PT2160376E - Novas formas cristalinas de atovaquona - Google Patents

Description

ΕΡ2160376Β1

DESCRIÇÃO

NOVAS FORMAS CRISTALINAS DE ATOVAQUONA

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a uma nova e estável forma cristalina de atovaquona, a um processo para a sua preparação e a uma composição farmacêutica da mesma.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

As Patentes US N° 4.981.874 e 5.053.432 bem como o documento WO2006/008752 revelam derivados de 2-substituído-3-hidroxi-l,4- naftoquinona, processo para a sua preparação, composições farmacêuticas em que estão presentes e a utilização dos mesmos na quimioterapêutica de infecções por protozoários em humanos e animais. Estes compostos são activos contra o parasita da malária humana Plasmodium falciparum e também contra espécies de Eimeria tais como E. tenella e E. acervulinam que são organismos causadores de coccidiose. Estes compostos são úteis para o tratamento ou profilaxia de doenças por protozoários incluindo malária, teileriose e cocidiose. Um composto especialmente importante entre os revelados é atovaquona, trans-2-[4- (4-clorofenil) ciclohexil]-3- hidroxi-1,4-naftoquinona exibe quimicamente boa actividade e útil no tratamento e/ou profilaxia de infecções por Pneumocystis carinii (por exemplo, pneumonia por P. carinii) em mamíferos (incluindo seres humanos). Atovaquona é representada pela seguinte estrutura: 1 ΕΡ2160376Β1

Polimorfismo é definido como "a capacidade de uma substância de existir como duas ou mais fases cristalinas que têm diferentes arranjo e/ou conformações das moléculas em a rede cristalina. Assim, no sentido estrito, polimorfos são formas cristalinas diferentes da mesma substância pura em que as moléculas têm diferentes arranjos e/ou diferentes confiqurações das moléculas". Diferentes polimorfos podem diferir nas suas propriedades físicas tais como ponto de fusão, solubilidade, padrões de difracção de raios X, etc. Embora aquelas diferenças desapareçam uma vez que o composto esteja dissolvido, podem influenciar apreciavelmente propriedades farmaceuticamente relevantes da forma sólida, tal como propriedades de manejo, taxa de dissolução e estabilidade. Tais propriedades podem influenciar significativamente o processamento, vida útil, e aceitação comercial de um polimorfo. É, portanto importante investigar todas as formas sólidas de um fármaco, incluindo todas as formas polimórficas, e determinar as propriedades de estabilidade, dissolução e fluxo de cada forma polimórfica. As formas polimórficas de um composto podem ser distinguidas no laboratório por métodos analíticos tais como difracção de raios X (XRD), Calorimetria Diferencial de Varrimento (DSC) e Espectrometria de Infravermelho (IR). 0 meio solvente e modo de cristalização desempenham um 2 ΕΡ2160376Β1 papel muito importante na obtenção de uma forma cristalina sobre a outra. A atovaquona pode existir em diferentes formas cristalinas, que diferem uma da outra em termos de estabilidade, propriedades físicas, dados espectrais e métodos de preparação. A Patente US N° 4.981.874 (denominada a seguir no presente documento como a patente '874) não faz nenhuma referência à existência de formas polimórficas específicas de atovaquona. Nesta patente, revela-se que o composto é isolado de acordo com técnicas convencionais; mais precisamente, de acordo com as formas de realização exemplificadas, o produto é obtido após recristalização a partir de acetonitrilo (pf 216°-219°C). 0 Pedido de Patente US N° 2006/0241311 AI (denominado a seguir no presente documento como o pedido de patente '311) descreveu três formas cristalinas de atovaquona (Forma I, Forma II e Forma III), caracteriza as mesmas por Difracção de pó de raios X (P- XRD) e Calorimetria Diferencial de Varrimento (DSC). O pedido de patente '311 descreveu ainda que o procedimento de síntese descrito e exemplificado na Patente US N° 4.981.874 produz a forma cristalina de atovaquona designada no presente documento como Forma I, caracterizada por um padrão de difracção de pó de raios X que tem picos expressos como 2Θ a cerca de 7,2, 11, 04, 11,77, , 19,34, 21 ,14, 24,61, 25,28 e 28,4±0,2 graus, e por um termograma de DSC que tem uma pequena reacção endotérmica a 197°C seguida por uma brusca reacção 3 ΕΡ2160376Β1 endotérmica a 222°C. 0 pedido de patente '311 descreveu ainda um processo para a preparação de Forma I de atovaquona, que compreende dissolver atovaquona bruta num solvente clorado tal como dicloreto de metileno, dicloreto de etileno numa temperatura elevada para formar uma solução; adicionar um anti-solvente seleccionado a partir do grupo que consiste em metanol, etanol, isopropanol e um solvente de hidrocarboneto alifático do tipo n-pentano, n-hexano, n-heptano à solução até que seja vista turbidez; agitar a solução enquanto se arrefece; e colher o sólido precipitado. A cristalização de atovaquona usando acetonitrilo em volumes relativamente baixos, isto é, acetonitrilo numa quantidade de menos de 70 ml por grama de atovaquona produz a Forma I de atovaquona como foi descrito na patente '311. Levou-se a cabo a etapa de recristalização usando o solvente acetonitrilo como foi descrito no exemplo 1 da patente '874 e descobriu-se surpreendentemente que, uma nova forma cristalina de atovaquona, designada como forma A, é obtida ao invés de Forma I (como foi descrito no pedido de patente '311) quando volumes relativamente altos de acetonitrilo são usados como solvente no processo de recristalização, isto é, acetonitrilo numa quantidade de pelo menos cerca de 70 ml por grama de atovaquona.

