PT2198865E - Produto que contém nicotina - Google Patents

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Description

1
DESCRIÇÃO "PRODUTO QUE CONTÉM NICOTINA" A presente invenção refere-se a um produto que contém nicotina, um processo para a sua produção, e à sua utilização na preparação de um medicamento farmacêutico que contém nicotina. A nicotina, ou a (S-(l-metil-2-pirrolidinil)piridina, é um alcaloide detectado na família das plantas solanáceas (Solanaceae), predominantemente no tabaco e na coca, e em menores quantidades no tomate, na batata, na beringela, e na pimenta verde. Constatou-se que a nicotina constitui cerca de 0,6 a 3,0% do peso do tabaco seco, graças à biossíntese que ocorre nas raízes, e à acumulação nas folhas. A nicotina actua como um produto químico herbicida, sendo uma neurotoxina potente com especial especificidade para insectos; portanto, no passado utilizou-se muito a nicotina como insecticida. A nicotina é um líquido higroscópico, oleoso, incolor ou amarelo claro, que é miscível com água na sua forma originária. A nicotina caracteriza-se por um odor a piridina, um peso molecular de cerca de 162 g/mol, um coeficiente de partilha octanol:água (logP) de cerca de 1,2, constantes de dissociação pKl de 6,16 e pK2 de 10,96, e um ponto de fusão de aproximadamente -79 °C. Como uma base nitrogenada, a nicotina forma sais com ácidos, os quais são geralmente sólidos e solúveis em água. A nicotina e os derivados de nicotina são prontamente absorvidos pelo trato gastrintestinal, pela mucosa bocal, pelo aparelho respiratório e pela pele intacta, e amplamente 2 distribuídos por todos os tecidos. Quando administrada por via oral a nicotina sofre prolongado metabolismo de primeira passagem, diminuindo assim a biodisponibilidade. A biodisponibilidade oral da nicotina é aproximadamente 30%. Além disso, a nicotina passa facilmente através da pele. Assim que a nicotina passa para o organismo, distribui-se rapidamente através da corrente sanguínea e pode atravessar a barreira hemato-encefálica. A semivida da nicotina no organismo é perto de duas horas. E metabolizada no fígado pelas enzimas do citocromo P450,sendo o principal metabolito a cotinina.
Em baixas concentrações (um cigarro origina em média cerca de 1 mg de nicotina absorvida), a substância actua como um estimulante em mamíferos e é um dos principais factores responsáveis pelas propriedades do desenvolvimento da dependência tabagistíca. A nicotina liga-se estereosselectivamente aos receptores colinérgicos nicotínicos encontrados em gânglios autonômicos, medula adrenal, junções neuromusculares, e no cérebro. Exerce dois efeitos, um efeito estimulante no locus coeruleus e um efeito de recompensa no sistema límbico. Ao ligar-se aos receptores nicotínicos do tipo do SCN, a nicotina aumenta os níveis dopamínicos dos circuitos de recompensa do cérebro. Dessa forma, a nicotina activa o sistema nervoso simpático e gera sensações de prazer. Por outro lado, a ligação da nicotina aos receptores ganglionares do tipo nicotínico, aumenta o fluxo de adrenalina, uma hormona de estimulação. A libertação de adrenalina causa um aumento de frequência cardíaca, pressão arterial e respiração, bem como níveis mais elevados de glucose no sangue. A nicotina é uma substância extremamente aditiva. Em doses elevadas, a nicotina vai causar bloqueio dos receptores nicotínicos da acetilcolina, o 3 que constitui a razao de sua toxicidade e da sua eficácia como insecticida. A principal utilização terapêutica da nicotina e dos seus derivados consiste no tratamento da dependência da nicotina com o objectivo de parar de fumar. Em um esforço para libertar os pacientes da sua dependência administram-se a esses pacientes níveis controlados de nicotina ou de um derivado de nicotina através de pastilhas elásticas, adesivos transdérmicos, cremes, pastilhas, cigarros eléctricos/substitutos ou sprays nasais. A nicotina também se tem considerado útil sob o ponto de vista terapêutico no tratamento de outras situações que envolvem libertação de dopamina, tais como transtorno do défice de atenção com hiperactividade [(ADHD) "Attention déficit hyperactive disorder"], transtorno de défice de atenção [(ADD) "Attention déficit disorder"], sindrome de Tourette, esquizofrenia, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, colite ulcerativa, ansiedade, e depressão; na angiogénese terapêutica e vasculogénese, no tratamento de doença inflamatória intestinal e de epilepsia do lobo frontal nocturna autossómica dominante. Para tratar a sindrome de abstinência tabagistíca utilizam-se principalmente inaladores e adesivos de nicotina. A nicotina na sua forma original é facilmente absorvida através da mucosa oral mas é muito volátil e sujeita a degradação oxidativa . Pela acção do ar ou da luz, a nicotina oxida-se e torna-se castanha. Devido à sua elevada toxicidade, à sua baixa estabilidade e ao seu odor forte, a manipulação da nicotina pura é muito difícil. Além disso, a protecção do pessoal e do ambiente é bastante exigente em relação à produção, transporte e equipamento de armazenagem. 4 A fim de contornar esses problemas, desenvolveram-se algumas alternativas à nicotina na sua forma original. Especialmente (aceitável sob o ponto de vista farmacêutico) os sais e complexos de nicotina oferecem grandes vantagens: Os sais de nicotina disponíveis são compostos mais estáveis e não são tão facilmente absorvidos como a base livre. Eles são geralmente sólidos, estáveis e apresentam uma baixa pressão de vapor.
