólidos e 31,7 kg de solução etanólica de “shellac” branco isenta de cera com 40% de sólidos e aquece-se a 95°C. As micropartículas neutras são feitas rodar a aproximadamente 15,5 RPM na turbina enquanto a solução de PVP e de “shellac” é pulverizada para dentro da turbina usando uma pistola pneumática (do tipo GRACCO MONARK. ou equivalente).

Depois de cada pulverização de aproximadamente 1 kg da solução, a cafeína sob a forma pulverizada é aplicada por aspersão sobre as micropartículas enquanto elas rodam na turbina. Aplicam-se aproximadamente 2,4 kg de pó de cafeína por cada 1 kg de solução. Repetem-se as operações de pulverização e aspersão até que se tenha aplicado às micropartículas a quantidade total do ingrediente activo. Isto proporciona uma camada de matriz que rodeia substancialmente toda a superfície exterior das micropartículas. No entanto, não é inteiramente necessário que a camada rodeie completamente a superfície.

Muito embora as operações de pulverização e de aspersão sejam alternadas e repetidas diversas vezes para misturar intimamente o estimulante com a PVP e “shellac”, é sempre possível aplicar todas as quantidades destes componentes de uma só vez. Nalguns casos, isto pode resultar no envolvimento incompleto das partículas neutras com a matriz. E desejável que uma porção substancial, tal como pelo menos cerca de 75%, da área superficial exterior das micropartículas seja coberta pela matriz para as formulações preferidas.

Quaisquer pequenos torrões da matriz que contém micropartículas podem ser retiradas peneirando através de um peneiro de aço inoxidável como se referiu antes. As micropartículas que contêm cafeína são então secas por utilização de lâmpadas de infravermelho que são montadas no corpo da turbina enquanto a turbina está a rodar a cerca de 3,5 RPM durante cerca de 12-18 horas. Para garantir o complemento do processo de secagem, as micropartículas podem ser colocadas numa estufa de ar forçado (do tipo ARPIN ou equivalente) a aproximadamente 40°C durante 24 a 48 horas adicionais. Quando o teor de humidade das micropartículas atinge 2%, as micropartículas são consideradas como secas e são colectadas para processo posterior.

Durante a aplicação da matriz, é importante que a humidade na área em que o material está a ser aplicado seja controlada para um nível relativamente baixo. Uma humidade de menos que cerca de 10% e preferivelmente 2% ou menos deve ser utilizada para a fabricação em condições óptimas da composição. As condições de baixa humidade podem ser facilmente conseguidas realizando o processo num reactor fechado e mantendo o ambiente em volta das micropartículas ao nível de humidade pretendido. A operação seguinte é a aplicação de um revestimento de um material insolúvel em água para retardar a libertação de cafeína da formulação. Prepara-se uma solução de 40% de “shellac” em etanol e pulveriza-se sobre as micropartículas activadas quando elas são rodadas na turbina a cerca de 15 RPM. Depois de a solução de “shellac” ser pulverizada sobre as micropartículas activadas, polvilha-se talco sobre as partículas. O talco permite que a pegajosidade do produto seja reduzida de modo que este não adira conjuntamente durante o processamento χί7$4 posterior. Ο talco também estabiliza o “shellac” no revestimento e também facilita a secagem das micropartículas revestidas. SupÕe-se que o talco feche os poros da rede de polímero para aumentar também o efeito de retardamento sobre a libertação do estimulante. Pó de talco convencional (grau farmacêutico) é utilizado embora também se possa utilizar outros materiais inorgânicos sobre a forma de pó não tóxicos tais como óxido de zinco, sílica, ou alumina. Depois de a camada de revestimento ter sido aplicada, o produto é então seco funcionando a turbina a cerca de 3,5 RPM durante cerca de 14-16 horas.

Finalmente, aplica-se uma camada exterior de matriz sobre o revestimento. Como se notou antes, esta camada inclui os mesmos componentes que a camada interior e é aplicada da mesma maneira. A quantidade de estimulante aplicada na camada exterior é geralmente menor do que a que é aplicada na camada interior e é geralmente utilizada para proporcionar uma libertação inicial de cafeína a partir da formulação. Esta camada pode ser considerada opcional do ponto de vista de que, quando se pretende uma libertação muito retardada de cafeína, o revestimento é suficiente para retardar a libertação de cafeína a partir da formulação. Por exemplo, um indivíduo que esteja acostumado a consumir bebidas cafeinadas tais como café na manhã e que não sentem a necessidade de um estimulante adicional pode tomar cápsulas feitas de micropartículas que incluem o revestimento exterior para retardar a libertação do estimulante a partir da composição até mais tarde no dia, como durante a tarde. Mais tarde durante o dia, o estimulante será libertado da composição para compensar o desgaste da estimulação inicial obtida por consumo do café. E útil incluir a camada exterior para proporcionar uma libertação inicial do estimulante. A camada exterior permite que a formulação liberte o estimulante 18 rapidamente, de modo que o limiar limite de estimulante seja atingido ao fim de entre cerca de 1 e 2 horas, ocorrendo a libertação demorada do estimulante durante as seguintes 6 a 8 horas.

