PT2185552E - Pró-farmacos dipeptóides e sua utilização - Google Patents

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PT2185552E
PT2185552E PT87849865T PT08784986T PT2185552E PT 2185552 E PT2185552 E PT 2185552E PT 87849865 T PT87849865 T PT 87849865T PT 08784986 T PT08784986 T PT 08784986T PT 2185552 E PT2185552 E PT 2185552E
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Hans-Georg Lerchen
Claudia Hirth-Dietrich
Jörg Keldenich
Thomas Krahn
Ursula Krenz
Nicole Diedrichs
Barbara Albrecht-Küpper
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Bayer Ip Gmbh
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Description

1
DESCRIÇÃO "PRÓ-FARMACOS DIPEPTÓIDES E SUA UTILIZAÇÃO" 0 presente pedido de patente de invenção diz respeito a derivados pró-fármacos de 2-amino-6-({[2-(4-clorofenil)-l,3-tiazol-4-il]-metil}-tio)-4-[4-(2-hidroxietoxi)-fenil]-piridina-3,5-dicarbonitrilo, a processos para a sua preparação, à sua utilização para o tratamento e/ou para a profilaxia de doenças e à sua utilização para a produção de medicamentos para o tratamento e/ou para a profilaxia de doenças, em particular, de distúrbios cardiovasculares.
Os pró-fármacos são derivados de um ingrediente activo que é submetido, in vivo, a uma biotransformação enzimática e/ou química, numa ou em mais etapas, antes do ingrediente activo ser realmente libertado. Um resíduo pró-fármaco é normalmente utilizado para melhorar o perfil de propriedades do ingrediente activo subjacente [P. Ettmayer et al., J. Med. Chem. 47, 2393-2404 (2004)]. Neste sentido, para se alcançar um perfil óptimo de efeitos é necessário que a concepção do resíduo pró-fármaco, bem como do mecanismo desejado de libertação, correspondam de um modo muito exacto com o ingrediente activo individual, com a indicação, com o local de acção e com a via de administração. Um diverso número de medicamentos é administrado sob a forma de pró-fármacos que exibem uma biodisponibilidade melhorada em comparação com o ingrediente activo subjacente, por exemplo, alcançada por melhoria do perfil psicoquímico, em particular, da solubilidade, das propriedades de absorção activas e passivas ou da distribuição específica em tecidos. Um 2 exemplo que é possível mencionar a partir da literatura alargada é: H. Bundgaard (Ed.), Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and Chemical entities, Elsevier Science Publishers B.V., 1985. A adenosina, um nucleósido de purina, está presente em todas as células e é libertada sob um número alargado de estímulos fisiológicos e patofisiológicos. A adenosina é produzida no interior de células por degradação de 5'-monofosfato de adenosina (AMP) e S-adenosil-homocisteína como intermediário, mas pode ser libertada a partir da célula e então exercer um efeito, por ligação a receptores específicos, como substância leve de hormonas ou neurotransmissor. As funções essenciais, em particular em células excitáveis e/ou de funcionamento em diversos tecidos, são influenciadas por receptores de adenosina AI [ver, K. A. Jacobson und Z.-G. Gao, Nat. Rev. Drug Discover. 5, 247-264 (2006)]. 0 composto 2-amino-6-({ [2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]-metil}-tio)-4-[4-(2-hidroxietoxi)-fenil]-piridina-3,5-dicarbonitrilo [composto (A) ] é um agonista do receptor de adenosina AI oralmente activo e está, presentemente, a ser submetido a testes clínicos enquanto novo ingrediente farmacêutico activo possível para a prevenção e para a terapia de distúrbios cardiovasculares [WHO Drug Information Vol. 20, No. 2 (2006); para a preparação e utilização, ver documento WO 03/053441, exemplo 6]. 3
(A)
No entanto, o composto (A) apresenta uma solubilidade apenas limitada em água, em meio fisiológico e em solventes orgânicos e apenas uma fraca biodisponibilidade após administração por via oral de uma suspensão de material cristalino. Por um lado, tal permite a administração por via intravenosa do ingrediente activo apenas em doses muito reduzidas; as soluções para infusão com base em soluções salinas fisiológicas podem ser produzidas com solubilizadores convencionais apenas com dificuldade. Por outro lado, a formulação sob a forma de comprimidos é difícil. Assim sendo, constitui o objecto da presente invenção identificar derivados ou pró-fármacos do composto (A) que apresentem uma solubilidade melhorada nos meios referidos e/ou uma biodisponibilidade melhorada após administração por via oral e, em simultâneo, permitam uma libertação controlado do ingrediente activo (A) no corpo do paciente após administração. Além disso, poderão ser 4 abertas outras áreas de utilização terapêutica através de uma possibilidade melhorada de administração por via intravenosa.
Para uma descrição de derivados pró-fármacos com base em ésteres carboxilicos e propriedades possíveis de tais compostos veja-se, por exemplo, K. Beaumont et al., Curr. Drug Metab. 4, 461-485 (2003) . A presente invenção diz respeito a compostos de fórmula estrutural (I)
em que o símbolo Ra representa um grupo de fórmula estrutural
ou 5 5
Ο em que o símbolo * representa o ponto de ligação ao átomo 0, os símbolos L1 e L2 representam, de um modo independente entre si, uma ligação ou -CH2-, os símbolos R1, R2 e R3 representam, de um modo independente entre sim hidrogénio ou metilo, os símbolos R4 e R6 são iguais ou diferentes e representam, de um modo independente entre si, hidrogénio ou metilo (alanina) , propano-2-ilo (valina) , propano-l-ilo (norvalina) , 2-metilpropano-l-ilo (leucina), 1-metilpropano-1-ilo (isoleucina), butano-l-ilo (norleucina), terc-butilo (2-terc-butilglicina), fenilo (2 — fenilglicina), benzilo (fenilalanina), p-hidroxibenzilo (tirosina), indol-3-il-metilo (triptofano), imidazol-4-ilmetilo (histidina), hidroximetilo (serina), 2-hidroxietilo (homo-serina), 1- hidroxietilo (treonina) , mercaptometilo (cisteína), metiltiometilo (S-metilcisteína), 2-mercaptoetilo (homocisteína), 2-metiltioetilo (metionina), carbamoil- de um modo metilo (asparagina), 2-carbamoiletilo (glutamina), carboximetilo (ácido aspártico), 2-carboxietilo (ácido glutâmico), 4-aminobutano-l-ilo (lisina), 4-amino-3-hidroxibutano-l-ilo (hidroxilisina), 3-aminopropano-l-ilo (ornitina), 2-aminoetilo (ácido 2,4-diaminobutírico), aminometilo (2,3-diaminopropiónico) , 3-guanidinopropano-l-ilo (arginina), 3-ureidopropano-l-ilo (citrulina), os símbolos R5 e R7 representam, independente entre si, hidrogénio ou metilo, 6 o símbolo L3 representa um alcanodiilo (C2-C4) de cadeia linear ou ramificada que é adicionalmente substituído com amino, os símbolos R8, R9 e R10 representam, de um modo independente entre si, hidrogénio ou metilo, o símbolo m representa o número 2, 3, 4, 5 ou 6, o símbolo L4 representa um alcanodiilo(C2-C4) de cadeia linear ou ramificada que é adicionalmente substituído com carboxilo, o símbolo R11 representa hidrogénio ou metilo e o símbolo n representa o número 1, 2, 3 ou 4, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
Os compostos de acordo com a invenção são os compostos de fórmula estrutural (I) e os seus sais, solvatos e solvatos dos sais, os compostos que são abrangidos pela fórmula estrutural (I) e pelas fórmulas estruturais aqui doravante referidas, e os seus sais, solvatos e solvatos dos sais, e os compostos que são abrangidos pela fórmula estrutural (I) e são aqui doravante mencionados como variantes exemplificativas, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais, desde que os compostos abrangidos pela fórmula estrutural (I) e aqui doravante mencionados não sejam já sais, solvatos ou solvatos dos sais.
Os compostos de acordo com a invenção podem, dependendo da sua estrutura, existir em formas estereoisoméricas (enantiómeros, diastereómeros). Assim sendo, a invenção diz respeito aos enantiómeros ou diastereómeros e suas respectivas misturas. Os constituintes estereoisomericamente puros podem ser 7 isolados de um modo conhecido a partir de tais misturas de enantiómeros e/ou diastereómeros.
Caso os compostos de acordo com a invenção possam ocorrer em formas tautoméricas, então a presente invenção abrange todas as formas tautoméricas.
Como sais preferidos, no contexto da presente invenção, refere-se os sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção. No entanto, sais que sejam eles próprios inadequados para aplicações farmacêuticas, mas que possam ser utilizados, por exemplo, para o isolamento ou para a purificação dos compostos de acordo com a invenção, também são abrangidos. Para além de mono-sais, a presente invenção também compreende, quando adequado, poli-sais possíveis, tais como di-sais ou tri-sais.
Os sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção compreendem sais de adição de ácido de ácidos minerais, ácido carboxilicos e ácidos sulfónicos, v.g., sais de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metano-sulfónico, ácido etano-sulfónico, ácido tolueno-sulfónico, ácido benzeno-sulfónico, ácido naftaleno-sulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico e ácido benzóico.
Os sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção também compreendem sais de bases habituais, tais como, a título exemplificativo e preferido, sais de metais alcalinos (v.g., sais de sódio e de potássio), sais de metais alcalino-terrosos (v.g., sais de cálcio e de magnésio) e sais de amónio, obtidos a partir de amónia ou de aminas orgânicas que possuem 1 a 16 átomos de carbono, tais como, a titulo exemplificativo e preferido, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, colina, diclo-hexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibenzilamina, morfolina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilenodiamina, piperidina e N-metilpiperidina.
Como solvatos, no contexto da invenção, refere-se aquelas formas de compostos de acordo com a invenção que formam um complexo, no estado sólido ou liquido, através de coordenação com moléculas de solvente. Os hidratos são formas especificas de solvatos, nos quais a coordenação tem lugar com água. No contexto da presente invenção, como solvatos preferidos refere-se os hidratos.
No contexto da presente invenção, os substituintes possuem as significações a seguir definidas, salvo quando especificado de outro modo: alcanodiilo(C2-C4) designa, no contexto da invenção, um radical alquilo divalente de cadeia linear ou ramificada que possui 2 a 4 átomos de carbono. É preferido um radical alcanodiilo de cadeia linear que possui 2 a 4 átomos de carbono. Como exemplos que é possível mencionar preferencialmente refere-se: etano-1,2-diilo (1,2-etileno), etano-1,1-diilo, propano-1,3-diilo (1,3-propileno), propano-1,1-diilo, propano-1,2-diilo, propano-2,2-diilo, butano-1,4-diilo (1,4-butileno), butano-1,2-diilo, butano-1,3-diilo, butano-2,3-diilo. 0 radical alcanodiilo é adicionalmente substituído, no caso do grupo L3, com um grupo amino, e, no caso do grupo L4, com um grupo carboxilo. 9 A expressão grupo lateral de um oí-aminoácido, no significado dos símbolos R4 e R6, abrange os grupos laterais de α-aminoácidos que ocorrem naturalmente e os grupos laterais dos homólogos e isómeros de tais a-aminoácidos. Neste sentido, os α-aminoácidos apresentam a configuração L e D ou então são uma mistura da forma L e da forma D. Como exemplos de grupos laterais que é possível mencionar refere-se: metilo (alanina), propano-2-ilo (valina), propano-l-ilo (norvalina), 2-metilpropano-1-ilo (leucina), 1-metilpropano-1-ilo (isoleucina), butano-l-ilo (norleucina), terc-butilo (2-terc-butilglicina), fenilo (2-fenilglicina), benzilo (fenilalanina), p-hidroxibenzilo (tirosina), indol-3-ilmetilo (triptofano), imidazol-4-ilmetilo (histidina), hidroximetilo (serina) , 2-hidroxietilo (homo-serina), 1-hidroxietilo (treonina), mercaptometilo (cisteína), metiltiometilo (S-metilcisteína), 2-mercapto-etilo (homocisteína), 2-metiltioetilo (metilnina), carbamoilmetilo (asparagina), 2-carbamoiletilo (glutamina), carboximetilo (ácido aspártico), 2-carboxietilo (ácido glutâmico), 4-aminobutano-l-ilo (lisina), 4-amino-3-hidroxibutano-l-ilo (hidroxilisina), 3-aminopropano-l-ilo (ornitina), 2-aminoetilo (ácido 2,4-diaminobutírico), aminometilo (ácido 2,3-diaminopropiónico), 3-guanidino-propano-l-ilo (arginina) , 3-ureidopropano-l-ilo (citrulina) . Como grupos laterais α-aminoácidos preferidos no significado do símbolo R4 refere-se metilo (alanina), propano-2-ilo (valina), propano-l-ilo (norvalina), 2-metilpropano-1-ilo (leucina), 1-metilpropano-1-ilo (isoleucina), butano-l-ilo (norleucina), benzilo (fenilalanina), p-hidroxibenzilo (tirosina), imidazol-4-ilmetilo (histidina), hidroximetilo (serina), 1-hidroxi- 10 etilo (treonina), carbamoilmetilo (asparagina), 2- carbamoiletilo (glutamina). Como grupos laterais de a-aminoácidos preferidos para o significado do símbolo R6 representa imidazol-4-ilmetilo (histidina), 4-amino-butano-l-ilo (lisina), 3-aminopropano-l-ilo (ornitina), 2- aminoetilo (ácido 2,4-diaminobutírico), aminometilo (ácido 2,3-diaminopropiónico), 3-guanidino-propano-l-ilo (arginina) . Em cada caso, é preferida a configuração L. São preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que o símbolo Ra representa um grupo de fórmula estrutural
em que o símbolo * representa o ponto de ligação ao átomo O, o símbolo L1 representa uma ligação, o símbolo L2 representa uma ligação ou -CH2-, os símbolos R1 e R3 representam, de um modo independente entre si, hidrogénio ou metilo, o símbolo R4 representa hidrogénio, metilo, propano-2-ilo, propano-l-ilo, 2-metilpropano-1-ilo, 1-metilpropano-l-ilo, butano-l-ilo, benzilo, p-hidroxibenzilo, imidazol-4- 11 ilmetilo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, carbamoilmetilo ou 2-carbomoiletilo, o símbolo R6 representa hidrogénio, imidazol-4-ilmetilo, 4-aminobutano-l-ilo, 3-aminopropano-l-ilo, 2-aminoetilo, aminometilo ou 3-guanidinopropano-l-ilo, o símbolo L3 representa alcanodiilo (C2-C4) de cadeia linear que é adicionalmente substituído com amino, os símbolos R8 e R10 representam, de um modo independente entre si, hidrogénio ou metilo, o símbolo m representa o número 2, 3 ou 4, o símbolo L4 representa alcanodiilo(C2-C4) de cadeia linear que é adicionalmente substituído com carboxilo, o símbolo R11 representa hidrogénio ou metilo e o símbolo n representa 2, 3 ou 4, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais. São mais preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que o símbolo Ra representa um grupo de fórmula estrutural
em que o símbolo * representa o ponto de ligação ao átomo 0, 12 cada um dos símbolos L1 e L2 representa uma ligação, o símbolo R4 representa hidrogénio, metilo, propano-2-ilo, propano-l-ilo, 2-metilpropano-l-ilo, 1-metilpropano-l-ilo, butano-l-ilo, benzilo, p-hidroxibenzilo, imidazol-4-ilmetilo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, carbamoilmetilo ou 2-carbomoiletilo, o símbolo R6 representa imidazol-4-ilmetilo, 4-amino-butano-l-ilo, 3-aminopropano-l-ilo, 2-aminoetilo, amino-metilo ou 3-guanidinopropano-l-ilo, o símbolo L3 representa um grupo de fórmula geral -CH (NH2) -ch2-, -ch2-ch (NH2)-, -ch2-ch (NH2) -ch2-, -CH (NH2) -ch2-CH2- ou -ch2-ch2-ch (NH2)-, o símbolo m representa o número 2, 3 ou 4, o símbolo L4 representa um grupo de fórmula geral **-CH2-CH (COOH) - ou **-CH2-CH2-CH (COOH)-, em que o símbolo ** representa o ponto de ligação ao grupo carbonilo adjacente e o símbolo n representa o número 2 ou 3, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais. São ainda mais preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que o símbolo Ra representa um grupo de fórmula estrutural
em que o símbolo * representa o ponto de ligação ao átomo 0, cada um dos símbolos L1 e L2 representa uma ligação, 13 o símbolo R4 representa hidrogénio, metilo, propano-2-ilo, 2-metilpropano-l-ilo, benzilo, hidroximetilo ou 1-hidroxietilo e o símbolo R6 representa imidazol-4-ilmetilo, 4-aminobutano-l-ilo, 3-aminopropano-l-ilo, 2-aminoetilo, aminometilo ou 3-guanidinopropano-l-ilo, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais. São ainda mais preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que o símbolo Ra representa um grupo de fórmula estrutural
em que o símbolo * representa o ponto de ligação ao átomo 0, o símbolo L3 representa um grupo de fórmula geral -CH (NH2) -CH2-, -CH2-CH (NH2)-, -CH (NH2)-CH2-CH2- OU -CH2-CH2-CH(NH2)- e o símbolo m representa o número 2 ou 3, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais. A invenção diz ainda respeito a um processo para a preparação dos compostos de acordo com a invenção de fórmula estrutural (A) , caracterizado pelo facto do composto (A) 14
[A] ser submetido a esterificação num solvente inerte, na presença de um agente de condensação, inicialmente com um ácido carboxilico de fórmula estrutural (II), (III) ou (IV)
em que cada um dos símbolos L1, L3, L4, R1, R4, R5 e R11 possui as significações definidas antes e o símbolo PG1 representa um grupo protector de amino temporário, tal como, por exemplo, terc-butoxicarbonilo e o símbolo PG2 representa um grupo protector de carboxilo temporário, tal como, por exemplo, terc-butilo, para se obter os compostos de fórmula estrutural (V), (VI) ou (VII) 15
16 em que cada um dos símbolos L1, L3, L4, R1, R4, R5, R11, PG1 e PG2 possui as significações definidas antes, e depois, após eliminação do grupo protector PG1, se efectuar o acoplamento num solvente inerte, na presença de um agente de condensação, no caso do composto (V) com um composto de fórmula estrutural (VIII), no caso do composto (VI) com um composto de fórmula estrutural (IX) e no caso do composto (VII) com um composto de fórmula estrutural (X)
(VIII) {DO (X) em que cada um dos símbolos L2, R6, R7, R8, PG2, m e n possui as significações definidas antes e os símbolos R2a e R3a e R9a e R10a são, em cada caso, iguais ou diferentes, e possuem as significações respetivamente dos símbolos R2, R3, R9 e R10 indicadas antes, ou representam um grupo protector de amino temporário, tal como, por exemplo, terc-butoxicarbonilo, e, subsequentemente, onde adequado, remover novamente os grupos protectores presentes, ou [B] ser submetido a acoplamento num solvente inerte, na presença de um agente de condensação, com um composto de fórmula estrutural (XI), (XII) ou (XIII) 17
m R/ 3.^nts»
R
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O em que cada um dos símbolos L1, L2, L3, L4, R1, R4, R5, R6, R7, R8, R11, m e n possui as significações definidas antes, os símbolos R2a e R3a e R9a e R10a são, em cada caso, iguais ou diferentes, e possuem as significações respetivamente dos símbolos R2, R3, R9 e R10 indicadas antes, ou representam um grupo protector de amino temporário, tal como, por exemplo, terc-butiloxi e o símbolo PG2 representa um grupo protector de carboxilo temporário, tal como, por exemplo, terc-butilo, e, subsequentemente, onde adequado, remover novamente os grupos protectores presentes, e se converter facultativamente os compostos resultantes de fórmula estrutural (I) com os (i) solventes e/ou (ii) ácidos ou bases, adequados, nos seus solvatos, sais e/ou solvatos dos sais. Assim, a transformação (A) (I) tem lugar por acoplamento sequencial dos componentes ácido carboxílico e amina individuais, os quais são adequadamente protegidos 18 quanto adequado (variante de processo [A]) ou por acilação directa com um derivado dipeptóide adequadamente proteqido (variante de processo [B] ) . Neste caso, as reacções de acoplamento (formação de éster ou de amida) são efectuadas por métodos conhecidos da quimica de péptidos [ver, por exemplo, M. Bodanszky, Principies of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1993; H.-D. Jakubke und H. Jeschkeit, Aminosãuren, Peptide, Proteine, Verlag Chemie, Weinheim, 1982].