Conhecem-se algumas composições que contêm nicotina ou derivados de nicotina que se utilizam como componentes activos nas composições farmacêuticas: A Patente de invenção inglesa GB 2 385 288 descreve um processo para impregnar uma resina com uma substância activa, como a nicotina. Esse processo compreende a mistura de nicotina com uma resina e um solvente para obter um complexo nicotina-resina. A Patente de invenção norte-americana US 3 901 248 Descreve uma composição substituta para fumar sob a forma de uma pastilha elástica. Como componente activo, dispersa-se um complexo nicotina-resina permutadora de catiões na base da pastilha elástica. O complexo nicotina-resina constitui até cerca de 10% da composição da pastilha elástica para mastigar e propicia uma libertação de nicotina quando mastigado aproximadamente igual à disponibilizada quando se fuma um cigarro convencional.
A Patente de invenção norte-americana US 5 935 604 diz respeito a uma composição de administração nasal de um fármaco que contém nicotina ou um seu sal ou derivado aceitável sob o ponto de vista farmacológico. A 5 composição está adaptada à administração de um pulso de nicotina tendo em vista absorção rápida e uma libertação controlada de nicotina e posterior absorção constante. A fase de libertação controlada alcança-se preparando de antemão um material de permuta catiónica que forma um complexo com a nicotina.
Para se ter um substituto ideal possível de se fumar, a libertação de nicotina deve ser bastante uniforme durante um período de tempo que não seja curto. Além disso, a nicotina deve estar realmente uniformemente distribuída na composição farmacêutica. A fim de evitar efeitos colaterais indesejáveis relacionados com a dependência da nicotina quando se deixa de fumar, é importante que a concentração de nicotina na corrente sanguínea atinja uma determinada concentração mínima o mais rápido possível. Para este fim, a Farmacopeia dos Estados Unidos (USP) exige uma taxa de libertação de nicotina de pelo menos 70% no espaço de 10 minutos. Para atingir uma taxa de libertação tão alta, até agora tem sido necessário o uso de produtos contendo nicotina com uma concentração de nicotina bastante elevada. No entanto, teores elevados de nicotina podem causar efeitos colaterais adversos, tais como um gosto amargo ou irritação da área tratada. A fim de superar esses problemas, sabe-se como utilizar complexos de nicotina-resina, que incluem também polióis: A Patente de invenção internacional WO 03/101982 descreve uma composição que contém nicotina com uma taxa de libertação controlada de nicotina e um processo para a sua preparação. A composição que contém nicotina tem por base uma resina permutadora de catiões e apresenta uma taxa de libertação de nicotina de pelo menos 70% em um período de 10 minutos. Para atingir tal taxa de 6 libertação tão alta, prepara-se o produto mediante tratamento da resina permutadora de catiões com um poliol orgânico, seguindo-se a administração de nicotina para formar uma mistura de resina permutadora de catiões revestida com nicotina. A Patente de invenção norte-americana US2003/0224048 descreve um produto de nicotina com uma taxa de libertação de nicotina não inferior a 70% ao longo de um período de dez minutos, bem como um processo para produzir tal produto. Mais uma vez, trata-se uma resina permutadora de catiões com um poliol orgânico e nicotina. A Patente de invenção internacional WO 2005/053691 refere-se a um produto para a libertação de nicotina e um processo para a sua produção. Os produtos que libertam nicotina consistem em um produto reaccional proveniente de um complexo de nicotina-resina permutadora de catiões e de um poliol orgânico. É especialmente adequado para utilização em dispositivos de substituição para fumar que libertam nicotina, como pastilhas elásticas para mastigar, adesivos, pastilhas, comprimidos de dissolução instantânea ("melting tablets"), e comprimidos para mastigar.
