PT2209478E

PT2209478E - Produtos de condensação à base de compostos aromáticos ou heteroaromáticos bicíclicos ou policíclicos

Info

Publication number: PT2209478E
Application number: PT88506480T
Authority: PT
Inventors: Joachim Roser; Stephan Hueffer; Guenter Scherr; Sebastien Garnier; Ulrich Mrowietz; Hans Wilhelm Doerr; Jindrich Cinatl; Martin Michaelis
Original assignee: Basf Se
Priority date: 2007-11-14
Filing date: 2008-11-11
Publication date: 2013-07-08
Also published as: CN101918008A; EP2209478A1; US20100316695A1; US8945610B2; EP2209478B1; ES2412681T3; WO2009062932A1; CN101918008B

Description

1

DESCRIÇÃO "PRODUTOS DE CONDENSAÇÃO À BASE DE COMPOSTOS AROMÁTICOS OU HETEROAROMÁTICOS BICÍCLICOS OU POLICÍCLICOS" A invenção é relativa a um produto de condensação (tanino sintético), como seguidamente definido, que se pode encontrar eventualmente na forma de mistura com pelo menos outro tanino, bem como a processos para a produção de um produto de condensação desse tipo, à sua utilização como medicamento, bem como a composições farmacêuticas contendo um produto de condensação desse tipo. Outro objeto da presente invenção é a utilização do produto de condensação como desinfetante, por exemplo, em estábulos de animais e um desinfetante contendo um produto de condensação desse tipo. Outro objeto da presente invenção é a utilização do produto de condensação como tanino.

Em principio, os taninos podem ser classificados em três classes principais (ver Rõmmps Chemie Lexikon, 9.a edição (1995), Georg Thieme Verlag Stuttgart, descritor "Gerbstoffe" (taninos), páginas 1541 a 1542): 1. Taninos inorgânicos como os sais de crómio (III) ou polifosfatos; 2. Taninos orgânicos sintéticos, que podem ser sobretudo obtidos através da sulfonação de produtos de condensação de aldeídos tornados solúveis de corpos base aromáticos, em particular de fenol, cresol, naftalina e naftol; bem como 3. Taninos de origem vegetal, como presentes em folhas (chá), sementes (café), bagas, galhas ou madeiras. Em sentido mais estreito, os taninos de origem vegetal são os denominados ácidos tânicos ou agentes tanantes. 2

Tanto os taninos de origem vegetal (seguidamente designados por tanino de origem vegetal ou natural) como os taninos orgânicos sintéticos (seguidamente denominados tanino sintético) são em parte relacionados na literatura com atividade antiviral. Isto diz sobretudo respeito a taninos vegetais ou sintéticos, denominados polifenóis.

Por exemplo, descreve-se para taninos vegetais como os taninos em T. Okuda, Phytochemistry, Volume 66 (2005), páginas 2012 a 2031 ou Fujuki et al., Antiviral Res. 11 (1989), páginas 285 a 298, uma atividade antiviral (em particular contra o herpes simplex), bem como uma atividade antitumoral destes taninos naturais.

Além disso, também se atribui ao própolis, que é colhido de abelhas a partir de nódulos, casca de madeira e resinas de determinadas árvores e que contém taninos vegetais, entre outras uma atividade antiviral contra, por exemplo, o herpes simplex. O própolis, que é uma mistura complexa e que, entre outros, contém polifenol, pode ser composto, consoante a colmeia, por até 200 ingredientes diferentes, sendo eles em particular calconas, flavanonas, flavonas e flavanois (S. Bogdanov, Schweizerisches Zentrum fur Bienenforschung; artigo que pode ser obtido da internet; http://www.apis.admin.ch/de/bienenprodukte/docs/produkte/propoljs_d.pdf).

Também já se conhece aplicações farmacêuticas no caso de taninos sintéticos. Assim, o WO 95/14479 é relativo a um polimero de condensação de ácidos sulfónicos aromáticos e a um aldeído para a inibição do vírus HIV. Descreve-se aí que quanto maior for o peso molecular do polímero, maior será a sua atividade terapêutica. Com particular preferência, 3 obtém-se polímeros de condensação com um peso Mw entre 4000 e 12.000 g/mol através de processos de separação dependentes do tamanho molecular. No entanto, o WO 95/14479) não revela taninos sintéticos, relativos a compostos aromáticos ou compostos heteroaromáticos com pelo menos um grupo carboxi como substituinte. Além disso, estes taninos não contêm derivado de ureia. O mesmo se aplica ao US-A 4,604,404, onde se descreve a utilização, por exemplo, de polímeros de condensação de naftalina-formaldeído sulfonados para o combate ao vírus do herpes simplex. Compostos semelhantes ou a sua utilização como medicamentos encontram-se descritos nos US-A 5,088,400 e US-A 4,364,927.

Além disso, o DE-A 33 41 122 descreve medicamentos virucidas de aplicação externa, em particular contra o herpes labilis, bem como doenças virais da pele. Estes medicamentos tratam-se de taninos sintéticos, produzidos pela condensação de, por exemplo, ureia com fenol/cresol, formaldeído, bem como um agente de sulfonação.

No DE-A 10 2004 034613, é feita a descrição de produtos de condensação, que podem ser obtidos através da transformação de pelo menos um composto aromático, pelo menos um agente de sulfonação, pelo menos um composto carbonilo e, eventualmente, pelo menos um derivado de ureia. A seguir à síntese, os produtos de condensação são sujeitos a pelo menos um processo de separação dependente do tamanho molecular. Neste caso, o produto de condensação foi separado em três frações, uma fração de elevado peso molecular, um fração de peso molecular médio e uma fração de baixo peso molecular. Constatou-se que as frações de elevado peso molecular apresentam uma melhor eficácia em termos de inibição da atividade da enzima elastase leucocitária humana, em comparação com as frações de peso molecular médio correspondentes destes produtos de 4 condensação. No entanto, o DE-A 2004 034613 não revela que os compostos aromáticos bicíclicos, como a naftalina, têm forçosamente de estar substituídos por um grupo carboxi.

No pedido internacional PCT/EP2007/051884, são revelados produtos de condensação correspondentes ao DE-A 10 2004 034613, que são produzidos através da transformação de pelo menos um composto aromático ou composto heteroaromático, pelo menos um composto carbonilo, eventualmente pelo menos um agente de sulfonação e, eventualmente, pelo menos um composto de ureia. Estes produtos de condensação apresentam um valor Mw ^ 9000 g/mol (fração de elevado peso molecular e encontram-se na forma de mistura com pelo menos outro tanino com um valor Mw < 3000 g/mol (fração de baixo peso molecular. A fração de baixo peso molecular pode ser um tanino opcional, como, por exemplo, um produto de condensação que pode ser obtido pela transformação de melamina e/ou de ureia, glioxal, ácido glioxílico ou um sal alcalino, bem como eventualmente outros componentes, como um composto aromático. Como fração de baixo peso molecular, também se pode empregar nestas misturas um produto de condensação que em termos dos eductos coincide com a fração de elevado peso molecular, mas apresentando um valor Mw < 3000 g/mol. Noutro pedido internacional WO 2007/131813 (PCT/EP 2007/051887), revela-se produtos de condensação, que podem ser obtidos através da transformação de pelo menos um composto aromático ou composto heteroaromático, substituídos por pelo menos um grupo carboxi e pelo menos um grupo hidroxi, pelo menos um composto carbonilo, eventualmente pelo menos um agente de sulfonação, eventualmente pelo menos um derivado de ureia e, eventualmente , pelo menos outro composto aromático ou heteroaromático. Em nenhum dos dois pedidos internacionais supracitados se revela contudo que na produção do produto de condensação, o composto aromático ou heteroaromático 5 empregue está limitado a compostos bicíclicos ou policíclicos contendo pelo menos um grupo carboxi. Os respetivos produtos de condensação adequam-se em particular como agente antiviral, por exemplo, para o tratamento de inflamações da pele, em particular para o tratamento do herpes simplex.

No CH-A 306 965, são descritos produtos de condensação à base do ácido gentisico (ácido di-hidroxibenzoico), bem como formaldeido e ácido sulfúrico. Estes produtos de condensação adequam-se como medicamentos contra a poliartrite reumatoide, bem como contra determinadas infeções. No entanto, estes produtos de condensação não contêm derivado de ureia como componentes de educto. No entanto, encontram-se por sua vez descritos produtos de condensação num panorama algo mais amplo para o tratamento de doenças infecciosas no BE-A 506 674. Como componentes de educto, também é possível empregar o ácido gálico e o ácido hidroxinaftalinocarboxilico. Os produtos de condensação descritos no WO 91/07183 adequam-se ao tratamento de doenças cardiovasculares. Como eductos, emprega-se compostos aromáticos, tais como ácido salicilico, ácido gálico ou naftalina, ácido sulfúrico e formaldeido. Os produtos de condensação descritos no WO-91/07183 também não contêm derivado de ureia como componente de educto. O pedido de patente alemão com o número 10 2005 050 193.1, o GB-A 362 797 ou o EP-A 0 301 406 são relativos a taninos sintéticos, em particular taninos de baixo peso molecular, para os quais não existe descrição da utilização como medicamento. O EP-A 0 301 406 é relativo aos produtos de condensação, que podem ser obtidos pela transformação de melamina com glioxal ou ácido glioxilico. Eventualmente, é introduzido um composto aromático por condensação, selecionado de ácido fenolsulfónico, ácido 6 sulfossalicílico, ácido salicílico ou 8-hidroxiquinolina. No GB-A 362 797, é feita a descrição de produtos de condensação, que são produzidos através da transformação do ácido gálico ou do ácido salicílico com cresol, ácido sulfúrico, ureia e formaldeído.

No WO 97/02216, é feita a descrição do tratamento de sistemas aquosos com a utilização de um tanino quimicamente modificado. Prepara-se uma composição que compreende um tanino contendo grupos hidroxilo, que foi quimicamente modificado através da reação de pelo menos um destes grupos hidroxilo com outro componente e foi depois derivatizado. Como componentes possíveis para a modificação, nomeia-se um esterificante (por exemplo, anidrido do ácido acético), um eterificante (por exemplo, diclorometano ou aminas orgânicas quaternárias, como o cloreto de N-(3-cloro-2-hidroxipropil)-trimetilamónio para a formação do respetivo éster ou éter. A reação de derivatização é com um aldeído (por exemplo, formaldeído) ou um aldeído e pelo menos um composto selecionado de amoníaco e de aminas orgânicas, contendo pelo menos um átomo de nitrogénio primário ou secundário. Os taninos modificados do WO 97/02216 adequam-se à coagulação e/ou descolagem de partículas sólidas suspensas em sistemas aquosos, como, por exemplo, partículas corantes suspensas nas águas de descarga de processos de pulverização de tinta. Estes taninos também podem ser aplicados na desemulsificação de emulsões de óleo em água. O US 4,362,712 revela polímeros de condensação de naftalina-formaldeído carboxilados como barreiras para a placa dentária (placa bacteriana) em estomatologia. As composições aplicáveis na prevenção do aparecimento da placa bacteriana compreendem sais de metais alcalinos de determinados polímeros de naftalina-formaldeído 7 carboxilados num suporte compatível a nível farmacêutico. Em particular, uma composição de higiene oral compreende um polímero de condensação de formaldeído com um composto de naftalina do grupo composto por ácido 1-naftóico, ácido 2-naftóico, ácido 1-naftilacético, ácido 2-naftilacético, tendo o polímero determinadas unidades estruturais repetitivas.

Em nenhum dos documentos supracitados, relativos a taninos sintéticos (produtos de condensação) como tais à base de compostos aromáticos, ou à sua utilização como medicamentos, é feita contudo a descrição de o componente aromático empregue no respetivo produto de condensação poder ser compostos aromáticos ou heteroaromáticos bicíclicos ou policíclicos, que têm de estar substituídos por pelo menos um grupo carboxi, ou pelos respetivos sais. A invenção teve assim por objetivo preparar outros medicamentos, adequados como agentes antivirais, devendo preferencialmente estes novos medicamentos apresentar uma melhor eficácia contra virus, como, por exemplo o virus do herpes simplex. Em conformidade com a invenção, este objetivo é atingido através de um produto de condensação que pode ser obtido através da transformação de al) ácido 1-naftalinocarboxílico ou de um respetivo sal, a2) pelo menos um aldeído selecionado de formaldeído, acetaldeído e propionaldeído, a3) ácido sulfúrico concentrado a4) pelo menos um derivado de ureia selecionado de ureia, melamina, ο ο

ΗΟ^Η^ν

)—ί 1

HO 0Η Í.S e a5) eventualmente fenol, ou um respetivo sal compatível a nível fisiológico.