Como exemplos de solventes inertes para as reacções de acoplamento refere-se éteres, tais como éter dietilico, éter terc-butil-metilico, dioxano, tetra-hidrofurano, éter glicol-dimetilico ou éter dietileno-glicol-dimetilico, hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, xileno, hexano, ciclo-hexano ou fracções de petróleo, hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, 1,2-dicloroetano, tricloroetileno ou clorobenzeno, ou outros solventes, tais como acetona, acetato de etilo, piridina, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida, N,N'-dimetilpropileno-ureia (DMPU), N-metilpirrolidona (NMP) ou acetonitrilo. De igual modo, também é possivel utilizar misturas de solventes referidos. Como preferidos refere-se diclorometano, dimetilformamida ou misturas destes dois solventes.
Como exemplos de agentes de condensação adequados em tais reacções de acoplamento refere-se carbodiimidas, tais como N,N'-dietil-, N,N'-dipropil-, N,N'-diisopropil-, N,N'-diciclo-hexil-carbodiimida (DCC) ou cloridrato de N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC), derivados de fosgénio, tais como N,N'-carbonildiimidazol (CDI), compostos de 1,2-oxazólio, tais como 3-sulfato de 2-etil-5- 19 fenil-1,2-oxazólio ou perclorato de 2-terc-butil-5-metilisoxazólio, compostos de acilamino, tais como 2-etoxi-1-etoxicarbonil-l,2-di-hidroquinolina ou cloroformato de isobutilo, anidrido propano-fosfórico, cianofosfonato de dietilo, cloreto de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosforilo, hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris-(dimetil-amino)-fosfónio, hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris- (pirrolidino)-fosfónio (PyBOP), tetrafluoroborato de 0- (benzotriazol-l-il)-N, N, N', N'-tetrametil-urónio (TBTU), hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-l-il)-N,N,NN'-tetrametil-urónio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(2-oxo-l-(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametil-urónio (TPTU), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N, N', N'-tetrametil-urónio (HATU) ou tetrafluoroborato de 0-(ΙΗ-6-clorbenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametil-urónio (TCTU), quando adequado em combinação com outros auxiliares, tais como 1-hidroxi-benzotriazol (HOBt) ou N-hidroxi-succinimida (HOSu), e como bases refere-se carbonatos de metais alcalinos, v.g., carbonato de sódio ou de potássio, ou bases orgânicas, tais como trietilamina, N-metilmorfolino, N-metilpiperidina, N,N-diisopropiletilamina ou 4-N,N-dimetilaminopiridina. Para a deformação do éster utiliza-se, de preferência, cloridrato de N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etil- carbodiimida (EDC) em combinação com 4-N,N-dimetilaminopiridina. Para a formação de amida utiliza-se, de preferência, cloridrato de N-(3-dimetilaminoisopropil)-Ν'-etilcarbodiimida (EDC) em combinação com 1-hdroxi-benzotriazol (HOBt) ou N-hidroxi-succinimida (HOSu) e, quando adequado, uma base, tal como N,N-diisopropiletilamina.
De um modo geral, as reacções de acoplamento são efectuadas a uma temperatura compreendida entre 0°C e +60°C 20 e, de preferência, entre +20°C e +40°C. As reacções são efectuadas sob pressão normal, pressão elevada ou sob pressão reduzida (v.g., entre 0,5 e 5 bar) . De um modo geral, são efectuadas sob pressão atmosférica.
Os compostos de fórmula estrutural (I) também podem ser obtidos directamente sob a forma dos seus sais na preparação por meio dos processos descritos antes. Tais sais podem ser facultativamente convertidos por tratamento com uma base ou ácido num solvente inerte, por métodos cromatográficos ou por resinas de permuta iónica, nos respectivos ácidos e bases livres. Facultativamente, também é possível preparar outros sais dos compostos de acordo com a invenção por permuta de contra-iões através de cromatografia de permita iónica, por exemplo, com resinas Amberlite®.
Os grupos funcionais presentes, quando adequado nos radicais R4, R6, L3 e/ou L4 - tais como, em particular, os grupos amino, guanidino, hidroxi, mercapto e carboxilo -podem, se expediente ou necessário, estar também sob uma forma protegida temporariamente nas sequências de reacção descritas antes. Neste sentido, a introdução e a remoção de tais grupos de protecção é efectuada por métodos convencionais conhecidos a partir da química de péptidos [ver, por exemplo, T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999; M. Bodanszky und A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1984]. 0 grupo protector de amino e guanidina preferencialmente utilizado é terc-butiloxicarbonilo (Boc) ou benziloxicarbonilo (Z). O grupo protector preferencialmente utilizado para a função hidroxi ou 21 carboxilo é, de preferência, terc-butilo ou benzilo. A clivagem de tais grupos protectores é efectuada por métodos convencionais, de preferência, por reacção com um ácido forte, tal como cloreto de hidrogénio, brometo de hidrogénio ou ácido trifluoroacético, num solvente inerte, tal como dioxano, diclorometano ou ácido acético; quando adequado, a clivagem também pode ser efectuada sem um solvente inerte suplementar. No caso de benzilo e benziloxicarbonilo como grupos protectores, estes também podem ser removidos por hidrogenólise na presença de um catalisador de paládio. Quando adequado, a clivagem dos grupos protectores mencionados pode ser efectuada simultaneamente numa reacção com um único recipiente ou em passos de reacção em separado.
Os compostos de fórmulas estruturais (II), (III), (IV), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) e (XIII) encontram-se comercialmente disponíveis, são conhecidos a partir da literatura ou podem ser preparados por métodos convencionais na literatura. Assim, por exemplo, os compostos de fórmulas estruturais (II) e (VIII), em que o símbolo L1 ou L2 representa -CH2-, podem ser obtidos por métodos conhecidos para a extensão de cadeia de ácidos carboxílicos, tais como, por exemplo, as reacções de Arndt-Eistert [Eistert et al.r Ber. Dtsch. Chem. Ges. 60, 1364- 1370 (1927); Ye et al., Chem. Rev. 94, 1091-1160 (1994);
Cesar et al., Tetrahedron Lett. 42, 7099-7102 (2001)] ou a reacção com N-hidroxi-2-tiopiridona [ver, Barton et al., Tetrahedron Lett. 32, 3309-3312 (1991)], a partir dos compostos correspondentes, em que o símbolo L ou L representa uma ligação. 22 A preparação do composto (A), 2-amino-6-({ [2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]-metil}-tio)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-piridina-3,5-dicarbonitrilo, encontra-se descrita no documento WO 03/053441, como exemplo 6. A preparação dos compostos de acordo com a invenção pode ser ilustrada pelos seguintes esquemas de síntese. 23
24 Esquema 2
Ph
1, EDO í HOBt, DMF 2, WC, CHaOH
1 EOC / PMAPi 0¾¾¾ / D§# 2, Tf A, CKplj 3. HO, $«** di«eíii«et
25 Esquema 3
Ο GB
26
Os compostos de acordo com a invenção e os seus sais representam pró-fármacos úteis do composto de ingrediente activo (A) . Por um lado, apresentam uma boa estabilidade para vários valores de pH e, por outro lado, apresentam uma conversão eficaz no composto de ingrediente activo (A) para um valor de pH fisiológicoe e, em particular, in vivo. Além do mais, os compostos de acordo com a invenção apresentam solubilidades melhoradas em meios aquosos ou outros meios fisiologicamente tolerados, tornando-os adequados para utilização terapêutica, em particular, para administração por via intravenosa. Além disso, a biodisponibilidade a partir da suspensão após administração por via oral é melhorada em comparação com a substância original (A).
Os compostos de fórmula estrutural (I) são adequados por si sós ou em combinação com um ou mais ingredientes activos diferentes para a profilaxia e/ou para o tratamento de diversos distúrbios, por exemplo e em particular, distúrbios do sistema cardiovascular (distúrbios cardiovasculares), para a protecção cardíaca após lesões cardíacas e para distúrbios metabólicos.
No contexto da presente invenção, os distúrbios do sistema cardiovascular, ou distúrbios cardiovasculares, designam, por exemplo, os distúrbios seguintes: hipertensão (pressão sanguínea elevada), distúrbios vasculares periféricos e cardíacos, doença cardíaca coronária, restenose coronária, tal como, por exemplo, restenose após dilatação com balão de vasos sanguíneos periféricos, enfarte do miocárdio, síndrome coronária aguda, síndrome coronária aguda com elevação de ST, síndrome coronária aguda sem elevação de ST, angina de peito estável e instável, insuficiência do miocárdio, angina de Prinzmetal, 27 disfunção isquémica persistente ("miocárdio hibernante"), disfunção pós-isquemia temporária ("miocárdio atordoado"), paragem cardíaca, taquicardia, taquicardia auricular, arritmias, fibrilação auricular e ventricular, fibrilação auricular persistente, fibrilação auricular permanente, fibrilação auricular com função ventricular esquerda normal, fibrilação auricular com função ventricular esquerda deficiente, síndrome de Wolff-Parkinson-White, perturbações da circulação sanguínea periférica, níveis elevados de fibrinogénio e de LDL de densidade reduzida e concentrações elevadas do inibidor 1 do activador de plasminogénio (PAI-1) , em particular, hipertensão, doença cardíaca coronária, síndrome coronária aguda, angina de peito, paragem cardíaca, enfarte do miocárdio e fibrilação auricular. alcoólica, distúrbio
No contexto da presente invenção, a expressão paragem cardíaca compreender manifestações agudas ou crónicas de paragem cardíaca, bem como tipos mais específicos ou associados de doença, tais como paragem cardíaca congestiva aguda, paragem cardíaca direita, paragem cardíaca esquerda, paragem cardíaca global, cardiomiopatia isquémica, cardiomiopatia dilatada, defeitos cardíacos congénitos, defeitos de válvulas cardíacas, paragem cardíaca associada a defeitos de válvulas cardíacas, estenose mitral, insuficiência mitral, estenose aórtica, insuficiência aórtica, estenose de tricúspide, insuficiência de tricúspide, estenose pulmonar, insuficiência de válvulas pulmonares, defeitos de válvulas cardíacas combinadas, inflamação do miocárdio (miocardite), miocardite crónica, miocardite aguda, miocardite virai, paragem cardíaca diabética, cardiomiopatia alcoólica, distúrbio de 28 armazenamento cardíaco e paragem cardíaca diastólica e sistólica.
Os compostos de acordo com a invenção são ainda adequados, em particular, para reduzir a área do miocárdio afectada por um enfarte e para a profilaxia de enfartes secundários.
Além do mais, os compostos de acordo com a invenção são adequados, em particular, para a profilaxia e/ou para o tratamento de distúrbios tromboembólicos, danos por reperfusão após isquemia, lesões microvasculares e macrovasculares (vasculite) , tromboses arterial e venosa, edemas, isquemias, tais como enfarte do miocárdio, apoplexia e ataques isquémicos transientes, para protecção cardíaca no sentido de operações de derivação de artéria coronária (CAGB), angioplastias coronárias translumiais percutâneas primárias (PTCA) PTCA após trombólise, PTCA de socorro, transplantes cardíacos e operações de coração aberto e para a protecção de órgãos no sentido de transplantes, operações de derivação, investigações com cateter e outros procedimentos cirúrgicos.
Como outras áreas indicadas para as quais os compostos de acordo com a invenção podem ser utilizados refere-se, por exemplo, a profilaxia e/ou o tratamento de distúrbios da região urogenital, tais como, por exemplo, insuficiência renal aguda, bexiga irritável, incontinência urogenital, disfunção eréctil e disfunção sexual feminina, mas também a profilaxia e/ou o tratamento distúrbios inflamatórios, tais como, por exemplo, dermatoses inflamatórias e artrite, em particular, artrite reumatoide, de distúrbios do sistema nervoso central e distúrbios neurodegenerativos (patologias após apoplexia, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, 29 coreia de Huntington, epilepsia, depressão, esclerose múltipla), de patologias dolorosas e enxaquecas, fibrose hepática e cirrose do fígado, de cancros e de náuseas e vómitos associados a terapias para o cancro e para a cicatrização de feridas.
Como uma outra área de indicação refere-se, por exemplo, a profilaxia e/ou o tratamento de distúrbios respiratórios, tais como, por exemplo, asma, distúrbios respiratórios obstrutivos crónicos (COPD, bronquite crónica), enfisema pulmonar, bronquiectase, fibrose cística (mucoviscdose) e hipertensão pulmonar, em particular, hipertensão arterial pulmonar.
Por último, os compostos de acordo com a invenção também são adequados para a profilaxia e/ou para o tratamento de distúrbios metabólicos, tais como, por exemplo, diabetes, em particular diabetes mellitus, diabetes gestacional, diabetes dependente de insulina e diabetes não dependente de insulina, sequelas diabéticas, tais como, por exemplo, retinopatia, nefropatia e neuropatia, distúrbios metabólicos, tais como, por exemplo, síndrome metabólica, hiperglicemia, híper-insulinemia, resistência à insulina, intolerância à glicose e obesidade (adiposidade) e arteriosclerose e dislipidemias (hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, concentrações elevadas de triglicéridos no plasma pós-pandrial, hipoalfa-lipoproteinemia, hiperlipidemias combinadas), em particular, de diabetes, de síndrome metabólica e de dislipidemias. A presente invenção diz ainda respeito à utilização dos compostos de acordo com a invenção para o tratamento 30 e/ou para a profilaxia de distúrbios, em particular dos distúrbios supramencionados. A presente invenção diz ainda respeito à utilização dos compostos de acordo com a invenção para a produção de um medicamento para o tratamento e/ou para a profilaxia de distúrbios, em particular dos distúrbios supramencionados. A presente invenção diz ainda respeito a um método para o tratamento e/ou para a profilaxia de distúrbios, em particular dos distúrbios supramencionados, no qual é utilizada uma quantidade eficaz pelo menos de um dos compostos de acordo com a invenção.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser utilizados por si sós ou, se necessário, em combinações com outros ingredientes activos. A presente invenção diz ainda respeito a medicamentos que compreendem pelo menos um dos compostos de acordo com a invenção e um ou mais ingredientes activos diferentes, em particular para o tratamento e/ou para a profilaxia dos distúrbios supramencionados.
Como combinações adequadas de ingredientes activos que é possivel mencionar, a titulo exemplificativo e preferido, refere-se: ingredientes activos que alteram o metabolismo de lipidos, antidiabéticos, agentes que reduzem a pressão sanguínea, agentes que promovem a circulação sanguínea e/ou agentes antitrombóticos, agentes anti-arritmias, antioxidantes, antagonistas do receptor de quimoquina, inibidores de p38-cinase, agonistas de NPY, agonistas de orexina, agentes anorécticos, inibidores de PAF-AH, fármacos anti-inflamatórios (inibidores de COX, antagonistas do receptor LTB4) e analgésicos, tais como, por exemplo, aspirina. 31
Em particular, a presente invenção diz respeito a combinações de pelo menos um dos compostos de acordo com a invenção com pelo menos um ingrediente activo que altera o metabolismo de lipidos, antidiabético, agente hipertensivo, agente anti-arritmia e/ou agente antitrombótico.
