PT513832E

PT513832E - Composicoes topicas para melhorar a penetracao na pele

Info

Publication number: PT513832E
Application number: PT92108286T
Authority: PT
Inventors: Prakash Parab
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1991-05-17
Filing date: 1992-05-15
Publication date: 2000-11-30
Also published as: ATE194919T1; TW218849B; DK0513832T3; DE69231287T2; AU1632792A; EP0513832A1; DE69231287D1; AU660017B2; EP0513832B1; MX9202235A; JPH05178764A; JP3331414B2; GR3034417T3; IE921573A1; CA2068763A1; ES2148158T3; CA2068763C

Description

DESCRIÇÃO

“COMPOSIÇÕES TÓPICAS PARA MELHORAR A PENETRAÇÃO NA PELE” A presente invenção diz respeito a composições para melhorar bem como para controlar a penetração epidérmica, dérmica e transdérmica de diversos agentes farmacologicamente activos aplicados por via tópica que utilizam adipato de dibutilo ou uma mistura de adipato de dibutilo e miristato de isopropilo.

As vias de infusão intravenosa, injecção intramuscular, bucal ou rectal, e assim por diante, têm sido adoptadas de uma maneira geral como métodos para a administração de uma ampla variedade de agentes terapeuticamente activos, tais como agentes anti-hipertensores, bloqueadores beta, anti-arrítmicos, antiangina, vasodilatadores, antieméticos, antibactenanos, antifungicos, corticosteróides. retinóides, progestinas, estrogéneos, androgéneos, analgésicos e anti-inflamatórios. Quando estes agentes terapeuticamente activos são administrados aos seres humanos ou aos animais de sangue quente por tais vias, eles entram na circulação geral e produzem o desejado efeito terapêutico sistémico. Contudo, é bem conhecido que os métodos de administração citados anteriormente apresentam algumas desvantagens. Por exemplo, a administração bucal e rectal produz com frequência desconforto e agravamento do paciente. As vias intravenosa e intramuscular não só são dolorosas para o paciente como também têm de ser realizadas por indivíduos treinados. A administração oral, muito embora aceitável de uma maneira geral pelo paciente, pode ter as desvantagens de fraca absorção do agente terapêutico a partir do tracto gastrointestinal ou de degradação a qual pode ser provocada pelo meio acídico do estômago, enzimas no tracto gastrointestinal, interacção com o alimento ingerido ou pelo metabolismo rápido pelo fígado através do qual o fármaco tem de passar antes de entrar na circulação sistémica.

Reconhecendo estas desvantagens, muitos investigadores têm utilizado a via transdérmica para fornecer o agente terapeuticamente activo à circulação sistémica. Diversos agentes terapêuticos e cosméticos são utilizados para o tratamento de um certo número de estados da pele, por exemplo, hidrocortisona para o prurido e o eritrema em dermatite atópica, nitrato de sulconazol para infecção fúngica da pele, tretinoína para o foto-envelhecimento e o 5-fluorouracilo para a psoriase e o cancro da pele. Contudo, a pele dos seres humanos e de outros animais de sangue quente proporciona uma barreira excelente à penetração de substâncias químicas exógenas. A camada mais exterior da pele, o extracto córneo, oferece uma resistência máxima à penetração, enquanto que as camadas inferiores são relativamente permeáveis. Para o tratamento apropriado das perturbações da pele ou doenças da pele, é importante que o agente farmacologicamente activo penetre o extracto córneo e fique disponível para concentrações apropriadas no local de acção que pode ser o extracto córneo, a epiderme viável, a junção epiderme-derme, a derme propriamente dita, ou todas as camadas mencionadas anteriormente da pele na dependência do tipo de perturbação ou estado de doença.

Em determinadas condições da pele tais como ictiose, calo ou psoriase da placa, o extracto córneo é mais espesso e, deste modo, pode proporcionar uma 3 barreira significativamente maior à penetração do fármaco, reduzindo a sua eficácia. Contudo, em alguns estados de doenças, tal como a psoriase, o extracto córneo não se encontra intacto e, deste modo, é mais permeável do que a pele normal. A medida que a doença ou condição melhora, haverá uma re-estruturação da barreira e, por consequência, a resistência à permeação do ingrediente terapeuticamente activo aumentará.

Para se conseguir um fornecimento consistente de ingrediente terapêutico activo no local de acção durante o tratamento de doenças da pele, descobriu-se que era essencial a utilização de um melhorador da penetração. Os investigadores viraram-se para diversos agentes melhoradores, por exemplo, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida, sulfóxido de metildecilo (patente de invenção norte-americana n° 3 527 864), dimetilacetamida (patente de invenção norte-americana n° 3 472 931), e N-alquil-2-pirrolidona (patente de invenção norte-americana n° 3 696 516), para o fornecimento tópico bem como para o fornecimento sistémico de agentes terapêuticos activos. Contudo, o uso dos melhoradores de penetração citados anteriormente não se encontra isento de problemas. Por exemplo, o uso do sulfóxido de dimetilo provoca um hálito pútrido e odor corporal, provoca queimaduras e eritrema sobre a pele, reduz o brilho do córtex cristalino e provoca necrose dos tecidos em animais (Martindale, The Extra Pharmacopoeia. pág. 1461 - 1463, Vegésima sétima Edição, 1977)! A dimetilformamida e a dimetilacetamida também provocam uma sensação de queimadura e eritrema na pele. Como consequência, existe a necessidade de um novo agente para melhorar a absorção através da pele de agentes terapêuticos que se encontre desprovido das desvantagens e dos

4 inconvenientes que até à data caracterizaram muitos dos agentes melhoradores da técnica anterior. A presente invenção descreve um tal agente tal como o adipato de dibutilo (DBA) e a combinação do adipato de dibutilo e miristato de isopropilo (IPM). O adipato de dibutilo é comercializado sob a marca registada CETIOL B® por Henkel Corporation como um emoliente de baixo teor de gordura para produtos cosméticos. É descrito como sendo um solvente para substâncias solúveis nos lípidos e como possuindo boas propriedades de espalhamento. E também recomendado para uso em produtos cosméticos tais como pulverizadores de cabelo, fixadores para o cabelo e cremes de dia para as mãos e para o corpo.

Harding, Sohail e Busse, Clinicai and Experimental Dermatology. Vol. 10, pág. 13 -21, 1985, utilizaram o adipato de dibutilo numa formulação de creme e de pomada de propionato de clobetasol. Contudo, o seu objectivo era reduzir a absorção percutânea do propionato de clobetasol pela incorporação na base de um óleo, tal como o adipato de dibutilo no qual os esteróides se distribuiriam favoravelmente e reduziriam a absorção percutânea.