Uma vantagem da presente invenção tem a ver com o facto de os produtos de condensação de acordo com a invenção apresentarem uma eficácia claramente melhor como agentes antivirais contra, por exemplo, o vírus do herpes simplex, e contra outros vírus. A melhor eficácia é sobretudo conseguida por se produzir um produto de condenação a partir do componente al), podendo o grupo carboxi também se encontrar parcial ou totalmente na forma salina, em particular ácido naftalinocarboxílico ou sais do ácido naftalinocarboxílico. Se na produção dos produtos de condensação de acordo com a invenção se combinar ainda o componente al) com pelo menos um componente a5) , será possível um maior aumento da eficácia. A melhor eficácia dos produtos de condensação de acordo com a invenção verifica-se tanto relativamente aos taninos sintéticos convencionais à base de fenol ou de naftalina, como também relativamente a taninos vegetais, por exemplo, à base do ácido gálico, como os presentes no chá verde.

Outra vantagem da presente invenção tem a ver com os produtos de condensação de acordo com a invenção também se 9 adequarem à inibição de serina protéases, em particular à inibição da elastase leucocitária humana (HLE).

Se os produtos de condensação de acordo com a invenção forem empregues na forma de misturas com outros taninos, outra vantagem destas misturas de acordo com a invenção será que, no caso se empregar um produto de condensação de acordo com a invenção à base de formaldeido na forma de mistura com outro tanino sintético isento de formaldeido, em particular com a utilização de pelo menos um produto de condensação (C) ou (D) , será possível reduzir o teor de componentes contendo formaldeido na mistura de acordo com a invenção. A atividade destas misturas é, consoante o teor do produto de condensação de acordo com a invenção, pelo menos igual, mas normalmente melhor do que no caso dos taninos sintéticos de acordo com o estado da técnica. Como pano de fundo tem-se o facto de o formaldeido, que é um educto amplamente disseminado na produção de taninos sintéticos, ter entretanto sido classificado de provavelmente carcinogénico pela Organização Mundial de Saúde (OMS). Em consequência disso, deverá evitar-se o mais possível o formaldeido na síntese, visto que nos produtos de condensação obtidos se liberta sempre um certo teor residual de formaldeido. No entanto, dado que, por exemplo, mesmo uma maçã liberta formaldeido em baixas concentrações, são em conformidade com isso toleráveis baixas concentrações de formaldeido em composições farmacêuticas. Através destas formas de execução dos produtos de condensação de acordo com a invenção, reduz-se porém o teor de formaldeido. 0 componente al) é o ácido 1-naftalinocarboxílico (ácido a-naftalinocarboxílico), podendo o grupo carboxi encontrar-se parcial ou totalmente na forma de sal, preferencialmente na forma de sais compatíveis a nível fisiológico. Os sais 10 compatíveis a nível fisiológico preferidos do componente al) são os sais de metais alcalinos (em particular o sal de sódio ou o sal de potássio) , e sais alcalinoterrosos (por exemplo, sal de magnésio). Outros sais preferidos são o sal de bismuto. a2) pelo menos um composto carbonilo O composto carbonilo é um aldeído, como formaldeído, acetaldeído ou propionaldeído e, em particular, formaldeído. Caso se pretenda empregar formaldeído, será preferível empregar formaldeído em solução aquosa. a3) um agente de sul fonação

Um agente de sulfonação apropriado é o ácido sulfúrico concentrado, ainda o ácido sulfúrico fumante com um teor de SO3 de 1 a 30% em peso, ainda o ácido clorossulfónico e o ácido amidossulfónico. Prefere-se o ácido sulfúrico concentrado e o ácido sulfúrico fumante com um teor de SO3 de 1 a 15% em peso. a4) pelo menos um derivado de ureia

Em princípio, adequam-se como componente a4) ureia e todos os seus derivados, nomeadamente ureia (não substituída), melamina ou os derivados de ureia cíclicos com as Fórmulas 1.1, 1.2 ou 1.3 11

o

N N M

HO OH 1.1 I.2 I.3 a5) eventualmente fenol.

Numa forma de execução preferida da presente invenção, emprega-se na produção do produto de condensação, além dos componentes ai), a2) e a4), também pelo menos um componente a3) e pelo menos um componente a5) como educto (reagente). Numa forma de execução mais preferida, emprega-se respetivamente pelo menos um componente al) a a5) na produção do produto de condensação. Preferencialmente emprega-se um componente al) e um componente a5) .

Os processos para a produção de um produto de condensação de acordo com a invenção são conhecidos do especialista, e encontram-se descritos, por exemplo, nos EP-A 37 250, DE-A 1 113 457, Ullmanns Encyclopedia of Industrial Chemistry, Volume A15 (5.a edição) Weinheim 1990, pág. 259 - 282 ou DE-A 848 823.

Neste caso, é possivel transformar os diferentes componentes al), a2), a3) e a4), bem como eventualmente a5) numa ou em mais etapas. Por exemplo, é possivel primeiro

al) transformar pelo menos um composto aromático ou heteroaromático biciclico ou policiclico substituído por -COOH a3) com pelo menos um agente de sulfonação e depois transformar no mesmo recipiente, sem isolamento prévio com 12 a2) pelo menos um composto carbonilo, a2) pelo menos um derivado de ureia e a5) eventualmente pelo menos outro composto aromático ou heteroaromático.

Em alternativa, é possível trocar a sequência da adição dos componentes al) e a5) ou adiciona-se al) e a5) pelo menos uma vez na forma de uma mistura. É possível proceder noutra forma de execução, ao transformar al) pelo menos um composto aromático ou heteroaromático bicíclico ou policíclico substituído por -COOH a3) com pelo menos um agente de sulfonação, isolar-se o produto e depois transformar-se com o produto de transformação de a2) pelo menos um composto carbonilo, a4) pelo menos um derivado de ureia e a5) pelo menos outro composto aromático ou heteroaromático.

Numa forma de execução da presente invenção, é possível transformar os componentes al), a2) e a4) e eventualmente a3) e a5) respetivamente numa porção.

Noutra forma de execução da presente invenção, transforma-se pelo menos um componente al) a a5) em pelo menos duas porções. Preferencialmente, trata-se dos componentes al), a2) e/ou a5), em particular do componente a2). Isto significa que se adiciona a segunda porção - em quantidades no máximo equimolares em relação à primeira porção - após transformação dos restantes componentes no recipiente de reação e se realiza uma denominada pós-condensação. 13

Numa forma de execução especial da presente invenção, transforma-se vários componentes al), a2), a3) e a4) e eventualmente a5) em várias porções.

Numa forma de execução da presente invenção, é possível durante a transformação a6) adicionar outro ou outros componentes, como, por exemplo, NaHS03, Na2S205, KHS03, K2S205, solução aquosa de hidróxido de metal alcalino, em particular lixívia de soda cáustica aquosa e lixívia de potassa aquosa, e amoníaco aquoso. Também são ainda apropriados complexantes como componente a6) , como, por exemplo, complexantes à base de etilenodiamina-ácido tetracético. Um exemplo de um complexante deste tipo é o produto comercial Trilon B (BASF AG, Ludwiqshafen, Alemanha), que contém tetracetato de etilenodiamina (EDTA). Estes complexos são estáveis face a variações da temperatura (preferencialmente até pelo menos 100°C) e do valor do pH. Os complexantes promovem a formação de complexos hidrossolúveis com iões. 0 componente a6) serve em particular para ajustar o valor de pH e para controlar a solubilidade do produto final.

Se o componente a6) estiver contido nos produtos de condensação de acordo com a invenção, a relação de al) para a6) será de 10 a 99% em peso para 1 a 90% em peso, em particular de 30 a 80% em peso para 20 a 70% em peso.

Numa forma de execução da presente invenção, seleciona-se os componentes al) a a6) na seguinte relação: com al) ao todo de 10 a 70% em peso (percentagem em peso), preferencialmente ao todo de 20 a 60% em peso, particular preferência de 35 a 50% em peso ao todo, 14 a2) ao todo de 5 a 40% em peso, preferencialmente ao todo de 10 a 30% em peso, com particular preferência de ao todo 15 a 25% em peso, a3) eventualmente ao todo de 5 a 50% em peso, preferencialmente ao todo de 10 a 40% em peso, com particular preferência ao todo de 20 a 30% em peso, contabilizando-se o agente de sulfonação sempre como SO3, a4) de 0 a 30% em peso ao todo, preferencialmente ao todo de 10 a 25 e, com particular preferência, de 15 a 25% em peso, a5) eventualmente de ao todo 10 a 70% em peso, preferencialmente ao todo de 20 a 60% em peso, com particular preferência ao todo de 35 a 50% em peso, sendo a % em peso respetivamente relativa ao total de todos os componentes al) a a4), bem como eventualmente a5), a6) de 0 a 30% ao todo, preferencialmente até 25% ao todo e, com particular preferência, até 20% em peso ao todo, sendo as indicações de % em peso de a6) relativas ao total dos componentes al), a2) e a4), eventualmente al) a a5). É possível realizar a transformação a temperaturas, por exemplo, de 40 a 200°C, preferencialmente de 50 a 110°C. Usualmente, ajusta-se a temperatura da transformação a al) e a2) . Caso se pretenda, por exemplo, transformar álcoois aromáticos, preferir-se-á realizar a transformação a temperaturas de 50 a 110°C. Naturalmente, também é possível ajustar um determinado perfil de temperatura durante a transformação. Assim, é por exemplo possível iniciar a reação primeiro nos 90 a 100°C e após algum tempo, por 15 exemplo, passadas 2 a 10 horas, arrefecer para os 40 a 75°C e completar a transformação durante um período de, por exemplo, 1 a 10 horas.

Realiza-se a transformação, por exemplo, à pressão atmosférica, mas, caso se pretenda, também poderá ser a pressões mais elevadas, por exemplo, de 1,1 a 10 bar.

Através da transformação acima descrita, obtém-se soluções de reação que contêm usualmente grandes quantidades de ácidos, como, em particular, ácido sulfúrico ou - no caso da utilização do ácido clorossulfónico - HC1. Além disso, as soluções de reação podem conter grandes quantidades de sulfato de metais alcalinos e/ou de cloreto de metais alcalinos. A seguir à transformação acima descrita, é possível ajustar um valor de pH de 3 a 10, preferencialmente de 3,5 a 9, com, por exemplo, solução aquosa de hidróxido de metais alcalinos ou amoníaco aquoso.

Através da adição de água a soluções de reação que podem ser obtidas através da transformação acima descrita, é possível ajustar através da diluição com água um teor de água de 70 a 95% em peso, preferencialmente de 75 a 90% em peso.

Devido ao grupo carboxilo forçosamente presente no componente al) , bem como a outros grupos ácidos ou alcalinos eventualmente presentes nos componentes individuais, a presente invenção também compreende os respetivos sais compatíveis a nível fisiológico ou toxicológico dos produtos de condensação de acordo com a invenção. Eventualmente, é possível transformar os produtos 16 de condensação de acordo com a invenção a seguir à sua produção nos sais compatíveis a nível fisiológico. 0 sais compatíveis a nível fisiológico são particularmente apropriados para aplicações médicas, devido à sua elevada hidrossolubilidade relativamente a compostos de partida ou de base. Estes sais têm de apresentar um anião ou catião compatível a nível fisiológico. Os sais de adição ácida compatíveis a nível fisiológico apropriados dos compostos de acordo com a invenção são os sais de ácidos inorgânicos, como ácido clorídrico, ácido hidrobrómico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico, ácido nítrico, ácido sulfónico e ácido sulfúrico, bem como de ácidos orgânicos, como, por exemplo, ácido acético, ácido teofilinoacético, ácido metileno-bis-b-oxinaftoico, ácido benzenossulfónico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido etanossulfónico, ácido salicílico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glicólico, ácido isetiónico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido málico, ácido metanossulfónico, ácido succínico, ácido p-toluenossulfónico, ácido tartárico e ácido trifluoroacético. Os sais alcalinos compatíveis a nível farmacêutico apropriados são os sais de amónio, os sais de metais alcalinos (como os sais de sódio e os de potássio) e sais alcalinoterrosos (como os sais de magnésio e de cálcio).

Os sais com um anião não compatível a nível farmacêutico também pertencem ao âmbito da invenção como produtos intermediários úteis para a produção ou para a purificação de sais compatíveis a nível farmacêutico e/ou para a utilização em aplicações não terapêuticas, por exemplo, in vitro. É possível obter os sais correspondentes dos produtos de condensação de acordo com a invenção através de métodos 17 convencionais, conhecidos do especialista, através, por exemplo, da transformação com uma base ou um ácido orgânico ou inorgânico num solvente ou meio de dispersão, ou através de permuta aniónica ou catiónica com outros sais.