De preferência, os compostos de acordo com a invenção podem ser combinados com um ou mais • ingredientes activos que alteram o metabolismo de lipidos, a titulo de exemplo e preferencial, do conjunto constituído por inibidores de HMG-CoA-reductase, inibidores da expressão de HMG-CoA-reductase, inibidores da sintese de esqualeno, inibidores de ACAT, indutores do receptor de LDL, inibidores da absorção de colesterol, adsorventes de ácido biliar polimérico, inibidores da reabsorção de ácido biliar, inibidores de MTP, inibidores de lípase, activadores de LpL, fibrato, niacina, inibidores de CETP, agonistas de PPAR-a, PPAR-γ e/ou PPAR-δ, moduladores de RXR, moduladores de FXR, moduladores de LXR, hormonas da tiróide e/ou miméticos tiróides, inibidores de ATP-citrato-lipase, antagonistas de Lp(a), antagonistas do receptor 1 canabinóide, agonistas do receptor de leptina, agonistas do receptor de bombesina, agonistas do receptor de histamina e depurador de antioxidantes/radicais; • antidiabéticos que são mencionadas na 'Roten Liste 2004/11', capítulo 12, e, a título exemplificativo e preferido, aqueles do conjunto constituído por sulfonilureias, biguanidas, derivados de meglitinida, inibidores de glucosidase, inibidores de dipeptidil-peptidase IV (inibidores de DPP-IV), oxadiazolidinonas, tiazolidinadionas, agonistas do receptor de GLP 1, antagonistas de glucagona, sensibilizadores de insulina, 32 agonistas do receptor de CCK 1, agonistas do receptor de leptina, inibidores das enzimas hepáticas envolvidas na estimulação de gluconeogénese e/ou glicogenólise, moduladores da absorção de glicose e abridores do canal de potássio, tais como, por exemplo, aqueles descritos nos documentos WO 97/26265 e WO 99/03861; • ingredientes activos para reduzir a pressão sanguínea, a titulo de exemplo e preferido, do conjunto constituído por antagonistas de cálcio, antagonistas de angiotensina AII, inibidores de ACE, inibidores de renina, antagonistas de beta-adrenoceptores, antagonistas de alfa-adrenoceptores, diuréticos, antagonistas de aldosterona, antagonistas do receptor mineralcorticóide, inibidores de ECE e inibidores de vasopeptidase; • agentes antitrombóticos, a titulo de exemplo e preferido, do conjunto constituído por inibidores da agregação de plaquetas ou por anticoagulantes; • agentes anti-arritmias, em particular, aqueles para o tratamento de arritmias supraventriculares e taquicardias; • substâncias para a profilaxia e para o tratamento de lesões isquémicas e de reperfusão; • antagonistas do receptor de vasopressina; • nitratos orgânicos e dadores de NO; • compostos com actividade inotrópica positiva; • compostos que inibem a degradação de guanosina-monofosfato ciclico (cGMP) e/ou adenosina-monofosfato ciclico (cAMP), tais como, por exemplo, inibidores de fosfodiesterases (PDE) 1, 2, 3, 4 e/ou 5, em particular, inibidores de PDE 5, tais como sildenafilo, vardenafilo e tadalafilo, e inibidores de PDE 3, tais como milrinona; 33 • péptidos natriuréticos, tais como, por exemplo, "péptido natriurético auricular" (ANP, anaritida), "péptido natriurético de tipo B" ou "propriedades natriurético cerebral" (BNP, nesiritida), "propriedades natriurético de tipo C" (CNP) e urodilatina; • agonistas do receptor de prostaciclina (receptor IP) , tais como, por exemplo, iloprost, beraprost e cicaprost; • sensibilizadores de cálcio, tais como, a titulo de exemplo e preferido, levosimendano; • suplementos de potássio; • activadores independentes de NO e heme de guanilato-ciclase, tais como, em particular, os compostos descritos nos documentos WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 e WO 02/070510; • estimuladores independentes de No mas dependentes de heme de guanilato-ciclase, tais como, em particular, os compostos descritos nos documentos WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 e WO 03/095451; • inibidores de elastase netrófila humana (HNE), tais como, por exemplo, sivelestato e DX-890 (reltrano); • compostos que inibem a cascata de transdução de sinal, tais como, por exemplo, inibidores de tirosina-cinase, em particular, sorafenib, imatinib, gefitinib e erlotinib; • compostos que influenciam o metabolismo de energia do coração, tais como, por exemplo, etomoxir, dicloroacetato, ranolazina e trimetazidina; • analgésicos e/ou • substâncias para a profilaxia e para o tratamento de náuseas e vómitos. 34
Os ingredientes activos que alteram o metabolismo de lipidos designam, de preferência, compostos do conjunto constituído por inibidores de HMG-CoA-reductase, inibidores da síntese de esqualeno, inibidores de ACAT, inibidores da absorção de colesterol, inibidores de MTP, inibidores de lípase, hormonas tiróides e/ou miméticos tiróides, agonistas do receptor de niacina, inibidores de CETP, agonistas PPAR-α, agonistas PPAR-γ, agonistas PPAR-õ, adsorvente de ácido biliar polimérico, inibidores da reabsorção de ácido biliar, depuradores de antioxidantes/radicais e antagonistas do receptor 1 canabinóide.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de HMG-CoA-reductase da classe das estatinas, tais como, a título de exemplo e preferido, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, cerivastatina ou pitavastatina.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de esqualeno, tal como, a título de exemplo e preferido, BMS-188494 ou TAK-475.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de ACAT, tal como, a título de exemplo e preferido, avasimiba, melinamida, pactimiba, eflucimiba ou SMP-797.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor da absorção de colesterol, tal 35 como, a título de exemplo e preferido, ezetimiba, tiquesida ou pamaquesida.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de MTP, tal como, a título de exemplo e preferido, implitapida, BMS-201038, R-103757 ou JTT-130.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de lípase, tal como, a título de exemplo e preferido, orlistat.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com uma hormona tiróide e/ou mimético tiróide, tal como, a título de exemplo e preferido, D-troxina ou 3,5,3'-triiodotironina (T3) .
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um agonista do receptor de niacina, tal como, a título de exemplo e preferido, niacina, acipimox, acifrano ou radecol.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de CETP, tal como, a título de exemplo e preferido, torcetrapib, JTT-705, BAY 60-5521, BAY 78-7499 ou vacina para CETP (Avant).
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um agonista PPAR-γ, tal como, a título de exemplo e preferido, pioglitazona ou rosiglitazona. 36
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um agonista PPAR-δ, tal como, a titulo de exemplo e preferido, GW-501516 ou BAY 68-5042.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um adsorvente de ácido biliar polimérico, tal como, a titulo de exemplo e preferido, colestiramina, colestipol, colesolvam, colestaGel ou colestimida.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor da reabsorção de ácido biliar, tal como, a titulo de exemplo e preferido, inibidores de ASBT (= IBAT), tais como, por exemplo, AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 ou SC-635.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um depurador de antioxidantes/radicais, tal como, a título de exemplo e preferido, probucol, AGI-1067, BO-653 ou AEOL-10150.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um antagonista do receptor 1 canabinóide, tal como, a título de exemplo e preferido, rimonabant ou SR-147778.
Os agentes antidiabéticos designam, de preferência, insulina e derivados de insulina e ingredientes activos hipoglicémicos oralmente activos. Neste sentido, insulina e derivados de insulina compreendem insulinas de origem animal, humana ou biotecnológica e suas misturas. Os ingredientes activos hipoglicémicos oralmente activos 37 compreendem, de preferência, sulfonil-ureias, biguanidas, derivados de meglitinida, inibidores de glucosidase, inibidores de DPP-IV e agonistas PPAR-γ.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com insulina.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com uma sulfonil-ureia, tal como, a titulo de exemplo e preferido, tolbutamida, glibenclamida, glimepirida, glipizida ou gliclazida.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com uma biguanida, tal como, a titulo de exemplo e preferido, metformina.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um derivado de meglitinida, tal como, a título de exemplo e preferido, repaglinida ou nateglinida.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de glucosidase, tal como, a titulo de exemplo e preferido, miglitol ou acarbose.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de DPP-IV, tal como, a título de exemplo e preferido, sitagliptina ou vildagliptina.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um agonista PPAR-γ, por exemplo, da classe 38 de tiazolidinadionas, tais como, a título de exemplo e preferido, pioglitazona ou rosiglitazona.
Os agentes para reduzir a pressão sanguínea designam, de preferência, compostos do conjunto constituído por antagonistas de cálcio, antagonistas de angiotensina AII, inibidores de ACE, inibidores de renina, antagonistas de beta-adrenoceptores, antagonistas de alfa-adrenoceptores e diuréticos.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um antagonista de cálcio, tal como, a título de exemplo e preferido, nifedipina, amlodipina, verapamilo ou diltiazem.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um antagonista de angiotensina AII, tal como, a título de exemplo e preferido, losartano, valsartano, candesartano, embusartano, olmesartano ou telmisartano.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de ACE, tal como, a título de exemplo e preferido, enalaprilo, captoprilo, lisinoprilo, ramiprilo, delaprilo, fosinoprilo, quinoprilo, perindoprilo ou trandoprilo.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de renina, tal como, a título de exemplo e preferido, alisquireno, SPP-600 ou SPP-800.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em 39 combinação com um antagonista de beta-adrenoceptor, tal como, a titulo de exemplo e preferido, propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol ou bucindolol.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um antagonista de alfa-adrenoceptor, tal como, a titulo de exemplo e preferido, prazosina.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um diurético, tal como, a titulo de exemplo e preferido, furosemida, bumetanida, torsemida, Bendroflumetiazida, clorotiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, meticlotiazida, politiazida, triclorometiazida, clorotalidona, indapamida, metolazona, quinetazona, acetazolamida, diclorofenamida, metazolamida, glicerina, isosorbida, manitol, amilorida ou triamtereno.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um antagonista do receptor de aldosterona ou mineralcorticóide, tal como, a titulo de exemplo e preferido, espironolactona ou eplerenona.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um antagonista do receptor de vasopressina, tal como, a titulo de exemplo e preferido, conivaptano, tolvaptano, lixivaptano ou SR-121463. 40
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um nitrato orgânico ou um dador de NO, tal como, a título de exemplo e preferido, nitroprussiato de sódio, nitrato de glicerina, mononitrato de isossorbida, molsidomina ou SIN-1, ou em combinação com NO inalado.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um composto que possui uma actividade inotrópica positiva, tal como, a título de exemplo e preferido, glicósidos cardíacos (digoxina) e agonistas beta-adrenérgicos e dopaminérgicos, tais como isoproterenol, adrenalina, noradrenalina, dopamina ou dobutamina.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com anti-simpatotónicos, tais como reserpina, clonidina ou alfa-metil-dopa, ou em combinação com agonistas do canal de potássio, tais como, minoxidilo, diazóxido, di-hidralazina ou hidralazina.
Os agentes antitrombóticos compreendem, de preferência, compostos do conjunto constituído por inibidores da agregação de plaquetas ou por anticoagulantes.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor da agregação de plaquetas, tal como, a título de exemplo e preferido, aspirina, clopidogrel, ticlopidina ou dipiridamol.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de trombina, tal como, a título 41 de exemplo e preferido bivalirudina ou clexano. ximelagatrano, melagatrano,
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um antagonista de GPIIb/IIIa, tal como, a titulo de exemplo e preferido, tirofibano ou abciximab.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor do factor Xa, tal como, a titulo de exemplo e preferido, rivaroxabano (ΒΆΥ 59-7939), DU-176b, apixabano, otamixabano, fidexabano, razaxabano, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 ou SSR-128428.
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com heparina ou um derivado de heparina de baixo peso molecular (LMW).
De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um antagonista de vitamina K, tal como, a titulo de exemplo e preferido, coumarina.
Os agentes anti-arritmias compreendem, de preferência, substâncias do conjunto constituído pela classe Ia de anti-arritmicos (v.g., quinidina) , da classe Ic de anti-arritmícos (v.g., flecainida, propafenona), da classe II de anti-arritmícos (v.g., metoprolol, atenolol, sotalol, oxprenolol e outros bloqueadores do receptor beta), da classe III de anti-arritmícos (v.g., sotalol, amiodarona) e da classe IV de anti-arritmícos (v.g., digoxina e verapamilo, diltiazem e outros antagonistas de cálcio) . 42
No contexto da presente invenção, são particularmente preferidas as combinações que compreende pelo menos um dos compostos de acordo com a invenção e um ou mais ingredientes activos diferentes seleccionados entre o conjunto constituído por inibidores de HMG-CoA-reductase (estatinas), diuréticos, antagonistas de beta-adrenoceptores, antagonistas de alfa-adrenoceptores, nitratos orgânicos e dadores de NO, antagonistas de cálcio, inibidores de ACE, antagonistas de angiotensina AII, antagonistas dos receptores de aldosterona e mineralcorticóides, antagonistas do receptor de vasopressina, inibidores da agregação de plaquetas, agentes anticoagulantes e agentes anti-arritmias, e à sua utilização para o tratamento e/ou para a profilaxia dos distúrbios supramencionados. A presente invenção diz ainda respeito a medicamentos que compreendem pelo menos um composto de acordo com a invenção, normalmente em conjunto com um ou mais excipientes inertes, não tóxicos e farmaceuticamente adequados e à sua utilização para os propósitos supramencionados.
Os compostos de acordo com a invenção podem actuar de um modo sistémico e/ou local. Para tal propósito, podem ser administrados de um modo adequado, tal como, por exemplo, por via oral, parentérica, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bocal, rectal, dérmica, transdérmica, conjuntival ou óptica ou sob a forma de um implante ou endoprótese. Os compostos de acordo com a invenção podem ser administrados sob formas de administração adequadas para estas vias de administração. 43
Para administração para via oral são adequadas as formas de administração que actuam de acordo com a técnica anterior e administram os compostos de acordo com a invenção de um modo rápido e/ou de um modo modificado e que contêm os compostos de acordo com a invenção numa forma cristalina e/ou amorfa e/ou dissolvida, tais como, por exemplo, comprimidos (comprimidos não revestidos ou revestidos, por exemplo, que possuem revestimentos entéricos ou revestimentos que são insolúveis ou que se dissolvem com uma libertação retardada ou controlada do composto de acordo com a invenção), comprimidos que se desintegram rapidamente na boca, ou películas/bolachas, peliculas/liofilizados, capsulas (por exemplo, cápsulas de gelatina dura ou mole), comprimidos revestidos com açúcar, grânulos, aglomerados, pós, emulsões, suspensões, aerossóis ou soluções. A administração por via parentérica pode ser efectuada evitando um passo de absorção (v.g., intravenosa, intra-arterial, intra-cardiaca, intra-espinal ou intra-lombar) ou incluindo um passo de absorção (v.g., intramuscular, subcutânea, intracutânea, percutânea ou intraperitoneal). Como formas de administração adequadas para a administração pro via parentérica refere-se, inter alia, preparações para injecção e infusão sob a forma de soluções, suspensões, emulsões, liofilizados ou pós estéreis.
Como adequadas para outras vias de administração refere-se, por exemplo, formas farmacêuticas para inalação (inter alia, inaladores de pós, nebulizadores), gotas, soluções ou pulverizações nasais, comprimidos para administração por via lingual, sublingual ou bocal, películas/bolachas ou cápsulas, supositórios, preparações 44 para os olhos ou ouvidos, cápsulas vaginais, suspensões aquosas (loções, misturas agitadas), suspensões lipofilicas, unguentos, cremes, sistemas terapêuticos transdérmicos (tais como, por exemplo, adesivos), leites, pastas, espumas, poeiras, implantes ou endopróteses. É preferida a administração por via oral ou parentérica, em particular, a administração por via oral ou intravenosa.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser convertidos nas formas de administração referidas. Tal pode ser efectuado de um modo conhecido per se por mistura com excipientes inertes, não tóxicos e farmaceuticamente adequados. Tais excipientes compreendem, inter alia, veículos (por exemplo, celulose microcristalina, lactose, manitol), solventes (v.g., polietileno-glicóis líquidos), emulsionantes e dispersantes ou agentes humectantes (por exemplo, dodecil-sulfato de sódio, oleato de polioxi-sorbitano), aglutinantes (por exemplo, polivinilpirrolidona) , polímeros sintéticos e naturais (por exemplo, albumina), estabilizadores (v.g., antioxidantes, tais como, por exemplo, ácido ascórbico), corantes (v.g., pigmentos inorgânicos, tais como, por exemplo, óxidos de ferro) e agentes para disfarçar o sabor e/ou o odor.
De um modo geral, provou ser vantajoso administrar, no caso da administração por via parentérica, uma quantidade compreendida entre cerca de 0,001 e 1 mg/kg e, de preferência, entre cerca de 0,01 e 0,5 mg/kg de peso corporal para se obter resultados eficazes. No caso da administração por via oral, utiliza-se uma dosagem compreendida entre cerca de 0,01 e 100 mg/kg, de 45 preferência, entre cerca de 0,01 e 20 mg/kg e, mais preferencialmente, entre 0,1 e 10 mg/kg de peso corporal.
No entanto, quando adequado, poderá ser necessário afastar-se das quantidades referidas, em particular como função do peso corporal, da via de administração, da resposta individual ao ingrediente activo, da natureza da preparação e do tempo e intervalo ao longo do qual a administração tem lugar. Assim, em alguns casos poderá ser suficiente utilizar uma quantidade inferior à quantidade mínima supramencionada, ao passo que, em outros casos, o limite superior supramencionado poderá ser excedido. No caso da administração de quantidades elevadas, poderá ser aconselhável dividi-las em diversas doses individuais ao longo do dia.
As seguintes variantes exemplificativas ilustram a invenção. A invenção não é restricta aos exemplos.