Watson e Finlay, British Journal of Dermatology (1988), 118, pág. 523 - 530, estudaram as características de penetração no extracto córneo de uma formulação que consiste em clobetasol-17-propionato marcado com tritio dissolvido em adipato de dibutilo oleoso de baixa viscosidade, cera e uma matriz de parafina líquida. A patente de invenção LU-A-84 059 descreve composições que contêm um esteróide dissolvido em um solvente oleoso, tal como adipato de dibutilo e/ou miristato de isopropilo. A concentração do esteróide na solução é tal que o grau de insaturação é de pelo menos 3.

Altmeyer e Zaun, Arch. Derm. Forsch. 248, 387 - 390 (1974) examinaram soluções de respectivamente 0,1 % de triamcinolona-acetonido, éster do ácido cumárico de 0,1 % de triamcinolona-acetonido, ou uma mistura de 0,05 % de qualquer substâncias em adipato de dibutilo. O miristato de isopropilo é conhecido como um melhorador da penetração para preparações tópicas. Contudo, os requerentes não conhecem qualquer referência em que tenha sido referido um efeito sinergístico na melhoria da penetração da pele a partir da combinação de DBA e IPM. A presente invenção descreve que os solventes emolientes tais como o adipato de dibutilo quando utilizados em uma quantidade óptima, sozinhos ou em combinação com miristato de isopropilo, podem melhorar bem como controlar a penetração epidérmica, dérmica e transdérmica de diversas preparações aplicadas por via tópica. São conhecidos diversos agentes farmacológicos eficazes dermicamente os quais podem proporcionar efeitos benéficos quando aplicados por via tópica à pele para tratar doenças da superfície ou da sub- superfície ou para criar condições da pele que protejam a mesma de factores externos. São conhecidos outros agentes farmacológicos que podem proporcionar efeitos benéficos quando absorvidos pela circulação sistémica. Uma composição de tais agentes farmacológicos eficazes sistemicamente em associação com o adipato de dibutilo ou uma mistura de adipato

de dibutilo e miristato de isopropilo pode melhorar grandemente a velocidade de penetração dos agentes através da pele e aumentar a quantidade absorvida pela circulação sistémica. Deste modo, é possível ter um efeito sistémico através da aplicação tópica da referida composição. A libertação tópica de agentes farmacológicos sistemicamente activos pode ser de vantagem significativa em casos em que os fármacos produzem problemas gástricos, não são bem absorvidos quando fornecidos por via oral, ou metabolizam-se rapidamente no fígado, por exemplo o efeito de “primeira passagem”. Em tais casos, o uso de fornecimento tópico pode proporcionar uma resposta sistémica para uma dosagem inferior à que é requerida por via oral. A distribuição tópica evita também as desvantagens presentes na via de administração intravenosa, que pode de outro modo ser necessária para alcançar níveis sanguíneos eficazes para quantidades de dosagem razoáveis. Tais agentes dermatológicos podem ser tomados mais benéficos pela melhoria da sua penetração através da camada protectora da pele de acordo com a presente invenção. A presente invenção diz respeito ao melhoramento bem como ao controlo da penetração epidérmica, dérmica e transdérmica de diversas preparações aplicadas por via tópica. Mais especificamente, a presente invenção refere-se a uma composição e a métodos para melhorar e/ou controlar a penetração epidérmica, dérmica e transdérmica de agentes farmacologicamente activos aplicados por via tópica pela utilização de adipato de dibutilo, ou uma combinação de adipato de dibutilo e miristato de isopropilo.

Um objecto da presente invenção é proporcionar um agente para melhorar e/ou controlar a permeação da pele de agentes terapêuticos. 7 7

Constitui também um objecto da presente invenção proporcionar um agente que melhorará e/ou controlará a absorção epidérmica e dérmica de agentes dermatológicos (ou seja, cosméticos ou terapêuticos) e melhorar e/ou controlar a distribuição através da pele e para a circulação geral de agentes terapêuticos sistemicamente activos.

Um outro objecto da invenção é proporcionar um agente melhorador que seja desprovido de efeitos secundários.

Ainda um outro objecto da presente invenção é proporcionar uma composição que utilize tais agentes melhoradores. cujas formulações são úteis para aplicação tópica.

Ainda um outro objectivo da presente invenção é proporcionar um método para melhorar a penetração na pele de agentes químicos terapêuticos.

Outros objectivos, características e vantagens da invenção serão evidentes para os especialistas na matéria após um estudo da presente memória descritiva e das reivindicações anexas. A figura 1 mostra a penetração na pele de propionato de halobetasol a partir de creme FN9-28150-73, creme FN9-28150-71 e pomada Ultravate*. A figura 2 mostra a penetração na pele de propionato de halobetasol a partir de pomada FN9-28150-79, pomada FN9-28150-80 e pomada Ultravate®. A figura 3 mostra a penetração na pele de BMY 30047 a partir de formulações de creme FN9-28190-56, FN9-28190-51, FN9-28190-63 e 30047-C-03-A. A figura 4 mostra os resultados do ensaio do murganho rino de 8 FN9-28190-20 em comparação com Retin A"*'.

Descobriu-se que a penetração dérmica e transdérmica de um composto farmacologicamente activo pode ser substancialmente melhorada pela incorporação do composto numa composição que contém uma quantidade eficaz dérmica e transdérmica de adipato de dibutilo ou uma mistura de adipato de dibutilo e miristato de isopropilo.

Este efeito inesperado é bastante útil na medida em que permite uma melhoria da distribuição dérmica e transdérmica dos compostos farmacologicamente activos a partir da composição, permitindo assim alcançar o mesmo nível de eficácia com uma concentração global inferior do composto farmacologicamente activo na composição.

Por consequência, a presente invenção diz respeito a uma composição tópica para melhorar a penetração na pele de um agente farmacologicamente activo que compreende : a) uma quantidade eficaz de um agente farmacologicamente activo escolhido de entre um ácido a- ou β-hidroxicarboxílico, ácido ou éster cetocarboxílico, lactona ou um seu sal; b) adipato de dibutilo em uma quantidade tal que o agente farmacologicamente activo se encontra presente na composição sob a forma de uma suspensão, solução saturada ou solução tendo um grau de insaturação não superior a 1,5; e c) um veículo tópico não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção diz ainda respeito a uma composição tópica para melhorar a penetração na pele de um agente farmacologicamente activo que compreende : a) uma quantidade efectiva de um agente farmacologicamente activo escolhido a partir de um esteróide, retinóide e arotinóide ou a partir de um ácido a- ou β-hidroxicarboxilico, ácido ou éster cetocarboxílico, lactona ou um seu sal; b) uma mistura de adipato de dibutilo e miristato de isopropilo em uma quantidade tal que o agente farmacologicamente activo se encontra presente na composição sob a forma de uma suspensão, solução saturada ou solução tendo um grau de insaturação não superior a 1,5; e c) um veículo tópico não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

As composições de acordo com a presente invenção podem conter igualmente outros ingredientes do tipo vulgarmente utilizado pelos especialistas na técnica de composições para aplicação tópica. Estas podem incluir, por exemplo, veículos, emolientes, agentes tensioactivos e/ou um melhorador de penetração adicional.