Além disso, a presente invenção contempla todos os solvatos dos produtos de condensação, por exemplo, hidratos ou aductos com álcool, metabólitos ativos e derivados que contêm um grupo compatível e dissociável a nível fisiológico, como, por exemplo, ésteres ou amidas. 0 conceito aqui empregue "derivado fisiologicamente funcional" designa todo o derivado compatível a nível fisiológico de um produto de condensação de acordo com a invenção, como, por exemplo, um éster, que aquando da administração a um mamífero, como, por exemplo, um humano, é capaz de (direta ou indiretamente) formar um produto de condensação de acordo com a invenção ou um seu metabólito ativo. Os exemplos disto são os derivados acetilfenoxi, que podem ser obtidos através da transformação de anidrido do ácido acético e de um dos grupos fenol existentes.

Aos derivados fisiologicamente funcionais pertencem também os profármacos dos produtos de condensação de acordo com a invenção. Estes profármacos podem ser metabolizados in vivo na forma de um produto de condensação de acordo com a invenção. Estes profármacos podem ser eles próprios eficazes ou não e são igualmente objeto da presente invenção.

Os produtos de condensação de acordo com a invenção também se podem encontrar em diferentes formas polimórficas, como, por exemplo, formas polimórficas amorfas e cristalinas. Todas as formas polimórficas dos produtos de condensação de 18 acordo com a invenção pertencem ao âmbito da invenção e constituem outro aspeto da invenção.

Noutra forma de execução da presente invenção, é possível realizar, na produção do produto de condensação de acordo com a invenção, após transformação dos componentes al), a2) e a4) e eventualmente a3) e a5) , um processo de separação dependente do tamanho molecular, preferencialmente uma ultrafiltraçao mantendo as diferentes frações do produto de condensação de acordo com a invenção, por exemplo, uma fração de baixo peso molecular, uma de peso molecular médio e uma de elevado peso molecular. 0 correspondente também se aplica aos produtos de condensação (B) seguidamente descritos. A fração de elevado peso molecular tem por exemplo uma valor Mw > 9000 g/mol (Mw = peso molecular de média ponderada), preferencialmente um valor Mw de 10.000 a 100.000 g/mol. A fração de baixo peso molecular tem preferencialmente um valor Mw de 300 a 3000 g/mol. Preferencialmente, na fração de elevado peso molecular a relação Mw/Mn < 10, em particular Mw/Mn < 5 (Mn = peso molecular de média numérica). A processos de separação dependentes dos tamanhos moleculares adequam-se por exemplo: cromatografia de permeação em gel preparativa e processos de separação de membrana, como, por exemplo, a microfiltração, a nanofiltração e, em particular, a ultrafiltração. Também são apropriadas combinações de microfiltração e de ultrafiltração. As microfiltrações e as ultrafiltrações e as membranas a isso necessárias são conhecidas como tais e encontram-se descritas, por exemplo, em Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 6.a edição, Vol. 21, Wiley-VCH Weinheim, pág. 243 - 321. As nanofiltrações e as membranas correspondentes são também conhecidas como tais e 19 encontram-se descritas em R. Rautenbach, "Membranverfahren", Springer Verlag Berlin Heidelberg 1997.

As ultrafiltrações são conhecidas como tais e funcionam em geral como ultrafiltrações de corrente transversal. Como membranas adequam-se membranas comerciais, produzidas, por exemplo, de materiais orgânicos, como polissulfonas ou fluoreto de polivinilideno ou, preferencialmente, de materiais inorgânicos, como, por exemplo, Ti02, Zr02 ou Al203. As formas usuais são membranas de capilares, tubulares e planas, as últimas na forma de chumaços de membranas ou módulos espirulados. A titulo de exemplo, emprega-se nos processos de separação de membrana e em particular nas ultrafiltrações uma diferença de pressão transmembrana, ou seja, uma diferença de pressão entre feed e permeat, de 1 a 200 bar, preferencialmente de 1,2 a 100 bar.

Numa forma de execução, a temperatura da solução de reação tratada pelo processo de separação de membrana encontra-se entre 20 e 70°C, preferencialmente entre 25 e 35°C.

Numa forma de execução da presente invenção, coloca-se pelo menos uma membrana com um tamanho do peso molecular de 1000 Dalton, preferencialmente de 2000 Dalton, com particular preferência de 5000 Dalton, com total preferência de 7500 Dalton e com maior preferência ainda de 15.000 Dalton. O tamanho do peso molecular também é denominado limite de separação.

Numa forma de execução da presente invenção, realiza-se a ultrafiltração de modo a ajustar-se uma determinada relação de massa do permeato para o retentato no final da ultrafiltração. A quantidade de retentato permanece 20 usualmente constante na ultrafiltração através de pós-dosagem constante de água, a quantidade de permeato aumenta no decorrer do tempo de filtração. Os valores usuais encontram-se entre 0,5:1 e 10:1, preferencialmente 0,8:1 e 5:1, com particular preferência 1,0:1 e 3:1.

Obtém-se usualmente em termos visuais essencialmente soluções aquosas transparentes de produtos de condensação. É possivel isolar os produtos de condensação a partir das soluções anteriormente descritas, através, por exemplo, da concentração por evaporação da água ou através de secagem por absorção de liquido pulverizado.

Numa forma de execução da presente invenção, os produtos de condensação têm um teor de sais inorgânicos, como, por exemplo, de sulfato de metal alcalino e cloreto de metal alcalino, de 10 ppm a menos de 5% em peso, preferencialmente menos de 2% em peso, com particular preferência de menos de 1% em peso e, com total preferência, de menos de 0,5% em peso, em relação ao peso seco do produto de condensação. O teor de sal pode ser determinado através, por exemplo, de cromatografia iónica (IC) , como descrito, por exemplo, em Rõmpps Lexikon Chemie, 10.a edição, Georg Thieme Verlag Estugarda - Nova Iorque, Volume 2, descritor: "Ionenchromatographie" (cromatografia iónica).

Numa forma de execução da presente invenção, os produtos de condensação têm um teor de monómeros residuais de 10 ppm a menos de 5% em peso, preferencialmente menos de 2% em peso, em relação ao peso seco do produto de condensação. Designa-se por monómero residual no âmbito da presente invenção os reagentes al), a2), a4) e eventualmente a5) não reagidos, que se podem encontrar em produtos de condensação. O teor 21 de monómeros residuais pode ser determinado através, por exemplo, de cromatografia de permeação em gel (GPC) ou preferencialmente através de cromatografia iónica (IC) ou de cromatografia liquida de alta resolução (HPLC).

Numa forma de execução da presente invenção, os produtos de condensação de acordo com a invenção têm um teor de composto carbonilo livre a2), inclusive composto carbonilo a2) na forma de hidrato, de 1 ppm a menos de 0,5% em peso, preferencialmente de 0,1% em peso ou menos, em relação ao peso seco do produto de condensação de acordo com a invenção. Nesta forma de execução, a quantidade de composto carbonilo livre a2) é naturalmente relativa ao composto carbonilo a2) , que se empregou na transformação de al), a2) e a4) e eventualmente a3) e a5) . Caso se tenha empregado vários compostos carbonilo a2) , o teor de composto carbonilo livre a2) será relativo ao total de todos os compostos carbonilo a2) que se empregou na transformação de al), a2), a3) e a4) e eventualmente a5) . A determinação do teor de composto carbonilo livre a2) pode ser realizada por métodos de si conhecidos. Se o composto carbonilo a2) for sólido ou liquido à temperatura ambiente, será possível determinar o teor de composto carbonilo livre a2) através, por exemplo, de cromatografia gasosa ou de HPLC. Se o composto carbonilo a2) for formaldeído, a sua determinação poderá ser, por exemplo, por fotometria. Um método particularmente preferido de determinação do formaldeído livre é a transformação com acetilacetona e acetato de amónio em diacetildi-hidrolutidina e medição fotométrica de diacetildi-hidrolutidina num comprimento de onda de 412 nm.

Numa forma de execução da presente invenção, emprega-se o produto de condensação anteriormente descrito na forma de mistura com pelo menos (outro) tanino, em particular um tanino sintético ou vegetal. Numa forma de execução, o 22 valor Mw do outro tanino é ^ 3000 g/mol, preferindo-se um valor Mw entre 300 e 3000 g/mol. O outro tanino pode tanto ser um tanino inorgânico, um tanino vegetal ou um tanino sintético (ver a este propósito a definição anteriormente apresentada de acordo com Rõmpps Chemie Lexikon, 9.a edição (1995), Georg Thieme Verlag, Estugarda, descritor: "Gerbstoffe" (taninos), páginas 1541 a 1542). Preferencialmente, emprega-se como outros taninos os taninos vegetais ou sintéticos, sendo dada particular preferência neste caso aos taninos sintéticos. Numa forma de execução, prefere-se os taninos que não contêm formaldeido como educto. É possível adicionar o outro tanino numa concentração opcional ao produto de condensação de acordo com a invenção. Preferencialmente, o produto de condensação de acordo com a invenção encontra-se numa mistura deste tipo em pelo menos 50% em peso em relação ao total dos taninos.

Os exemplos de taninos vegetais são taninos como catequinas ou derivados do ácido gálico, como os gaiatos. Os taninos vegetais, relativos a derivados do ácido gálico (como os gaiatos) distinguem-se dos produtos de condensação de acordo com a invenção sobretudo por os últimos referidos apresentarem nas suas estruturas químicas (uma série de) pontes -CF^R2 (reticulações), provenientes do composto carbonilo a2) empregue e que não se encontram em taninos vegetais. Caso se empregue por exemplo formaldeido como componente a2), então os produtos de condensação apresentarão pontes de -CH2. Os taninos vegetais (gaiatos) são tipicamente sistemas oligoméricos, enquanto os produtos de condensação de acordo com a presente invenção se tratam preferencialmente de polímeros. Numa forma de execução, os produtos de condensação têm um peso molecular Mw > 800 23 g/mol, preferencialmente ^ 2500 g/mol, em particular de 10000 a 50000 g/mol.

Os taninos vegetais preferidos são os taninos do grupo das catequinas, epicatequinas e epigalocatequinas e seus gaiatos.

Entende-se por tanino em principio os polifenóis de origem natural, como apresentados, por exemplo, em T. Okuda Phytochemistry, Volume 66 (2005) , páginas 2012 a 2031 ou Rõmpp's Chemielexikon, 9.a edição (1995), Georg Thieme Verlag, Estugarda, descritor "Tannine" (taninos), páginas 4452 a 4453. Os taninos preferidos são os elagitaninos e os desidroelagitaninos, em particular geraniina, desidrogeraniina, furosinina, ascorgeraniina, ácido geraniinico, ácido malotusinico, pentagaloilglicose, cameliantanina A, casuariina, euforbina E, cameliatanina F, agrimoniina, trapanina B, oenoteina A, oenoteina B ou gemina D, lignina e ligninossulfonato. Ainda preferidas são as catequinas, epicatequinas e epigalocatequinas.

Os exemplos de catequina apropriada ou dos seus derivados compreendem em particular falvan-3-óis, flavano-3,4-dióis (leucoantocianidinas), bem como flavanonas, flavonas, calconas ou di-hidrocicalconas, epicatequinas e epigalocatequinas.

Os exemplos de derivados vegetais do ácido gálico apropriados encontram-se apresentados, por exemplo, em H. Sakagami et al., Anticancer Research 17 (1997), páginas 377 a 380. Preferencialmente, trata-se de gaiato de metil-tri-O-metilo, ácido tri-O-metilgálico, gaiato de metil-tri-O-acetilo, gaiato de metilo, gaiato de etilo, gaiato de n-propilo, gaiato de isoamilo, gaiato de laurilo, gaiato de 24 estearilo, gaiato de epigalocatequina, bem como ácido gálico.

Como exemplo, também é possível empregar extratos do chá verde como taninos vegetais, também extratos de castanhas ou de mimosa.

Os taninos sintéticos como tais e os processos para a sua produção são conhecidos do especialista. Os taninos sintéticos apropriados, preferencialmente com um valor Mw ^ 3000 g/mol, encontram-se revelados por exemplo no EP-A 0 301 406 ou no DE-A 10 2005 050 193.1. Os métodos para controlar a massa molecular dentro de certos valores através do controlo dos parâmetros de síntese são conhecidos do especialista.

Preferencialmente, as misturas de acordo com a invenção contêm, como tanino sintético, pelo menos um dos produtos de condensação (B) a (D) seguidamente apresentados. 25

Produto de condensação (B) É possível obter o produto de condensação (B) através da transformação de bl) pelo menos um composto aromático ou heteroaromático, b2) pelo menos um composto carbonilo, b3) eventualmente pelo menos um agente de sulfonação e b4) eventualmente pelo menos um derivado de ureia.