Os dados em percentagem nos testes e exemplos seguintes são, salvo quando indicado de outro modo, percentagens em peso; as partes são partes em peso. As proporções de solvente, proporções de diluição e dados de concentrações para soluções líquido/líquido são, em cada caso, com base no volume. A. Exemplos
Abreviaturas e acrónimos
Boc terc-Butoxicarbonilo DIEA N,N-Diisopropiletilamina DMAP 4-N,N-Dimetilaminopiridina DMF N,N-Dimetilformamida DMSO Sulfóxido de dimetilo d. Th
Teórico (rendimento) 46
46 EDC ESI h HOBt HPLC LC-MS min MS NMR P Pd/C Ph quant. TA tr tert TFA THF UV v/v Z
Cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil) -3-etil-carbodiimida
Ionização por elctropulverização (para MS)
Hora (s) 1-Hidroxibenzotriazole
Cromatografia liquida de elevado rendimento, elevada pressão
Espectrometria de massa acoplada a cromatografia liquida
Minuto(s)
Espectrometria de massa
Espectrometria de ressonância magnética nuclear Para
Paládio sobre carvão activado Fenilo
Quantitativo (para rendimento)
Temperatura ambiente
Tempo de retenção (para HPLC)
Terciário Ácido trifluoroacético Tetra-hidrofurano Espectrometria de ultravioleta Proporção volume/volume (de uma solução)
Benziloxicarbonilo Método de LC—MS e de HPLC Método 1 (LC-MS)
Tipo de instrumento de MS: Micromass ZQ; tipo de instrumento de HPLC: Waters Alliance 2795; coluna: x 4 mm;
Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm 47 eluente A: 1 L de água + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%, eluente B: 1 L de acetonitrilo + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 minuto, 90% de A -► 2,5 minutos, 30% de A ->· 3,0 minutos, 5% de A ^ 4,5 minutos, 5% de A; caudal: 0,0 minuto, 1 mL/minuto - 2,5 minutos/3,0 minutos/4,5 minutos, 2 mL/minuto; forno: 50°C; detecção UV: 210 nm. Método 2 (LC-MS)
Instrumento: Micromass Quattro LCZ com HPLC Agilent Serie 1100; coluna: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluente A: 1 L de água + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%, eluente B: 1 L de acetonitrilo + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 minuto, 90% de A ->· 2,5 minutos, 30% de A -► 3,0 minutos, 5% de A ^ 4,5 minutos, 5% de A; caudal: 0,0 minuto, 1 mL/minuto -► 2,5 minutos/3,0 minutos/4,5 minutos, 2 mL/minuto; forno: 50°C; detecção UV: 208-400 nm. Método 3 (LC-MS)
Tipo de instrumento de MS : Micromass ZQ; tipo de instrumento de HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; coluna: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluente A: 1 L de água + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%, eluente B: 1 L de acetonitrilo + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 minuto, 90% de A -► 2,5 minutos, 30% de A -> 3,0 minutos, 5% de A -> 4,5 minutos, 5% de A; caudal: 0,0 minuto, 1 mL/minuto -> 2,5 minutos/3,0 minutos/4,5 minutos, 2 mL/minuto; forno: 50°C; detecção UV: 210 nm. 48 Método 4 (LC-MS)
Tipo de instrumento de MS: Micromass ZQ; tipo de instrumento de HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; coluna:
Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3,00 mm; eluente A: 1 L de água + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%, eluente B: 1 L de acetonitrilo + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 minuto, 90% de A -► 2,5 minutos, 30% de A ^ 3,0 minutos, 5% de A -» 4,5 minutos, 5% de A; caudal: 0,0 minuto, 1 mL/minuto -► 2,5 minutos/3,0 minutos/4,5 minutos, 2 mL/minuto; forno: 50°C; detecção UV: 210 nm. Método 5 (HPLC preparativa)
Tipo de instrumento de HPLC: Abimed/Gilson Pump 305/306; Módulo manométrico 806; monitor de comprimento de onda variável UV Knauer; coluna: Gromsil C18, 10 nm, 250 mm x 30 mm; eluente A: 1 L de água + 0,5 mL de ácido trifluoroacético 99%, eluente B: 1 L de acetonitrilo; gradiente: 0,0 minutos, 2% de B -* 10 minutos, 2% de B -> 50 minutos, 90% de B; caudal: 20 mL/minuto; volume: 628 mL de A e 372 mL de B. Método 6a (HPLC preparativa)
Coluna: VP 250/21 Nukleodur 100-5 C18 ec, Macherey & Nagel Nr. 762002; eluente A: água/0,01% de ácido trifluoroacético, eluente B: acetonitrilo/0,01% de ácido trif luoroacético; gradiente: 0 minuto, 0 % de B -> 20 minutos, 20% de B -» 40 minutos, 20% de B ^ 60 minutos, 30% de B ^ 80 minutos, 30% de B -> 90 minutos, 100% de B -> 132 minutos, 100% de B; caudal: 5 mL/minuto; temperatura: temperatura ambiente; detecção UV: 210 nm. 49 Método 6b (HPLC preparativa)
Coluna: VP 250/21 Nukleodur 100-5 C18 ec, Macherey & Nagel Nr. 762002; eluente A: 1 litro de água/1 mL de ácido trifluoroacético a 99%, eluente B: 1 litro de acetonitrilo/ /1 mL de ácido trifluoroacético a 99%; gradiente: 0 minuto, 30% de B ^ 20 minutos, 50% de B ^ 40 minutos, 80% de B ^ 60 minutos, 100% de B; caudal: 5 mL/minuto; temperatura: temperatura ambiente; detecção UV: 210 nm. Método 7 (HPLC analítica)
Coluna: XTerra 3,9 x 150 WAT 186000478; eluente A: 10 mL de ácido perclórico a 70% em 2,5 litros de água, eluente B: acetonitrilo; gradiente: 0,0 minuto, 20% de B -► 1 minuto, 20% de B -» 4 minutos, 90% de B -> 9 minutos, 90% de B; temperatura: temperatura ambiente; caudal: 1 mL/minuto. Método 8 (LC-MS)
Instrumento: Micromass Quattro LCZ com HPLC Agilent Serie 1100; coluna: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm; eluente A: 1 L de água + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%, eluente B: 1 L de acetonitrilo + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 minuto, 90% de A -► 2 minutos, 65% de A -► 4,5 minutos, 5% de A -> 6 minutos, 5% de A; caudal: 2 mL/minuto; forno: 40°C; detecção UV: 208-400 nm. Método 9 (LC-MS)
Instrumento: Micromass Platform LCZ com HPLC Agilent Serie 1100; coluna: Thermo Hypersil GOLD 3μ, 20 mm x 4 mm; eluente A: 1 L de água + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%, eluente B: 1 L de acetonitrilo + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 minuto, 100% de A ^ 0,2 minuto, 100% de 50 A -► 2,9 minutos, 30% de A 3,1 minutos, 10% de A ^ 5,5 minutos, 10% de A; forno: 50°C; caudal: 0,8 mL/minuto; detecção UV: 210 nm. Método 10 (LC-MS)
Tipo de instrumento de MS: Micromass ZQ; tipo de instrumento de HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; coluna:
Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3,00 mm; eluente A: 1 L de água + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%, eluente B: 1 L de acetonitrilo + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 minuto, 90% de A -> 2,5 minutos, 30% de A -> 3,0 minutos, 5% de A -> 4,5 minutos, 5% de A; caudal: 0,0 minuto, 1 mL/minuto -> 2,5 minutos/3,0 minutos/4,5 minutos, 2 mL/minuto; forno: 50°C; detecção UV: 210 nm. Método 11 (LC-MS)
Tipo de instrumento de MS: Micromass ZQ; tipo de instrumento de HPLC: Waters Alliance 2795; coluna:
Phenomenex Synergi 2,5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; eluente A: 1 L de água + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%, eluente B: 1 L de acetonitrilo + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 minuto, 90% de A -► 0,1 minuto, 90% de A -► 3,0 minutos, 5% de A -► 4,0 minutos, 5% de A -► 4,01 minutos, 90% de A; caudal: 2 mL/minuto; forno: 50°C; detecção UV: 210 nm. Método 12 (LC-MS)
Instrumento: Micromass Quattro LCZ com HPLC Agilent Serie 1100; coluna: Phenomenex Synergi 2,5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; eluente A: 1 L de água + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%, eluente B: 1 L de acetonitrilo + 0,5 51 mL de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 minuto, 90% de A -> 0,1 minuto, 90% de A ->· 3,0 minutos, 5% de A -► 4,0 minutos, 5% de A ^ 4,1 minutos, 90% de A; caudal: 2 mL/minuto; forno: 50°C; detecção UV: 208-400 nm. Método 13 (LC-MS)
Instrumento: Micromass QuattroPremier com Waters UPLC Acquity; coluna: Thermo Hypersil GOLD 1,9μ, 50 mm x 1 mm; eluente A: 1 L de água + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%, eluente B: 1 L de acetonitrilo + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 minuto, 100% de A ->· 0,1 minuto, 100% de A ^ 1,5 minutos, 10% de A -► 2,2 minutos, 10% de A; forno: 50°C; caudal: 0,33 mL/minuto; detecção UV: 210 nm.
Compostos de partida e intermediários
Exemplo IA
Trifluoroacetato de L-valinato de 2-{4-[2-amino-6-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]-metil}-tio)-3,5-dicianopiridina-4-il]-fenoxi}-etilo 52
Mistura-se 1 g (1,92 mmol) de 2-amino-6-({ [2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]-metil}-tio)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-piridina-3,5-dicarbonitrilo [documento WO 03/053441, exemplo 6], 0,460 g (2,11 mmol) de N-Boc-L- valina, 0,442 g (2,31 mmol) de cloridrato de l—(3— dimetilaminopropil)-3-etillcarbodiimida e 0,023 g (0,19 mmol) de 4-dimetilaminopiridina em 40 mL de diclorometano e 10 mL de DMF e agita-se à temperatura ambiente de uma dia para o outro. Obtém-se uma solução límpida. Verte-se então a mistura numa mistura de uma solução semi-saturada de cloreto de amónio e diclorometano. Separa-se a fase orgânica, lava-se sucessivamente com água, com uma solução 53 saturada de bicarbonato de sódio e com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se. Purifica-se o resíduo por cromatografia rápida através de gel de sílica, com diclorometano/acetato de etilo como eluente (gradiente 10:1 ->· 7:1 -» 5:1) . Combina-se as fracções adequadas e remove-se o solvente sob uma pressão hipobárica. Após secagem do resíduo sob vácuo elevado, obtém-se 0,85 g (62% de rendimento teórico) do intermediário protegido com Boc.
Retoma-se o resíduo em 5 mL de diclorometano e 5 mL de ácido trifluoroacético anidro e agita-se a solução à temperatura ambiente durante 2 horas. Concentra-se então a mistura até à secura e agita-se o resíduo com acetato de etilo. Remove-se por filtração o precipitado que se separa, lava-se com éter dietílico e depois seca-se sob vácuo elevado. Obtém-se 935 mg (quant.) do composto em epígrafe com o aspecto de cristais incolores. HPLC (método 7): tr = 5,5 minutos; LC-MS (método 10): tr = 2,06 minutos; MS (ESIpos): m/z = 619 (M+H+) .
Exemplo 2A
Trifluoroacetato de L-alaninato de 2-{4-[2-amino-6-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]-metil}-tio)-3,5-diciano— piridina-4-il]-fenoxi}-etilo 54 CH,
Mistura-se 1,5 g (2,88 mmol) de 2-amino-6- ({ [2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]-metil}-tio)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-piridina-3,5-dicarbonitrilo, 1,64 g (8,66 mmol) de N-Boc-L-alanina, 0,719 g (3,75 mmol) de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida e 0,176 g (1,44 mmol) de 4-dimetilaminopiridina em 25 mL de diclorometano e 25 mL de DMF e agita-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Concentra-se então a mistura sob uma pressão hipobárica e retoma-se o residuo em acetato de etilo. Extrai-se a solução duas vezes com ácido cítrico a 5% e duas vezes com uma solução de bicarbonato de sódio. Concentra-se a fase orgânica e agita-se o resíduo com 50 mL 55 de éter dietílico e 50 mL de pentano. Remove-se por filtração com sucção o precipitado e lava-se com pentano. Após secagem do resíduo sob vácuo elevado, obtém-se 1,23 g (62% de rendimento teórico) do intermediário protegido com Boc.
Retoma-se o resíduo em 18 mL de diclorometano e 2 mL de ácido trifluoroacético anidro e trata-se a solução num banho ultrassónico à temperatura ambiente durante 1 hora. Concentra-se então a mistura até à secura e agita-se o resíduo restante com éter dietílico. Remove-se por filtração o precipitado separado, lava-se com éter dietílico e depois seca-se sob vácuo elevado. Obtém-se 1200 mg (96% de rendimento teórico) do composto em epígrafe com o aspecto de cristais incolores. HPLC (método 7): tr = 5,3 minutos; LC-MS (método 12): tr = 1,73 minutos; MS (ESIpos): m/z = 591 (M+H)+.
Exemplo 3A O-terc-Butil-L-Serinato de 2-{4-[2-amino-6-({[2-(4- clorofenil)—1,3-tiazol-4-il]-metil}-tio)-3,5-diciano-piridina-4-il]-fenoxi}-etilo 56
Mistura-se 1 g (1,92 mmol) de 2-amino-6-({ [2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]-metil}-tio)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-piridina-3,5-dicarbonitrilo, 0,612 g (2,12 mmol) de N- (terc-butoxicarbonilo)-O-terc-butil-L-serina, 0,442 g (2,31 mmol) de cloridrato de 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida e 0,024 g (0,192 mmol) de 4-dimetilaminopiridina em 40 mL de diclorometano e 10 mL de DMF e agita-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. Verte-se então a mistura numa mistura de uma solução 57 semi-saturada de cloreto de amónio e diclorometano. Separa-se a fase orgânica, lava-se sucessivamente com água, com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se. Retoma-se o resíduo em diclorometano e mistura-se com éter dietílico. Remove-se por filtração com sucção o precipitado separado e lava-se com éter dietílico. Após secagem sob vácuo elevado, obtém-se 1,25 g (85% de rendimento teórico) do intermediário protegido.
Retoma-se o resíduo em 100 mL de diclorometano e 10 mL de ácido trifluoroacético anidro e agita-se a solução à temperatura ambiente durante 1 hora. Verte-se então a mistura numa mistura de uma solução semi-saturada de bicarbonato de sódio e diclorometano. Separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se. Seca-se sob vácuo elevado para se obter 1020 mg (95% de rendimento teórico) do composto em epígrafe com o aspecto de um pó incolor. HPLC (método 7): tr = 5,4 minutos; LC-MS (método 11): tr = 1,65 minutos; MS (ESIpos): m/z = 663 (M+H)+.
Exemplo 4A N2-(terc-Butoxicarbonil)-N-{2-[(terc-butoxicarbonil)-amino]-etil}-L-a-glutamina 58
Mistura-se 1,5 g (4,45 mmol) de ácido (2S)-5-(benziloxi)-2-[ (terc-butoxicarbonil)-amino]-5-oxopentanóico, 783 mg (4,89 mmol) de (2-aminoetil) -carbamato de terc-butilo, 938 mg (4,89 mmol) de cloridrato de 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida e 749 mg (0,489 mmol) de hidrato de 1-hidroxi-lH-benzotriazol em 140 mL de DMF e agita-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. Verte-se então a mistura numa mistura de uma solução semi-saturada de cloreto de amónio e acetato de etilo. Separa-se a fase orgânica, lava-se sucessivamente com água, com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se. Agita-se o resíduo com éter dietílico. Remove-se por filtração com sucção o precipitado separado, lava-se com éter dietílico e seca-se sob vácuo elevado. Obtém-se 1,9 g (89% de rendimento teórico) do intermediário protegido. LC-MS (método 12): tr = 2,19 minutos; MS (ESIpos): m/z = 480 (M+H)+.
Dissolve-se 1,9 g (3,96 mmol) do intermediário resultante em 125 mL de metanol e, após adição de 250 mg de paládio a 10% sobre carvão activado, submete-se a hidrogenação sob pressão atmosférica e à temperatura ambiente durante 2 horas. Remove-se então o catalisador por 59 filtração e remove-se o solvente sob uma pressão hipobárica. Obtém-se 1500 mg (97% de rendimento teórico) do composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma incolor. LC-MS (método 10): tr = 1,94 minutos; MS (ESIpos): m/z = 390 (M+H)+.
Exemplo 5A N2-(terc-Butoxicarbonil)-N-{2-[(terc-butoxicarbonil)-amino]-etil}-L-glutamina
Mistura-se 1,5 g (4,45 mmol) de ácido (4 S)— 5 — (benziloxi)-4-[ (terc-butoxicarbonil)-amino]-5-oxopentanóico, 783 mg (4,89 mmol) de (2-aminoetil)-carbamato de terc-butilo, 938 mg (4,89 mmol) de cloridrato de 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida e 749 mg (4,89 mmol) de hidrato de 1-hidroxi-lH-benzotriazol em 140 mL de DMF e agita-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. Verte-se então a mistura numa mistura de uma solução semi-saturada de cloreto de amónio e acetato de etilo. Separa-se a fase orgânica, lava-se sucessivamente com água, com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e com uma solução 60 saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se. Agita-se o residuo com éter dietilico. Remove-se por filtração com sucção o precipitado separado, lava-se com éter dietilico e seca-se sob vácuo elevado. Obtém-se 2,1 g (98% de rendimento teórico) do intermediário protegido. LC-MS (método 10): tr = 2,47 minutos; MS (ESIpos): m/z = 480 (M+H)+.
Dissolve-se 2,1 g (4,38 mmol) do intermediário resultante em 140 mL de metanol e, após adição de 250 de paládio a 10% sobre carvão activado, submete-se a hidrogenação sob pressão atmosférica e à temperatura ambiente durante 2 horas. Remove-se o catalisador por filtração e remove-se o solvente sob uma pressão hipobárica. Obtém-se 1540 mg (90% de rendimento teórico) do composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma incolor. LC-MS (método 11): tr = 1,35 minutos; MS (ESIpos): m/z = 390 (M+H)+.
Exemplo 6A N2-(terc-Butoxicarbonil)-N-{2-[(terc-butoxicarbonil)-amino]-etil}-L-asparagina
61
Mistura-se 1,5 g (4,64 mmol) de ácido (3 S)— 4 — (benziloxi)-3-[ (terc-butoxicarbonil)-amino]-4-oxobutírico, 818 mg (5,1 mmol) de (2-aminoetil)-carbamato de terc-butilo, 978 mg (5,1 mmol) de cloridrato de 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida e 781 mg (5,1 mmol) de hidrato de 1-hidroxi-lH-benzotriazol em 75 mL de DMF e agita-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. Verte-se então a mistura numa mistura de uma solução semi-saturada de cloreto de amónio e acetato de etilo. Separa-se a fase orgânica, lava-se sucessivamente com água, com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se. Agita-se o resíduo com éter dietílico. Remove-se por filtração com sucção o precipitado separado, lava-se com éter dietílico e seca-se sob vácuo elevado. Obtém-se 2,1 g (81% de rendimento teórico) do intermediário protegido. LC-MS (método 10): tr = 2,47 minutos; MS (ESIpos): m/z = 466 (M+H)+.
Dissolve-se 2,1 g (4,51 mmol) do intermediário resultante em 140 mL de metanol e, após adição de 250 mg de paládio a 10% sobre carvão activado, submete-se a hidrogenação sob pressão atmosférica e à temperatura ambiente durante 2 horas. Remove-se o catalisador por filtração e remove-se o solvente sob uma pressão hipobárica. Obtém-se 1690 mg (99% de rendimento teórico) do composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma incolor. LC-MS (método 11): tr = 1,35 minutos; MS (ESIpos): m/z = 376 (M+H)+. 62
Exemplo 7A 1-terc-Butil-L-glutamato de 5-(2—{4—[2-amino-6-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]-metil}-tio)-3,5-diciano-piridina-4-il]-fenoxi}-etilo)
Mistura-se 3,117 g (6 mmol) de 2-amino-6-({ [2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]-metil}-tio)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-piridina-3,5-dicarbonitrilo, 2 g (6,59 mmol) de (4S)-5-terc-butoxi-4-[(terc-butoxicarbonil)-amino]-5-oxopentanoato, 1,38 g (7,19 mmol) de cloridrato de 1— (3— dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida e 0,073 g (0,6 mmol) de 4-dimetilaminopiridina em 80 mL de diclorometano e 20 mL 63 de DMF e agita-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. Verte-se então a mistura numa mistura de uma solução semi-saturada de cloreto e amónio e diclorometano. Separa-se a fase orgânica, lava-se sucessivamente com água, com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se. Faz-se precipitar o resíduo a partir de diclorometano com éter de petróleo. Remove-se o produto por filtração com sucção, lava-se com éter dietílico e seca-se sob vácuo elevado. Obtém-se 4,44 g (92% de rendimento teórico) do intermediário protegido. LC-MS (método 10): tr = 3,38 minutos; MS (ESIpos): m/z = 805 (M+H)+.
Retoma-se 57 mg (0,07 mmol) do intermediário resultante em 6 mL de diclorometano e 0,6 mL de ácido trifluoroacético anidro e agita-se a solução à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Verte-se então a mistura numa mistura de uma solução semi-saturada de bicarbonato de sódio e diclorometano. Separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se. Seca-se sob vácuo elevado para se obter 50 mg (quant.) do composto em epígrafe com o aspecto de um pó incolor. HPLC (método 7) : tr = 5,4 minutos; LC-MS (método 11): tr = 1,72 minutos; MS (ESIpos): m/z = 705 (M+H)+.