Os procedimentos de pulverização são realizados de modo que essencialmente todas as micropartícuias sejam dotadas com as camadas de matriz e revestimento. Em particular, observou-se que as camadas e o revestimento são aplicados substancialmente de maneira completa em volta das micropartículas neutras que são de forma substancialmente esférica. Assim, as microcápsulas activas finais são também esféricas.

Depois de se ter preparado a estrutura pretendida das micropartículas, as micropartículas activas podem ser formuladas para administração. A via de administração preferida é a via oral, e as micropartículas são encapsuladas em cápsulas farmacêuticas convencionais. Cápsulas de duas partes do tamanho N.° 1 verificou-se serem eminentemente apropriadas, embora outros tamanhos das cápsulas e configurações possam também ser utilizadas, caso se pretenda. As micropartículas que contêm cafeína devem ter um tamanho que é igual ou menor que 1,18 mm de tal modo que na cápsula seja colocado o número apropriado de micropartículas para obter a quantidade pretendida de cafeína. Estas cápsulas são cheias usando as máquinas de encapsulagem convencionais.

Cada operação do processo é controlada de modo que a quantidade apropriada de cafeína em cada carga de material seja contida dentro dos parâmetros pretendidos. Realizam-se ensaios de controlo de qualidade apropriados para garantir que a quantidade pretendida de estimulante seja incluída nas micropartículas activas. Quando se fabricam cápsulas, a quantidade de micropartículas colocadas no volume 19 da cápsula determina a quantidade global de estimulante que será proporcionado na cápsula. Estas técnicas de controlo e de enchimento das cápsulas são convencionais na indústria farmacêutica.

Depois de as cápsulas serem cheias, pode realizar-se uma determinação do título e peso a fim de confirmar que o rendimento da produção está dentro das especificações. Por exemplo, no caso de se pretender uma formulação com 300 mg, a variação em cada cápsula ensaiada não deve ser maior do que cerca de + 5% (isto é, entre 285 e 315 mg). Numa amostra de ensaio de 20 cápsulas representativas, não mais do que duas podem variar mais do que 7,5% e nenhuma pode desviar-se em 15% a fim de que esteja dentro das especificações do produto. A Fig. 1 é uma vista em secção transversal e correspondida que representa uma micropartícula activa preferida de acordo com a invenção. Esta micropartícula inclui um núcleo 1 formado por sacarose, amido de milho, a mistura de ácido esteárico descrita antes, as camadas interior 2 e exterior 6 e um revestimento 5. A camada interior 2 ilustra as partículas de cafeína 3 e o material ligante de PVP e de “shellac” 4. Esta camada 2 preferivelmente inclui entre cerca de 85 e 90% da quantidade de cafeína que se pretende que seja incluída na formulação. A camada 5 representa o revestimento de shellac e talco que actua como uma barreira para reduzir a libertação de cafeína a partir da camada interior 2. A camada extenor 6 é também semelhante em composição à camada interior 2 excepto que é aplicada com uma menor espessura do que a camada interior e preferivelmente contém 10 a 15% da quantidade global do estimulante existente na formulação. -¾ 20

Como se mostra nos exemplos, esta formulação particular é capaz de libertar 20-35% da cafeína durante cerca de 1 hora, 35-50% em cerca de 2 horas, um total de 70-90% em cerca de 5 horas e mais do que 90% em cerca de 6 horas. Também, os níveis de cafeína no plasma do indivíduo em que a formulação é administrada pode aumentar a 4,5 pg/ml até um valor tão alto como 10 pg/ml, dependendo da dosagem de cafeína na formulação. Além disso, depois de cerca de 10 horas, os níveis de plasma são reduzidos suficientemente de modo que o estimulante não seja eficaz enquanto no fim de aproximadamente 24 horas os níveis de teor no plasma voltem para o nível de base do indivíduo. A quantidade de cafeína administrada ao indivíduo como medida pelos níveis presentes no plasma sanguíneo pode variar durante a libertação da cafeína da composição e pretende-se que atinja certos níveis durante certos períodos de tempo depois da administração. Para indivíduos que conseguem um bom sono noctumo ou que não estão privados de sono, é necessário um nível de aproximadamente cerca de 6 a 6,3 pg/ml para atingir as propriedades de estimulação e estado de alerta pretendidos. A expressão “não privado de sono” pretende-se que signifique uma pessoa que consegue pelo menos 6 e entre cerca de 7 e 9 horas de sono durante a noite anterior. Devido à obtenção de um período de repouso apropriado, verificou--se que níveis relativamente mais altos de cafeína no plasma têm de ser atingidos a fim de proporcionar a estimulação e o estado de alerta pretendido durante o dia. De maneira particular, o nível de 6,3 ,ug/ml pode ser facilmente atingido dentro de cerca de 1 a 2 horas após a administração de uma única dose de aproximadamente 700 mg de cafeína. 21

Para as pessoas privadas de sono, isto é, aquelas que não são capazes de atingir pelo menos 6 horas de sono durante o dia anterior, pode conseguir-se o estado de alerta e a estimulação por meio da administração de uma menor dosagem de cafeína na formulação assim como por obtenção de níveis de cafeína mais baixos no plasma sanguíneo. Para estes indivíduos, um nível de cerca de 4 a 4,5 [ig/ml de cafeína no plasma sanguíneo írequentemente é suficiente para proporcionar a estimulação e o estado de alerta. Este nível pode ser facilmente atingido dentro de cerca de 1 a 2 horas pela administração de uma única dose de aproximadamente 300 mg de cafeína. A presente invenção é ainda caracterizado pelo facto de ser possível manter o nível mínimo (isto é, o valor 4,5 ou 6,3) durante um período compreendido entre cerca de 2 e 10 horas. Formulações específicas e resultados são apresentados nos exemplos.