Os componentes bl a b4) correspondem, inclusive das definições preferidas, aos componentes a2) a a5) do produto de condensação de acordo com a invenção, indo o componente bl) corresponder ao componente a5) . Além disso, ao contrário do componente a5) , além do fenol também a di-hidroxidifenilsulfona, em particular a 4,4'-di-hidroxidifenilsulfona, é um componente bl) particularmente preferido.

Numa forma de execução da presente invenção, os produtos de condensação (B) apresentam um valor Mw < 3000 g/mol. Os processos para a produção dos produtos de condensação (B) com um valor Mw baixo (valor Mw < 3000 g/mol) são conhecidos do especialista. Estes produtos de condensação podem ser produzidos de forma objetiva em particular ao se influenciar parâmetros como o tempo de reação, a temperatura (antes mais baixa), a escolha dos monómeros (influencia a reatividade, em particular a utilização de di-hidroxidifenilsulfonas) ou o valor de pH (ligeiramente ácido). Em alternativa, também é possível produzir os produtos de condensação (B), ao se realizar - como descrito para o produto de condensação de acordo com a invenção - a seguir à síntese de um respetivo produto de condensação, um processo de separação dependente do tamanho molecular, preferencialmente uma ultrafiltração, sendo o produto de 26 condensação (B) isolado de todos os demais componentes. Os produtos de condensação (B) com o valor Mw pretendido podem ser separados e isolados em particular através da utilização de uma membrana com um tamanho do peso molecular apropriado de 1000 D - 2500 D.

Produto de condensação (C) É possível obter o produto de condensação (C) através da transformação de cl) melamina e/ou ureia, c2) glioxal, ácido glioxílico ou de um respetivo sal alcalino, c3) eventualmente de pelo menos um composto aromático com pelo menos um grupo hidroxilo fenólico e c4) eventualmente de pelo menos um composto condensável com um grupo nitrogenado reativo.

Os produtos de condensação (C) como tais e os processos para a sua produção são conhecidos do especialista. Como exemplo, estes encontram-se descritos no EP-A 0 301 406 e encontram-se incluídos na presente invenção por referência.

Como componente c3) adequam-se, por exemplo, o ácido fenolsulfónico, ácido sulfossalicílico, ácido salicílico e 8-hidroxiquinolina ou 4,4'-di-hidroxidifenilsulfona. Como componente c4) adequam-se as amidas do ácido carboxílico, amidas do ácido sulfónico, imidas, ureias, aminoácidos e iminoácidos, bem como dialquilaminas e dialcanolaminas. Os exemplos são acetamida, amida do ácido benzoico, formamida, ácido amidossulfónico, succinimida, glicina, ácido iminodiacético, fenilglicina, ureia, dicianodiamida, dietanolamina ou dietilamina. Neste caso, os compostos ácidos podem ser introduzidos por condensação na forma dos 27 respetivos sais alcalinos. Particularmente preferidos como componente c4) são a acetamida e o ácido amidossulfónico.

Um produto de condensação (C) preferido pode ser obtido através da transformação de cl) melamina e/ou ureia, c2) glioxal e/ou ácido glioxilico, bem como c4) eventualmente ácido amidossulfónico.

Produto de condensação (D) 0 produto de condensação (D) pode ser obtido através da transformação de dl) pelo menos um carbonato cíclico com d2) pelo menos um composto com pelo menos dois grupos nucleofílicos por molécula, selecionados de grupos de ácido sulfónico, hidroxilo, aminas primárias ou secundárias, ou mercapto.

Os produtos de condensação (D) como tais, bem como os processos para a sua produção são conhecidos do especialista, e encontram-se revelados, por exemplo, no pedido de patente alemão com o número DE-A 10 2005 050 193.1 e encontram-se englobados na presente invenção por referência.

Os carbonatos orgânicos cíclicos (componente dl) tratam-se, no âmbito da presente invenção, de ésteres do ácido carbónico orgânicos, gue apresentem pelo menos um grupo cíclico.

Preferencialmente, os carbonatos orgânicos cíclicos tratam-se dos ésteres do ácido carbónico orgânicos, nos quais o 28 grupo de éster do ácido carbónico é componente de um sistema ciclico.

Numa forma de execução da presente invenção, seleciona-se o carbonato orgânico ciclico (dl) dos compostos com a Fórmula geral (II).

O

O O R

(10 em que as variáveis se encontram definidas como se segue: R1 é selecionado de Ci-C^-alquilo, ramificado ou preferencialmente linear, como, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec.-butilo, terc.-butilo, com total preferência metilo e etilo, e, com total preferência, hidrogénio, R2 eventualmente diferentes ou preferencialmente iguais e selecionados de forma independente uns dos outros de hidrogénio e Ci-C4-alquilo, ramificado ou preferencialmente linear, como, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec.-butilo, terc.-butilo, com total preferência metilo e etilo e, com total preferência, respetivamente iguais e hidrogénio, a é um número inteiro de 1 a 3, preferencialmente 2 e, com particular preferência, 1.

Os carbonatos dl) orgânicos ciclicos particularmente preferidos são propilenocarbonato ou etilenocarbonato. Também se prefere em particular as misturas de propilenocarbonato (R1 = metilo, R2 = hidrogénio, a = 1) e etilenocarbonato (R1 = R2 = hidrogénio, a = 1), em 29 particular misturas liquidas à temperatura ambiente de propilenocarbonato e etilenocarbonato. 0 componente d2) trata-se de compostos que apresentam dois qrupos capazes de reações nucleofilicas, como, por exemplo, grupos de ácido sulfónico, grupos hidroxilo, grupos mercapto ou grupos amina primários ou secundários.

Os exemplos de compostos d2) apropriados podem apresentar: pelo menos dois grupos hidroxilo nucleofilicos por molécula, pelo menos dois grupos mercapto nucleofilicos por molécula, pelo menos dois grupos de amina primária ou secundária nucleofilicos por molécula, por exemplo, dois ou três grupos de amina primária ou secundária nucleofilicos por molécula, pelo menos um grupo hidroxilo ou grupo mercapto nucleofilico e pelo menos um grupo de amina primária ou secundária nucleofilico por molécula ou pelo menos um grupo hidroxilo nucleofilico e pelo menos um grupo mercapto nucleofilico por molécula, pelo menos um grupo hidroxilo nucleofilico ou grupo de amina primária ou secundária e um grupo de ácido sulfónico por molécula. 0 ácido sulfúrico não é um composto d2) no sentido da presente invenção.

Os exemplos de grupos hidroxilo nucleofilicos são grupos OH de álcoois primários e secundários e em particular grupos OH fenólicos.

Os exemplos de grupos mercapto nucleofilicos são grupos SH, alifáticos ou aromáticos. 30

Os exemplos de grupos aminas nucleofílicos são grupos -NHR3, alifáticos ou aromáticos, sendo R3 selecionado de hidrogénio, Ci-C4-alquilo, como anteriormente definido, e CN, ou o grupo NH2 por exemplo do ácido amidossulfónico.

Os grupos OH e NH, que são parte de grupos aminal, grupos semiaminal e grupos hidrato de cetonas ou aldeídos, não são grupos amina ou grupos hidroxilo nucleofílicos no sentido da presente invenção. Também os grupos OH e os grupos NH, que são parte de grupos de ácido carboxílico ou de grupos de amida do ácido carboxílico, não são grupos amina ou grupos hidroxilo nucleofílicos no sentido da presente invenção.

Os exemplos preferidos de compostos d2) são i) ureias, não substituídas ou mono-N,N'-substituídas ou di-N,N'-substituídas por Ci-C4-alquilo, biureto, em particular ureia não substituída, ii) compostos heterocíclicos com pelo menos dois grupos NH2 por molécula, por exemplo, adenina e em particular melamina, iii) benzoguanamina, dicianodiamida, guanidina, iv) compostos com a Fórmula geral (III)

em que A significa um grupo bivalente, como, por exemplo, -CH2-, -CH2CH2-, -CH (CH3) -, -C(CH3)2-, -CO-, -S02-, de preferência 4,4'-di-hidroxibifenilo, 2,4'-di-hidroxidifenilsulfona, com particular preferência 4,4'-di-hidroxidifenilsulfona, misturas de 4,4'-di-hidroxidifenilsulfona e 2,4'-di-hidroxidifenilsulfona, por 31 exemplo, numa relação de peso de 8 : 1 a 8 : 1,5, bem como bisfenol A.

Outros exemplos preferidos do composto d2) são ácido 4-hidroxifenilsulfónico e ácido amidossulfónico.

Os compostos particularmente preferidos d2) são selecionados de melamina, biureto, dicianamida, ácido amidossulfónico e 4,4'-di-hidroxidifenilsulfona.

Numa forma de execução da presente invenção, emprega-se misturas nas quais se produz pelo menos um produto de condensação de acordo com a invenção e/ou pelo menos um tanino sintético com um valor Mw < 3000 g/mol, com a utilização de pelo menos um composto que contém pelo menos um grupo hidroxilo, ou substituído por um grupo desses. Preferencialmente, consegue-se isto pelo facto de o componente a5) conter pelo menos um composto, substituído por pelo menos um grupo hidroxilo e/ou o componente bl) conter pelo menos um composto, substituído por pelo menos um grupo hidroxilo e/ou o componente c3) se encontrar presente e/ou o componente d2) conter pelo menos um composto com pelo menos um grupo hidroxilo como grupo nucleofílico.

Noutra forma de execução preferida da presente invenção, emprega-se misturas nas quais o outro tanino está isento de formaldeído, preferencialmente um tanino isento de formaldeído sintético. Preferencialmente, consegue-se isto ao se empregar um produto de condensação (C) ou um produto de condensação (D) na mistura. A presente invenção tem ainda por objeto a utilização dos produtos de condensação de acordo com a invenção, 32 eventualmente no âmbito de uma das misturas anteriormente descritas, como medicamento ou fármaco.

Os produtos de condensação de acordo com a invenção adequam-se em particular como agentes antivirais, portanto, como medicamentos contra virus, também denominados virustáticos ou virucidas. Preferencialmente, adequam-se como agentes antivirais contras os virus papiloma humanos, em especial os tipos 16, 18, 6 e 11, retrovirus endógenos, em particular o tipo HERV (retrovirus endógenos humanos) , virus do herpes, em particular o HSV-1, virus HCMV (virus citomegalia humano) ou virus HIV.

Além disso, os produtos de condensação de acordo com a invenção adequam-se preferencialmente como agentes antivirais contra os coronavirus (por exemplo, coronavirus associado ao SARS (sindrome respiratória aguda grave), flavivirus (por exemplo, virus do Vale do Nilo ocidental (WNV)), togavirus (por exemplo, virus Chikungunya) ou paramoxivirus (por exemplo, sarampo, virus sincial respiratório (RSV).

Além disso, os produtos de condensação de acordo com a invenção adequam-se preferencialmente à inibição das serina protéases. As serina protéases compreendem a elastase leucocitária humana (HLE: também com a designação de Humane Neutrophile Elastase (HNE)), a proteinase 3 e a catepsina G. Preferencialmente, as serina protéases são HLE ou a proteinase 3, em particular a HLE.

Preferencialmente, os produtos de condensação de acordo com a invenção (para a produção de um medicamento) adequam-se à profilaxia e/ou ao tratamento de verrugas genitais, cancro do colo do útero, eczemas alérgicos ou não alérgicos, em particular neurodermite (eczema endógeno), dorido, prurido, 33 doenças inflamatórias, doenças autoimunes, em particular artrite, reumatismo, melanocarcinomas, inflamações da pele, herpes, em particular herpes labilis ou herpes simplex, varicela, herpes zóster, gripe ou SIDA (HIV).

Além disso, os produtos de condensação de acordo com a invenção adequam-se à profilaxia e/ou ao tratamento de doenças pulmonares, perfusão do miocárdio, danos isquémicos do cérebro, peritonite, choque sético ou vasculites sistémicas. As doenças pulmonares tratam-se preferencialmente de doenças pulmonares obstrutivas crónicas (COPD). Preferencialmente, ministra-se o produto de condensação de acordo com a invenção na forma de um aerossol no caso das doenças pulmonares. As vasculites sistémicas tratam-se preferencialmente da granulomatose de Wegener.

Além disso, os produtos de condensação de acordo com a invenção adequam-se à profilaxia e/ou ao tratamento do penfigoide bolhoso, da psoriase vulgar, da potência alergénica dos alergénios do tipo 1, rinite alérgica, conjuntivite alérgica, asma alérgica, bronquite e psoriase.

Numa forma de execução da presente invenção, os medicamentos são medicamentos para o tratamento local de eczemas alérgicos ou não alérgicos, dorido ou prurido. Preferencialmente, nesta forma de execução trata-se a neurodermite (eczema endógeno).