Exemplo 8A
Trifluoroacetato de L-leucinato de 2-{4-[2-amino-6-({[2—(4— clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]-metilj-sulfanil)-3,5-diciano-piridina-4-il]-fenoxi}-etilo 64
Prepara-se o composto em epígrafe de um modo análogo ao descrito no exemplo IA a partir de 2-amino-6-({ [2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]-metil}-tio)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-piridina-3,5-dicarbonitrilo e Boc-L-leucina. HPLC (método 7) : tr = 5,5 minutos; LC-MS (método 12): tr = 1,75 minutos; MS (ESIpos): m/z = 633 (M+H)+ . 65
Exemplo 9A
Trifluoroacetato de D-alaninato de 2-{4-[2-amino-6-({[2-(4-clorofenil)—1, 3-tiazol-4-il]-metilj-sulfanil)-3,5-diciano-piridina-4-il]-fenoxi}-etilo
O
Prepara-se o composto em epígrafe de um modo análogo ao descrito no exemplo 2A a partir de 2-amino-6-({[2-(4-clorofenil)-l,3-tiazol-4-il]-metil}-tio)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-piridina-3,5-dicarbonitrilo e Boc-D-alanina. HPLC (método 7): tr = 5,2 minutos; LC-MS (método 13): tr = 1,15 minutos; MS (ESIpos): m/z = 591 (M+H) +.
Exemplo 10A N2-(terc-Butoxicarbonil)-N-{2-[(terc-butoxicarbonil)-amino]-etil}-D-a-glutamina
Prepara-se o composto em epígrafe de um modo análogo ao descrito no exemplo 4A a partir do ácido (2R)-5-(benziloxi)-2-[(terc-butoxicarbonil)-amino]-5-oxopentanóico. HPLC (método 7): tr = 4,4 minutos; LC-MS (método 11) : tr = 1,37 minutos; MS (ESIpos) : m/z = 390 (M+H)+.
Exemplo 11A
Trifluoroacetato de glicinato de 2—{4—[2-amino-6-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]-metilj-sulfanil)-3,5-diciano-piridina-4-il]-fenoxi}-etilo 67
Prepara-se o composto em epígrafe de um modo análogo ao descrito no exemplo 2A a partir de 2-amino-6-({ [2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]-metil}-tio)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-piridina-3,5-dicarbonitrilo e Boc-glicina. HPLC (método 7) : tr = 5,1 minutos; LC-MS (método 13): tr = 1,13 minutos; MS (ESIpos): m/z = 577 (M+H)+.
Exemplo 12A
Trifluoroacetato de L-fenilalaninato de 2-{4-[2-amino-6-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]-metilj-sulfanil)-3,5-dicianopiridina-4-il]-fenoxi}-etilo ο
Prepara-se ο composto em epígrafe de ao descrito no exemplo 2A a partir de 2-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]-metil}-tio)-4-etoxi)-fenil]-piridina-3,5-dicarbonitrilo alanina. HPLC (método 7): tr = 5,1 minutos; LC-MS (método 13): tr = 1,13 minutos; = 577 (M+H)+. um modo análogo -amino-6- ({ [2 - (4-[4-(2-hidroxi-e Boc-L-fenil- MS (ESIpos): m/z 69
Variantes de exemplos
Exemplo 1
Dicloridrato de L-lisil-L-valinato de 2-{4-[2-amino-6-({[2-(4-clorofenil)-1, 3-tiazol-4-il]-metil}-tio)-3,5-diciano-piridina-4-il]-fenoxi}-etilo
Mistura-se 1,5 g (1,77 mmol) do composto do exemplo IA, 2,36 g (5,31 mmol) de N2, N6-bis-(terc-butoxicarbonil)-L-lisinato de 2,5-dioxopirrolidina-l-ilo e 1,5 mL de N,N-diisopropiletilamina em 20 mL de DMF e agita-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. Remove-se então o solvente sob uma pressão hipobárica e purifica-se o 70 resíduo por cromatografia rápida através de gel de sílica, com diclorometano/acetato de etilo como eluente (gradiente de 3:1 -► 2:1). Combina-se as fracções adequadas e remove-se o solvente sob uma pressão hipobárica. Após secagem do resíduo sob vácuo elevado, obtém-se 1, 2 g (66% de rendimento teórico) do intermediário protegido. HPLC (método 7) : tr = 6,7 minutos. Retoma -se 1,2 g (1,27 mmol) do intermediário resultante em 3 mL de diclorometano e, sob agitação, adiciona-se 50 mL de uma solução saturada de cloreto de hidrogénio em diclorometano. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos, período esse durante o qual o produto desejado precipita. Evapora-se o solvente e agita-se o resíduo resultante com 70 mL de éter dietílico. Filtra-se, lava-se o resíduo no filtro com éter dietílico e depois seca-se sob vácuo elevado. Obtém-se 893 mg (86% de rendimento teórico) do composto em epígrafe com o aspecto de cristais incolores. HPLC (método 7): tr = 5,1 minutos; LC-MS (método 12): tr = 1,47 minutos; MS (ESIpos): m/z = 747 (M+H) +; ΤΗ- NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = o, 94 e 0, 95 (2d, 6H) , 1, 4 (m, 2H) , 1,55 (m, 2H), 1,7 5 (m, 2H) , 2,14 i (m, 1H) , 2,7- 2, 8 (m, 2H) , 3,95 (m , 1H), 4, 3 -4,í 3 (m, 2H) , 4 , 65 (s, 2H) , 7, 12 (d , 2H) , 7,51 (d, 2H) , 7 , 58 (d, 2H), 7, , 95 (d, 2H) , 7, 97 (s, 1H) , , 8,0 (m, 2H) , 8,3 (m, 2H) , 8,8 (d, 1H) .
Exemplo 2
Cloridrato de β-alanil-L-valinato de 2-{4-[2-amino-6-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]-metil}-tio)-3,5-diciano-piridina-4-il]-fenoxi}-etilo 71
Mistura-se 0,1 g (0,12 mmol) do composto do exemplo IA, 0,051 g (0,18 mmol) de N-(terc-butoxicarbonil)-β-alaninato de 2,5-dioxopirrolidina-l-ilo e 82 pL de N,N-diisopropilet ilamina em 6 mL de DMF e agita-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. Remove-se então o solvente sob uma pressão hipobárica e purifica-se o resíduo por cromatografia rápida através de gel de sílica, com diclorometano/acetato de etilo como eluente (gradiente de 4:1 -* 3:1 -> 2:1). Combina-se as fracções adequadas Combina-se as fracções adequadas e remove-se o solvente sob uma pressão hipobárica. Após secagem do resíduo sob vácuo 72 elevado, obtém-se 0,052 g (56% de rendimento teórico) do intermediário protegido. HPLC (método 7): tr = 6,3 minutos. Retoma-se 0,05 g (0,063 mmol) do intermediário resultante em 1 mL de diclorometano e, sob agitação, adiciona-se 15 mL de uma solução saturada de cloreto de hidrogénio em diclorometano. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas, período esse durante o qual o composto desejado precipita. Evapora-se o solvente e agita-se o resíduo restante com 10 mL de éter dietílico. Filtra-se, lava-se o resíduo no filtro com éter dietílico e depois seca-se sob vácuo elevado. Obtém-se 41 mg (85% de rendimento teórico) do composto em epígrafe com o aspecto de cristais incolores. HPLC (método 7): tr = 5,2 minutos; = 6 9 0 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO -d6) : δ = o, 89 e 0, 9 (2d, 6H) , 2, 04 (m, 2H) , 2,5 (m, 2H) , 2, 9 -3, , 0 (m, 2H) , 4,2 (m, 1H) , 4, 25 (m, 2H), , 4,35-4,5 (m, 2H) , 4, 67 (s, 2H) , 7, 12 (d, 2H) , 7, 5 (d, 2H), 7,57 (d, 2H) , 7,8 (m, - 2H) , 7, 94 (s, 1H) , 7, 95 (d, 2H) , 8,5 (d, 1H) . LC-MS (método 12): tr = 2,1 minutos; MS (ESIpos): m/z
Exemplo 3
Dicloridrato de L-arginil-L-valinato de 2-{4-[2-amino-6-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]-metil}-tio)-3,5— dicianopiridina-4-il]-fenoxi}-etilo 73
Mistura-se 2,24 g (4,72 mmol) de N2,N5-bis-(terc-butoxicarbonil)-N5- { [ (terc-butoxicarbonil)-amino]-(imino)-metil}-L-ornitina, 0,96 g (7,08 mmol) de hidrato de 1-hidroxi-lH-benzotriazol e 1,09 g (5,66 mmol) de cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida em 200 mL de DMF. Depois de se agitar durante 30 minutos, adiciona-se 2 g (2,36 mmol) do composto do exemplo IA e 1,65 mL de N,N-diisopropiletilamina e agita-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentra-se então e agita-se o resíduo restante com água. Filtra-se com sucção e purifica-se o resíduo por cromatografia rápida através de gel de sílica, com diclorometano/acetato de etilo como 74 eluente (gradiente de 4:1 -► 3:1). Combina-se as fracções adequadas e remove-se o solvente sob uma pressão hipobárica. Depois de se secar o resíduo sob vácuo elevado, obtém-se 1,12 g (44% de rendimento teórico) do intermediário protegido. HPLC (método 7): tr = 6,1 minutos.
Retoma-se 1,12 g (1,04 mmol) do intermediário resultante 10 mL de diclorometano, mistura-se com 10 mL de ácido trifluoroacético anidro e agita-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentra-se então a mistura e lava-se o resíduo duas vezes com THF. Filtra-se e retoma-se o resíduo no filtro numa mistura de 25 mL de THF e 5 mL de metanol. Sob agitação, adiciona-se 20 mL de uma solução 2 M de cloreto de hidrogénio em éter dietílico. Depois de se agitar novamente durante um curto período de tempo, remove-se por filtração com sucção o precipitado separado e lava-se o resíduo no filtro com éter dietílico. Depois de se secar sob vácuo elevado, obtém-se 920 mg (99% de rendimento teórico) do composto em epígrafe com o aspecto de cristais incolores. HPLC (método 7): tr = 5,1 minutos; LC-MS (método 10): tr = 1,7 minutos; MS (ESIpos): m/z = 775 (M+H) +; -NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ = 0, 95 e 0 i, 97 (2d , 6H) , 1,6 (m, 2H) , 1,75 (m, 2H) , 2,14 (m, 1H) , 3 , 25 (m, 2H) , 4,05 (m, 1H) , 4, 25 (t, 1H) , 4, , 3 (m, 2H) , 4, 4-4 ,5 (2m, 2H) , 4,65 (s, 2H) , 7, 12 (d, 2H) , 7, 48 (d, 2H) , 7, 58 (d, 2H) , , 7, 95 (m, 3H) # 8, 4 (m , 2H) , 8,9 (d, 1H) . 75
Exemplo 4
Dicloridrato de L-lisil-L-alaninato de 2-{4-[2-amino-6-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]-metil}-tio)-3,5-diciano-piridina-4-il]-fenoxi}-etilo
Mistura-se 1,2 g (1,7 mmol) do composto do exemplo 2A, 1,13 g (2,55 mmol) de N2, N6-bis-(terc-butoxicarbonil)-L-lisinato de 2,5-dioxopirrolidina-l-ilo e 1,5 mL de N, N-diisopropiletilamina em 40 mL de DMF e agita-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentra-se então a mistura e reparte-se o resíduo entre acetato de etilo e água. Separa-se a fase orgânica e extrai-se sucessivamente, duas vezes, com ácido cítrico a 5% e, duas 76 vezes, com uma solução de bicarbonato de sódio a 5%. Concentra-se então a fase orgânica e purifica-se o resíduo por cromatografia rápida através de gel de sílica, com diclorometano/acetato de etilo como eluente (gradiente de 3:1 ->· 2:1) . Combina-se as fracções adequadas e remove-se o solvente sob uma pressão hipobárica. Agita-se o resíduo com 50 mL de éter dietílico e 50 mL de pentano e filtra-se com sucção. Depois de se secar o resíduo sob vácuo elevado, obtém-se 1,14 g (73% de rendimento teórico) do intermediário protegido. HPLC (método 7): tr = 6,4 minutos; LC-MS (método 11) : tr = 2,64 minutos; MS (ESIpos) : m/z = 919 (M+H)+.
Retoma-se 1,14 g (1,24 mmol) do intermediário em 10 mL de diclorometano e, sob agitação, adiciona-se 60 mL de uma solução saturada de cloreto de hidrogénio em diclorometano. Agita-se a mistura a temperatura ambiente, período esse durante o qual o composto desejado precipita. Concentra-se o solvente até cerca de um terço do volume e mistura-se a suspensão resultante com 200 mL de éter dietílico. Filtra-se o sólido, lava-se o resíduo no filtro com éter dietílico e depois seca-se sob vácuo elevado. Obtém-se 1,0 g (quant.) do composto em epígrafe com o aspecto de cristais incolores. HPLC (método 7): tr = 5,0 minutos; LC-MS (método 10): tr = 1,67 minutos; MS (ESIpos): m/z = 719 (M+H) +; 1H-NMR i (400 MHz, DMSO -d6) : δ = 1,35 (d, 3H) , 1,4 (m 2H) , 1,6 (m, 2H) , 1,75 (m, 2H), 2,75 (m, 2H) , 3, 8 (m, 1H) 4,25 (m, 2H) , r 4, 3-4,5 (m, 3H) , 4,63 (s, 2H) , 7, 12 (d, 2H) 7,48 (d, 2H) , 7, 58 (d, 2H) , 7,9-8,0 (m, 5H) , 8,3 (m, 2H) 9, 05 (d, 1H) . 77
Exemplo 5
Dicloridrato de L-lisil-L-serinato de 2-{4-[2-amino-6-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]-metil}-tio)-3,5-diciano-piridina-4-il]-fenoxi}-etilo
Mistura-se 0,58 g (1, 675 mmol) de N2, N6-bis-(terc-butoxicarbonil)-L-lisina, 0,28 g (1,83 mmol) de hidrato de 1-hidroxi-lH benzotriazol e 0,35 g (1,83 mmol) de cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida em 40 mL de DMF e depois adiciona-se 1,01 g (1,52 mmol) do composto do exemplo 3A. Agita-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro e depois verte-se numa mistura de uma solução semi-saturada de cloreto de amónio e 78 diclorometano. Separa-se a fase orgânica, lava-se sucessivamente com água, com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se. Purifica-se o resíduo por cromatografia rápida através de gel de sílica, com diclorometano/acetato de etilo como eluente (gradiente de 3:1 ->· 2:1); a subsequente eluição é com diclorometano/acetato de etilo/metanol (a 150:50:5). Combina-se as fracções adequadas e concentra-se. Depois de se secar o resíduo sob vácuo elevado, obtém-se 1,23 g (81% de rendimento teórico) do intermediário protegido. HPLC (método 7): tr = 6,5 minutos; LC-MS (método 12): tr = 2,99 minutos; MS (ESIpos): m/z = 991 (M+H)+ .
Retoma-se 1,216 g (1,48 mmol) do intermediário em 6 mL de diclorometano, mistura-se com 6 mL de ácido trifluoroacético anidro e agita-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentra-se então a mistura e lava-se novamente o resíduo com diclorometano. Filtra-se e retoma-se o resíduo no filtro com uma mistura de 25 mL de diclorometano e 25 mL de acetato de etilo. Sob agitação, adiciona-se 20 mL de uma solução 2 M de cloreto de hidrogénio em éter dietílico. Depois de se agitar novamente durante um curto período de tempo, filtra-se com sucção o precipitado separado, lava-se com éter dietílico e seca-se sob vácuo elevado. Deixa-se então recristalizar o resíduo a partir de 20 mL de metanol e 20 mL de acetato de etilo. Novamente, filtra-se com sucção o precipitado, lava-se com acetato de etilo e seca-se sob vácuo elevado. Obtém-se 845 79 mg (70% de rendimento teórico) do composto em epígrafe com o aspecto de cristais incolores. HPLC (método 7): tr = 4,9 minutos; LC-MS (método 10): tr = 1,62 minutos; MS (ESIpos): m/z = 735 (M+H)+.
Exemplo 6
Dicloridrato de N-(2-aminoetil)-L-a-glutaminato de 2-{4-[2-amino-6-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]-metil}-tio)-3,5-dicianopiridina-4-il]-fenoxi}-etilo
Mistura-se 1 g (1,92 mmol) de 2-amino-6-({[2-(4-clorofenil)-l,3-tiazol-4-il]-metil}-tio)-4-[4-(2-hidroxi- 80 etoxi)-fenil]-piridina-3,5-dicarbonitrilo, 0,824 g (2,11 mmol) do composto do exemplo 4A, 0,442 g (2,31 mmol) de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida e 0, 024 g (0,19 mmol) de 4-dimetilaminopiridina em 40 mL de diclorometano e 10 mL de DMF e agita-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. Verte-se então a mistura numa mistura de uma solução semi-saturada de cloreto de amónio e diclorometano. Separa-se a fase orgânica, lava-se sucessivamente com água, com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se. Purifica-se o resíduo por cromatografia rápida através de gel de sílica, com diclorometano/acetato de etilo (a 3:1) como eluente; subsequente eluição com diclorometano/acetato de etilo/metanol (gradiente de 300:100:5 -► 300:100:10). Combina-se as fracções adequadas e remove-se o solvente sob uma pressão hipobárica. Depois de se secar o resíduo sob vácuo elevado, obtém-se 1,52 g (89% de rendimento teórico) do intermediário protegido. HPLC (método 7): tr = 6,0 minutos; LC-MS (método 11) : tr = 2,54 minutos; MS (ESIpos) : m/z = 891 (M+H)+.