Graças aos aditivos polióis, as composições anteriores atingem as desejadas taxas de libertação controlada de nicotina. No entanto, ainda não se estudaram em detalhe os possíveis efeitos colaterais desses aditivos polióis e não se conhece, se existem quaisquer problemas de toxicidade ou outros efeitos secundários adversos. Por esse motivo, seria desejável produzir um produto farmacêutico contendo nicotina, que permita uma taxa de libertação controlada de nicotina, 7 sem necessidade de aditivos polióis ou de elevadas concentrações de nicotina. 0 problema resolve-se com um produto que contém nicotina de acordo com a reivindicação 9. e o processo para a produção de tal produto que contém nicotina de acordo com a reivindicação 1.. Além disso, a presente invenção também diz respeito à utilização de um produto que contém nicotina para a preparação de um produto farmacêutico contendo nicotina. Nas reivindicações dependentes descrevem-se as formas de realização preferidas. 0 produto que contém nicotina de acordo com a presente invenção compreende (a) um substrato polimérico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, que é capaz de ligar catiões, (b) nicotina ou um sal de nicotina aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e (c) catiões inorgânicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. 0 produto que contém nicotina de acordo com a presente invenção baseia-se em um substrato polimérico. Esse substrato "é capaz de se ligar a catiões", isto é catiões orgânicos e inorgânicos podem ser armazenados no substrato. Os catiões podem ligar-se ao substrato polimérico por ligações covalentes ou iónicas ou por interacções de van der Waals, ou eles podem ser absorvidos no interior da estrutura polimérica do substrato. 8 0 produto que contém nicotina de acordo com a presente invenção permite uma libertação controlada de nicotina: Não só se atinge a taxa de libertação desejada de 70% no espaço de dez minutos, como também não há libertações máximas ("peak") extremas, as quais poderiam induzir efeitos secundários tais como um gosto amargo ou irritação no local de tratamento. Os catiões inorgânicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico são bem conhecidos e não geram efeitos colaterais indesejáveis. Portanto já não é necessário utilizar aditivos polióis potencialmente prejudiciais. Além disso, tem-se reduzido consideravelmente a concentração de nicotina necessária para atingir a taxa de libertação desejada, levando assim a custos mínimos em materiais e métodos de produção limitados quanto a riscos.
Em uma forma de realização preferida, o substrato polimérico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico escolhe-se no grupo constituído por resinas permutadoras de catiões e polissacáridos. De preferência, o substrato aceitável sob o ponto de vista farmacêutico é uma resina permutadora de catiões fracamente ácida escolhida no grupo constituído por Amberlite® IR-20, Amberlite® IRP-69, Amberlite® IPR-64, Amberlite® IRP-58, Amberlite® IRC-50, e Amberlite® IRP-69, mais preferivelmente Amberlite® IPR-64, que se designa também Polacrilex. Alternativamente, como substrato polimérico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico podem utilizar-se polissacáridos, como betadex. Esses substratos são capazes de se ligarem à nicotina ou a um sal de nicotina aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, bem como aos catiões inorgânicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Além disso, esses substratos são bem conhecidos na utilização de produtos farmacêuticos, para administração oral, bem como para administração transdérmica. 9
Em uma forma de realização preferida, o produto que contém nicotina de acordo com a presente invenção compreende menos de 20% em peso de nicotina ou de um sal de nicotina aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, de preferência 8 a 18% em peso, mais preferivelmente 10 a 15% em peso. Graças a esses teores relativamente baixos de nicotina, podem-se evitar efeitos colaterais indesejáveis tais como um gosto amargo ou irritação da área em tratamento.
De preferência, o produto que contém nicotina compreende a própria nicotina. A reabsorção de nicotina sob a forma de base livre é mais rápida do que sob a forma de um derivado, tal como um sal.