Numa forma de execução especial da presente invenção, os medicamentos são medicamentos para o tratamento de doenças inflamatórias da pele, em que, através da atividade enzimática, por exemplo, da elastase leucocitária humana, ocorre a formação de vesiculas, pústulas e a denominada 34 espongiose na epiderme. Preferencialmente, a aplicação dos medicamentos é externa.

Numa forma de execução preferida da presente invenção, os medicamentos são medicamentos contra virus, preferencialmente retrovirus, por exemplo, virus ARN (vírus do ácido ribonucleico) e vírus ADN (vírus do ácido desoxirribonucleico) e, em particular, vírus do herpes, como, por exemplo, vírus que geram o herpes simplex (vírus HS), ou também vírus que originam varicela e gripe. Além disso, deve ter-se nota que as substâncias de acordo com a invenção podem ser empregues de forma eficaz tanto contra vírus hidrófilos como contra vírus lipófilos/hidrófobos.

Noutra forma de execução da presente invenção, os medicamentos são medicamentos contra os vírus HIV (virus da imunodeficiência humana). 0 vírus HIV é conhecido por provocar SIDA (síndrome da imunodeficiência adquirida).

Noutra forma de execução preferida da presente invenção, os medicamentos são medicamentos contra os vírus papiloma humanos, bem como contra retrovirus endógeos (tipo HERV). Os vírus papiloma humanos são em particular os tipos 16, 18, 6 e 11. Neste sentido, os produtos de condensação de acordo com a invenção adequam-se em particular à medicação externa de verrugas genitais e de cancro do colo do útero. Relativamente ao tratamento dos vírus HERV (em particular o HERV-K), o produto de condensação de acordo com a invenção adequa-se ao tratamento de doenças autoimunes (artrite) e como prevenção do melanocarcinoma.

Nas execuções anteriores, o conceito tratamento também compreende a profilaxia, a terapia ou a cura das doenças supracitadas. 35

Os produtos de condensação de acordo com a invenção podem ser ministrados a animais e a humanos, preferencialmente a mamíferos e a humanos, com particular preferência a humanos. Neste caso, os produtos de condensação de acordo com a invenção podem ser eles próprios ministrados como medicamentos, em misturas uns com os outros ou em misturas com outros medicamentos, ou na forma de composições farmacêuticas. Seguidamente, a utilização dos produtos de condensação de acordo com a invenção na produção de um ou mais medicamentos, para a profilaxia e/ou para o tratamento das doenças acima referidas ou como agentes antivirais, as composições farmacêuticas contendo uma quantidade eficaz de pelo menos um produto de condensação de acordo com a invenção, bem como a utilização destas composições farmacêuticas na profilaxia e/ou no tratamento das doenças supracitadas, também constitui objeto da presente invenção. colutórios,

As composições farmacêuticas de acordo com a invenção compreendem uma quantidade eficaz de pelo menos um produto de condensação de acordo com a invenção, bem como um suporte compatível a nível fisiológico. Neste caso, as composições farmacêuticas podem encontrar-se em diferentes formas de administração, em particular na forma de pílulas, comprimidos, pastilhas de chupar, granulados, cápsulas, cápsulas de gelatina dura ou mole, solução aquosa, solução alcoólica, solução oleosa, xarope, emulsão, suspensão, supositórios, pastilhas, solução para injeção ou infusão, pomada, tintura, creme, loção, pó, pulverização, um sistema terapêutico transdérmico, pulverizador nasal, aerossol, mistura de aerossol, microcápsula, implante, bastão, emplastro ou gel. Do mesmo modo, a composição farmacêutica de acordo com a invenção também pode ser componente de produtos de cuidados de saúde, tais como protetores solares, pulverizadores nasais, colutórios, dentífricos, 36 emplastros, toalhetes (húmidos), loções de lavagem ou champôs.

Consoante a forma de administração empregue, processa-se os produtos de condensação de acordo com a invenção com suportes compatíveis a nível fisiológico, conhecidos como tais do especialista, na forma das composições farmacêuticas de acordo com a invenção. 0 suporte tem naturalmente de ser compatível, no sentido de ser compatível com os outros componentes da composição, e não pode ser prejudicial à saúde dos doentes (compatível a nível fisiológico) . 0 suporte pode ser um sólido ou um líquido ou ambos e é preferencialmente formulado com o composto como dose individual, por exemplo, na forma de comprimido, podendo conter de 0,05 a 95% em peso da substância ativa (produto de condensação de acordo com a invenção). Também podem existir outras substâncias ativas a nível farmacêutico. As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser produzidas por um dos métodos farmacêuticos conhecidos, consistindo essencialmente na mistura dos componentes com suportes e/ou outras substâncias auxiliares compatíveis a nível farmacológico, tais como substâncias de carga, ligantes, lubrificantes, reticulantes, estabilizadores, etc.

As composições farmacêuticas preferidas no âmbito da presente invenção encontram-se seguidamente apresentadas.

Numa forma de execução da presente invenção, as pomadas, os cremes, os cremes gordos, géis, loções ou pós de acordo com a invenção podem conter respetivamente 0,1 a 5% em peso, preferencialmente 0,2 a 3% em peso, dos produtos de condensação de acordo com a invenção, em relação ao respetivo ou à respetiva pomada, creme, creme gordo, loção ou gel ou pó. 37

Numa forma de execução da presente invenção, os pós ou concentrados de acordo com a invenção podem conter de 1 a 75% em peso, de preferência de 10 a 65% em peso, do produto de condensação de acordo com a invenção, em relação ao respetivo pó ou concentrado.

Os cremes de acordo com a invenção são usualmente emulsões de óleo em água, as pomadas de acordo com a invenção são usualmente emulsões de água em óleo. As pomadas e os cremes de acordo com a invenção contêm, a par preferencialmente de água purificada, um ou mais componentes de óleo e preferencialmente uma ou mais substâncias de atividade superficial, como, por exemplo, um ou mais emulsionantes ou coloides protetores. Além disso, as pomadas e os cremes gordos de acordo com a invenção - assim como outras formas de administração de acordo com a invenção dos produtos de condensação de acordo com a invenção - também podem conter conservantes, como, por exemplo, ácido sórbico.

Os componentes de óleo apropriados são ceras naturais e sintéticas, óleos naturais e sintéticos, como, por exemplo, óleo de noz, óleo de peixe, azeite e polimeros, como, por exemplo, ácido poliacrilico, polidimetilsiloxano e polimetilfenilsiloxano.

As substâncias de atividade superficial apropriadas são, por exemplo, os compostos com a Fórmula geral (IV) CH,-(CHj)„-X-R3 (IV) em que as variáveis estão definidas como se segue: 38 n é um número inteiro de 0 a 20, preferencialmente significa um número par de 2 a 16 e X representa grupos de ligação dupla, tendo pelo menos um átomo diferente de carbono e de hidrogénio, preferencialmente nitrogénio e, com particular preferência, oxigénio, em particular -O- e -COO-, o R e selecionado de hidrogénio, grupos Ci-Cio-alquilo, como, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec.-butilo, terc.-butilo, n-pentilo, isopentilo, sec.-pentilo, neopentilo, 1,2-dimetilpropilo, isoamilo, n-hexilo, iso-hexilo, sec.-hexilo, n-heptilo, n-octilo, 2-etil-hexilo, n-nonilo, n-decilo; com particular preferência Ci-C4-alquilo, como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec.-butilo e terc.-butilo, - (CH2-CH2-0)m-H, em que m é um número inteiro de 1 a 100, preferencialmente até 25, CH3- (CH2) n-X- (0-CH2-CH2) nw em que X e n podem ser respetivamente diferentes ou preferencialmente iguais.

Além disso, as pomadas e os cremes de acordo com a invenção - assim como outras formas de administração de acordo com a invenção dos produtos de condensação de acordo com a invenção - também podem conter solventes orgânicos, como, por exemplo, propilenoglicol e glicerina.

Os exemplos preferidos de substâncias de atividade superficial são, por exemplo, tetradecanoato de isopropilo, 39 álcool cetilico, ácido palmitico, ácido esteárico, éter polioxietileno-2-estearilico, cx-n-dodecil-ω-hidroxipolioxietileno com em média 10 unidades de óxido de etileno, 2-fenoxietanol, éter polioxietileno-21-estearilico.

Os cremes gordos de acordo com a invenção são usualmente emulsões de água em óleo e contêm, a par preferencialmente de água purificada, um ou mais componentes de óleo e preferencialmente uma ou mais substâncias de atividade superficial, por exemplo, um ou mais emulsionantes ou coloides protetores.

Os componentes de óleo apropriados são, a par dos componentes de óleo anteriormente descritos, gorduras naturais e sintéticas, como, por exemplo, glicéridos de ácidos gordos insaturados de forma monoetilénica ou polietilénica.

Além disso, os cremes gordos de acordo com a invenção podem conter uma ou mais das seguintes substâncias: 4-hidroxibenzoato de metilo, 4-hidroxibenzoato de propilo, solução aquosa de sorbitol, fosfato de tris-[n-dodecilpoli-(oxietileno)-4], álcool cetilestearilico, laurato de hexilo, éster de glicerol-vitamina-F, dimeticona 350, penta-hidrato de lactato de cálcio.

Os géis de acordo com a invenção podem conter, por exemplo, ácido poliacrilico, hidróxido de sódio e hidroxianisol de butilo, por exemplo, 4-metoxi-2-terc.-butilfenol, 4-metoxi-3-terc.-butilfenol e misturas dos dois compostos acima referidos.

As loções de acordo com a invenção podem conter, por exemplo, pelo menos uma das substâncias seguidamente 40 referidas: glicerina, óxido de zinco, talco, lecitina, dióxido de silício de elevada dispersão, isopropanol, (4-hidroxibenzoato) de metilo, carragena, sal de sódio e éster do ácido fosfórico com a Fórmula geral (V)

40 R4S O II U \ \ R5 O R6 (V) em que R4, R5 e R6 podem ser iguais ou diferentes e são selecionados de n-Cio-C2o-alquilo, em particular n-Ci6-Cis-alquilo e H- (0-CH2-CH2) m, estando m definido como anteriormente.

Os pós de acordo com a invenção podem conter, por exemplo: penta-hidrato de lactato de cálcio, talco, amido de milho, 2-n-octil-l-dodecanol, dióxido de silício.

Os pós de acordo com a invenção para a produção de soluções de aplicação podem conter, por exemplo, lactato de cálcio 5 H20 e sulfato de sódio (como material de suporte).

Os concentrados de acordo com a invenção para a produção de soluções de aplicação podem conter, por exemplo: sal de sódio do 2-hidrogenossulfato de dodecilpoli(oxietileno), sulfato de sódio como material de suporte.

Em vez de estudar pomadas, cremes, cremes gordos, géis, loções, pós; pós ou concentrados de acordo com a invenção quanto à sua eficácia, é possível analisar os produtos de condensação de acordo com a invenção, eventualmente na forma de solução-mãe, em termos da sua eficácia. Os métodos de análise apropriados são estudos da inibição de enzimas 41 selecionadas, por exemplo, elastase leucocitária humana ou protéase plasmina. Além disso, é possível estudar em que medida a replicação dos vírus em questão é inibida. Estes métodos de estudo são descritos ainda em maior detalhe no seguinte texto (estudos farmacológicos).

Outro objeto da presente invenção é a utilização de um produto de condensação de acordo com a invenção na desinfeção, como desinfetante ou componente de um agente desinfetante. Em particular, é possível empregar os produtos de condensação de acordo com a invenção no setor hospitalar, em particular nos cuidados intensivos hospitalares, instalações sanitárias, balneários, residências, fabrico de produtos alimentares, ou em estábulos ou jaulas de animais, em particular de aves, suínos e bovinos.

Os produtos de condensação de acordo com a invenção distinguem-se, na sua utilização, como meios de desinfeção por apresentarem uma amplitude de eficácia surpreendentemente boa contra fungos, bactérias e vírus, assim como uma reduzida toxicidade comparativamente aos meios ou às misturas usuais, que são empregues como agentes desinfetantes de acordo com o estado da técnica. Além disso, não são voláteis nem irritantes das mucosas e são de fácil produção na forma ajustável em pó líquido ou pulverizável. Em particular, os produtos de condensação de acordo com a invenção adequam-se à aplicação em estábulos ou em jaulas de animais, preferencialmente sobre palha.

Outro objeto da presente invenção é assim um desinfetante contendo pelo menos um produto de condensação de acordo com a invenção. 42

Por conseguinte, os desinfetantes de acordo com a invenção não se encontram concebidos para a administração como medicamento, mas sim para desinfeção, por exemplo, dos objetos anteriormente apresentados. Nos desinfetantes de acordo com a invenção, encontra-se contido pelo menos um produto de condensação de acordo com a invenção nas concentrações usuais. Outros componentes contidos nos desinfetantes de acordo com a invenção são conhecidos do especialista. Esses componentes podem variar consoante a área de aplicação, sendo o mesmo aplicável à concentração do produto de condensação de acordo com a invenção.