Retoma-se 1,518 g (1,7 mmol) do intermediário em 5 mL de diclorometano, mistura-se com 5 mL de ácido trifluoroacético anidro e agita-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Concentra-se então a mistura e lava-se novamente o resíduo com diclorometano. Dissolve- -se então o resíduo em 20 mL de acetato de etilo. Sob agitação, adiciona-se 20 mL de uma solução 2 M de cloreto de hidrogénio em éter dietílico. Depois agita-se durante um curto período de tempo, filtra-se com sucção, lava-se o 81 resíduo no filtro com éter dietílico e seca-se. Obtém-se 1300 mg (99% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. Depois, deixa-se recristalizar a partir de 25 mL de metanol e 25 mL de acetato de etilo. Novamente, filtra-se com sucção o precipitado, lava-se com acetato de etilo e depois seca-se sob vácuo elevado. Obtém-se 1080 mg (83% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. HPLC (método 7): tr = 4,9 minutos; LC-MS (método 10): tr = 1,59 minutos; MS (ESIpos): m/z = 691 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d5) : δ = 2,05 (m, 2H) , 2,45 (m, 2H) , 2,85 e 2,95 (2m, 2H) , 3,25 e 3,5 (2m, 2H) , 3,7 (m, 1H) , 4,3 (m, 2H) , 4,4 (m, 2H) , 4,65 (s, 2H) , 7,12 (d, 2H) , 7,48 (d, 2H) , 7,58 (d, 2H) , 7,93 (s, 1H) , 7,94 (d, 2H) , 8,1 (m, 3H) , 8,45 (m, 3H) , 8,95 (t, 1H) .
Exemplo 7
Dicloridrato de N-(2-aminoetil)—L—glutaminato de 2-{4-[2-amino-6-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]-metil}-tio)-3,5-dicianopiridina-4-il]-fenoxi}-etilo 82
Mistura-se 1 g (1,92 mmol) de 2-amino-6-({ [2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]-metil}-tio)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-piridina-3,5-dicarbonitrilo, 0,824 g (2,11 mmol) do composto do exemplo 5A, 0,442 g (2,31 mmol) de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida e 0,024 g (0,192 mmol) de 4-dimetilaminopiridina em 40 mL de diclorometano e 10 mL de DMF e agita-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. Verte-se então a mistura numa mistura de uma solução semi-saturada de cloreto de amónio e diclorometano. Separa-se a fase orgânica, lava-se sucessivamente com água, com uma solução saturada de 83 bicarbonato de sódio e com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se. Faz-se precipitar o resíduo a partir de diclorometano com éter dietílico. Filtra-se o precipitado, lava-se com éter dietílico e seca-se sob vácuo elevado. Obtém-se 1,5 g (87% de rendimento teórico) do intermediário protegido. HPLC (método 7): tr = 6,0 minutos; LC-MS (método 10): tr = 3,12 minutos; MS (ESIpos): m/z = 891 (M+H)+ .
Retoma-se 1,5 g (1,7 mmol) do intermediário em 20 mL de diclorometano, mistura-se com 5 mL de ácido trifluoroacético anidro e agita-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Concentra-se então a mistura e lava-se o resíduo com tolueno diversas vezes. Retoma-se então o resíduo em 15 mL de diclorometano, 5 mL de acetato de etilo e 1 mL de metanol. Sob agitação, adiciona-se 20 mL de uma solução 2 M de cloreto de hidrogénio em éter dietílico. Depois agita-se durante um curto período de tempo, filtra-se com sucção, lava-se o resíduo no filtro duas vezes com éter dietílico e seca-se. Dissolve-se então o resíduo em 50 mL de ácido clorídrico diluído (pH 3) e submete-se a liofilização. Obtém-se 1265 mg (98% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. HPLC (método 7): tr = 4,9 minutos; LC-MS (método 11): tr = 1,19 minutos; MS (ESIpos): m/z = 691 (M+H) +. 84
Exemplo 8
Dicloridrato de N-(2-aminoetil)-L-asparaginato de 2-{4-[2-amino-6-({[2-(4-clorofenil)-1, 3-tiazol-4-il]-metil}-tio)-3,5-dicianopiridina-4-il]-fenoxi}-etilo
Mistura-se 1 g (1,92 mmol) de 2-amino-6-({ [2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]-metil}-tio)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-piridina-3,5-dicarbonitrilo, 0,794 g (2,12 mmol) do composto do exemplo 6A, 0,442 g (2,31 mmol) de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida e 0,024 g (0,192 mmol) de 4-dimetilaminopiridina em 40 mL de diclorometano e 10 mL de DMF e agita-se à temperatura 85 ambiente de um dia para o outro. Verte-se então a mistura numa mistura de uma solução semi-saturada de cloreto de amónio e diclorometano. Separa-se a fase orgânica, lava-se sucessivamente com água, com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se. Faz-se precipitar o resíduo a partir de diclorometano com éter dietílico. Filtra-se o precipitado, lava-se com éter dietílico e seca-se sob vácuo elevado. Obtém-se 1,28 g (74% de rendimento teórico) do intermediário protegido. HPLC (método 7): tr = 6,0 minutos; LC-MS (método 10): tr = 3,13 minutos; MS (ESIpos): m/z = 877 (M+H)+.
Retoma-se 1,28 g (1,46 mmol) de intermediário em 20 mL de diclorometano, mistura-se com 5 mL de ácido trifluoroacético anidro e agita-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Concentra-se então a mistura e lava-se o resíduo com tolueno diversas vezes. Retoma-se então o resíduo em 15 mL de diclorometano, 5 mL de acetato de etilo e 1 mL de metanol. Sob agitação, adiciona-se 5 mL de uma solução 2 M de cloreto de hidrogénio em éter dietílico. Depois agita-se durante um curto período de tempo, filtra-se com sucção, lava-se o resíduo no filtro duas vezes com éter dietílico e seca-se. Obtém-se 1096 mg (quant.) do composto em epígrafe. HPLC (método 7): tr = 4,9 minutos; LC-MS (método 10): tr = 1,58 minutos; MS (ESIpos): m/z = 677 (M+H)+ . 86
Exemplo 9 Ácido (2S)-5-(2-{4-[2-amino-6-({[2-(4-clorofenil)-1,3- tiazol-4-il]-metil}-tio)-3,5-dicianopiridina-4-il]-fenoxi}-etoxi)-2-[(3-carboxipropanoíl)-amino]-5-oxopentanóico
Mistura-se 0,432 g (2,48 mmol) de ácido 4-terc-butoxi-4-oxobutírico, 0,475 g (2,48 mmol) de cloridrato de 1 — (3 — dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 0,380 g (2,48 mmol) de hidrato de 1-hidroxi-lH-benzotriazol e 1,59 g (2,254 mmol) do composto do exemplo 7A em 70 mL de DMF e agita-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. Verte-se então a mistura numa mistura de uma solução semi-saturada de cloreto de amónio e acetato de etilo. Separa-se a fase 87 orgânica, lava-se sucessivamente com água, com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se. Purifica-se o resíduo por cromatografia rápida através de gel de sílica, com diclorometano/acetato de etilo como eluente (gradiente de 10:1 -► 5:1 -► 3:1). Combina-se as fracções adequadas e remove-se o solvente sob uma pressão hipobárica. Purifica-se então o resíduo novamente em porções por HPLC preparativa (método 6b). Combina-se as fracções adequadas e remove-se o solvente sob uma pressão hipobárica. Depois de se secar o resíduo sob vácuo elevado, obtém-se 1,63 g (84% de rendimento teórico) do intermediário protegido. HPLC (método 7) : tr = 6,3 minutos; LC-MS (método 11): tr = 2,71 minutos; MS (ESIpos): m/z = 861 (M+H)+.
Retoma-se 1,285 g (1,49 mmol) do intermediário em 10 mL de diclorometano, mistura-se com 10 mL de ácido trifluoroacético anidro e agita-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Concentra-se então a mistura e lava-se o resíduo diversas vezes com tolueno. Agita-se então o resíduo restante com éter dietílico, filtra-se com sucção o sólido precipitado e lava-se com éter dietílico. Depois de se secar sob vácuo elevado, obtém-se 1,06 g (95% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. HPLC (método 7): tr = 5,4 minutos; LC-MS (método 10): tr = 2,23 minutos; MS (ESIpos): m/z = 749 (M+H)+.
Exemplo 10 88
Sal dissódico do ácido (2S)-5-(2-{4-[2-amino-6-({[2—(4— clorofenil)-1, 3-tiazol-4-il]-metil)-tio)-3,5-diciano-piridina-4-il]-fenoxij-etoxi)-2-[(3-carboxipropanoil)-amino]-5-oxopentanóico 88
Q
Dissolve-se 0,5 g (0,667 mmol) do composto do exemplo 9 em 12,5 mL de acetonitrilo e 62,5 mL de água e adiciona-se 13 mL de uma solução de hidróxido de sódio 0,1 N. Depois de se agitar durante um curto periodo de tempo, submete-se a mistura a liofilização. Depois de se secar sob vácuo elevado, obtém-se 0,53 g (quant.) do composto em epígrafe. HPLC (método 7): tr = 5,4 minutos; LC-MS (método 11): tr = 2,06 minutos; MS (ESIpos): m/z = 749 (M+H)+. 89
Exemplo 11
Dicloridrato de L-lisil-L-leucinato de 2-{4-[2-amino-6-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]-metilj-sulfanil)-3,5-dicianopiridina-4-il]-fenoxi}-etilo
Mistura-se 0, 928 g (2,68 mmol) de N2, Ne-bis-(terc-butoxicarbonil)-L-lisina, 0,362 g (2,68 mmol) de hidrato de 1-hidroxi-lH-benzotriazol e 0,411 g (2,144 mmol) de cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida em 200 mL de DMF. Depois, adiciona-se 1,335 g (1,787 mmol) do composto do exemplo 8A e 935 pL de N,N-diisopropil-etilamina e agita-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Depois concentra-se sob uma pressão 90 hipobárica, retoma-se o resíduo em acetato de etilo e extrai-se sucessivamente com água, com ácido cítrico a 5% e duas vezes com uma solução de bicarbonato de sódio a 5%.
Concentra-se a fase orgânica e purifica-se o resíduo por cromatografia rápida através de gel de sílica, com diclorometano/acetato de etilo como eluente (gradiente de 3:1 -► 2:1). Combina-se as fracções adequadas e remove-se o solvente sob uma pressão hipobárica. Depois de se secar o resíduo sob vácuo elevado, obtém-se 1,39 g (81% de rendimento teórico) do intermediário protegido. HPLC (método 7): tr = 6,8 minutos.
Retoma-se 1,385 g (1,44 mmol) do intermediário resultante em 20 mL de diclorometano e, sob agitação, adiciona-se 50 mL de uma solução saturada de cloreto de hidrogénio em diclorometano. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora, período esse durante o qual o produto desejado precipita. Evapora-se o solvente, mistura-se o residuo restante com 70 mL de pentano, agita-se brevemente e depois filtra-se com sucção. Seca-se sob vácuo elevado para se obter 1,17 g (97% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. HPLC (método 7): tr = 5,17 minutos; LC-MS (método 10): tr = 1,76 minutos; MS (ESIpos): m/z = 761 (M+H)+.
Exemplo 12
Dicloridrato de L-lisil-D-alaninato de 2-{4-[2-amino-6-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]-metilj-sulfanil)-3,5-dicianopiridina-4-il]-fenoxi}-etilo 91
Mistura-se 0,59 g (1,702 mmol) de N2,N6-bis-(terc-butoxicarbonil)-L-lisina, 0,345 g (2,553 mmol) de hidrato de 1-hidroxi-lH-benzotriazol e 0,391 g (2,042 mmol) de cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida em 24 mL de DMF. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 5 minutos, adiciona-se 1,2 g (1,702 mmol) do composto do exemplo 9A e 1,5 mL de N,N-diisopropiletilamina e agita-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentra-se então e reparte-se o resíduo entre 500 mL de acetato de etilo e 500 mL de água. Separa-se a fase orgânica e extrai-se sucessivamente três vezes com ácido cítrico a 5% e três vezes com uma solução de bicarbonato de sódio a 10%. Concentra-se então a fase orgânica e purifica-se o resíduo por cromatografia rápida 92 através de gel de sílica, com diclorometano/acetato de etilo como eluente (gradiente de 2:1 -► 1:1) . Combina-se as fracções adequadas e remove-se o solvente sob uma pressão hipobárica. Agita-se o resíduo com 30 mL de acetato de etilo e depois mistura-se com 100 mL de éter dietílico. Filtra-se com sucção o produto e lava-se o resíduo restante com éter dietílico. Depois de se secar sob vácuo elevado, obtém-se 0,773 g (49% de rendimento teórico) do intermediário protegido. HPLC (método 7): tr = 6,1 minutos.
Retoma-se 0,74 g (0,805 mmol) do intermediário resultante em 200 mL de diclorometano. Sob agitação, faz-se passar cloreto de hidrogénio gasoso através desta solução. Durante este passo, dá-se a precipitação do composto em epígrafe desprotegido. Mantém-se sob agitação à temperatura ambiente, e dá-se a reacção por completa ao fim de 1 hora. Concentra-se a mistura até metade do volume sob uma pressão hipobárica e filtra-se o precipitado. Lava-se o resíduo no filtro com éter dietílico e depois seca-se sob vácuo elevado a 100°C. Deste modo, obtém-se 539 mg (85% de rendimento teórico) do composto em epígrafe com o aspecto de cristais incolores. HPLC (método 7): tr = 5,0 minutos; LC-MS (método 13) : tr = 1, 04 minuto: 5} MS (ESIpos) : m/ z = 71 9 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : : δ = 1,3 (d, 3H) , 1,35 (m, 2H) , 1,52 (m, 2H), 1,7 5 (m, 2H) , 2,75 (m , 2H) , 3,8 (m, 1H) , 4, 3 (m, 2H), 4,3-4 ,5 (m, 3H) , 4,63 (s, 2H) , 7, 12 (d, 2H) , 7, 48 (d, 2H) , 7,58 (d, 2H), 7, 00 1 00 o B 5H) , 8,25 (m, 2H) , 9, 0 (d, 1H). 93
Exemplo 13
Dicloridrato de N-(2-aminoetil)-D-a-glutaminato de 2-{4-[2-amino-6-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]-metil}-sulfanil)-3,5-dicianopiridina-4-il]-fenoxi}-etilo
Mistura-se 0,522 g (1,0 mmol) de 2-amino-6-({ [2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]-metil}-tio)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-piridina-3,5-dicarbonitrilo, 0,430 g (1,104 mmol) do composto do exemplo 10A, 0,231 g (1,204 mmol) de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida e 0,012 g (0,1 mmol) de 4-dimetilaminopiridina em 20 mL de diclorometano e 5 mL de DMF e agita-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. Verte-se então a mistura numa mistura de uma solução semi-saturada de cloreto de amónio e diclorometano. Separa-se a fase orgânica, lava-se sucessivamente com água, com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e com uma solução saturada de cloreto 94 de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se. Purifica-se o resíduo por cromatografia rápida através de gel de sílica, com diclorometano/acetato de etilo (a 3:1) como eluente; subsequente eluição com diclorometano/acetato de etilo/metanol (gradiente de 300:100:5 -► 300:100:10). Combina-se as fracções adequadas e remove-se o solvente sob uma pressão hipobárica. Depois de se secar o resíduo sob vácuo elevado, obtém-se 0,711 g (79% de rendimento teórico) do intermediário protegido. HPLC (método 7): tr = 6,0 minutos; LC-MS (método 13): tr = 1,54 minutos; MS (ESIpos): m/z = 891 (M+H)+ .
Retoma-se 0,711 g (0,798 mmol) do intermediário resultante em 4 mL de diclorometano, mistura-se com 4 mL de ácido trifluoroacético anidro e agita-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Concentra-se então a mistura e lava-se novamente o resíduo com diclorometano. Dissolve-se então o resíduo em 50 mL de acetato de etilo. Sob agitação, adiciona-se 20 mL de uma solução 2 M de cloreto de hidrogénio em éter dietílico. Depois de se agitar durante um curto período de tempo, filtra-se com sucção, lava-se o resíduo no filtro com éter dietílico e seca-se. Obtém-se 590 mg (97% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. HPLC (método 7) : tr = 4, 9 minutos; LC-MS (método 11): tr = 1,22 minutos; MS (ESIpos): m/z = 691 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 2,05 (m, 2H) , 2,45 (m, 2H) , 2,85 e 2,95 (2m, 2H) , 3,25 e 3,5 (2m, 2H) , 3,7 (m, 1H) , 4,3 (m, 2H) , 4,4 (m, 2H) , 4,65 (s, 2H) , 7,12 (d, 2H) , 7,48 (d, 2H) , 7,58 (d, 2H) , 7,93 (s, 1H) , 7,94 (d, 2H) , 8,1 (m, 3H) , 8,45 (m, 3H) , 8,93 (t, 1H) . 95
Exemplo 14
Dicloridrato de L-arginil-L-alaninato de 2-{4-[2-amino-6-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]-metilj-sulfanil)-3,5-dicianopiridina-4-il]-fenoxi}-etilo çh3
sob uma pressão
Mistura-se 0,269 g (0,567 mmol) de N5-[N,N'-bis-(terc-butoxicarbonil)-carbamidoíl]-N2-(terc-butoxicarbonil)-L-omitina, 0,115 g (0,851 mmol) de hidrato de 1-hidroxi-lH-benzotriazol e 0,131 g (0,681 mmol) de N-(3-dimetilamino-propil)-N'-etilcarbodiimida em 20 mL de DMF. Depois de se agitar durante 30 minutos, adiciona-se 0,2 g (0,284 mmol) do composto do exemplo 2A e 200 pL de N, N-diisopropiletil-amina e agita-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentra-se então 96 hipobárica, retoma-se o resíduo em diclorometano e extrai-se sucessivamente com ácido cítrico a 5%, com uma solução de bicarbonato de sódio a 5% e com água. Concentra-se a fase orgânica e purifica-se o resíduo por cromatografia rápida através de gel de sílica, com diclorometano/acetato de etilo (a 3:1) como eluente. Combina-se as fracções adequadas e remove-se o solvente sob uma pressão hipobárica. Depois de se secar o resíduo sob vácuo elevado, obtém-se 0,179 g (60% de rendimento teórico) do intermediário protegido. HPLC (método 7): tr = 5,8 minutos.