No grupo constituído por K+, Na+, Ca2+ e suas misturas escolhe-se o catião inorgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Desses catiões, os Ca2+ são especialmente vantajosos. De preferência, o produto que contém nicotina compreende 1 a 10% em peso do catião inorgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Esse teor em catião garante que o teor em nicotina é suficientemente baixo para evitar efeitos secundários adversos mas suficientemente elevado para atingir a libertação desejada da nicotina.
Em um outro aspecto, a presente invenção refere-se a um processo para produzir um produto que contém nicotina. 0 processo compreende as fases de (a) pré-tratamento do substrato com um sal inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico que possui um catião inorgânico na presença de um solvente a uma temperatura entre 10 e 30 °C durante um período de 5 a 60 minutos; 10 (b) tratamento do substrato pré-tratado da fase (a) com nicotina ou um sal de nicotina aceitável sob o ponto de vista farmacêutico a uma temperatura entre 10 e 30 °C durante 50 a 60 minutos; e (c) eliminação do solvente, caracterizado pelo facto de se escolher o sal inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico que possui um catião inorgânico no grupo constituído por NaCl, KOH, NaOH, Ca(OH)2, e suas misturas. O pré-tratamento do substrato polimérico com um sal inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico na presença de um solvente provoca a incorporação de catiões inorgânicos no substrato. Mediante a aplicação posterior de nicotina ou de um sal de nicotina, atinge-se a concentração pretendida de nicotina. O processo da presente invenção permite uma preparação muito fácil e directa de um produto contendo nicotina, que se pode utilizar na produção de um produto farmacêutico.
Em uma forma de realização preferida, o sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico é inorgânico ou orgânico. Esse sal é solúvel em água e é conhecido por ser aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Em uma forma de realização preferida, o solvente utilizado no processo para produzir o produto que contém nicotina escolhe-se no grupo constituído por água, etanol, metanol, 2-propanol e suas misturas; de preferência água e/ou etanol. Esses solventes são conhecidos por serem inofensivos sob o ponto de vista farmacêutico e, além disso, apresentarem muito boas propriedades para soluções no que respeita a sais inorgânicos e à nicotina e ao sal de nicotina. Por outro 11 lado, os substratos poliméricos descritos, não são solúveis nesses solventes, de forma que se pode separar facilmente o produto que contém nicotina do solvente, mediante filtração, por exemplo.
Em um outro aspecto, a presente invenção também diz respeito à utilização do produto que contém nicotina na preparação de um produto farmacêutico contendo nicotina. Um tal produto farmacêutico contendo nicotina obtém-se normalmente mediante a adição do produto que contém nicotina de acordo com a presente invenção a um material base, tal como uma goma ou um gele. Além disso, podem adicionar-se aditivos como edulcorantes, aglutinantes, agentes de separação, lubrificantes, corantes, aditivos aromáticos, ácidos, agentes efervescentes, antioxidantes, lubrificantes deslizantes ("glidants") e/ou conservantes. 0 produto que contém nicotina utiliza-se preferencialmente na preparação de um produto farmacêutico contendo nicotina destinado a administração oral ou transdérmica.
Exemplos
Os exemplos seguintes esclarecerão em detalhe formas de realização representativas da presente invenção.
Exemplo 1: Preparação de Nicotina-Polacrilex (10%)-Cálcio
Em um balão de 2 1 de fundo redondo, suspenderam-se 100 g de Amberlite IRP-64 (Polacrilex) em 250 g de água desionizada. Agitou-se a suspensão durante 10 minutos à temperatura de 25 °C. Adicionou-se uma suspensão de 5,20 g de Ca(OH)2 em 50g de água desionizada. Agitou-se a mistura resultante durante 30 minutos, controlando-se a temperatura interna durante esse período de modo a ajustar-se entre 20 e 12 30 °C. Adicionaram-se 11,6 g de nicotina puríssima e lavou-se o balão do produto adicionado com 10 g de água desionizada. Agitou-se a suspensão espessa resultante durante pelo menos por 30 minutos à temperatura de 25 °C. Eliminou-se o solvente sob pressão reduzida utilizando um evaporador rotativo a uma temperatura entre 70 e 80 °C. Secou-se o pó branco resultante durante 2 horas sob vazio a uma temperatura entre 70 e 80 °C para se obterem 88,0 g do complexo Nicotina-Polacrilex (10%)--Cálcio.