Uma composição pode ser qualquer material veicular ou veículo tópico apropriado não tóxico ou aceitável sob o ponto de vista farmacêutico tal como uma solução, suspensão, emulsão, loção, creme, gel, pomada, liposomas, pulverização de aerossol, gel polimérico, sol, um cataplasma, um emplastro, um penso, uma película 10 ou uma preparação de fita, que são bem conhecidos dos especialistas na técnica de formulação farmacêutica tópica.

Os métodos da presente invenção aplicam-se a composições tópicas que contêm uma ampla variedade de agentes farmacologicamente activos que incluem sem ficar limitados a estes : esteróides tais comohidrocortiscria, prednisolona.betametasonae triamcinolona, compostos antifoto-envelheicmento tais como retmóides, arotinóides; e fàrmacos para tratar a queratinisação perturbada da pele tais como ácido a ou β-hidroxicarboxílico eáridoe éster cetocaiboxílioo afins, lactonas ou as suas fornias de sal.

De preferência, o agente farmacológico encontra-se em uma quantidade compreendida entre 0,001 % em peso e 80 % em peso da composição total. Contudo, a quantidade eficaz de um agente farmacológico específico variará de acordo com parâmetros bem compreendidos pelo clínico assistente ou pelo veterinário. Estes parâmetros incluem o estado a ser tratado, a idade, o peso e o estado físico do paciente e, como é evidente, o agente específico escolhido. O nível óptimo de DBA ou de uma mistura de DBA e IPM pode ser avaliado facilmente por alguns ensaios simples tais como os descritos na presente memória descritiva.

De uma maneira geral, para uma dada classificação de força de um agente farmacologicamente activo, é preferível utilizar uma quantidade mínima de solvente DBA, ou DBA e IPM para dissolver o fármaco completamente e ainda manter um coeficiente de distribuição favorável e uma difusão através do estrato cómeo da pele. A velocidade geral de penetração está em linha com a solução solubilizada > solução diluída óptima. E também necessário ter em consideração a contribuição de outros solventes para a solubilidade da força dada do agente farmacologicamente activo na composição. De uma maneira geral, a concentração de DBA encontra-se compreendida entre 0,1 % em peso e 99 % em peso e a concentração de IPM encontra-se compreendida entre 0 % em peso e 99,9 % em peso. A concentração mais preferida de DBA encontra-se compreendida entre 0,1 % em peso e 50 % em peso e a de IPM encontra-se compreendida entre 1 % em peso e 30 % em peso. Todas as percentagens dos componentes da composição citados são, a menos que se indique de outro modo, percentagens em peso (% em peso) e baseiam-se no peso da composição. A presente invenção será descrita com referência aos exemplos a seguir mas não deve ser considerada como ficando limitada apenas a esses exemplos. EXEMPLO 1

Estudo da penetração na pele in vitro

Pode utilizar-se o seguinte método de ensaio com pele humana para determinar a penetração epidérmica ou dérmica ou transdérmica de compostos farmacologicamente activos utilizados na prática da presente invenção. O processo é igualmente aplicável à pele de outros animais de sangue quente.

Preparação da pele

Utilizou-se pele humana normal excisada obtida a partir da redução da mama ou de amostras de pele abdominal obtidas a partir de Firefíghters Skin Bank. Guardaram-se as amostras de pele no congelador à temperatura de -30°C até serem 12 necessárias. Apenas se utilizou a pele que tinha aparência normal. A evidência histórica de doença crónica, doença da pele ou danos na pele excluíram o uso de amostras de pele neste estudo. A pele obtida a partir de Firefighters Skin Bank era fornecida como uma pele estéril, de espessura dividida em que a maior parte da derme subjacente tinha já sido removida. A pele foi descongelada e lavada com soro fisiológico normal durante cerca de 30 minutos antes da utilização. A pele obtida a partir da autópsia de redução da mama era uma pele com espessura completa. Descongelou-se à temperatura ambiente em soro fisiológico normal seguido por um congelamento num micrótomo com dióxido de carbono e seccionamento até uma camada com cerca de 200 micrómetros de espessura. Armazenou-se então em soro fisiológico normal à temperatura de 5°C até cerca de 8 horas antes da utilização.

Penetração na pele

Montaram-se secções da pele em células de difusão de topo plano de Franz com uma secção recta difusional de 0,636 cm2 ou 1,8 cm2. Colocou-se uma amostra da formulação de ensaio de 50 ou 100 microlitros na superfície no estrato córneo da pele no compartimento doador e encheu-se o compartimento receptor com 4 a 8 ml de soro fisiológico normal ou isopropanol a 30 % em água. A escolha do fluido receptor depende do candidato a fármaco cuja penetração tem de ser avaliada. O objectivo principal era manter as condições de afundamento no compartimento receptor. Agitou-se bem o fluido receptor no decurso da experiência e manteve-se a temperatura por circulação de água à temperatura de 37°C através da camisa de água

13 da células de difusão. Retirou-se uma amostra de 150 a 500 μΐ a partir do compartimento receptor a intervalos apropriados e analisou-se quanto ao teor de fármaco por HPLC ou por contador de cintilação para o fármaco radioactivo. Voltou a encher-se o receptor de fluído com soro fisiológico normal após cada recolha. Todo o fluído receptor e o fluído de enchimento foram cuidadosamente desgasados antes da utilização. EXEMPLO 2 O propionato de halobetasol (BMY 30056) é um esteróide ultra-potente utilizado topicamente para o tratamento de estados dermatológicos tais como eczema e psoriase. O propionato de halobetasol encontra-se disponível no comércio a partir de Bristol-Myers Squibb como Creme ULTRA VATE4 e Pomada ULTRAVATE®. A composição destes produtos comerciais e também de diversas formulações experimentais encontram-se reunidas no Quadro 1 e no Quadro 2. O creme ULTRA VATE4 é um óleo em emulsão em água que contém palmitato de isopropilo e isoestearato de isopropilo como emolientes. A pomada ULTRAVATE® é uma emulsão não aquosa de propileno-glicol em uma base de petrolato. A penetração na pele humana in vitro destas duas composições e da formulação experimental de creme FN8-1089-25 encontra-se indicada no Quadro 3 sob Estudo I. Observa-se que o creme ULTRA VATE® tem uma penetração na pele inferior à da pomada ULTRA VATE®. A presença dos emolientes palmitato de isopropilo e isoestearato de isopropilo, que são conhecidos como tendo uma propriedade de melhoramento à penetração semelhante ao miristato de isopropilo, não melhorou a penetração do propionato de halobetasol a partir do creme 0 14 ULTRA VATE® em comparação com a pomada ULTRA VATE*. O aumento da penetração na pele do propionato de halobetasol a partir da pomada ULTRA VATE* pode ser devido à presença do melhorador da penetração propileno-glicol, bem como ser devida à oclusão proporcionada pelo petrolato. O creme experimental FN8-1089-25 que compreende 15 % em peso de adipato de dibutilo (DBA) e 7 % em peso de propileno-glicol (PG) apresenta uma fraca penetração em comparação com a pomada ULTRA VATE* e não era superior ao creme ULTRA VATE® A fraca penetração desta formulação experimental é devida à sobre-solubilização do propionato de halobetasol no veiculo do creme por adipato de dibutilo e a redução resultante de distribuição de halobetasol na pele. Estas descobertas são semelhantes às relatadas por Harding et al. (Clinicai and Experimental Dermatology, Vol. 10, pág. 13 - 21, 1985) os quais, ao utilizarem 18 % em peso de DBA e 10 % em peso de PG em uma formulação de creme de propionato de clobetasol, observaram uma penetração reduzida do propionato de clobetasol. Estas descobertas confirmam que o DBA reduz a absorção percutânea do agente terapêutico quando utilizado em uma concentração que sobre-solubiliza o fármaco na formulação.