Retoma-se 0,178 g (0,17 mmol) do intermediário resultante em 30 mL de uma solução saturada de cloreto de hidrogénio em diclorometano e agita-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentra-se a mistura até metade do volume sob uma pressão hipobárica e filtra-se o precipitado resultante. Lava-se o resíduo no filtro com éter dietilico e depois seca-se sob vácuo elevado. Obtém-se 119 mg (82% de rendimento teórico) do composto em epígrafe com o aspecto de cristais incolores. HPLC (método 7): tr = 4, 9 minutos; LC-MS (método 10): tr = 1,58 minutos; MS (ESIpos): m/z = 747 (M+H) +; -NMR (400 MHz t DMSO-de) : δ = 1,35 (d, 3H) , 1, , 55 (m 2H) , 1, 75 (m, 2H) , 3, , 25 (m, 2H) , 3,85 (m, 1H) , 4, 25 (m 2H) , 4, 3-4,5 (m, 3H) t 4, 65 (s , 2H), 7,12 (d, 2H) , 7, r 48 (d 2H) , 7, 58 (d, 2H) , 7, r 7 5 (t, 1H) , 7,93 (s, 1H) , 7, 94 (d 2H) , 8, 3 (m, 3H) , 9, 1 (d, 1H) . 97
Exemplo 15
Dicloridrato de L-histidil-L-alaninato de 2-{4-[2-amino-6-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]-metilj-sulfanil)-3,5-dicianopiridina-4-il]-fenoxi}-etilo
Mistura-se 0,145 g (0,567 mmol) de N-(terc-butoxi-carbonil)-L-histidina, 0,115 g (0,851 mmol) de hidrato de 1-hidroxi-líf-benzotriazol e 0,131 g (0,681 mmol) de cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-Ν'-etilcarbodiimida em 20 mL de DMF. Depois de se agitar durante 30 minutos, adiciona-se 0,2 g (0,284 mmol) do composto do exemplo 2A e 200 pL de N,N-diisopropiletilamina e agita-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentra-se 98 então sob uma pressão hipobárica, retoma-se o resíduo em diclorometano e extrai-se sucessivamente com ácido cítrico a 5%, com uma solução de bicarbonato de sódio a 5% e com água. Concentra-se a fase orgânica e purifica-se o resíduo por cromatografia rápida através de gel de sílica, com tolueno/etanol (a 3:1) como eluente. Combina-se as fracções adequadas e remove-se o solvente sob uma pressão hipobárica. Depois de se secar o resíduo sob vácuo elevado, obtém-se 0,206 g (88% de rendimento teórico) do intermediário protegido. HPLC (método 7): tr = 5,3 minutos.
Retoma-se 0,206 g (0,249 mmol) do intermediário resultante em 30 mL de uma solução saturada de cloreto de hidrogénio em diclorometano e agita-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Concentra-se a mistura até metade do volume sob uma pressão hipobárica e filtra-se o precipitado resultante. Lava-se o resíduo no filtro com éter dietílico e depois seca-se sob vácuo elevado. Deste modo, obtém-se 171 mg (90% de rendimento teórico) do composto em epígrafe com o aspecto de cristais incolores. HPLC (método 7): tr = 4,8 minutos; LC-MS (método 10): tr = 1,59 minutos; MS (ESIpos): m/z = 728 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ = 1,35 (d, 3H) , 3, 15 3,25 (2dd, 2H) , 4,25 (m, 3H) , 4,3-4,5 (m, 3H) , 4, 65 (s 2H) , 7,12 (d, 2H) , 7,4 (s, 1H), 7,48 (d, 2H) , 7,58 (d, 2H) 7, 93 (s, 1H) , 7,94 (d, 2H), 8,5 (m, 3H) , 9,05 (s, 1H) , 9, (d, 1H). 99
Exemplo 16
Dicloridrato de N-[(2S)-2,4-diaminobutanoíl]-L-alaninato de 2-{4-[2-amino-6-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]-metilj-sulfanil)-3,5-dicianopiridina-4-il]-fenoxi}-etilo
Mistura-se 0,181 g (0,567 mmol) de ácido (2S)-2,4-bis-[(terc-butoxicarbonil)-amino]-butirico, 0,115 g (0,851 rranol) de hidrato de 1-hidroxi-lH-benzotriazol e 0,131 g (0,681 mmol) de cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida em 20 mL de DMF. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 30 minutos, adiciona-se 0,2 g (0,284 mmol) do composto do exemplo 2A e 200 pL de N,N-diisopropiletilamina e agita-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentra-se então sob uma pressão 100 hipobárica, retoma-se o resíduo em diclorometano e extrai-se sucessivamente com ácido cítrico a 5%, com uma solução de bicarbonato de sódio a 5% e com água. Concentra-se a fase orgânica e purifica-se o resíduo por cromatografia rápida através de gel de sílica, com tolueno/etanol (a 10:1) com eluente. Combina-se as fracções adequadas e remove-se o solvente sob uma pressão hipobárica. Depois de se secar o resíduo sob vácuo elevado, obtém-se 0,217 g (86% de rendimento teórico) do intermediário protegido. HPLC (método 7) : tr = 6,3 minutos.
Retoma-se 0,212 g (0,238 mmol) do intermediário resultante em 25 mL de uma solução saturada de cloreto de hidrogénio em diclorometano e agita-se à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Concentra-se a mistura até metade do volume sob uma pressão hipobárica e filtra-se o precipitado resultante. Lava-se o resíduo no filtro com éter dietílico e seca-se sob vácuo elevado. Obtém-se 171 mg (94% de rendimento teórico) do composto em epígrafe com o aspecto de cristais incolores. HPLC (método 7): tr = 4,8 minutos; LC-MS (método 10): tr = 1,56 minutos; MS (ESIpos): m/z = 691 (M+H)+.
Exemplo 17
Dicloridrato de L-lisilglicinato de 2-{4-[2-amino-6-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]-metilj-sulfanil)-3,5— dicianopiridina-4-il]-fenoxi}-etilo 101
Mistura-se 0,185 g (0,535 mmol) de N2, N6-bis-(terc-butoxicarbonil)-L-lisina, 0,108 g (0,803 mmol) de hidrato de 1-hidroxi-lH-benzotriazol e 0,123 g (0,642 mmol) de cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida em 15 mL de DMF e agita-se à temperatura ambiente durante 5 minutos. Depois adiciona-se 0,37 g (0,535 mmol) do composto do exemplo 11A e 466 pL de N, N-diisopropiletilamina e agita-se a mistura de um dia para o outro. Concentra-se então sob uma pressão hipobárica e reparte-se o resíduo entre 500 mL de acetato de etilo e 500 mL de água. Separa-se a fase orgânica, extrai-se sucessivamente três vezes com ácido cítrico a 5% e três vezes com uma solução de bicarbonato de sódio a 5% e seca-se sobre sulfato de magnésio. Concentra-se a fase orgânica e agita-se o resíduo 102 com 50 mL de acetato de etilo durante 10 minutos. Depois adiciona-se lentamente 100 mL de éter dietilico e remove-se por filtração com sucção o precipitado. Depois de se secar sob vácuo elevado, obtém-se 0,303 g (63% de rendimento teórico) do intermediário protegido. HPLC (método 7): tr = 6,1 minutos.
Retoma-se 0,279 g (0,308 mmol) do intermediário resultante em 120 mL de diclorometano. Sob agitação, faz-se passar cloreto de hidrogénio gasoso através desta solução, período esse durante o qual se dá a precipitação do composto em epígrafe desprotegido. Agita-se então a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Depois concentra-se até metade do volume sob uma pressão hipobárica e adiciona-se lentamente 30 ml de THF absoluto. Depois de se agitar durante mais 15 minutos, remove-se por filtração o precipitado. Lava-se o resíduo no filtro com éter dietilico e depois seca-se sob vácuo elevado. Deste modo, obtém-se 212 mg (88% de rendimento teórico) do composto em epígrafe com o aspecto de cristais incolores. HPLC (método 7): tr = 4,8 minutos; LC-MS (método 10): tr = 1,52 minutos; MS (ESIpos): m/z = 705 (M+H)+ .
Exemplo 18
Dicloridrato de L-lisil-L-fenilalaninato de 2—{4—[2-amino-6-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]-metilj-sulfanil)-3, 5-dicianopiridina-4-il]-fenoxi}-etilo 103
Mistura-se 0,166 g (0,48 mmol) de N2,N6-bis-(terc-butoxicarbonil)-L-lisina, 0,097 g (0,72 mmol) de hidrato de 1-hidroxi-lH-benzotriazol e 0,110 g (0,576 mmol) de cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida em 7 mL de DMF e agita-se à temperatura ambiente durante 5 minutos. Adiciona-se 0,375 g (0,48 mmol) do composto do exemplo 12A e 418 pL de N,N-diisopropiletilamina e agita-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentra-se então sob uma pressão hipobárica, retoma-se o resíduo em 200 mL de acetato de etilo, extrai-se sucessivamente duas vezes com ácido cítrico a 10% e duas vezes com uma solução de bicarbonato de sódio a 10% e seca-se sobre sulfato de magnésio. Concentra-se a fase orgânica, 104 retoma-se o resíduo em 10 mL de acetato de etilo e faz-se precipitar o produto por adição de éter dietílico. Remove-se por filtração com sucção o precipitado e seca-se sob vácuo elevado. Obtém-se 0,338 g (71% de rendimento teórico) do intermediário protegido. HPLC (método 7): tr = 6,7 minutos.
Retoma-se 0,32 g (0,321 mmol) do intermediário resultante em 100 mL de diclorometano. Sob agitação, faz-se passar cloreto de hidrogénio gasoso através desta solução, período esse durante o gual se dá a precipitação do composto em epígrafe desprotegido. Agita-se então a mistura à temperatura ambiente durante mais 1 hora, depois concentra-se até metade do volume sob uma pressão hipobárica e adiciona-se lentamente 10 ml de THF absoluto. Depois de se agitar durante mais 15 minutos, remove-se por filtração o precipitado. Lava-se o resíduo no filtro com éter dietílico e depois seca-se sob vácuo elevado. Deste modo, obtém-se 188 mg (67% de rendimento teórico) do composto em epígrafe com o aspecto de cristais incolores. HPLC (método 7): tr = 5,0 minutos; LC-MS (método 11): tr = 1,33 minutos; MS (ESIpos): m/z = 795 (M+H)+. 105 B. Determinação_de_solubilidade,_estabilidade_e comportamento de libertação a) Determinação da solubilidade
Coloca-se em suspensão a substância de teste numa solução aquosa de dextrose a 5%. Agita-se esta suspensão à temperatura ambiente durante 24 horas. após ultracentrifugação a 224000 g durante 30 minutos, dilui-se o sobrenadante com DMSO e submete-se a análise por HPLC. Utiliza-se uma gráfico de calibração de dois pontos do composto de teste em DMSO para quantificação. Método de HPLC para ácidos
Agilent 1100 com DAD (G1315A), bomba quaternária (G1311A), auto-amostrador CTC HTS PAL, desgaseificador (G1322A) e termostato para a coluna (G1316A); coluna: Phenomenex Gemini C18, 5 pm, 50 mm x 2 mm; temperatura: 40°C; eluente A: água/ácido fosfórico pH 2, eluente B: acetonitrilo; caudal: 0,7 mL/minuto; gradiente: 0-0,5 minuto, 85% de A, 15% de B; rampa 0,5-3 minutos, 10% de A, 90% de B; 3-3,5 minutos, 10% de A, 90% de B; rampa 3,5-4 minutos, 85% de A, 15% de B; 4-5 minutos, 85% de A, 15% de B. Método de HPLC para bases
Agilent 1100 com DAD (G1315A), bomba quaternária (G1311A), auto-amostrador CTC HTS PAL, desgaseificador (G1322A) e termostato para a coluna (G1316A); coluna: VDSoptilab Kromasil 100 C18, 3,5 pm, 60 mm x 2,1 mm; temperatura: 30°C; eluente A: água + 5 mL de ácido perclórico/litro, eluente B: acetonitrilo; caudal: 0,75 106 mL/minuto; gradiente: 0-0,5 minuto, 98% de A, 2% de B; rampa 0,5-4,5 minutos, 10% de A, 90% de B; 4,5-6 minutos, 10% de A, 90% de B; rampa 6,5-6,7 minutos 98% de A, 2% de B; 6,7-7,5 minutos, 98% de A, 2% de B.
No quadro 1 são apresentadas as solubilidades de variantes de exemplos representativos numa solução aquosa de dextrose a 5%.
Quadro 1
Exemplo ns Solubilidade [mg/litro] 1 >500 3 450 4 >500 5 >500 6 >500 7 100 10 390 11 >500 12 >500 13 >500 14 >500 15 450 17 >500 18 450 Não é observada decomposição dos compostos dos exemplos nestas soluções. A solubilidade da substância activa subjacente [composto (A) ] numa solução aquosa de dextrose a 5% foi determinada neste teste como sendo < 0,1 mg/litro. 107 b) Estabilidade em tampão para valores de pH diferentes
Pesa-se 0,3 mg da substância de teste num frasco de HPLC de 2 mL e adiciona-se 0,5 mL de acetonitrilo ou de acetonitrilo/DMSO (a 9:1). Dissolve-se a substância colocando o frasco de amostra num banho ultrassónico durante cerca de 10 segundos. Depois adiciona-se 0,5 mL da solução de tampão respectiva e trata-se novamente a solução no banho ultrassónico.
Soluções pH 2 : pH 4: pH 5 : pH 6: pH 7,4: pH 8: (tampão) utilizadas: 0,03 mol de ácido cítrico, 0,061 mol de cloreto de sódio e 0,0082 mol de ácido clorídrico por 1 litro de água; 1 litro de água Millipore é ajustado até pH 4,0 com ácido clorídrico 1 N; 0,096 mol de ácido cítrico e 0,2 mol de hidróxido de sódio por 1 litro de água; 0,06 mol de ácido cítrico e 0,16 mol de hidróxido de sódio por 1 litro de água; prepara-se 90,0 g de cloreto de sódio, 13,61 g de di-hidrogeno-fosfato de potássio e 83,35 g de uma solução de hidróxido de sódio 1 N e junta-se água até perfazer 1 litro; dilui-se então novamente esta solução a 1:10 com água Millipore; 0,013 mol de borax e 0,021 mol de ácido clorídrico por 1 litro de água.
Porções de 5 pL de solução de teste são submetidas a análise por HPLC quanto ao seu conteúdo em substância de teste inalterada e em substância original (A) produzida, a 108 cada hora e ao longo de um período de 24 horas, a 37°C. as áreas percentuais dos picos adequados são utilizadas para quantificação.
Método de HPLC
Agilent 1100 com DAD (G1314A), bomba binária (G1312A), auto-amostrador (G1329A), forno da coluna (G1316A) , termostato (G1330A) ; coluna: Kromasil 100 C18, 125 mm x 4 mm, 5 μιτι; temperatura da coluna: 30°C; eluente A: água + 5 mL de ácido perclórico/litro, eluente B: acetonitrilo; gradiente: 0-2,0 minutos, 90% de A, 10% de B; 2,0-18,0 minutos, 64% de A, 36% de B; 18,0-20,0 minutos, 64% de A, 36% de B; 20,0-21,0 minutos, 10% de A, 90% de B; 21,0-23,0 minutos, 90% de A, 10% de B; 23,0-26,0 minutos, 90% de A, 10% de B; caudal: 2,0 mL/minuto; detecção UV: 294 nm.
No quadro 2 são apresentadas, para as variantes dos exemplos representativos, as proporções das áreas de pico (F) para os respectivos instantes em relação com as áreas de pico no instante inicial.
Quadro 2
Exemplo no pH % de substância de teste após 4 horas [F(t=4h) x 100 / F (t=0h)] % de substância de teste após 24 horas [F (t=24h) x 100 / F (t=0h) ] 1 4 100 100 1 6 100 100 1 7,4 99 96 1 8 99 90 2 4 100 100 2 7,4 100 100 109
Exemplo η® pH % de substância de teste após 4 horas [F(t=4h) x 100 / F (t=0h)] % de substância de teste após 24 horas [F (t=24h) x 100 / F (t=0h) ] 3 4 100 100 3 7,4 99 55 4 4 100 100 4 5 100 98 4 6 97 84 4 7,4 48 2 5 4 100 100 5 5 100 98 5 6 95 70 6 2 100 100 6 4 100 100 6 5 96 80 6 6 78 25 6 7,4 8 0 7 4 100 98 7 7,4 51 2 9 4 100 100 9 7,4 100 100 10 4 100 99 10 7,4 100 99 11 4 100 100 11 7,4 90 55 12 4 99 98 12 7,4 49 2 13 4 100 99 13 7,4 24 0 14 4 100 100 14 7,4 68 8 110
Neste teste observou-se uma diminuição no teor em substância de teste e, em simultâneo, um aumento no ingrediente activo composto (A). c) Estabilidade in vitro em plasma de rato e humano
Pesa-se 1 mg de substância de teste num frasco de HPLC de 2 mL e adiciona-se 1,5 mL de DMSO e 1 mL de água. Dissolve-se a substância colocando o frasco de amostra num banho ultrassónico durante cerca de 10 segundos. Adiciona-se 0,5 ml de plasma de rato ou humano a 37°C a 0,5 mL desta solução. Agita-se a amostra e remove-se cerca de 10 pL para uma primeira análise (instante t0). Remove-se mais 4 a 6 aliquotas para quantificação no período até 2 horas após o início de incubação. Mantém-se a amostra a 37°C durante o teste. A caracterização e a quantificação são efectuadas por HPLC.
Método de HPLC
Agilent 1100 com DAD (G1314A), bomba binária (G1312A), auto-amostrador (G1329A), forno da coluna (G1316A), termostato (G1330A); coluna: Kromasil 100 C18, 250 mm x 4 mm, 5 pm; temperatura da coluna: 30°C; eluente A: água + 5 mL de ácido perclórico/litro, eluente B: acetonitrilo; gradiente: 0-8,0 minutos, 53% de A, 47% de B; 8,0-18,0 minutos, 53% de A, 47% de B; 18,0-20,0 minutos, 90% de A, 10% de B; 20,0-21,0 minutos, 90% de A, 10% de B; 21,0-22,5 minutos, 98% de A, 2% de B; 22,5-25,0 minutos, 98% de A, 2% de B; caudal: 2 mL/minuto; detecção UV: 294 nm. 111
No quadro 3 são indicados os tempos respectivos para as variantes de exemplos representativos para os quais se produziu (t50% a) 50% da quantidade máxima possível de ingrediente activo de composto (A) , após incubação com plasma de rato. Para a avaliação, utilizou-se, em cada caso, a proporção das áreas de picos nos instantes individuais em comparação com o instante inicial.
Quadro 3
Exemplo ns t5o%a [minuto] em plasma de rato 1 60 2 30 3 55 4 1,7 5 8,0 6 1,1 7 0,5 9 >120 10 >120 12 2 13 0,5 14 0,5 d) Farmacocinética i.v em ratos Wistar
No dia anterior à administração da substância, implanta-se um cateter para a obtenção de sangue na veia jugular dos animais da experiência (ratos machos Wistar, peso corporal 200-250 g) , sob anestesia com Isofluran®.
No dia da experiência, administra-se uma dose definida da substância de teste sob a forma de uma solução na veia da cauda utilizando uma seringa de vidro Hamilton® (administração de bólus, duração da administração < 10 s) . 112
Através do cateter, são recolhidas sequencialmente amostras de sangue (8-12 vezes) ao longo de 24 horas após a administração da substância. Obtém-se o plasma por centrifugação das amostras em tubos heparinizados. Adiciona-se acetonitrilo a um volume definido de plasma por instante para se fazer precipitar as proteínas. Após centrifugação, determina-se quantitativamente a substância de teste e, quando adequado, produtos de clivagem conhecidos no sobrenadante, utilizando um método de LC/MS-MS adequado.