EXEMPLOS

Os seguintes exemplos ilustram aspectos preferidos da presente invenção. Nestes exemplos, todas as partes são em peso e todas as temperaturas são expressas em graus C a não ser que se indique de maneira diferente. Também, a formulação utilizada em cada exemplo tem camadas interior e exterior de matriz com cerca de 85-90% do material activo na camada interior e o restante na camada exterior. As formulações contêm diferentes quantidades de cafeína como se refere nos exemplos. Exemplo 1

Os seguintes estudos clínicos de fármacos foram realizados com o fim de determinar uma dosagem aceitável de cafeína para obter o grau de estimulação e vigilância dos indivíduos pretendido. 22 22

Preparou-se uma formulação de libertação retardada de acordo com o método descrito antes. As micropartículas incluíam 700 mg de cafeína por cápsula. Verificou-se serem apropriadas cápsulas do tamanho 1 para obter a quantidade pretendida de micropartículas no seu interior. Administrou-se uma cápsula a cada um de 12 pacientes do sexo masculino saudáveis, não fumadores, com uma dieta isenta de cafeína que não estavam pré-dispostos a beber mais do que duas chávenas de café ou de chá por dia. A idade dos pacientes variou entre 21-33 anos e tinha uma média de 27 anos. Mediram-se os níveis de cafeína no plasma sanguíneo em pg/ml antes da administração da formulação e em cada hora seguidamente durante as 10 horas seguintes seguida por uma determinação final a 24 horas após a administração.

Os valores médios dos níveis de teores no plasma sanguíneo estão representados na Fig. 2. Verificou-se que o limiar do estimulante era aproximadamente igual a 8,5 pg/ml e que o efeito de estimulação começou em média 1-2 horas depois da administração e durou aproximadamente 5-6 horas. A concentração máxima no plasma ocorreu a cerca de 3-4 horas depois da administração e era da ordem de grandeza de cerca de 10-11 pg/ml de cafeína. O aumento no estado de vigilância durante o dia dos indivíduos foi acompanhado por uma sensação de “energia” e “bem estar” e não houve mudanças significativas dos períodos de sono dos pacientes. Adicionalmente não houve alterações patológicas nos parâmetros cardiovasculares, embora alguns pacientes tenham experimentado efeitos adversos tais como dores de cabeça, náuseas, tremores de extremidades e astenia. O estudo das doses repetidas (600 mg de cafeína durante 24 horas) durante um período de 5 dias não revelou quaisquer efeitos acumulativos nos vários parâmetros considerados. 23 23

Realizou-se um estudo semelhante em indivíduos saudáveis mais velhos com idades de 65-75 anos. Os resultados obtidos com estes pacientes foi semelhante aos obtidos no estudo de indivíduos com idade ae 21-30 anos.

Exemplo 2

Realizaram-se dois conjuntos de experiências em dois grupos de quatro pacientes do sexo masculino saudáveis com a idade entre 34-44 anos (com uma idade média de 39 anos), que normalmente consomem entre 3-5 chávenas de café por dia. Admimstrou-se uma formulação de 400 mg de cafeína a um grupo, enquanto ao segundo grupo se administrou uma formulação de 700 mg. Controlaram-se os níveis no plasma sanguíneo e obtiveram-se os resultados mostrados na Fig. 3. O nível máximo de teor de cafeína no plasma sanguíneo para a formulação de 700 mg ocorreu aproximadamente ao fim de 4,5 horas e atingiu o valor de 10,14 pg/ml. Semelhantemente, para a formulação de 400 mg, atingiu-se o valor máximo do teor de cafeína no plasma sanguíneo a aproximadamente ao fim do mesmo tempo mas apenas com o valor máximo de 5,5 pg/ml. Depois de 24 horas, os níveis de cafeína no plasma sanguíneo desceram para 1,38 pg/ml para a formulação de 700 mg e 0,69 pg/ml para a formulação de 400 mg. Para esta formulação, o nível de teor de estimulante no plasma era superior ao nível de estimulação durante aproximadamente 3,5 a 8 horas depois da administração.

Exemplo 3

Efectuou-se um estudo duplamente cego para investigar os efeitos de diferentes dosagens de cafeína. O estudo realizou-se em dois grupos paralelos de 6 pacientes do sexo masculino saudáveis. Cada paciente recebeu duas doses diferentes 24 do fármaco e mais um placebo. A duração deste estudo foi de seis semanas para cada paciente, três semanas de inclusão, três períodos de tratamento distanciados de cerca de uma semana entre eles e no fim do estudo do teores uma semana depois do último período de administração.

As dosagens ensaiadas e os níveis teores de cafeína detectados foram os seguintes:

Dosagem das Formulações (mg) Nível do teor máximo de cafeína no plasma sanguíneo (pg/ml) 600 10 1200 20 1800 30 2400 40 3600 60 4800 80

Este quadro mostra que a concentração máxima de cafeína é proporcional à dosagem. 0 nível máximo de cafeína no plasma sanguíneo também para as formulações de cafeína de libertação retardada de acordo com a invenção é aproximadamente 30% menor do que o das formulações convencionais com os mesmos níveis de dosagem.