Num estudo diferente da pele humana, avaliou-se a penetração na pele in vitro de propionato de halobetasol a partir de pomada ULTRA VATE*, creme FN8-1114-16 e creme FN8-1114-13 (Quadro 3, Estudo II). Utilizou-se a pomada ULTRA VATE* como um controlo a fim de normalizar os resultados, e para facilitar a comparação da penetração na pele de diferentes formulações quando avaliadas para a penetração na pele em diferentes peles humanas. A ordem da penetração às 72 horas é pomada ULTRAVATE* > creme FN8-1114-16 > creme FN8-1 1 14-13. 15 O creme ULTRA VATE® contém palmitato de isopropilo e isoestearato de isopropilo, que são referidos como tendo propriedades melhoradas de penetração na pele semelhantes ao miristato de isopropilo (IPM). Contudo, o creme ULTRAVATE* que contém estes ésteres de ácido gordo mostra uma fraca penetração em comparação com a pomada ULTRAVATE* (Quadro 3, Estudo I). A formulação de creme FN8-1114-16 que contém 6 % em peso de IPM e 2 % em peso de DBA mostra um aumento de 5 vezes da penetração na pele em relação ao creme ULTRAVATE* (comparar os resultados do Estudo I e do Estudo II, Quadro 3) e era igual a cerca de 4/5 da penetração da pomada ULTRAVATE* A formulação de creme FN8-1114-13 que contém 6 % em peso de IPM + 2 % em peso de DBA + 23 % em peso de PG apresentava cerca de 3 vezes mais penetração do que o creme ULTRAVATE* mas não era superior à pomada ULTRAVATE* nem ao creme FN8-1114-16.

Pode concluir-se do Estudo e do Estudo II que (a) pela utilização de quantidades óptimas de DBA e IPM que são exactamente suficientes para dissolver o propionato de halobetasol no creme, se pode melhorar a penetração na pele de propionato de halobetasol, (b) a inclusão de PG, um melhorador da penetração conhecido, na formulação que contém quantidades óptimas de DBA e IPM já não aumenta em nada a penetração na pele de propionato de halobetasol, e (c) uma mistura de DBA e IPM na nova formulação de creme mostrou uma melhor penetração na pele do propionato de halobetasol do que o creme ULTRAVATE* que comporta uma mistura de isoestearato de isopropilo e palmitato de isopropilo. Deste modo, a combinação de DBA e IPM tem uma propriedade melhoradora da penetração na pele superior à do isoestearato de isopropilo ou palmitato de isopropilo ou IPM.

Avaliou-se a penetração na pele in vitro da pomada ULTRA VATE* (controlo) e do creme experimental FN9-28150-71 e FN9-28150-73 numa outra experiência (Estudo III, Quadro 3, Fig. 1). A ordem de penetração às 72 horas é creme FN9-28150-71 > pomada ULTRAV ATE4 > creme FN9-28150-73. O creme FN9-28150-71 contém 0,5 % em peso de DBA e 10 % em peso de IPM como dissolventes. Esta mistura solvente dá como resultado uma solução saturada de 0,05 % em peso de propionato de halobetasol na formulação de creme. Este creme mostrou uma penetração na pele melhorada mais 7,5 vezes do que o creme ULTRA VATE* e era ligeiramente melhor do que a pomada (comparar o Estudo III com o Estudo I no Quadro 3). O creme FN9-28150-73 contém 4 % em peso de DBA e 10 % em peso de IPM como solventes. A concentração de solvente nesta formulação é ligeiramente em excesso relativamente à que é necessária para dissolver a força dada de propionato de halobetasol na fórmula. Por consequência, proporcionou comparativamente menos penetração na pele do que a fórmula que tem uma solução saturada por exemplo de creme FN9-28150-71.

De uma maneira geral, as pomadas à base de petrolato, devido à sua natureza oclusiva, mostram uma melhor penetração na pele dos agentes farmacologicamente activos quando comparada com a das formulações de creme. A presente invenção demonstra que é possível formular formulações de creme com propriedades apropriadas de IPM e DBA, para se obter uma penetração na pele semelhante ou melhor do que a das pomadas.

As pomadas à base de petrolato são também de natureza gordurosa e, em certos casos, pode ser conveniente ter produtos tópicos elegantes sob o ponto de vista cosmético, menos gordurosos, tais como cremes, loções, geles e soluções tendo penetrações do princípio activo farmacológico semelhantes às de uma pomada. A presente invenção demonstra uma tal realização e, por consequência, a formulação mais elegante sob o ponto de vista cosmético. E também evidente dos exemplos anteriores (Figura 1) que é possível controlar a velocidade de penetração do fármaco mediante simples alteração da proporção de DBA e IPM na fórmula (comparar exemplo FN9-28150-71 com FN9-28150-73). Este conceito é muito útil em produtos dérmicos e trandérmicos para controlar a velocidade de libertação do fármaco no sítio de acção.

Os resultados da penetração na pele in vitro das pomadas de propionato de halobetasol FN9-28150-79 e FN9-28150-80, e da pomada comercial ULTRA VATE* como controlo encontram-se indicados na Figura 1 e no Estudo IV do Quadro 3. A ordem de penetração é pomada FN9-28150-71 > pomada ULTRA VATE* > pomada FN9-28150-79. A pomada FN9-28150-79 contém 2 % em peso de DBA e 6 % em peso de IPM em uma quantidade óptima, exactamente suficiente para dissolver o propionato de halobetasol na formulação de pomada. Esta nova pomada proporciona uma penetração semelhante à da pomada ULTRAVATE* que contém PGcomo melhorador. A pomada FN9-28150-80 é semelhante à pomada FN9-28150-79 mas contém ozocerite. Esta nova pomada apresenta 1,5 vezes mais penetração do que a 18 pomada ULTRA VATE® ou a pomada FN9-28150-79. Esta penetração melhorada é devida à utilização de uma mistura óptima de IPM e DBA e pode ser devida à oclusão melhorada obtida pela incorporação de ozocerite na base de pomada.