Exemplo 2: Preparação de Nicotina-Poliacrilex (15%)-Cálcio
Em um balão de fundo redondo de 21, suspenderam-se 100 g de Amberlite IRP-64 (Polacrilex) em 250 g de água desionizada. Agitou-se a suspensão durante 10 minutos à temperatura de 25 °C. Adicionou-se uma suspensão de 5,20 g de Ca(OH)2 em 50 g de água desionizada. Agitou-se a mistura resultante durante 30 minutos, período durante o qual se controlou a temperatura interna para se alcançar um valor entre 20 e 30 °C. Adicionaram-se 17,4 g de nicotina puríssima e com 10 g de água desionizada lavou-se o balão onde se colocaram os elementos. Durante pelo menos 30 minutos agitou-se a suspensão espessa resultante à temperatura de 25 °C.
Eliminou-se o solvente sob pressão reduzida utilizando um evaporador rotativo a uma temperatura entre 70 e 80 °C. Secou-se o pó branco resultante durante 2 horas sob vazio a uma temperatura entre 70 e 80 °C para se obterem 80,0 g do complexo Nicotina-Polacrilex-Cálcio.
Exemplo 3: Preparação de complexos de Nicotina-Poliacrilex que incluem outros catiões inorgânicos
Por analogia com os exemplos 1 e 2, prepararam-se diversos complexos de nicotina-polacrilex com outros catiões 13 13 NaOH, Na3P04, KOH, Mg(OH)2, Ca (C02) 2xH20, Ca (OAc) 2xH20, θ inorgânicos, utilizando NaCl,
Ca (OH) 2, CaCl2x2H20, CaS04x2H20,
CaHP04.
Exemplo 4: Libertação de Nicotina dos complexos Nicotina--Polacrilex
Para a determinação das taxas de libertação de nicotina, suspenderam-se os complexos de nicotina-polacrilex em uma solução aquosa de NaCl 1M de acordo com a Farmacopeia Europeia. 5.0 (2005). Agitou-se manualmente a suspensão durante 10 minutos à temperatura de 37 °C e filtrou-se depois. Calculou-se o teor em nicotina do filtrado e determinou-se a taxa de libertação da nicotina com base nesse cálculo. No quadro 1 apresentam-se os resultados.
Quadro 1 Teor em nicotina (% em peso) Sal Teor em catiões Libertação de nicotina em 10 minutos (%) l1 10,3 - - 65, 13 21 11, 0 - - 62, 73 31 12, 0 - - 62, 34 41'2 15,5 - - 65, 92 5 10,5 NaCl 3,3 70, 80 6 10,5 NaOH 3,3 71,60 73 10,3 Na3p04 3,3 68, 10 8 10, 8 KOH 5,5 70, 10 9J 10, 9 Mg(OH)2 1, 7 68, 00 103 9,3 Ca(OAc)2 2, 8 67, 00 t—1 i—I 10,2 Ca (C02) 2 2, 8 68, 88 CS] i—1 9, 4 CaHP04 2, 8 69,31 13J 9, 8 CaS04 2, 8 63, 19 t—1 8, 7 CaCl2 2, 8 65,21 15 10,6 Ca(OH)2 2, 8 71,33 16 10, 4 Ca(OH)2 2, 8 72, 72 17 10,6 Ca(OH)2 2, 8 73,60 18 10,5 Ca(OH)2 2, 8 79, 90 19 10,4 Ca(OH)2 2, 8 80, 80 20 14, 7 Ca(OH)2 2,8 82,30 1Exemplos comparativos; 2retirado da Patente de invenção norte-americana US 2003/0224048 ^Exemplos de referência
Lisboa, 30 de Janeiro de 2012.

Claims (14)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo de produção de um produto que contém nicotina, que consiste nas fases de (a) pré-tratamento de um substracto polimérico com um sal inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico que comporta um catião inorgânico na presença de um solvente a uma temperatura compreendida entre 10 e 30 °C durante um periodo de 5 a 60 minutos; (b) tratamento do substrato pré-tratado da fase (a) com nicotina ou um sal de nicotina aceitável sob o ponto de vista farmacêutico a uma temperatura entre 10 e 30 °C durante 5 a 60 minutos; e (c) eliminação do solvente, caracterizado pelo facto de se escolher o sal inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico que possui um catião inorgânico no grupo constituído por NaCl, KOH, NaOH, Ca(0H)2, e suas misturas.