Outro objeto da presente invenção é a utilização dos produtos de condensação de acordo com a invenção como tanino ou como auxiliar de curtimenta. Preferencialmente, os produtos de condensação de acordo com a invenção adequam-se à curtimenta de couros e/ou peles. Os processos para a curtimenta (processo de curtimenta) como tais são conhecidos do especialista, por exemplo, do ΕΡ-Δ 0 301 406. A invenção deverá ser explicada nos exemplos que se seguem. 43

Exemplos

Instruções gerais ppm refere-se sempre a teores de peso, se nada for expresso em contrário.

As determinações do peso molecular são realizadas com cromatografia de permeação em gel (GPC).

Fase estacionária: gel de poli-(2-hidroximetacrilato) reticulado com dimetacrilato de etilenodiglicol, que pode ser obtido no mercado como HEMA BIO da PSS, Mainz, Alemanha.

Agente de controlo da fluidez: mistura de 30% em peso de tetra-hidrofurano (THF), 10% em peso de acrilnitrilo, 60% em peso de solução de NaNCb 1M.

Padrão interno: 0,001% em peso de benzofenona, em relação a agente de controlo da fluidez Débito: 1,5 mL/min

Concentração: 1% em peso no agente de controlo da fluidez com padrão interno

Deteção: espetrometria UV/Vis nos 254 nm

Calibração com parte de calibração de poliestireno da PSS. Mn: peso molecular de média numérica em [g/mol]

Mw: peso molecular de média ponderada em [g/mol] 1. Exemplos de síntese de misturas de reação

Exemplo 1

Reagentes (eductos): a) fenol b) ácido sulfúrico concentrado c) ureia d) formaldeido 44 e) ácido 1-naftalinocarboxílico Procedimento:

Deita-se 47,1 g de fenol num equipamento de agitação e mistura-se durante 25 minutos com 57,1 g de ácido sulfúrico concentrado (96% em peso). Neste caso, tem-se em atenção que a temperatura não exceda 105°C. Em seguida, agita-se a mistura de reação durante 2 horas nos 100 a 105°C. Dilui-se depois a mistura de reação com 7,9 g de água. Doseia-se 64,6 g de solução de ureia aquosa (50% em peso), aumentando a temperatura para os 95°C; depois, arrefece-se para os 75°C. Durante um periodo de 90 minutos, junta-se 94,6 g de solução aquosa de formaldeido (30% em peso), tendo-se em atenção que a temperatura não exceda os 75°C. Depois, neutraliza-se parcialmente com 17,3 g de lixivia de soda cáustica aquosa (50% em peso) e junta-se 6,9 g de água. A uma temperatura de 50 a 55°C, adiciona-se 57,2 g do ácido 1-naftalinocarboxilico e 0,6 g de um complexante à base de etilenodiamina - ácido tetracético. A mistura de reação é depois pós-agitada durante 30 minutos nos 55°C, antes de se dosear 26,3 g de solução aquosa de formaldeido (30% em peso) num período de 15 a 20 minutos nos 55 a 60°C. Adiciona-se 74,4 g de lixívia de soda cáustica aquosa (50% em peso) e 4 6,2 g de água. Após evaporação dos teores voláteis, obtém-se 152,5 g do produto de condensação 1 como sólido de cor branca. A análise da mistura de reação 1 por HPLC dá origem aos seguintes valores:

Fenol: < 0,1% em peso; Ácido 4-fenolsulfónico: 9,2% em peso;

Formaldeido livre: < 20 ppm; 45 Μη 2390 g/mol, Mw 35630 g/mol, determinados por GPC.

Exemplo 2

Reagentes: a) fenol b) ácido sulfúrico concentrado, c) ureia d) formaldeido, e) ácido 1-naftalinocarboxilico Procedimento:

Deita-se 47,1 g de fenol num equipamento de agitação e mistura-se durante 25 minutos com 57,1 g de ácido sulfúrico concentrado (96% em peso). Neste caso, tem-se em atenção que a temperatura não exceda os 105°C. Depois, agita-se a mistura de reação durante 2 horas nos 100 a 105°C. Em seguida, dilui-se a mistura de reação com 8 g de água. Doseia-se 64,6 g de solução aquosa de ureia (50% em peso), aumentando a temperatura para os 95°C; em seguida, arrefece-se para os 75°C. Durante um período de tempo de 90 minutos, adiciona-se 141,9 g de solução aquosa de formaldeido (30% em peso), tendo-se em atenção que a temperatura não exceda os 75°C. Depois, procede-se a neutralização parcial com 17,3 g de lixívia de soda cáustica aquosa (50% em peso), e junta-se 10 g de água. A uma temperatura de 50 a 55°C, adiciona-se 57,2 g do ácido 1-naftalinocarboxilico e 0,6 g de um complexante à base de etilenodiamina - ácido tetracético. A mistura de reação é depois pós-agitada durante 30 minutos nos 55°C, antes de se dosear 26,3 g de solução aquosa de formaldeido (30% em peso) em 15 a 20 minutos nos 55 a 60°C. Adiciona-se lixívia de soda cáustica aquosa (50% em peso) e 100 g de água até 46 se atingir um valor de pH de 7,2. Após evaporação dos teores voláteis, obtém-se o produto de condensação 2.

Exemplo comparativo 3

Reagentes: a) ácido 1-naftalinocarboxílico, b) ureia, c) formaldeído.

Procedimento:

Dissolve-se 47,7 g do ácido 1-naftalinocarboxílico num equipamento de agitação em 250 g de água e 22,5 g de lixívia de soda cáustica aquosa (50% em peso) . Tem-se em atenção que o valor de pH desta solução aquosa não exceda 9. Doseia-se 64,6 g de solução aquosa de ureia (50% em peso) nos 70°C, subindo a temperatura para os 95°C; em seguida, arrefece-se para os 75°C. Durante um período de 90 minutos, junta-se 94,6 g de solução aquosa de formaldeído (30% em peso), tendo-se em atenção que a temperatura não exceda 75°C. A uma temperatura de 50 a 55°C, adiciona-se 57.2 g do ácido 1-naf talinocarboxí lico e 0,6 g de um complexante à base de etilenodiamina - ácido tetracético. A mistura de reação é depois pós-agitada durante 30 minutos nos 55°C, antes de se dosear 26,3 g de solução aquosa de formaldeído (30% em peso) em 15 a 20 minutos nos 8°C. Adiciona-se 26,5 g de lixívia de soda cáustica aquosa (50% em peso) . Após evaporação dos teores voláteis, obtém-se 158.2 g do produto de condensação 3 na forma de pó de cor branca. 47

Exemplo comparativo 4

Reagentes: a) fenol, b) ácido sulfúrico concentrado, c) ureia d) formaldeido, d) ácido naftalinossulfónico

Procedimento:

Deita-se 47,1 g de fenol num equipamento de agitação e mistura-se durante 25 minutos com 57,1 g de ácido sulfúrico concentrado (96% em peso). Neste caso tem-se em atenção que a temperatura não exceda os 105°C. Depois, agita-se a mistura de reação durante 2 horas nos 100 a 105°C. Depois, dilui-se a mistura de reação com 7,9 g de água. Doseia-se 64,6 g de solução aquosa de ureia (50% em peso), aumentando a temperatura para os 95°C; em seguida, arrefece-se para os 75°C. Durante um período de tempo de 90 minutos, adiciona-se 94,6 g de solução aquosa de formaldeido (30% em peso), tendo-se em atenção que a temperatura não exceda os 75°C. A uma temperatura de 50 a 55°C, adiciona-se 69,3 g do ácido naftalinossulfónico e 0,6 g de um complexante à base de etilenodiamina - ácido tetracético. A mistura de reação é depois pós-agitada durante 30 minutos nos 55°C, antes de se dosear 26,3 g de solução aquosa de formaldeido (30% em peso) em 15 a 20 minutos nos 55 a 60°C. Adiciona-se lixívia de soda cáustica aquosa (50% em peso) até se atingir um valor de pH de 7,2. Após evaporação dos teores voláteis, obtém-se o produto de condensação 4. 48

Exemplo comparativo 5

Reagentes: a) fenol, b) ácido sulfúrico concentrado, c) formaldeído, d) ácido 1-naftalinocarboxílico Procedimento:

Deita-se 47,1 g de fenol num equipamento de agitação e mistura-se durante 25 minutos com 57,1 g de ácido sulfúrico concentrado (96% em peso). Neste caso tem-se em atenção que a temperatura não exceda os 105°C. Depois, agita-se a mistura de reação durante 2 horas nos 100 a 105°C. Depois, dilui-se a mistura de reação com 7,9 g de água. Doseia-se 94,6 g de solução aquosa de formaldeído (30% em peso) durante um período de 90 minutos nos 75°C, tendo-se em atenção que a temperatura não exceda os 75°C. A uma temperatura de 50 a 55°C, adiciona-se 57,2 g do ácido 1-naf talinocarboxí lico e 0,6 g de um complexante à base de etilenodiamina - ácido tetracético. A mistura de reação é depois pós-agitada durante 30 minutos nos 55°C, antes de se dosear 26,3 g de solução aquosa de formaldeído (30% em peso) em 15 a 20 minutos nos 55 a 60°C. Adiciona-se lixívia de soda cáustica aquosa (50% em peso) até a um valor de pH de 7,2. Após evaporação dos teores voláteis, obtém-se o produto de condensação 5.

Exemplo comparativo 6

Reagentes: a) fenol, b) ácido sulfúrico concentrado, 49 c) ureia d) formaldeído

Procedimento:

Deita-se 20,4 g de fenol num equipamento de agitação e mistura-se durante 25 minutos com 24,7 g de ácido sulfúrico concentrado (96% em peso). Neste caso tem-se em atenção que a temperatura não exceda os 105°C. Depois, agita-se a mistura de reação durante 2 horas nos 100 a 105°C. Depois, dilui-se a mistura de reação com 3,4 g de água. Doseia-se 28,1 g de solução aquosa de ureia (50% em peso), indo a temperatura aumentar para os 95°C; em seguida arrefece-se para os 75°C. Durante um periodo de 90 minutos, junta-se 41,0 g de solução aquosa de formaldeído (30% em peso), tendo-se em atenção que a temperatura não exceda os 75°C. Depois, neutraliza-se parcialmente com 7,5 g de lixívia de soda cáustica aquosa (50% em peso), e junta-se 3 g de água. A uma temperatura de 50 a 55°C, adiciona-se 13,6 g de fenol e 0,3 g de um complexante à base de etilenodiamina - ácido tetracético. A mistura de reação é depois pós-agitada durante 30 minutos nos 55°C, antes de se dosear 11,4 g de solução aquosa de formaldeído (30% em peso) em 15 a 20 minutos nos 55 a 60°C. Adiciona-se 32,2 g de lixívia de soda cáustica aquosa (50% em peso) e 20 g de água. O ajuste final do valor de pH até 7,0 - 7,4 é realizado através da adição de 8,2 g do ácido sulfúrico (50% em peso) . Após evaporação dos teores voláteis, obtém-se 200 g da mistura de reação 6 na forma de um sólido incolor. A análise do produto de condensação 6 dá origem aos seguintes valores:

Fenol através de HPLC: < 0,1% em peso; Ácido 4-fenolsulfónico através de HPLC: 7,8% em peso; 50

Formaldeído livre: < 20 ppm; 2. Estudos farmacológicos

Processo para a determinação da atividade antiviral

No estudo, determina-se se um produto de condensação apresenta atividade antiviral contra diferentes virus e qual a quantidade de substância antiviral necessária para conseguir uma redução de 50% da replicação virai.

Determina-se a diluição de utilização virai com base numa titulação de ponto final do isolado virai produzido. Nesta titulação, determina-se a quantidade virai com a qual estão ou não infetados 50% das preparações da diluição virai (= 50% dose infecciosa = TCIDso/mL) . A partir da substância a ser testada, produz-se uma série de diluição que aumenta num fator de dois. Depois, adiciona-se uma quantidade definida de virus. A mistura de substância/virus é deitada em monocamada de células apropriadas. Depois de um período de incubação em função do vírus, ocorre uma avaliação da alteração citopatogénica devido a vírus (CPE). Com vista a determinar os resultados, segue-se uma coloração através de anticorpos contra o vírus empregue. Neste caso, ocorre uma redução percentual da CPE em comparação com o controlo virai, que é definido como 100%. Na coloração, é realizada uma avaliação fotométrica. Através de regressão linear com a utilização de um programa de computador, calcula-se a concentração com a qual se consegue uma redução de 50% da replicação virai de isolados dos doentes ("IC50"). 51 A concentração do produto de condensação, que reduz a viabilidade celular em 50%, é denominada "TC50" (= toxic concentration = concentração tóxica). A T50 mostra os efeitos tóxicos da mistura de reação. A relação TC50/IC50 (denominada índice terapêutico "TI") mostra a atividade específica de um produto de condensação contra um determinado vírus.