As concentrações no plasma medidas são utilizadas para calcular os parâmetros farmacocinéticos da substância de teste e do ingrediente activo composto (A) libertado a partir desta, tais como ASC, Cmáx, T1/2 (semi-vida) e CL (limpeza).
Após a administração por via intravenosa do composto do exemplo 4, do exemplo 5, do exemplo 6 e do exemplo 7, estas substâncias não foram detectadas no plasma mesmo no primeiro instante de medição. Apenas o ingrediente activo (A) foi detectável até ao instante de 24 horas. e) Farmacocinéticos orais em ratos Wistar
No dia anterior à administração da substância, implanta-se um cateter para a obtenção de sangue na veia jugular dos animais da experiência (ratos machos Wistar, peso corporal 200-250 g), sob anestesia com Isofluran®.
No dia da experiência, administra-se uma dose definida da substância de teste sob a forma de uma solução ao estômago através de uma sonda esofágica. Através do cateter, são recolhidas sequencialmente amostras de sangue (8-12 vezes) ao longo de 24 horas após a administração da 113 substância. Obtém-se o plasma por centrifugação das amostras em tubos heparinizados. Adiciona-se acetonitrilo a um volume definido de plasma por instante para se fazer precipitar as proteínas. Após centrifugação, determina-se quantitativamente a substância de teste e, quando adequado, produtos de clivagem conhecidos no sobrenadante, utilizando um método de LC/MS-MS adequado.
As concentrações no plasma medidas são utilizadas para calcular os parâmetros farmacocinéticos da substância de teste e do ingrediente activo composto (A) libertado a partir desta, tais como ASC, Cmáx, Ti/2 (semi-vida) .
Após a administração por via oral do composto do exemplo 4, do exemplo 5, do exemplo 6 e do exemplo 7, estas substâncias não foram detectadas no plasma mesmo no primeiro instante de medição. Apenas o ingrediente activo (A) foi detectável até ao instante de 24 horas. f) Determinação do efeito sobre a frequência cardíaca de ratos anestesiados São utilizados ratos machos Wistar com um peso corporal superior a 250 g. Na noite anterior à experiência, os animais não recebem alimento, embora tenham ainda livre acesso a água para beber. A preparação e as experiências foram efectuadas sob anestesia com Trapanal® (100 mg/kg i.p.). A injecção e infusão são efectuadas através de um cateter na veia jugular e a pressão sanguínea é registada através de um cateter na veia femoral (transdutor: empresa Braun, Melsungen). Após a preparação, os animais são ligados a uma infusão contínua de uma solução salina fisiológica para compensar as perdas de fluidos. A substância de teste ou o placebo são administrados sob a 114 forma de bólus, após um período de equilíbrio de cerca de 1 hora. A frequência cardíaca e a pressão sanguínea arterial são registadas durante o equilíbrio e ao longo de um período pelo menos de 30 minutos após a injecção do bólus com o auxílio de um programa de avaliação digital.
No quadro 4 é apresentada a diminuição máxima na frequência cardíaca nos primeiros 30 minutos após administração i.v. de um bólus de 100 yg/kg de substância activa (A) ou dosagens equivalentes de variantes de exemplos representativos.
Quadro 4
Exemplo ns Diminuição da frequência cardíaca [%] A 24 1 10 4 19 5 12 6 17 7 15 C. Variantes de exemplos de composições farmacêuticas
Os compostos da invenção podem ser convertidos em preparações farmacêuticas, por exemplo, dos modos seguintes.
Comprimido
Composição 100 mg do composto da invenção, 50 mg de lactose (mono-hidrato) , 50 mg de amido de milho (nativo), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (empresa BASF, Ludwigshafen, Alemanha) e 2 mg de estearato de magnésio. 115
Peso do comprimido 212 mg. Diâmetro 8 mm, curvatura do raio 12 mm.
Preparação
Submete-se a granulação a mistura do composto da invenção, lactose e amido com uma solução a 5% (m/m) de PVP em água. Seca-se os grânulos e depois mistura-se com o estearato de magnésio durante 5 minutos. Comprime-se a mistura com uma prensa de comprimidos convencional (ver antes pra o formato do comprimido) . Como linha de orientação, utiliza-se uma força compressiva de 15 kN para a compressão.
Suspensão para aplicação oral
Composição 1000 mg do composto da invenção, 1000 mg de etanol (a 96%) , 400 mg de Rhodigel® (goma de xantano da empresa Firma FMC, Pennsylvania, EUA) e 99 g de água. 10 mL de suspensão oral são equivalentes a uma dose individual de 100 mg do composto da invenção.
Preparação
Coloca-se em suspensão o Rhodigel em etanol e adiciona-se o composto da invenção à suspensão. Sob agitação, adiciona-se a água. Agita-se a mistura durante cerca de 6 horas até se completar a dilatação de Rhodigel.
Solução para aplicação oral
Composição 500 mg do composto da invenção, 2,5 g de polissorbato e 97 g de polietileno-glicol 400. Uma dose individual de 100 mg de composto da invenção corresponde a 20 g de solução oral. 116
Preparação
Coloca-se em suspensão o composto da invenção numa mistura de polietileno-glicol e polissorbato, sob agitação. Mantém-se sob agitação até se dissolver completamente o composto da invenção.
Solução i.v.
Dissolve-se o composto da invenção numa concentração inferior à solubilidade de saturação num solvente fisiologicamente tolerado (v.g., solução salina isotónica, solução de glicose a 5% e/ou solução de PEG 400 a 30%, em cada caso, ajustada para um pH de 3-5). Facultativamente, filtra-se esterilmente a solução e/ou introduz-se em recipientes para injecção estéreis e isentos de pirogénio. 117
REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pela requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o EPO não assume nenhuma responsabilidade.
Patentes de invenção citadas na descrição wo 03053441 A [0004] [0030] [0121] wo 9726265 A [0047] wo 9903861 A [0047] wo 0119355 A [0047] wo 0119776 A [0047] wo 0119778 A [0047] wo 0119780 A [0047] wo 02070462 A [0047] wo 02070510 A [0047] wo 0006568 A [0047] wo 0006569 A [0047] wo 0242301 A [0047] wo 03095451 A [0047]
Literatura citada na descrição, para além das patentes de invenção • P. ETTMAYER et al. J. Med. Chem. , 2004, vol. 47, 2393- 2404 [0002] • Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and Chemical entities. Elsevier Science Publishers B.V, 1985 [0002] 118 • K. A. JACOBSON; Z.—G. GAO. Nat. Rev. Drug Discover, 2006, vol. 5, 247-264 [0003] • WHO Drug Information, 2006, vol. 20 (2 [0004] • K. BEAUMONT et al. Curr. Drug Metab., 2003, vol. 4, 461-485 [0006] • M. BODANSZKY. Principies of Peptide Synthesis. Springer-Verlag, 1993 [0022] • H.-D. JAKUBKE; H. JESCHKEIT. Aminosàuren, Peptide, Proteine. Verlag Chemie, 1982 [0022] • T.W. GREENE; P.G.M. WUTS. Protective Groups in Organic Synthesis. Wiley, 1999 [0027] • M. BODANSZKY; A. BODANSZKY. The Practice of Peptide Synthesis. Springer-Verlag, 1984 [0027] • EISTERT et al. Ber. Dtsch. Chem. Ges., 1927, vol. 60, 1364-1370 [0029] • YE et al. Chem. Rev., 1994, vol. 94, 1091-1160 [0029] • CESAR et al. Tetrahedron Lett, 2001, vol. 42, 7099-7102 [0029] • BARTON et al. Tetrahedron Lett., 1991, vol. 32, 3309-3312 [0029] • Roten Liste. 2004 [0047]

Claims (17)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula estrutural (I)
em que o símbolo Ra representa um grupo de fórmula estrutural ou
O *
COGH em que o símbolo * representa o ponto de ligação ao átomo 0, 2 os símbolos L1 e L2 representam, de um modo independente entre si, uma ligação ou -CH2-, os símbolos R1, R2 e R3 representam, de um modo independente entre sim hidrogénio ou metilo, os símbolos R4 e R6 são iguais ou diferentes e representam, de um modo independente entre si, hidrogénio ou metilo (alanina), propano-2-ilo (valina), propano-l-ilo (norvalina) , 2-metilpropano-l-ilo (leucina) , 1-metilpropano-1-ilo (isoleucina), butano-l-ilo (norleucina), terc-butilo (2-terc-butilglicina), fenilo (2-fenilglicina), benzilo (fenilalanina), p-hidroxibenzilo (tirosina), indol-3-il- metilo (triptofano), imidazol-4-ilmetilo (histidina), hidroximetilo (serina), 2-hidroxietilo (homo-serina) , 1- hidroxietilo (treonina), mercaptometilo (cisteína), metiltiometilo (S-metilcisteína), 2-mercaptoetilo (homocisteina), 2-metiltioetilo (metionina) , carbamoil- metilo (asparagina), 2-carbamoiletilo (glutamina), carboximetilo (ácido aspártico), 2-carboxietilo (ácido glutâmico), 4-aminobutano-l-ilo (lisina), 4-amino-3- hidroxibutano-l-ilo (hidroxilisina), 3-aminopropano-l-ilo (ornitina), 2-aminoetilo (ácido 2,4-diaminobutírico), aminometilo (2,3-diaminopropiónico) , 3-guanidinopropano-l-ilo (arginina), 3-ureidopropano-l-ilo (citrulina), os símbolos R5 e R7 representam, de um modo independente entre si, hidrogénio ou metilo, o símbolo L3 representa um alcanodiilo(C2-C4) de cadeia linear ou ramificada que é adicionalmente substituído com amino, os símbolos R8, R9 e R10 representam, de um modo independente entre si, hidrogénio ou metilo, o símbolo m representa o número 2, 3, 4, 5 ou 6, 3 o símbolo L4 representa um alcanodiilo (C2-C4) de cadeia linear ou ramificada que é adicionalmente substituído com carboxilo, o símbolo R11 representa hidrogénio ou metilo e o símbolo n representa o número 1, 2, 3 ou 4, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
2. Composto de fórmula estrutural (I) de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo Ra representa um grupo de fórmula estrutural
em que o símbolo * representa o ponto de ligação ao átomo 0, o símbolo L1 representa uma ligação, o símbolo L2 representa uma ligação ou -CH2-, os símbolos R1 e R3 representam, de um modo independente entre si, hidrogénio ou metilo, o símbolo R4 representa hidrogénio, metilo, propano-2-ilo, propano-l-ilo, 2-metilpropano-1-ilo, 1-metilpropano-l-ilo, butano-l-ilo, benzilo, p-hidroxibenzilo, imidazol-4- 4 ilmetilo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, carbamoilmetilo ou 2-carbomoiletilo, o símbolo R6 representa hidrogénio, imidazol-4-ilmetilo, 4-aminobutano-l-ilo, 3-aminopropano-l-ilo, 2-aminoetilo, aminometilo ou 3-guanidinopropano-l-ilo, o símbolo L3 representa alcanodiilo (C2-C4) de cadeia linear que é adicionalmente substituído com amino, os símbolos R8 e R10 representam, de um modo independente entre si, hidrogénio ou metilo, o símbolo m representa o número 2, 3 ou 4, o símbolo L4 representa alcanodiilo(C2-C4) de cadeia linear que é adicionalmente substituído com carboxilo, o símbolo R11 representa hidrogénio ou metilo e o símbolo n representa 2, 3 ou 4, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
3. Composto de fórmula estrutural (I) de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o símbolo Ra representa um grupo de fórmula estrutural
em que o símbolo * representa o ponto de ligação ao átomo 0, 5 cada um dos símbolos L1 e L2 representa uma ligação, o símbolo R4 representa hidrogénio, metilo, propano-2-ilo, propano-l-ilo, 2-metilpropano-1-ilo, 1-metilpropano-l-ilo, butano-l-ilo, benzilo, p-hidroxibenzilo, imidazol-4-ilmetilo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, carbamoilmetilo ou 2-carbomoiletilo, o símbolo R6 representa imidazol-4-ilmetilo, 4-amino-butano-l-ilo, 3-aminopropano-l-ilo, 2-aminoetilo, amino-metilo ou 3-guanidinopropano-l-ilo, o símbolo L3 representa um grupo de fórmula geral -ch (nh2) -ch2-, -ch2-ch (nh2)-, -ch2-ch (nh2) -ch2-, -CH (NH2) -ch2-ch2- ou -ch2-ch2-ch (NH2)-, o símbolo m representa o número 2, 3 ou 4, o símbolo L4 representa um grupo de fórmula geral **-CH2-CH (COOH) - ou **-CH2-CH2-CH (COOH)-, em que o símbolo ** representa o ponto de ligação ao grupo carbonilo adjacente e o símbolo n representa o número 2 ou 3, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
4. Composto de fórmula estrutural (I) de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, em que o símbolo Ra representa um grupo de fórmula estrutural
em que o símbolo * representa o ponto de ligação ao átomo 0, cada um dos símbolos L1 e L2 representa uma ligação, 6 o símbolo R4 representa hidrogénio, metilo, propano-2-ilo, 2-metilpropano-l-ilo, benzilo, hidroximetilo ou 1-hidroxietilo e o símbolo R1 representa imidazol-4-ilmetilo, 4-aminobutano-l-ilo, 3-aminopropano-l-ilo, 2-aminoetilo, aminometilo ou 3-guanidinopropano-l-ilo, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
5. Composto fórmula estrutural (I) de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, em que o símbolo Ra representa um grupo de fórmula estrutural
em que o símbolo * representa o ponto de ligação ao átomo 0, o símbolo L3 representa um grupo de fórmula geral -CH (NH2) -CH2-, -CH2-CH (NH2)-, -CH (NH2)-CH2-CH2- ou -CH2-CH2-CH (NH2) -e o símbolo m representa o número 2 ou 3, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais. 1 Composto de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3 que possui a fórmula estrutural α dicloridrato de L-lisil-L-valinato de 2-{4-[2-amino-6-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]-metil}-tio)-3,5-diciano-piridina-4-il]-fenoxi}-etilo.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3 que possui a fórmula estrutural α dicloridrato de L-arginil-L-valinato de 2-{4-[2-amino-6-({ [2 - (4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]-metil}-tio) -3,5-dicianopiridina-4-il]-fenoxi}-etilo.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3 que possui a fórmula estrutural 9 MC·' $
dicloridrato de L-lisil-L-alaninato de 2-{4-[2-amino-6-({ [2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]-metil}-tio)-3,5-dicianopiridina-4-il]-fenoxi}-etilo.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3 que possui a fórmula estrutural dicloridrato de L-arginil-L-alaninato de 2-{4-[2-amino-6 ({ [2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]-metil}-sulfanil)-3,5-dicianopiridina-4-il]-fenoxi}-etilo. que
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2 ou possui a fórmula estrutural 11
dicloridrato de L-lisil-L-fenilalaninato de 2-{4-[2-amino-6-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]-metil}-sulfanil)-3,5-dicianopiridina-4-il]-fenoxi}-etilo.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3 que possui a fórmula estrutural 12
dicloridrato de L-lisil-L-serinato de 2-{4-[2-amino-6-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]-metil}-tio)-3,5-diciano-piridina-4-il]-fenoxi}-etilo.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3 que possui a fórmula estrutural 13
({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]-metil}-sulfanil)-3,5-dicianopiridina-4-il]-fenoxi}-etilo.
13. Processo para a preparação de compostos de fórmula estrutural (I) de acordo com as reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo facto de o composto (A) 14
[A] ser esterifiçado num solvente inerte na presença de um agente de condensação, inicialmente com um ácido carboxilico de fórmula estrutural (II), (III) ou (IV)
em que cada um dos símbolos L1, L3, L4, R1, R4, R5 e R11 possui as significações definidas nas reivindicações 1 a 5 e o símbolo PG1 representa um grupo protector de amino temporário, tal como, por exemplo, terc-butoxicarbonilo e o símbolo PG2 representa um grupo protector de carboxilo temporário, tal como, por exemplo, terc-butilo, para se obter os compostos de fórmula estrutural (V), (VI) ou (VII), 15
{VI} 16
em que cada um dos símbolos L1, L3, L4, R1, R4, R5, R11, PG1 e PG2 possuem as significações definidas antes, e depois, após eliminação do grupo protector PG1 ou PG2, se acoplar, num solvente inerte na presença de um agente de condensação, no caso do composto (V) com um composto de fórmula estrutural (VIII), no caso do composto (VI) com um composto de fórmula estrutural (IX) e no caso do composto (VII) com um composto de fórmula estrutural (X)
em que cada um dos símbolos L2, R6, R7, R8, PG2, m e n possui as significações definidas nas reivindicações 1 a 5 17 e os símbolos R2a e R3a e R9a e R10a são, em cada caso, iguais ou diferentes e possuem as significações dos respectivos símbolos R2, R3, R9 e R10 indicados nas reivindicações 1 a 5 ou representam um grupo protector de amino temporário, tal como, por exemplo, terc-butoxicarbonilo, e, subsequentemente, remover novamente os grupos protectores presentes, quando adequado, ou [B] ser acoplado num solvente inerte na presença de um agente de condensação com um composto de fórmula estrutural (XI), (XII) ou (XIII)
em que cada um dos símbolos L1 L2, L3, L4, R1, R4, R5, R6, R7, R8, R11, m e n possui as significações definidas nas reivindicações 1 a 5, os símbolos R2a e R3a e R9a e R10a são, em cada caso, iguais ou diferentes e possuem as significações dos respectivos símbolos R2, R3, R9 e R10 indicadas nas 18 reivindicações 1 a 5 ou representam um grupo protector de amino temporário, tal como, por exemplo, terc-butoxi-carbonilo, e o símbolo PG2 representa um grupo protector de carboxilo temporário, tal como, por exemplo, terc-butilo, e, subsequentemente, remover novamente os grupos protectores presentes, quando adequado, e converter os compostos resultante de fórmula estrutural (I), quando adequado, com os (i) solventes e/ou (ii) ácidos ou bases, adequados, nos seus solvatos, sais e/ou solvatos dos sais.
14. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 12, para o tratamento e/ou para a profilaxia de doenças.
15. Utilização de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 12 para a produção de um medicamento para o tratamento e/ou para a profilaxia de distúrbios cardiovasculares.
16. Medicamento que compreende um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 12, quando adequado, em combinação com um ou mais excipientes inertes, não tóxicos e farmaceuticamente adequados.
17. Medicamento que compreende um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 12, em combinação com um ou mais ingredientes activos diferentes. 19
18. Medicamento de acordo com a reivindicação 1 o tratamento e/ou para a profilaxia de cardiovasculares. 19 ou 17 para distúrbios
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