Os níveis de cafeína, paraxantma, teofilina e teobromina foram medidos em vários instantes depois da administração do placebo e os resultados estão representados na Fig. 4. Os dados mostram que os níveis de cada um destes componentes foi significativamente menor que 1 pg/ml. Depois da administração da formulação de cafeína da invenção, o nível do teor no plasma sanguíneo aumentou significativamente e manteve-se acima de 6 pg/ml durante 5-6 horas depois do tratamento. Isto é representado na Fig. 5. Os níveis de paraxantina também a 25 mostraram um aumento, embora os níveis de teofilina e teobromina foram aproximadamente os mesmos que os obtidos com o placebo. A concentração de plasma para 9 de 12 pacientes flutuaram quase uniformemente entre 10-15 pg/ml e entre 9-10 pg/ml para um indivíduo. Os restantes 2 pacientes verificou-se terem relativamente pequenos níveis de teor de cafeína no plasma compreendidos entre 5-8 pg/ml. A partir destes resultados, a actividade limiar do EEG da formulação de cafeína de libertação retardada para este estudo pode ser considerada como sendo aproximadamente 9 pg/ml de cafeína no plasma sanguíneo.

Mediram-se também os sinais vitais dos participantes. As medições das pulsações realizadas com os pacientes em pé verificou-se ser ligeiramente elevadas embora se observassem flutuações depois da administração tanto do placebo como da cafeína contendo formulações da invenção. Também, não se observaram anormalidades durante as sessões do estudo.

Mediu-se a pressão sanguínea supina e a administração de cafeína verificou--se ter um ligeiro efeito sobre a pressão arterial sendo o efeito sobre a pressão sistólica especialmente pronunciado. No entanto, os aumentos foram ligeiros em média e estavam simplesmente no limite da signíficância biológica.

Mediu-se também a pressão sanguínea de pé dos participantes e verificou-se que a pressão sanguínea era ligeiramente elevada como resposta à administração de cafeína. Igualmente este aumento não tinha significância clínica real.

Seis dos doze pacientes não experimentaram quaisquer efeitos secundários. Os outros seis apresentaram ligeiros efeitos secundários especialmente na segunda sessão de ensaios em que 4 dos 6 pacientes mostraram efeitos secundários. Estes incluíram astenia, náusea, dor de cabeça e tremuras das extremidades superiores, e caracterizam-se como sendo na gama ligeira a moderada mas ambas ocorreram nas proporções nos grupos a que foram administradas formulações de cafeína assim como o placebo. Cada participante experimentou efeitos secundários apenas uma vez. Além da tremura das extremidades superiores, é difícil ligar os efeitos secundários observados com a ingestão da formulação de cafeína de libertação retardada visto que não se encontraram diferenças significativas entre os dois grupos.

As escalas psicométricas mostraram que a ingestão de uma única dose de 700 mg da formulação de cafeína de libertação lenta aumentou o estado de vigilância diurno mas diminuiu a qualidade do sono. A percepção da fraca qualidade do sono podia ter sido devido ao facto de que os pacientes tiveram de dormir num ambiente hospitalar. Os ensaios de cruzamento dos símbolos e de fusão de palpitações crítica não se modificaram. Os efeitos da formulação de cafeína de libertação retardada eram visíveis na hora 2 em 75-80% dos pacientes e duravam 5-6 horas correspondendo a concentrações de plasma no sangue de 9-14 pg/ml e na hora 3 em 90% dos pacientes e duravam 5-6 horas correspondendo a concentrações no plasma sanguíneo maiores que 9 pg/ml. Os efeitos da cafeína de libertação retardada sobre a actividade eléctrica cerebral verificou-se ser muito estáveis com concentrações do plasma compreendidas entre 9,6 r 15,9 pg/ml.

Depois da décima hora, não se verificaram quaisquer alterações significativas estatisticamente nos dados de EEG embora dois pacientes ainda tivessem níveis de cafeína no plasma de aproximadamente 10 pg/ml. As modificações de energia da actividade cerebral eléctrica confirmaram um efeito ligeiramente estimulante que 27 começou 2 horas depois de o fármaco ser tomado e persistiram durante cerca de 5 horas. A libertação retardada da cafeína da formulação é acompanhada por uma diminuição da sua taxa de absorção e num abaixamento do seu valor máximo no plasma, diminuindo dessa forma a incidência de efeitos secundários. Também a formulação de cafeína de libertação retardada foi tão bem tolerada como o placebo. Exemplo 4

Um estudo duplamente cego da farmacocinética e dos efeitos farmacodmâmicos sobre o estado de vigilância de uma formulação de cafeína de libertação retardada em quatro voluntários do sexo masculino saudáveis que se encontrava em jejum e administradas numa dose oral de 607 mg de cafeína e um placebo, separados por um período de lavagem de uma semana.

Um exame químico e ensaios laboratoriais (sangue e urina) foram realizados em cada paciente no tempo de mclusão. Os níveis de cafeína do plasma e dos seus metabólitos principais foram medidos por um método de HPLC durante um período de 24 horas pós-admimstração.