Constitui uma prática comum o uso de PG como um melhorador da penetração em preparações dérmicas e transdérmicas. O PG, tal como se discutiu anteriormente, pode ser um sensibilizador e irritante quando aplicado por via tópica. Os efeitos secundários de PG são mais pronunciados numa condição ocludida tal como ocorre na aplicação de uma pomada ou de um pacho transdérmico (C. Huriez, P. Martin e M. Mennecier, L’allergie au propylene glycol, Rev. Franc. Aliem.. Vol. 6 : pág. 200 - 205, 1966, M. Hannuksela, V. Pirila e O.P. Saio, Skin reactions to propylene glycol, Contact Dermatitis. Vol. 1 : pág. 112 - 116, 1975, S. Agren-Jonsson e B. Magnusson, Sensitization to propantheline bromide, trichlorocarbamlide and propylene glycol in an antiperspirant, Contact Dermatitis. Vol. 2 : pág. 79 - 80, 1976; e K. Motoyoshi, S. Nozawa, M. Yosimura e K. Matsada, The safety of propylene glycol and other humectants, Cosmet. Toilet., Vol. 99 : pág. 83-91, Outubro de 1984). A presente invenção demonstra que pela incorporação de quantidades óptimas de adipato de dibutilo e de miristato de isopropilo numa formulação tópica, a formulação pode apresentar os benefícios de penetração na pele melhorada dos compostos farmacologicamente activos sem o recurso do propileno-glicol ou à eventual sensibilização ou irritação associadas.

Quadro 1

Composição de 0,05 % em peso de creme comercial de propionato de halobetasol (ULTRA VATE*) e creme experimental

Ingrediente Creme LLTR.AV.JJE* °° PP FN8- -1089-25 %p/p FN8- -1114-16 °® p/p FN8- -1114-13 °°P'P FN9- -28150-71 % p.p FN9-28150-73 %p/p Racional Propionato de halobetasol 0.05 0.05 0,05 0.05 0,05 0,05 Ingrediente activo Adipato de dibulilo -· 15.00 2.00 2.00 0.50 4.00 Sol vente emo 1 i en te Miristato de isopropilo 6.00 6.00 10.00 10.00 Solvente, emoliente Isostearato de isopropilo 3.00 .. .. Solvente emoliente Palmitato de isopropilo 2.00 .. .. __ .. __ Sol vente, emoliente Propileno-glieol -- 7.00 - 23.00 - -- Sol vente Steareth-21 3.00 2.50 -- 2.50 - - Agente emnlsionante Laurelh-23 - - 0,50 - 0,50 0.50 Agente emulsionante Steareth-2 -- 2.50 2.50 2.50 2.50 2.50 Agente emulsionante Álcool cstoarílico -- 3.00 - 3.00 - - Agente espessanle Álcool eetilico 6.00 4.00 1.60 4.00 1.60 1.60 Agente espessante Dimethcone 200 -- 1,00 1.00 -- 1.00 1,00 Emoliente Petrolato -- - 10.00 6,00 15.00 15.00 Veículo oclusivo Glicerina 2:0 - 4,00 - 4,00 4,00 Humectante Citrato trissódico - 0.14 - 0.14 - - Agente tampão Acido cilrico - 0.07 -- 0.07 -- - Agente tampão Carbómero 934* - - 0.25 - 0.25 0.25 Agente espessante Yeegum K* -- 0.30 - 0.30 0,30 Agente espessanle Kathon CG* 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0,05 \licropreservatibo Germall II 0.2 0,2 0,10 0,10 0.10 0.10 Microprescrvalibo Na;EDTA -- - 0.05 - 0.05 0.05 Agente quelante Hidróxido de sódio - -- 0.07 - 0.07 0.07 Ajustador do pll Agua para produção 83.75 64.49 71.60 50.54 64.03 60.53 Veículo /£s ··20

Quadro 2

Composição de 0,05 % em halobetasol (ULTRAVATE*) e peso de pomada convencional de propionato de formulações de pomada experimentais.

Ingredientes Pomada ULTRAVATE® %p/p FN9-28150-79 %p/p FN9-28150-80 %p/p Racional Propionato de halobetasol 0,05 0,05 0,05 Ingrediente activo Adipato de dibutilo — 2,00 2,00 Solvcntc/emolienic Miristato de isopropilo -- 6,00 6.00 Solvente/emoliente Propileno-glicol 7,50 ~ - Solvente Dehymuls E 7,50 7.50 7,50 Agente emulsionante Cera de Bees 5,00 7.50 2,50 Agente espessante Ozocerite - - 5.00 Veículo oclusivo Pctrolato 79.95 76.95 76.95 Veículo oclusivo

21

Quadro 3

Penetração na pele in vitro de 0,05 % em peso de propionato de halobetasol a partir de formulações diferentes

Formulação Quantidade que penetra em 72 horas (microgramas) Quantidade que penetra em percentagem relativamente à pomacb ULTRAVATE&como controlo Estudo I Pomada ULTRA'VATE1 (PG 7 % em peso) 2.29 100,00 Creme ULTRA VATE® (Isostearato de isopropilo 3 % em peso + palmitato de isopropilo 2 % em peso) 0.38 16.59 Creme FN8-1089-25 (DBA 15 % me peso + PG 7 % em peso) 0,35 15.28 Estudo II Pomada ULTRAVATE'8 (PG 7 % em peso) 4.76 100.00 Creme FN8-1114-16 (DBA 2 % em peso + ΓΡΜ 6 % em peso) 3,9 81,90 Creme FN8-1114-13 (DBA 2 % em peso + IPM 6 % em peso + PG 23 % em peso) 2,15 45.16 Estudo III Pomada ULTRAVATE® (PG 7 % em peso) 3,75 100.00 Creme FN9-28150-71 (DBA 0,5 % em peso+IPM 10%em peso) 4,75 126,00 Creme FN8-28150-73 (DBA 4% em peso + IPM 10 % em peso) 2,61 69.6 Estudo IV Pomada ULTRAVATE® (PG 7 % em peso) 3,75 100.00 Pomada FN9-28150-79 (DBA 2 % em peso + IPM 6 %em peso) 3.48 92.80 Pomada FN9-28150-80 (DBA 2 % em peso + IPM 6 % em peso + Gzocerite 5 % em peso) 5.57 148.50 1

Quantidade em microgranias que penetrou por enf de área da pele. Os resultados são a média de determinações múltiplas. 22 227< # ^

Exemplo 3

Modelo do utriculo do murganho rino para avaliar a eficácia de formulações retinóides A pele do murganho rino é caracterizada pela presença de numerosos quistos grandes que se assemelham a comedões (S. J. Mann, Hairloss and cyst formation in hairless and rhino mutant mice, Anat. Rec . Vol. 170, pág. 485 - 500, 1971) e é útil como um sistema modelo para o ensaio farmacológico de agentes, tais como retinóides, para o tratamento de acne (R. E. Ashton, M. J. Connor e N. J. Lowe, Histological changes in the skin of the rhino mouse induced by retinoids, J. Invest. Derm.. Vol. 82 : pág. 632 - 635, 1984; E. J. Van Scott, Experimental animal integumental models for screening potential dermatologic drugs, in : Advances in Biology of the Skin, Vol. XII, Pharmacology and the Skin. W. Motagna, E. J. Van Scott e R. B. Stoughton, Editores, Meredith Corporation, New York, pág. 523 - 531, 1972) . Os pormenores experimentais do modelo utilizado para avaliar a eficácia das formulações de tretinoína são indicados a seguir.