2. Processo de produção de um produto que contém nicotina de acordo com a reivindicação 1., caracterizado pelo facto do sal inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico que possui um catião inorgânico ser o Ca(OH)2.
3. Processo de produção de um produto que contém nicotina de acordo com a reivindicação 1. ou 2., caracterizado pelo facto de se escolher o solvente no grupo constituído por água, etanol, metanol, 2-propanol, e suas misturas.
4. Processo de produção de um produto que contém nicotina de acordo com uma qualquer das reivindicação 1. a 3., caracterizado pelo facto de se escolher o substrato polimérico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico no grupo constituído por resinas permutadoras de catiões e polissacáridos. 2
5. Processo de produção de um produto que contém nicotina de acordo com a reivindicação 4., caracterizado pelo facto do substrato aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ser uma resina permutadora de catiões escolhida no grupo constituído por Amberlite® IR-20, Amberlite® IRP-69, Amberlite® IPR-64, Amberlite® IRP-58, Amberlite® IRC-50, and Amberlite® IRP-69.
6. Processo de produção de um produto que contém nicotina de acordo com a reivindicação 5., caracterizado pelo facto do substrato aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ser a Amberlite® IPR-64.
7. Processo de produção de um produto que contém nicotina de acordo com a reivindicação 4., caracterizado pelo facto do substrato aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ser betadex.
8. Processo de produção de um produto que contém nicotina de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 7., caracterizado pelo facto do substrato pré-tratado da fase (a) ser tratado pela nicotina na fase (b).
9. Produto que contém nicotina que se pode obter pelo processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 8. .
10. Produto que contém nicotina de acordo com a reivindicação 9., caracterizado pelo facto de compreender menos de 20% em peso de nicotina ou do derivado de nicotina aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, preferencialmente 8 a 18% em peso, mais preferencialmente 10 a 15% em peso. 3
11. Produto que contém nicotina de acordo com a reivindicação 9. ou 10., caracterizado pelo facto de compreender 1 a 10% em peso do catião inorgânico.
12. Utilização do produto que contém nicotina de acordo com as reivindicações 9. a 11. na preparação de um produto farmacêutico contendo nicotina.
13. Utilização de acordo com a reivindicação 12., caracterizada pelo facto do produto farmacêutico contendo nicotina se destinar a administração oral.
14. Utilização de acordo com a reivindicação 12., caracterizada pelo facto do produto farmacêutico contendo nicotina se destinar a administração transdérmica. Lisboa, 30 de Janeiro de 2012.
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11911375B2 (en) * 2020-11-16 2024-02-27 Fertin Pharma A/S Solid oral nicotine formulation

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3901248A (en) 1970-07-22 1975-08-26 Leo Ab Chewable smoking substitute composition
GB1332503A (en) * 1970-10-15 1973-10-03 British American Tobacco Co Smoking compositions
US3845217A (en) * 1972-11-16 1974-10-29 Helsingborg L Ab Buffered smoking substitute compositions
IT1104351B (it) * 1978-06-14 1985-10-21 Muzzarelli Riccardo Il complesso glucano chitosano il metodo della sua produzione a partire da muffe funghi e lieviti e i suoi usi
GB9310412D0 (en) 1993-05-20 1993-07-07 Danbiosyst Uk Nasal nicotine system
GB2385288A (en) 2002-01-18 2003-08-20 Advanced Phytonics Ltd Preparing a resinate.
US6586449B1 (en) 2002-05-28 2003-07-01 Cambrex Charles City, Inc. Nicotine-containing, controlled release composition and method
US20050123502A1 (en) * 2003-10-07 2005-06-09 Chan Shing Y. Nicotine containing oral compositions
ATE439839T1 (de) 2003-12-02 2009-09-15 Fertin Pharma As Nikotin-abgabeprodukt und herstellungsverfahren
US20070269386A1 (en) * 2006-05-16 2007-11-22 Per Steen New product and use and manufacture thereof
US20070269492A1 (en) * 2006-05-16 2007-11-22 Per Steen New product and use and manufacture thereof
ES2401912T3 (es) * 2008-09-17 2013-04-25 Siegfried Ltd. Granulado que contiene nicotina

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