Classificou-se o humor (de acordo com a escala de Vas de Norris) a 0, 2, 4 e 10 horas, a qualidade do sono e o despertar ao fim de a 24 horas, comparando a noite depois do tratamento com a noite anterior. Um ensaio de fusão de palpitações crítico, um ensaio de cruzamento de três símbolos e um registo electroencefalográfico foram efectuados antes da administração e a 1, 2, 3, 4, 6 e 10 horas depois da administração.

Obtiveram-se os seguintes parâmetros cinéticos: c '-max T 1 max AUC (0-12h) Vd Td (Ke) μί'/ml (h) (pg/ml/h) (D (h) 10,14 5,00 124,37 30,44 4,73

Todos os dados quantitativos foram analisados estatisticamente. A idade dos pacientes era 25 a 30 anos e o seu peso corporal 70 a 74 kg. Não houve alterações patológicas nos parâmetros cardiovasculares ensaiados. Os ensaios psicométricos mantiveram-se inalterados pela ingestão dos 607 mg de formulação de cafeína de libertação retardada. Embora o sono tenha uma tendência para ser de qualidade ligeiramente mais fraca, o estado de vigilância durante um dia aumentou. O electroencefalograma mostrou que esta formulação provoca um efeito de estimulação moderado e estável por uma diminuição das ondas lentas e da actividade alfa 1 e 2, e por um aumento da actividade dentro da banda de 12-16 Hz, sem quaisquer modificações na energia total e na posição do valor máximo. A libertação resultante para esta formulação é considerada como sendo relativamente lenta, visto que o nível máximo de teor do plasma no sangue foi atingido a cerca de 5-6 horas depois da administração. O nível do teor residual do plasma depois de 24 horas era ligeiramente elevado e pode ter contribuído para a pior qualidade do sono.

Exemplo 5

Num protocolo de ensaio cruzado, quatro pacientes do sexo masculino saudáveis foram tratados com uma dose oral de 400 e 700 mg de outra formulação de libertação lenta de cafeína antes de comerem um pequeno almoço corrente. As duas doses foram separadas por um período de lavagem de duas semanas. Os níveis de cafeína pós-administração foram medidos por HPLC no plasma e na saliva do paciente nos instantes 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, B, 10, 14 e 24 horas. Mediram-se as pulsações cardíacas e a pressão sanguínea a 0, 1, 3, 4, 8, 14 e 24 horas. No fim de 29 cada período, cada paciente foi questionado em relação ao humor e à qualidade do sono.

Os quatros pacientes do sexo masculino tinham 34 a 44 anos de idade e pesavam 64 a 80 kg. Dois pacientes tinham um fenótipo de acetilador lento enquanto os outros dois não possuíam acetiladores. A medição dos níveis de cafeína no plasma e na saliva proporcionaram um factor de conversão plasma - saliva de 0,71--0,72. Os resultados farmacocméticos são resumidos no seguinte quadro: c '-max Tmas AUC (0-12h) Vd Td (Ke) pg/ml (g) (pg/ml/h) (1) (h) 400 mg dose Plasma 5,52 4,0 67,7 37,45 4,15 Saliva 3,95 5,5 49,0 66,90 4,43 700 mg dose Plasma 9,40 4,0 116 32,15 4,33 Saliva 7,10 5,0 82 57,75 5,43

Nenhum dos pacientes referiu qualquer desconforto nas entrevistas pós--admmistração. Em termos de parâmetros cardiovasculares, houve um ligeiro aumento significativo da pressão sanguíneo enquanto as pulsações do coração se mantiveram inalteradas.

Exemplo 6

Realizou-se um estudo para avaliar a cinética da cafeína e dos seus metabólitos no plasma a fim de classificar a tolerância da formulação em indivíduos saudáveis idosos que tomam uma cápsula contendo 300 mg de cafeína. O estudo realizou-se em duas sessões envolvendo 7 pacientes cada uma. Todos os pacientes incluídos no estudo apresentaram exames clínicos normais e valores laboratoriais. Cada idoso tomou uma cápsula antes de comer um pequeno almoço usual. Mediram --se a pressão sanguínea e as pulsações cardíacas com o paciente sentado nos 30 instantes 0, 2, 4 e 8 horas depois do tratamento, antes de se ter tomado uma amostra de saliva que se fez nos instantes 0, 1,2, 3, 4, 6, 7, 8 e 24 horas pós-administração. A cafeína e os seus metabólicos foram ensaiados por uma técnica de HPLC estandardizada. Cada paciente respondeu a questões sobre a qualidade do sono e o humor no fim do estudo. A idade média dos pacientes foi 69 (65-75) anos e o seu peso corporal médio foi 65,6 (40-97) kg. O tratamento não provocou alterações nos sinais vitais e não se observaram efeitos adversos. A entrevista no fim do estudo não revelou quaisquer alterações no sono ou no despertar. Os parâmetros cinéticos obtidos foram: c ^max f max AUC (0-12h) Td (Ke) pg/ml (g) (pg/ml/h) (h) Salivares 4,69 5,86 57,13 4,32 Determinados no plasma +/- 0,42 6,14 +/- 0,58 +/- 0,23 +/- 5,18 79,35 +/- 7,20 +/- 0,42

Exemplo 7

Realizou-se o estudo em 4 voluntários do sexo masculino que tomaram duas cápsulas de 300 mg de cafeína todos os dias durante 5 dias. O estudo foi realizado no ambiente usual dos pacientes. Permitiu-se beber bebidas cafeinadas mas não depois de 14 horas.