Obtiveram-se murganhos rino fêmeas a partir de Skin and Câncer Hospital, Temple University, Philadelphia, Pennsylvania. Logo após a recepção, trataram-se os murganhos rino com um agente antiparasítico, trichlorfon (COMBOT®), para os libertar de oxiures. Realizou-se a administração à sua água de beber durante duas semanas. Deixou-se passar mais duas semanas sem tratamento com COMBOT*' antes de se colocar os murganhos em estudo. Alojaram-se os animais de acordo com as linhas de orientação do National Institute of Health e deixaram-se com livre acesso à água e ao alimento. No momento da iniciação do 23 estudo os murganhos tinham 9 a 14 semanas de idade.

Alojaram-se os murganhos individualmente em uma caixa de sapatos de plástico com um leito de espigas de milho colocados em compartimentos iluminados com lâmpadas amarelas, com ciclos de 12 horas ligadas e 12 horas desligadas durante o estudo.

Dividiram-se os murganhos em grupos de cinco e trataram-se os seus sítios do flanco co-lateral com 50 μΐ de formulações de ensaio e veículo ou etanol. Ensaiou-se um grupo de murganhos como um controlo com tratamento de veículo ou etanol. Trataram-se os animais uma vez ao dia durante 5 dias.

Dois dias após o último tratamento, sacrificaram-se os animais mediante inalação de C02 e tomaram-se secções da pele a partir dos sítios de ensaio e de controlo. Removeu-se a gordura em excesso bem como o tecido conjuntivo da região subcutânea da pele utilizando um escalpelo. Colocou-se a pele sobre papel de filtro e removeu-se uma biópsia de 7/8” da área circular da pele por punção em arco. Separou-se a folha epidérmica da biópsia a partir da derme após incubação em solução de ácido acético a 0,5 % durante 10 a 20 horas à temperatura de 4°C. Fixaram-se então estas folhas em formalina, desidrataram-se com etanol e clarifícaram-se com xileno.

Avaliaram-se as folhas quanto às alterações dos tamanhos do utrículo como segue : O diâmetro máximo de 20 utrículos representativos por tecido de amostra foi medido utilizando um programa de medida de imagem por computador IBM PC (Microscience, Inc., Federal Way, Washington D.C.) e um microscópio Olympus (ampliação 200x). 24

Avaliaram-se os efeitos do retinóide como uma redução percentual no diâmetro do urtículo mediante comparação do diâmetro médio dos grupos tratados com o veículo com o dos grupos tratados com a formulação.

Exemplo 4

As formulações que contêm 1 % de BMY 30047 (ácido 11-cis, 13-cis--12-hidroximetil-retinóico, delta lactona) desenvolvido em um veículo (30047-C-03--A) semelhante ao creme comercializado como RETIN-A* e em outros cremes experimentais encontram-se indicadas no Quadro 4 e no Quadro 5, respectivamente. A penetração na pele humana in vitro de BMY 30047 a partir destas formulações encontra-se indicada na Figura 3 e no Quadro 6. A ordem de penetração é creme FN9-28140-56 > creme FN9-28150-51 > creme FN9-28150-63 > creme 30047-C-03-A. O creme FN9-28190-56 que contém 20 % em peso de DBA e 10 % em peso de IPM proporcionou mais de 9 vezes de penetração na pele de BMY 30047 do que a do creme que tem 15 % em peso de IPM e 0,1 % em peso de lauril-sulfato de sódio (30047-C-03-A) e o creme que contém 10 % em peso de IPM, 20 % em peso de Capmul MCM® e 0,1 % em peso de octoxinol-9 (FN9-28190-63). A penetração na pele do creme que contém 30 % em peso de DBA (FN9-28150-51) era cerca de metade da penetração do creme que contém 20 % em peso de DBA e 10 % em peso de IPM (FN9-28190-56) e cerca de cinco vezes a penetração dos outros dois cremes experimentais.

Pode concluir-se a partir deste estudo que o adipato de dibutilo melhora a penetração na pele de BMY 30047 e que a penetração na pele é ainda melhorada quando se utiliza miristato de isopropilo em associação com adipato de dibutilo. Os resultados sugerem que existe sinergismo na melhoria da penetração quando se utilizam conjuntamente DBA e IPM.

Quadro 4

Composição de 1 % em peso de Creme ΒΜΎ 30047 (30047-C-03-A)

Ingrediente 30047-C-03-A % p/p Raciona] BMY 30047 1,00 Ingrediente activo Acido esteárico 18,00 Agente espessante Miristato de isopropilo 15,00 Solvente/Emoliente PE G-40-E stearato 5,00 Agente emulsionante Álcool estearilico 2,00 Agente espessante Goma de xântano 0,60 Agente espessante Ácido sórbico 0,20 Microconservante BHA 0,10 Antioxidante BHT 0,10 Antioxidante Lauril-sulfato de sódio 0,10 Agente emulsionante Água para produção 57,90 Veículo

Quadro 5

Composição de 1 % em peso de creme BMY 30047

Ingrediente FN9-28190-56 FN9-28190-51 FN9-28190-63 Racional BMY 30047 1.00 1,00 1,00 Ingrediente activo Adipato de dibutilo 20,00 30,00 - Solvente/Emoliente Miristato de isopropilo 10,00 - 10,(90 Solvente/Emoliente Capmul MCM* — - 20.00 Solvente/Emoliente Octoxinol-9 — - 0,10 Agente emulsionante Steareth-2 2,50 2.50 2.50 Agente emulsionante Steareth-21 2,50 2.50 2.50 Agente emulsionante Álcool cetílico 2.00 2,00 2,00 Agente espessante BHA 0.075 0,075 0,075 Antioxidante BHT 0,075 0,075 0,075 Antioxidante Álcool estearilico 7.00 7,00 7.00 Agente espessante Estearato de glicerilo 1.00 1.00 1.00 Agente emulsionante Laureth-4 1,00 1,00 1,00 Agente emulsionante Glicerina 2.00 2,00 2.00 Humectante Na,EDTA 0,05 0,05 0.05 Agente quelunte Metil-Parabeno 0.20 0.20 0.20 Microeonservante Propil-Parabeno 0.20 0.20 0.20 Microconservante Germall II* 0.20 0.20 0.20 Microeonservante Água para produção 50,20 50,20 50.20 Veiculo

Quadro 6

Penetração na pele in vitro de 1,0 % em peso de BMY 30047 em diferentes formulações de creme