Titulação de ponto final do vírus 52

Titulação virai • produção de uma série de diluição de 1:10 • pipetizar respetivamente 50 pL de diluição por furo numa preparação de 8 vezes numa placa preparada com suspensão celular • em função do virus, incubar a placa na incubadora durante alguns dias • após o periodo de incubação, avaliar as placas de acordo com a CPE ao microscópio

Preparação do teste com vista a determinar a atividade antiviral • por virus a ser analisado, é necessário preparar uma placa de 96 furos com as respetivas células • etiquetagem das placas. -> l.a série ZK (controlo celular) -» 2.a série VK (controlo virai) -► 3.a - 10.a série de concentrações de substâncias -> no bordo o virus e a data

Realização do teste

Produzir uma série de diluição de 1:2 com a substância a ser testada • na série 1 da placa deitar 100 pL do meio para as células (sem diluição celular e virai) • na série 2 pipetizar 50 pL do meio (sem diluição da substância) • distribuir a diluição da substância série 3-12 na preparação de 8 vezes sobre a placa 53

Realizar a introdução por pipetização rapidamente nas placas, pois caso contrário as células secam • produzir uma quantidade suficiente de suspensão virai para normalmente MOI 0,01 - pipetizar 50 pL de suspensão virai a partir da série 2 - incubar a placa nos 37°C na incubadora de CO2 durante 2 dias

Avaliação do teste • após o fim do período de incubação, avaliar a placa ao microscópio quanto à CPE. Neste caso, o controlo virai corresponde a 100%. Indica-se para todas as diluições de substância, através de comparação com o controlo virai, o âmbito da destruição celular em percentagem. Após a avaliação visual, pode seguir-se uma coloração.

Coloração com anticorpos específicos de vírus

Aspirar o sobrenadante de placas de microtítulo sob a bancada de trabalho estéril • fixação das células com acetona/metanol • aspirar o liquido

• diluição dos anticorpos específicos de vírus com solução de bloqueio. Emprega-se 50 pL por cavidade. A concentração ótima de anticorpos é determinada para cada nova carga através de titulação. Incubação durante lh nos 37°C • lavagem 3 x com tampão de lavagem • anticorpos anti-IgG biotinilados são diluídos em tampão de lavagem e são introduzidos 50 pL em cada cavidade. Determina-se a concentração ótima para o anticorpo para cada nova carga através de titulação.

• incubação durante 1 h nos 37°C • lavagem 3 x 54 • dilui-se o conjugado de estreptavidina/peroxidase no tampão de lavagem e emprega-se 50 yL por cavidade. Determina-se a concentração ótima do conjugado para cada nova carga através de titulação.

• incubação durante 30 min nos 37°C • lavagem 3x • introduz-se por pipetização 50 yL de solução de substrato em cada cavidade • na utilização de um substrato solúvel pipetizar 2 séries com 50 yL de substrato numa placa separada (= valor em branco de substrato)

• incubação durante 10 min à TA

• para parar no caso do substrato solúvel, adicionar 100 mL de ácido sulfúrico IN • avaliação por fotometria num comprimento de onda de 450 nm e num comprimento de onda de referência de 630 nm • é necessário que a avaliação ocorra no intervalo de uma hora após terminado o teste

Critérios da liberação analítica dos resultados: • é necessário que o controlo celular mostre uma camada simples de células confluente e morfologicamente discreta

• define-se o controlo virai como 100% CPE • no cálculo do valor IC50, "r" não pode ser inferior a 0, 90 55

Avaliação e documentação Avaliação visual • na avaliação visual, lê-se o grau da CPE ou da colocação em comparação com o controlo virai e é protocolada na forma de valor em % • neste caso, é necessário que o ZK apresente uma camada simples de células confluente • observar essencialmente todas as cavidades

Avaliação fotométrica • na avaliação fotométrica, calcula-se uma média respetivamente a partir de todas as determinações de 8 vezes • a média dos valores em branco de substrato é subtraida a todas as médias calculadas • o valor OD do VK corresponde a 100% • através de cálculo triplo, calcula-se os valores em % das diluições de substância empregues Cálculo do valor IC50 • a partir dos 8 valores individuais dos controlos ou das determinações das substâncias, determinar a respetiva média • subtrair o valor em branco do substrato a todos os valores • na determinação antiviral, o valor do VK corresponde a 100% • para os valores individuais das determinações de substância, calcular o valor em % relativamente ao respetivo controlo • introduzir os valores em % determinados no programa de computador Calcusyn for Windows (da Biosoft) e calcular o valor IC50. 56

Controlo de qualidade

Em cada preparação, é introduzida uma substância com atividade antiviral conhecida relativamente ao virus de teste. Em cada preparação é também introduzido um controlo celular e um controlo virai.

Exemplos de atividade antiviral de produtos de condensação O produto de condensação do Exemplo 1

Virus IC50 (pg/mL) TC5o (pg/mL) TI Virus do herpes simplex 1 (HSV-1) 1,7 1670 982 Vírus do herpes simplex 2 (HSV-2) 0,9 1670 1856 HCMV 0,3 1670 5567 Vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1) 0,7 305 436 O produto de condensação do Exemplo 2

Virus IC50 (pg/mL) TC50 (pg/mL) TI Vírus do herpes simplex 1 (HSV-1) 0,89 872 980 Vírus do herpes simplex 2 (HSV-2) 0,77 872 1132 HCMV 0,33 872 2642 0 produto de condensação do Exemplo comparativo 3 57

Virus IC50 (pg/mL) TC50 (pg/mL) TI Vírus do herpes simplex 1 (HSV-1) 2500 500 0,2 Vírus do herpes simplex 2 (HSV-2) 1500 500 0,3 O produto de condensação do Exemplo comparativo 4 Vírus IC50 (pg/mL) TC50 (pg/mL) TI Vírus do herpes simplex 1(HSV-1) 1,34 885 660 Vírus do herpes simplex 2 (HSV-2) 0,87 885 1017 HCMV 0,42 885 2107 O produto de condensação do Exemplo comparativo 5 Vírus IC50 (pg/mL) TC50 (pg/mL) TI Vírus do herpes simplex 1(HSV-1) 2,85 632 220 Vírus do herpes simplex 2 (HSV-2) 2,40 632 263 HCMV 1,88 632 336 58 O produto de condensação do Exemplo comparativo 6

Virus IC50 TC50 TI (pg/mL) ^g/mL) Vírus do herpes simplex 10, 4 99,2 9,5 1 (HSV-1) HCMV 1,59 99,2 62,39 Vírus da 10, 8 405 37,7 imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1) A comparação do Exemplo 1 e do Exemplo comparativo 6 mostra que os produtos de condensação de acordo com a invenção apresentam para o vírus HSV-1 um valor IC50 reduzido e um valor TC50 claramente maior e, assim, também um índice TI claramente melhor do que os produtos de condensação conhecidos do estado da técnica. 0 produto de condensação de acordo com a invenção 3 mostra para o vírus HSV-1 um valor TC50 claramente maior do que o Exemplo comparativo 6, ao não estar presente qualquer componente al) como educto (reagente) do produto de condensação. Os produtos de condensação de acordo com a invenção mostram assim uma eficácia farmacêutica melhorada.

Inibição da enzima elastase leucocitária humana (HLE)

Para deteção de uma alteração da atividade enzimática, incuba-se a HLE juntamente com o substrato sintético N-metoxissuccinil-Ala-Ala-Pro-Val-pnitro-anilida (AAPV).

Determina-se neste caso a transformação do AAPV por fotometria nos 405 nm. uma

Na preparação deita-se os produtos de condensação dos exemplos em diferentes concentrações. Observa-se 59 inibição em função da dose da atividade da HLE dos produtos de condensação do Exemplo 1 e do Exemplo comparativo 6. Neste caso, a concentração eficaz semimáxima (EC50) do Exemplo 1 é de 0,3 pg/mL, e de EC50 0,4 pg/mL para o Exemplo comparativo 6.

Eficácia dos produtos de condensação num modelo animal da doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC)

No estudo da eficácia do Exemplo 1 num modelo da doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), separa-se hámsteres dourados machos (peso médio 125 g ± 6 g) em dois grupos (grupo verum e grupo de controlo) com 10 hámsteres cada grupo. Os animais dos dois grupos são anestesiados através de quetamina ministrada por via intraperitoneal (95 mg/kg) e xilazina (17 mg/kg) e depois são entubados por via endotraqueal. 0 grupo verum recebe 250 pL de uma solução (0,5 pg/mL) do Exemplo 1 aplicada por via endotraqueal no sistema brônquico, sendo ao grupo de controlo ministrados 250 pL de solução isotónica de sal de cozinha. Passados 30 minutos, ocorre para os dois grupos uma segunda instilação com 100 pL de elastase leucocitária humana (HLE, 500 pg/mL em solução estéril de NaCl a 0,9%. Passadas 4 horas (6 animais por grupo) ou passadas 24 horas (4 animais por grupo) após a última instalação, os animais são mortos (fenobarbital 70 mg/kg por via intraperitoneal). No caso dos animais mortos 4 horas após a instalação, realiza-se uma BAL (lavagem broncoalveolar, BAL). Para a BAL, emprega-se 2,5 mL de solução de NaCl a 0,9% de modo repetido (ao todo 3 vezes) e determina-se depois a concentração de hemoglobina no instilado por espectrofotometria. Emprega-se este valor como medida das lesões pulmonares através de saida de sangue (hemorragia) através da HLE. 60 Ação dos aerossóis dos produtos de condensação num modelo animal da DPOC (I) Hámsteres dourados machos (peso médio de 105 g ± 8 g) são divididos em dois grupos (grupo verum e grupo de controlo) com 6 hámsteres cada um. Os animais dos dois grupos são primeiro anestesiados por via intraperitoneal (quetamina 95 mg/kg, e xilazina 17 mg/kg) e são depois entubados por via endotraqueal através de laringoscopia direta. Os dois grupos recebem 100 pL de HLE (500 pg/mL em solução de NaCl a 0,9% estéril) instilados. Em seguida, os animais são tratados em jaulas separadas com um tratamento continuo com um aerossol do Exemplo 1 (5 pg/mL) (grupo verum) ou solução de sal de cozinha isotónica (grupo de controlo) no ar da respiração (60% de humidade do ar) durante 24 horas. Após este tratamento, os animais são mortos (fenobarbital 70 mg/kg por via intraperitoneal) e realiza-se uma BAL (lavagem broncoalveolar) . Para a BAL, instila-se 2,5 mL de solução de NaCl a 0,9% com repetição (3 vezes ao todo) e determina-se depois a concentração de hemoglobina por espectrofotometria no instilado. O valor assim obtido é empregue como medida das lesões do pulmão (hemorragia) através da serina protéase (HNE).

Eficácia de aerossóis dos produtos de condensação num modelo animal da DPOC (II)

Utiliza-se hámsteres dourados machos (peso médio 115 g ± 10 g) nestas experiências. Os animais são primeiro anestesiados por via intraperitoneal (quetamina 95 mg/kg, xilazina 17 mg/kg) e depois são entubados por via endotraqueal. Todos os animais recebem 100 pL de elastase leucocitária humana (500 pg/mL em solução de NaCl a 0,9% estéril) instilados por via endotraqueal. Em seguida, são 61 colocados respetivamente 4 animais em jaulas separadas (2 hámsters por jaula) e são sujeitos a um tratamento prolongado com um aerossol do Exemplo 1 (a concentração dos produtos de condensação do Exemplo 1 é 5 yg/mL) ou de água-aerossol no ar de respiração (60% de humidade do ar) durante 4 horas. Após este tratamento, todos os animais são mortos (fenobarbital 70 mg/kg por via intraperitoneal) e realiza-se uma BAL (lavagem broncoalveolar). Para a BAL, instila-se 2,5 mL de solução de NaCl a 0,9% com repetição (3 vezes ao todo) e determina-se depois a concentração de hemoglobina no instilado por espectrofotometria. Avalia-se este valor como medida das lesões pulmonares (hemorragia) através da HLE.