Verificaram-se diariamente a pressão do sangue e as pulsações cardíacas a 0, 4, 8 e 24 horas; os níveis de cafeína e dos seus metabólitos na saliva mediram-se diariamente a 0, 4, 6, 8, 10 e 24 horas. Os pacientes classificaram a qualidade do seu humor, estado de vigilância e sono todos os dias.

Os quatro pacientes incluídos no estudo tinham uma idade compreendida entre 35 e 45 anos e pesavam 65 a 79 kg. Dois pacientes tinham fenótipo acetilador -¾ 31 -¾ 31

rápido e os outros dois eram acetiladores lentos. Todos os quatro eram bebedores de café (3-8 chávenas por dias). Só um era fumador (30 cigarros por dia). A cinética da eliminação verificou-se ser acelerada no paciente que fumava. Não se observou a presença de fenómenos de acumulação. Os níveis máximos no plasma tinham uma tendência para diminuir durante o período de tratamento. Houve pequena alteração dos parâmetros cardiovasculares. Não foi possível estabelecer qualquer tendência em relação à classificação subjectiva do sono e do estado de vigilância.

Exemplo 8

Efectuou-se um estudo duplamente cego dos efeitos farmacocinéticos e dos efeitos farmacodinâmicos sobre o estado de vigilância de uma formulação de cafeína de libertação retardada em doze voluntários do sexo masculino saudáveis em que se pediu para estarem em jejum e se administrou uma dose oral de 700 mg de cafeína e um placebo, separados por um período de lavagem de uma semana. O exame químico e os ensaios laboratoriais (sangue e urina) foram realizados em cada paciente no momento de inclusão. Mediram-se os níveis de teores de cafeína e dos seus metabólitos principais no plasma por um método de HPLC durante um período de 24 horas de pós-administração.

Classificou-se o humor (de acordo com a escala de Vas de Norris) a 0, 2, 4 e 10 horas, a qualidade do sono e o despertar a 24 horas, comparando a noite a seguir ao tratamento com a noite anterior. Um ensaio de fusão de palpitações críticas, um ensaio de cruzamento de três símbolos e um registo electroencefalográfico foram efectuados antes da administração e a 1, 2, 3, 4, 6 e 10 horas depois da administração. 32

Registaram-se a pressão sanguínea sistólica e a pressão sanguínea diastólica e as pulsações cardíacas na posição de pé e supma nos dias de tratamento, antes e a 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10 e 24 horas depois das cápsulas serem tomadas.

Todos os valores foram quantificados estatisticamente. Os doze pacientes incluídos nos estudos tinham em média 26,7 anos de idade, um peso de 70,9 kg e uma altura de 177,6 cm. O tratamento provocou significativas alterações indicadas seguidamente:

Os quatro componentes da escala do humor (vigilância, energia, vivacidade rápida, proficiência), todos contribuindo para o factor “vigilância”, mostraram um aumento.

Os três componentes do sono (tempo para cair no sono e dificuldade em cair no sono e número de episódios de insónias) variaram no sentido de uma qualidade mais fraca do sono. Não se observaram quaisquer efeitos do tratamento nem no ensaio do cruzamento de símbolos nem no ensaio de fusão das palpitações. A análise electroencefalográfica convencional demonstrou que a cafeína modificou os traçados a partir de segunda hora mas não houve anormalidades do tipo espigão, espigão-onda ou ruptura. A análise espectral revelou um efeito de tratamento que começa a ser observado em média duas horas depois do tratamento, atinge o valor máximo a cerca da terceira hora e desapareceu à volta da sexta hora. Globalmente, este efeito caractenzou-se por uma diminuição da actividade teta lenta (-18 a -25%) e a actividade alfa 1 (-17 a -30%), com um aumento equivalente em alfa 2 e 3, beta 1 e beta 3. Essas alterações no diagrama de EEG manifestaram um aumento do estado de vigilância: uma acção estimulante moderada, estável. Nem a 33/^f energia total nem a posição do pico máximo se modificaram. O efeito sobre o EEG podia ser observado em 75-80% dos pacientes pela segunda hora, correspondendo a 9-14 pg/ml, e em 90% dos pacientes a partir de 3 horas a 5-6 horas, correspondendo a 9,6-15,9 pg/ml. Não se observaram anomalias clínicas nem laboratoriais. Um caso de tremor, náusea, dor de cabeça, e astenia e dois de dor de cabeça foram observados com a formulação de cafeína e com o placebo respectivamente. O electrocardiograma e as medições da pressão sanguínea revelaram que o tratamento tinha o efeito positivo (um aumento) em todos os parâmetros excepto na pulsação do coração supina. Os efeitos observados foram de pequena intensidade sem qualquer signifícância patológica.

Esta formulação caracteriza-se pelos seguintes parâmetros farmacocinéticos:

Cmax T,mx AUC (0-12h) Td(Ke) Te 1/2 12,45 pg/ml 3,7 h 145,37 (pg/ml/h) 35,5 1 4,92 h A formulação a uma dose de 700 mg demonstrou uma actividade moderada estável do tipo de estimulante. Aumenta o estado de vigilância durante o dia com um pequeno impacto sobre o sono.