Formulação Quantidade de DMY 30047 que penetrou em 168 horas (microgramas/cnf)** FN9-28190-56 (20 % em peso de DBA + 10 % em peso de IPM) 45.66 FN9-28190-51 (30 % cm peso de DBA) FN9-28190-63 (CAPMUL MCM* 20 % em peso + IPM 10 % em 23,15 peso + Octo.xinol-9 0,1 % em peso) 5.33 30047-C-03-A (IPM 15 % em peso + 0.1 % em peso de SLS)*** 4.20 * Capmul MCM é caprilato / caprato de glicerilo ** Média de 2 ou 3 determinações *** SLS é lauril-sulfato de sódio 27' EXEMPLO 5 A tretinoina é um retinóide utilizado por via tópica para o tratamento de acne e, mais recentemente, A.M. Kligman (patente de invenção norte-americana N° 4 603 146) descreve o uso da tretinoina no tratamento da pele facial humana fotodanifícada. A tretinoina é comercializada por Johnson & Johnson sob a marca registada RETIN-A *. A composição da formulação de creme de tretinoina experimental a 0,01 % em peso encontra-se indicada no Quadro 7. Para a finalidade de avaliação da eficácia da tretinoina na formulação experimental em comparação com o creme comercializado RETIN-A* eles foram avaliados no modelo do utrículo do murganho rino. Os resultados do ensaio encontram-se indicados na Figura 4. A ordem de eficácia é : creme RETIN-A* (0,1 % em peso) > creme FN9-28190-20 (0,01 % em peso) = creme RETIN-A* (0,05 % em peso) > creme RETIN-A® 0,025 % em peso. O creme FN9-28190-20 contém 3 % em peso de DBA, em uma quantidade precisamente suficiente para solubilizar a tretinoina na formulação. E evidente a partir deste exemplo que a formulação que contém DBA aumenta a eficácia e deste modo a biodisponibilidade tópica da tretinoina. O creme FN9-28190-20 contém uma quantidade cinco vezes reduzida de tretinoina em comparação com o creme RETIN-A* que contém 0,05 % em peso de tretinoina enquanto mantém a mesma actividade. 28

Quadro 7 A composição de 0,01 % em peso de creme de tretinoina

Ingrediente FN9-28190-20 % p/p Racional Tretinoina 0,01 Ingrediente activo Adipato de dibutilo 3,00 Solvente/Emoliente Óleo mineral 4,00 Sol vente/Emoli ente Álcool estearílico 5,00 Agente espessante Álcool cetílico 3,00 Agente espessante Steareth-2 2,00 Agente emulsionante Steareth-21 2,00 Agente emulsionante Estearato de glicerilo 1,00 Agente emulsionante Laureth-4 1,00 Agente emulsionante BHA 0,05 Antioxidante BHT 0,05 Antioxidante Glicerina 4,00 Humectante Ácido cítrico 0,004 Agente quelante Kathon CG® 0,05 Mi crocon servan te Germall II® 0,10 Microconservante Água purificada 74,73 Veiculo EXEMPLO 6 O lactato de amónio é o sal de amónio do ácido α-hidroxi (ácido láctico). E comercializado por Westwood-Squibb sob a marca registada Lac-Hydrin® para o tratamento tópico de xerose e ictiose. R. J. Yu et al. (patente de invenção norte-americana n° 4 105 783) e E. J. VanScott et al, (patente de invenção norte-americana n° 4 234 599) descrevem a utilização de ácido a- ou β-hidroxi ou a-ceto-ácidos e os seus ésteres, as suas amidas e os seus sais de amónio para o & 29 tratamento terapêutico da pele seca e das queratoses da pele. A composição dos cremes experimentais que contêm lactato de amónio equivalente a 30 % em peso de ácido láctico é indicada no Quadro 8. Três dias antes dos estudos de penetração na pele in vitro misturaram-se homogeneamente os cremes experimentais com ácido 14C-láctico (sal de sódio) para dar como resultado um creme experimental tendo radioactividade 0,01 microCi por mg.

Os resultados da penetração da pele humana in vitro do ácido láctico a partir destas formulações encontra-se indicado no Quadro 9. A ordem de penetração é FN1-28393-46 > FN1-28393-45 > FN1-28393-47. O creme FN 1-28393-45 contém 5 % em peso de DBA. Este creme apresentou cerca de 1,4 vezes mais penetração do que o creme FN 1-28393-47 que contém 5 % em peso de óleo mineral. O creme FN1-28393-46 contém 3 % em peso de DBA e 3 % em peso de IPM. Este mostrou cerca de 2,2 vezes mais penetração do que o creme FN 1-28393-47 que contém 5 % de óleo mineral.

Pode concluir-se a partir deste estudo que o adipato de dibutilo melhora a penetração na pele do ácido láctico e que a penetração na pele é amda melhorada quando se utiliza o miristato de isopropilo em associação com o adipato de dibutilo. 30

Quadro 8

Composição de cremes experimentais que contêm lactato de amónio equivalente a 30 % em peso de ácido láctico.

Ingredientes FNl-28393^17 %p/p FN1-28393-45 % p/p FN 1-28393^16 % p/p Racional Lactato de amónio 53,00 53,00 53,00 Ingrediente activo Estearato de glicerilo e estearato PEG-I00 0,5 0,5 0,5 Agente emulsionante Óleo mineral 5,0 — - Emoliente Adipato de dibulilo — 5,0 3,0 Emoliente Miristato de isopropilo — - 3.0 Emoliente Dimeticona 200 LO 1,0 1.0 Emoliente Steareth-2 2.5 2.5 2.5 Agente emulsionante Steareth-2I 2,5 2,5 2.5 Agente emulsionante Álcool estearilico 3,5 3,5 3,5 Agente espessante Laureth-4 1,0 1,0 1,0 Agente emulsionante Álcool cetilico 0,5 0.5 0,5 Agente espessante Silicato de magnésio e alumínio 2.0 2,0 2,0 Agente espessante Kathon CG* 0,05 0.05 0,05 Microconservante Germall II* 0.2 0,2 0,2 Microconservante Propileno-glicol 5.0 5.0 5,0 Humectante Água 23.25 23.25 22.25 Veiculo

Quadro 9

Penetração na pele humana in-vitro de diferentes formulações de creme que contêm lactato de amónio equivalente a 30 % em peso de ácido láctico

Formulação Quantidade de ácido C14 Quantidade de que penetrou em láctico que penetrou em percentagem relativa para a formulação 72 horas (DPM/CM:) com óleo mineral como um controlo FN1-28393-47 (Óleo mineral 5 % em peso) 13004 100.00 FN1-28393-45 (DBA 5 % em peso) 18115 139.30 FN1-28393-46 (DBA 3 % empeso+IFM 3 % em peso) 28817 221.60 EXEMPLO 7