Eficácia dos produtos de condensação num modelo de lesões de reperfusâo do miocárdio A lesão de reperfusâo atinge em coelhos Neuseeland brancos machos, através de ligadura de uma artéria coronária, uma hemorragia ligeira do tecido do músculo cardíaco (Bidouard JP et al., Eur J Pharmacol. 2003; 461:49-52). Neste caso, fecha-se por toracotomia um ramo lateral da artéria coronária esquerda através de ligadura durante 30 minutos e volta-se a abrir em seguida, de modo a conseguir uma reperfusâo durante 120 minutos. Antes da remoção do coração, coloca-se cartucho corante de modo ascendente na aorta. Para estudar a ação do Exemplo 1 nas lesões de reperfusâo, os animais são divididos em 3 grupos com 3 animais cada um. Cada grupo recebe, 15 minutos antes (grupo 1) ou 25 minutos após (grupo 2) a reabertura da artéria coronária, um tratamento intravenoso com o Exemplo 1 (5 pg/mL em solução de cozinha isotónica) , um terceiro grupo (grupo de controlo) é tratado unicamente com solução isotónica de sal de cozinha. 62

Após o sacrifício dos animais, remove-se os corações, fixa-se com formalina e incorpora-se em parafina. Com base nos respetivos cortes, analisa-se o coração relativamente à distribuição dos corantes. Além disso, prepara-se granulócitos neutrófilos, que contêm a enzima HLE, através de coloração de alfa-naftol-cloroacetato-esterase no corte histológico.

Inibição das lesões isquémicas no cérebro através dos produtos de condensação A eficácia do Exemplo 1 nas lesões isquémicas cerebrais é analisada num modelo animal. Ratazanas Long-Evans adultas são sujeitos a isquemia cerebral através do fecho das duas artérias carótidas, seguindo-se uma reperfusão durante 24 horas após reabertura dos vasos. A avaliação do grau de lesão é realizada com base em sintomas neurovegetativos (atividade espontânea, andamento coordenado, estiramento da parte da frente das patas e capacidade de trepar) . As lesões do tecido cerebral também são analisadas a nível histológico. Em dois grupos experimentais, cada um com 3 ratazanas, infunde-se os animais durante 15 minutos antes da introdução da isquemia e mesmo antes da reperfusão seguinte do Exemplo 1 (5 pg/mL)-(grupo verum) ou da solução isotónica de sal de cozinha (grupo de controlo).

Eficácia dos produtos de condensação no caso do penfigoide bolhoso

No caso de doentes com penfigoide bolhoso, retira-se o líquido daa bolhas e emprega-se no caso de um modelo ex vivo (Verraes et al., J Invest Dermatol. 2001; 117:1091-6). Em seguida, adiciona-se o antigénio BP180 marcado com 63 radioatividade recombinante, o antigénio alvo nesta doença, ao liquido da bolha e determina-se a decomposição por autorradiografia após eletroforese em gel. Para inibir a atividade da elastase no liquido da bolha, adiciona-se o Exemplo 1 (5 pL/mL) ou o inibidor da elastase clorometilcetona. Para fins de comparação recorre-se a um controlo não tratado.

Eficácia dos produtos de condensação na psoríase vulgar

Caracteriza-se a psoriase através de deteção dos granulócitos neutrófilos nas camadas superiores da pele. É possivel detetar elevada atividade da HLE na pele lesionada (Wiedow et al., J Invest Dermatol. 1992; 99:306-9).

Na determinação da eficácia do Exemplo 1 no caso da psoriase vulgar, realiza-se uma experiência num dos lados. Para isso, emprega-se o Exemplo 1 numa concentração de 50 pg/mg no creme de base DAC. Inclui-se doentes que apresentavam lesões equiparáveis nos dois cotovelos. Na avaliação, emprega-se o "local psoriasis severity index" (LPSI) (Henneicke-von Zepelin et al., Br J Dermatol. 1993; 129:713-7). Instrui-se os doentes para aplicar o conteúdo dos tubos marcados com "direita" e "esquerda" 2x/dia sobre as respetivas lesões. Num tubo, encontra-se o creme contendo o Exemplo 1, no outro o creme de base DAC sem aditivo. A atribuição é realizada aleatoriamente. Determina-se o LPSI uma vez de 2 em 2 semanas.

Eficácia dos produtos de condensação na peritonite e no choque sético

Num modelo animal da peritonite infecciosa, estuda-se a eficácia do Exemplo 1 na aplicação numa diálise peritoneal 64 (Welten et al., Nephrol Dial Transplant. 2004; 19:831-9). Para isso, coloca-se em ratazanas Wistar machos um cateter para diálise peritoneal e emprega-se para desencadear uma peritonite e para mais diálise peritoneal. Gera-se uma peritonite mucopurulenta através de lavagem com uma suspensão de S. aureus ATCC 25923 (1 x 109 c.f.u em 0,5 mL) . Passadas 4 horas, realiza-se uma lavagem peritoneal com solução isotónica de sal de cozinha ou com uma solução de sal de cozinha isotónica com 5 pg/mL do Exemplo 1. Após a morte dos animais, mas o mais tardar passadas 24 horas, analisa-se histologicamente a colonização bacteriana e a reação inflamatória no peritoneu.

Eficácia dos produtos de condensação na potência alergénica dos alergénios do tipo 1

Trata-se um extrato dos ácaros do pó doméstico Dermatophagoides pteronissinus (D. pter) com o Exemplo 1 (concentração final 50 pg/mL). Em seguida, estuda-se o extrato de D. pter/Exemplo 1 num teste Pric nos doentes que reagiram positivamente a um liquido de teste convencional com D. pter. Para o controlo, recorre-se de novo à solução de teste não tratada, solução de histamina a 0,1%, solução de histamina tratada com o Exemplo 1, bem como solução de sal de cozinha isotónica.

Eficácia de um pano de algodão revestido com produtos de condensação, relativamente a sintomas noturnos dos doentes com sensibilização do tipo 1 comprovada a ácaros domésticos (D. pteronissinus)

Os colchões representam uma fonte essencial das alergias causadas por ácaros domésticos do tipo imediato (alergia do tipo 1) . Nos doentes em questão, isto expressa-se por 65 ataques de espilros noturnos, lágrimas e corrimento nasal. Na profilaxia emprega-se com frequência revestimentos de colchões à prova de alergénios.

Numa experiência, provê-se um tecido de algodão espesso com um revestimento contendo o Exemplo 1. Por sua vez, 10 doentes com sensibilização do tipo 1 comprovada relativamente ao D. Pter (teste Pric; deteção de IgE especifica, pelo menos classe CAP 3) são englobados no estudo. Recebem revestimentos de colchões revestidos com o Exemplo 1 ou não tratados de modo aleatório. O efeito é registado com um registo diário padrão dos doentes. Neste caso, regista-se a frequência com que acordam durante a noite, o número de ataques de espilros e a intensidade de corrimento nasal e de lágrimas a nivel visual numa escala de analogia.

Eficácia do pulverizador nasal contendo o produto de condensação nos doentes com rinite alérgica

Numa experiência, emprega-se nos doentes com rinite alérgica comprovada a pólenes das gramineas um pulverizador nasal contendo 50 yg/mL do Exemplo 1, ou solução isotónica de sal de cozinha. Respetivamente 5 doentes por grupo são instruídos para empregar o pulverizador 6x/dia.

Eficácia das gotas oftálmicas contendo produto de condensação nos doentes com conjuntivite alérgica

Numa experiência emprega-se, no caso de doentes com conjuntivite alérgica comprovada, gotas oftálmicas contendo 5 yg/mL do Exemplo 1 ou solução isotónica de sal de cozinha. Respetivamente 5 doentes por grupo são instruídos para aplicar as gotas 6x/dia. 66

Eficácia do aerossol contendo o produto de condensação na asma alérgica

Num modelo animal de ratazanas norueguesas castanhas com 10 semanas de idade, comprova-se a eficácia do Exemplo 1 (Roumestan et al., Resp Res 8:35-46, 2007). Através de injeções intraperitoneais repetidas de ovalbumina, atinge-se uma sensibilização dos animais. Os animais são depois passados para uma jaula climatizada e são tratados de modo constante com um aerossol de solução isotónica de sal de cozinha ou solução do Exemplo 1 durante 6 dias. Depois disso, desencadeia-se um ataque de asma através de um aerossol contendo ovalbumina. Na medição da eficácia, determina-se a alteração da resistência das vias respiratórias através de pletismografia barométrica nos animais vivos passadas 24 h.

Aplicação de infusões do produto de condensação no caso de vasculites sistémicas no exemplo da granulomatose de Wegener.

Na granulomatose de Wegener, ocorre uma ativação de granulócitos neutrófilos que assim têm um significado importante na patogénese. É possível determinar a atividade patogénica através da determinação dos anticorpos citoplasmáticos antineutrófilos da proteinase 3 (PR3-ANCA).

Num estudo aberto, estuda-se em doentes com M. Wegener a eficácia de uma infusão com o Exemplo 1 uma vez ao dia durante uma semana, além da terapia sistémica individual em 5 doentes. A determinação de PR3-ANCA no soro antes e passada uma semana da última infusão contendo o Exemplo 1 serve como parâmetro de controlo. Cinco doentes, nos quais 67 67 ma is se aplica exclusivamente a terapia individual sem infusões, servem de comparação.

Lisboa, 26 de Junho de 2013

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Produto de condensação, que pode ser obtido através da transformação do al) ácido 1-naftalinocarboxilico ou de um respetivo sal, a2) de pelo menos um aldeido selecionado de formaldeido, acetaldeido e propionaldeido, a3) de ácido sulfúrico concentrado a4) de pelo menos um derivado de ureia selecionado de ureia, melamina -H

12 H L1 e a5) eventualmente fenol ou de um respetivo sal compatível a nível fisiológico.

2. Produto de condensação de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por estar presente o componente a5).

3. Produto de condensação de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por o produto de condensação se 2 encontrar como mistura com pelo menos um tanino, em particular um tanino sintético ou vegetal.

4. Produto de condensação de acordo com uma das reivindicações 1 a 3 com vista à utilização como medicamento.

5. Utilização de um produto de condensação de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, na produção de um medicamento para a profilaxia e/ou para o tratamento de verrugas genitais, cancro do colo do útero, eczemas alérgicos ou não alérgicos, em particular neurodermite (eczema endógeno), dorido, prurido, penfigoide bolhoso, psoriase vulgar, potência alérgica dos alergénios do tipo 1, rinite alérgica, conjuntivite alérgica, asma alérgica, psoriase, doenças inflamatórias, doenças autoimunes, em particular artrite, reumatismo, melanocarcinomas, inflamações da pele, herpes, em particular herpes labilis ou herpes simplex, varicela, SIDA, doenças pulmonares, reperfusão do miocárdio, lesões isquémicas cerebrais, peritonite, choque sético ou vasculites sistémicas.

6. Utilização de um produto de condensação de acordo com uma das reivindicações 1 a 3 na produção de um medicamento, que é um agente antiviral, preferencialmente contra virus do papiloma humano, em especial dos tipos 16, 18, 6 e 11, retrovirus endógenos, em particular do tipo HERV, virus do herpes, virus HCMV, virus HIV, virus corona, flavivirus, togavirus ou paramoxivirus.

7. Utilização de um produto de condensação de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, na inibição de serina 3 protéases, em particular da elastase leucocitária humana (HLE) ou da proteinase 3.

8. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um produto de condensação de acordo com uma das reivindicações 1 a 3 e de um suporte compativel a nivel fisiológico

9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por a composição farmacêutica se encontrar na forma de uma pílula, um comprimido, uma pastilha para mastigar, granulado, cápsula, cápsula de gelatina dura ou mole, solução aquosa, solução alcoólica, solução oleosa, xarope, emulsão, suspensão, supositório, pastilha, solução para injeção ou infusão, pomada, tintura, creme, loção, pó, pulverização, sistema terapêutico transdérmico, pulverizador nasal, aerossol, mistura de aerossol, microcápsula, implante, bastão, emplastro ou gel, e por a composição farmacêutica ser componente de produtos de cuidados de saúde, tais como protetores solares, pulverizadores nasais, colutórios, dentifricos, emplastros, toalhetes (húmidos), loções de lavagem ou champôs.

10. Utilização de um produto de condensação de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, na desinfeção, como agente de desinfeção ou componente de um produto de desinfeção.

11. Utilização de acordo com a reivindicação 10 no setor hospitalar, em particular nos cuidados intensivos hospitalares, instalações sanitárias, balneários, residências, fabrico de produtos alimentares, ou em estábulos ou jaulas de animais, em particular de aves, suinos ou bovinos. 4

12. Desinfetante caracterizado por conter pelo menos um produto de condensação de acordo com uma das reivindicações 1 a 3.

13. Processo para a produção de um produto de condensação de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se transformar os diferentes componentes al) , a2), a3) e a4) e eventualmente a5) numa ou em mais etapas uns com os outros.

14. Utilização de um produto de condensação de acordo com uma das reivindicações 1 a 3 como tanino. Lisboa, 26 de Junho de 2013