Exemplo 9

Efectuou-se um estudo duplamente cego sobre a administração oral de doses únicas de formulações de cafeína de libertação retardada de acordo com a presentes invenção. A formulação de cafeína de libertação retardada foi administrada a uma dose de 600 mg (2 cápsulas de 300 mg) a 100 voluntários saudáveis simultaneamente de acordo com um protocolo aleatório com 20 pacientes a receberem o placebo. Por 34 34 % f inclusão, um exame médico de rotina e uma determinação de fenótipo de acetilação foram efectuados por cada paciente. Cada um foi classificado de acordo com os hábitos pessoais tais como consumo de tabaco e ingestão de café. O estudo foi realizado nos ambientes usuais dos pacientes mas foram proibidas bebidas cafeinadas durante o período de realização do ensaio. Amostras de saliva (10 pontos) foram retiradas durante as 24 horas após o tratamento para determinação por HPLC das concentrações de cafeína e dos seus metabólitos. Realizou-se uma classificação do humor baseado na escala de Vas de Norris ao fim de 0, 2, 5 e 10 horas e avaliou-se a qualidade do sono e do despertar ao fim de 24 horas, comparando a noite a seguir ao tratamento com a noite anterior. A idade dos 120 pacientes do sexo masculino variavam entre 18 e 26 anos, com um peso médio de 70,7 kg. 51% dos pacientes eram acetiladores lentos, enquanto os outros 49% eram acetiladores rápidos. Não houve diferenças significativas nem entre os grupos de cafeína e de placebo ou em relação aos parâmetros cardiovasculares ou hábitos pessoais.

As proporções de utilizadores habituais de tabaco (53%) e de não utilizadores de tabaco (42%) eram altas, enquanto a proporção de fumadores ocasionais era pequena (5%). As percentagens de bebedores de café ocasionais (37%) estava compreendida entre a dos não bebedores de café (10%) e os bebedores de café habituais (53%). Essas observações portanto confirmam que o café não provoca dependência.

Houve uma correlação positiva entre o consumo de tabaco e o consumo de café. Ψ 35

Um caso de tremura e um de astenia aguda foram observados nos 100 indivíduos tratados. Observou-se um caso de náusea no grupo de controlo.

Utilizaram-se os ensaios de cafeína na saliva para calcular os parâmetros eméticos do grupo tratado. Os níveis de cafeína na circulação nos 20 pacientes que tomaram o placebo foram muito pequenos, confirmando que eles se tinham abstido de bebidas cafeínadas.

Exemplo 10 A finalidade deste estudo foi avaliar, em comparação com um placebo, a tolerância geral clínica, cardiovascular e biológica de uma formulação de cafeína de libertação retardada de acordo com a presente invenção, que foi administrada em doses orais únicas que aumentaram de 300, 600, 1200, 2400, 3600 e 4800 mg, em doze voluntários jovens saudáveis. O perfil farmacocinético da formulação de cafeína de libertação lenta e a sua influência sobre o comportamento psicomotor foi também examinada durante este estudo. O estudo foi concebido como um estudo aleatório, duplamente cego, de cruzamento contra placebo. Havia dois grupos paralelos de seis voluntários de cada um (3 doses e um placebo do grupo). Cada paciente por consequência recebeu duas doses aumentadas e um placebo, distribuídos aleatoriamente e separados por um período de lavagem de pelo menos uma semana.

As doses de 300, 600, 1200 e 1800 mg foram bem toleradas por todos os pacientes. A dose de 2400 mg provocou náusea e vómitos de pequena a moderada severidade. A dose de 3600 mg provocou náusea e vómitos moderados a severos. Não se observaram maiores reacções cardiovasculares. Não se administrou a dose de 4800 mg por causa das reacções das doses anteriores. Assim, estes resultados 36 "ΐ> Γ mostram que as formulações que contêm dosagens de 1800 mg ou inferiores são as preferidas.

Em termos de tolerância, não se observaram reacçoes adversas severas até uma dose de 1200 mg (18 exposições a fármaco ou placebo). As únicas reacções adversas foram episódios discretos de náusea ou de palpitações em três pacientes durante a fase de 1200 mg. Os ensaios clínicos e especialmente os ensaios cardiovasculares não mostraram nada digno de nota.

Observaram-se reacções adversas do mesmo tipo mas de maior severidade durante a fase de 2400 mg em quatro pacientes. No entanto igualmente, não se encontraram anormalidades nestes pacientes durante o subsequente exame clínico. A dose de 3600 mg provocou reacções adversas cujas repercussões clínicas foram mais severas. Dois pacientes experimentaram náusea e vómitos que continuaram durante a noite. O exame clínico não revelou nada digno de nota do ponto de vista cardiovascular, no entanto, num paciente observou-se uma dor suave por palpitação epigástrica devido ao estresse de vomitar que se verificou em adição a astenia.

Para resumir, encontrou-se tolerância global que é completamente satisfatória até à dose de 1200 mg, enquanto acima de 2400 mg começaram a verificar-se certas reacções adversas que aumentam de severidade. A dose de 1800 mg veníicou-se ser preferida visto que era bem tolerada na maior parte dos voluntários submetidos a ensaio.