Ensaios de irritação cumulativa em 21 dias em seres humanos

Conduziu-se este ensaio para avaliar a irritação e o potencial alérgico de formulações tendo DBA e IPM. Este método de estudo e as suas modificações são descritas em uma variedade de publicações. (A.M. KJigman e W. M. Wooding, A method for the measurement and evaluation of irritants on human skin, J. Invest. Dermatol.. Vol. 49, pág. 78 - 94, 1967; F. N. Marazulli e Η. I. Maibach, in Dermatotoxicologv. Ed. 2, Hemisphere Publishing Corporation, pág. 167 - 296, 1983). A composição das formulações de ensaio de creme BMY 30047 a 1 % em peso (30047-C-09-A) e o seu creme de veículo 30047-C-10-A encontram-se indicadas no Quadro 10. Ambas as formulações de ensaio contêm 20 % em peso de DBA e 10 % em peso de IPM. Aplicaram-se estas formulações de ensaio e duas formulações de controlo (lauril-sulfato de sódio a 0,5 % em peso e creme de RETIN-A* a 0,1 % em peso) a 27 pacientes por meio de um emplastros oclusivo durante 21 dias consecutivos. Voltaram-se a aplicar as formulações diariamente, com excepção dos emplastros aplicados no Sábado que foram deixados sem perturbação até Segunda-feira; registou-se também a avaliação de Segunda-feira para o Domingo anterior. Registaram-se as reacções da pele numa escala graduada em 5 pontos como segue : 0 = ausência de sinal de irritação; 1 = eritema ligeiro; 2 = eritema assinalável e infiltração ligeira; 3 = eritrema com edema acentuado, 4 = eritema com edema e formação de bolhas. Uma vez observado um valor igual a 4 em qualquer sítio, não se realizaram qualquer outras aplicações e atribuiu-se um valor igual a 4 para a duração do estudo. Referiram-se os resultados mediante soma dos valores a partir de todos os pacientes e todas as visitas. Calculou-se o potencial de irritação relativo com base em comparações com os valores dos compostos de controlo.

Os potenciais de irritação cumulativos das formulações de ensaio e dos controlos encontram-se indicados no Quadro 11. Ambas as formulações de ensaio com DBA e IPM foram classificadas como causando “nenhuma irritação significativa” já que elas tinham um valor de irritação cumulativo muito baixo; enquanto que os produtos de controlo creme RETIN-A* 0,1 % em peso e 0,5 % em peso de lauril-sulfato de sódio tinham um valor cumulativo de 432,4 e 285,6, respectivamente, e foram classificados como “moderadamente irritantes”.

Este estudo demonstra claramente que a presente invenção proporciona agentes melhoradores da penetração na pele com efeitos secundários desprezáveis.

Quadro 10

Composição de creme DMY 30047 e o seu veículo

Inaredientes 30047-C-09-A 30047-C-10-A % p/p % p/p BMY 30047 1,0 — Adipato de dibutilo 20,0 20,0 Miristato de isopropilo 10,0 10,0 Steareth-2 2,5 2,5 Steareth-21 2,5 2,5 Álcool estearílico 7,0 7,0 Álcool cetílico 2,0 2,0 Estearato de glicerilo 1,0 1,0 Laureth-4 1,0 1,0 BHA 0,075 0,075 BHT 0,075 0,075 Glicerina 2,0 2,0 Kathon CG* 0,05 0,05 Germall LL® 0,20 0,2 Água para produção 50,60 51,60

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composição tópica para melhorar a penetração na pele de um agente farmacologicamente activo que compreende : a) uma quantidade eficaz de um agente farmacologicamente activo escolhido de entre um ácido a- ou β-hidroxicarboxílico, um ácido cetocarboxílico ou um éster, lactona ou um seu sal, b) adipato de dibutilo em uma quantidade tal que o agente farmacologicamente activo se encontra presente na composição sob a forma de uma suspensão, uma solução saturada ou uma solução com um grau de insaturação não superior a 1,5; e c) um veículo tópico não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
2. Composição tópica para melhorar a penetração na pele de um agente farmacologicamente activo que compreende : a) uma quantidade efectiva de um agente farmacologicamente activo escolhido a partir de um esteróide, retinóide e arotinóide ou a partir de um ácido a- ou β-hidroxicarboxílico, ácido ou éster cetocarboxílico, lactona ou um seu sal; b) uma mistura de adipato de dibutilo e minstato de isopropilo em uma quantidade tal que o agente farmacologicamente activo se encontra presente na composição sob a forma de uma suspensão, uma solução saturada ou uma solução que tem um grau de insaturação não 2 superior a 1,5; e c) um veículo tópico não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o agente activo se encontra presente sob a forma de uma solução saturada.
4. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o agente activo se encontra presente sob a forma de uma solução com um grau de insaturação não superior a 1,5.
5. Composição de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, em que o adipato de dibutilo se encontra presente em uma quantidade compreendida entre 0,1 % em peso e 99 % em peso, com base no peso da composição, e o miristato de isopropilo se encontra presente em uma quantidade compreendida entre 0 % em peso e 50 % em peso com base no peso da composição.
6. Composição de acordo com a reivindicação 5, em que o adipato de dibutilo se encontra presente em uma quantidade compreendida entre 0,1 % em peso e 50 % em peso, com base no peso da composição, e o miristato de isobutilo se encontra presente em uma quantidade compreendida entre 1 % em peso e 30 % em peso com base no peso da composição.
7. Composição de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, em que o agente activo se encontra presente em uma quantidade compreendida entre 0,001 % em peso e 80 % em peso, com base no peso da composição.
8. Composição de acordo com uma qualquer das reivindicações 3 anteriores, em que o agente activo é escolhido de entre tretinoína, propionato de halobetasol ou δ-lactama do ácido 11-cis, 13-cis-12-hidroximetil-retinóico, δ-lactona ou a partir de um ácido a- ou β-hidroxicarboxílico ou um seu sal.
9. Composição de acordo com a reivindicação 8, em que o ácido a-hidroxicarboxílico ou um seu sal é o ácido láctico ou o lactato de amónio.
10. Utilização de adipato de dibutilo ou de uma mistura de adipato de dibutilo e miristato de isopropilo conjuntamente com um agente farmacologicamente activo para a preparação de uma composição tópica para a penetração dérmica controlada e melhorada tal como definida em uma qualquer das reivindicações 1 a 9.
11. Processo para a preparação de uma composição tópica tal como definida em uma qualquer das reivindicações 1 a 9, que compreende a incorporação do agente farmacologicamente activo em adipato de dibutilo ou em uma mistura de adipato de dibutilo e miristato de isopropilo e um veículo tópico não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Lisboa, 21 de Agosto de 2000

1 RESUMO “COMPOSIÇÕES TÓPICAS PARA MELHORAR A PENETRAÇÃO NA PELE” A presente invenção diz respeito a composições para melhorar e/ou controlar a penetração epidérmica, dérmica e transdérmica de agentes farmacologicamente activos aplicados por via tópica pelo recurso ao adipato de dibutilo ou a uma mistura de adipato de dibutilo e miristato de isopropilo. Lisboa, 21 de Agosto de 2000