JOSÉ DE SAMPAIO A.O.P.I.

Rua do Salitre, 195, r/c-Drt. 1269-063 LISBOA

Claims (15)

1. Reivindicações 1. Composição para a libertação controlada de um estimulante de xantina ou de um derivado de xantina, sob uma forma oralmente admmistrável para aumentar as condições de vigilância de uma pessoa e de tal maneira que pelo menos 20 a 50% em peso do estimulante são libertados da composição dentro de 2 horas depois da administração e a parte restante do estimulante é libertada dentro de 8 a 10 horas depois da administração, que compreende micropartículas incluindo uma matriz biodegradável de pelo menos um material solúvel em água e o estimulante, estando o referido estimulante na forma de partículas sólidas que são substancialmente distribuídas de maneira uniforme através da matriz, em que as micropartículas compreendem um núcleo sólido substancialmente esférico de um material orgânico farmaceuticamente aceitável e a matriz é proporcionada como uma primeira camada sobre e rodeando uma porção substancial da superfície exterior do núcleo e como uma segunda camada exterior das micropartículas, em que a matriz compreende um agente ligante de um material solúvel em água que se liga ao estimulante e um agente de retardamento da libertação de um material insolúvel em água que retarda a libertação do estimulante a partir da composição e que compreende ainda um revestimento intermédio entre a primeira e a segunda camadas para retardar ainda mais a libertação do estimulante da mencionada primeira camada e em que a quantidade de estimulante da primeira camada está compreendida entre 55 e 95% e entre 5 e 45% na segunda camada.
2. 2. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o núcleo compreende um polissacárido, açúcar ou um derivado de açúcar e opcionalmente um diluente. '5* '5*
3. 3. Composição de acordo com a reivindicação 2, em que o núcleo compreende sacarose e o diluente é um amido que se encontra em íntima associação com a sacarose.
4. 4. Composição de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, em que o matenal solúvel em água é um polímero sintético e o material insolúvel em água é uma shellac.
5. 5. Composição de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, em que o revestimento intermédio compreende um shellac e tem uma espessura suficiente para atrasar mais a libertação do estimulante a partir da matriz.
6. 6. Composição de acordo com a reivindicação 5, em que o revestimento intermédio compreende, além disso, talco numa quantidade eficaz para ajudar a evitar que as micropartículas revestidas adiram umas às outras.
7. 7. Composição de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, em que a quantidade de estimulante está compreendida entre 80 e 90% na primeira camada e entre 10 e 20% na segunda camada.
8. 8. Composição para a libertação controlada de um estimulante que compreende uma cápsula contendo uma pluralidade das composições de micropartículas de acordo com uma das reivindicações 1 a 7.
9. 9. Composição de acordo com a reivindicação 8, em que o estimulante é cafeína e as micropartículas têm um diâmetro final compreendido entre 0,7 e 1,2 mm.
10. 10. Composição de acordo com a reivindicação 9, em que a quantidade de cafeína em cada cápsula está compreendida entre 100 e 700 mg, preferivelmente entre 200 e 400 mg. f
11. 11. Composição de acordo com uma das reivindicações 1 a 10, na qual um total de pelo menos 35 a 50% em peso do estimulante se liberta dentro de cerca de 2 horas após a administração e um total de pelo menos cerca de 70% em peso do estimulante se liberta dentro de cerca de 5 horas após a administração.
12. 12. Composição de acordo com a reivindicação 11, de que pelo menos 20 a 35% em peso do estimulante se libertam dentro de cerca de 1 hora após a administração e um total de pelo menos cerca de 90% em peso do estimulante se libertam dentro de cerca de 6 horas após a administração.
13. 13. Processo para a produção de uma composição para a libertação controlada de um estimulante de acordo com a reivindicação 1, que compreende as operações que consistem em proporcionar uma pluralidade de micropartículas neutras tendo cada uma um núcleo sólido substancialmente esférico de um material orgânico farmaceuticamente aceitável e se aplicar uma primeira camada de uma matriz biodegradável e um estimulante uniformemente disperso sobre e em volta das superfícies exteriores dos núcleos, sendo a citada primeira camada formada por pulverização de uma mistura do estimulante, um agente ligante de um material solúvel em água que liga o estimulante e um agente de retardadamento da libertação de um material insolúvel em água que retarda a libertação do estimulante e a formação de uma segunda camada de matriz biodegradável e estimulante por pulverização de uma mistura semelhante à utilizada na primeira camada.
14. 14. Processo de acordo com a reivindicação 13, em que os núcleos têm um diâmetro inicial de 350 a 1000 pm, o estimulante se encontra sob a forma de um pó que tem um tamanho das partículas menor do que cerca de 100 pm e que, além 4 disso, compreende controlar a humidade durante a operação de pulverização para um valor inferior a cerca de 5%.
15. 15. Processo de acordo com a reivindicação 13 ou 14, em que o agente ligante é poli vinil pirrolidona, o agente de retardamento da libertação é shellac e a mistura é formada combinando as partículas estimulantes com a polivinil pirrolidona, shellac e um veículo líquido. Lisboa, 24 de Julho de 2001 4' 1(4 O Agente Oficial da Propriedade Industrial

    JOSÉ DE SAMPAIO A.O.P.I. Rua do Salitre, 195, r/c-Drt. 1269-063 LISBOA