De acordo com o pedido de patente '311, a Forma II cristalina de atovaquona (caracterizada por um padrão de difracção de pó de raios X que tem picos expressos como 2Θ 4 ΕΡ2160376Β1 a cerca de 7, 02, 9, 68, 10, 68, 11, 70, 14,25, 14, 83, 18, 60, 19,29, 23,32 e 24,54 ±0,2 graus, e o termograma de DSC que tem uma pequena reacção endotérmica a 169°C seguida por uma brusca reacção endotérmica a 222°C) pode ser preparada por meio da dissolução da Forma I de atovaquona num solvente éter ciclico preferentemente 1,4-dioxano numa temperatura elevada para formar uma solução; arrefecimento da solução a uma temperatura de entre 0°C e 30 °C para precipitar a atovaquona; e colheita do produto precipitado por sucção.

De acordo com o pedido de patente '311, a Forma III cristalina de atovaquona (caracterizada por um padrão de difracção de pó de raios X que tem picos expressos como 2Θ a cerca de 6, 99, 9, 65, 12, 67, 20, 07, 20, 65, 20, 99, 21,88, 22,10 e 25,56 ± 0,2 graus, e o termograma de DSC que tem uma brusca reacção endotérmica a 222°C) pode ser preparada por i) dissolução da Forma I de atovaquona num solvente éter preferentemente diisopropil éter numa temperatura elevada para formar uma solução; arrefecimento da solução a uma temperatura de entre 0°C e 30 °C para precipitar a atovaquona; e colheita do produto precipitado por sucção; ou ii) dissolução da Forma I de atovaquona num solvente seleccionado a partir do grupo que consiste num solvente clorado do tipo clorofórmio e um solvente cetona como acetona numa temperatura elevada para formar uma solução; adição de um anti-solvente seleccionado a partir do grupo que consiste em metanol, etanol e isopropanol, à solução até que a turbidez seja obtida; agitação da solução enquanto se arrefece; e colheita do sólido precipitado.

Descobriu-se que duas novas e altamente estáveis 5 ΕΡ2160376Β1 formas cristalinas de atovaquona, designadas como "forma A" e "forma B", que diferem de cada uma das formas da técnica anterior (Forma I, Forma II & Forma III), na sua estabilidade, nas suas propriedades físicas, nas suas características espectrais e no seu método de preparação. As novas formas cristalinas são estáveis ao longo do tempo e têm boas propriedades de fluxo e assim, as novas formas cristalinas são adequadas para formular a atovaquona.

Os processos descritos na técnica anterior produzem partículas de atovaquona que têm a área de superfície específica em menos de 0,6 m2/g como medido por B.E.T (Brunauer - Emmett - Teller) e o tamanho de partícula médio ao redor de 20 - 30 ym resulta em propriedades de fluxo similarmente pobres. A área de superfície específica de um ingrediente farmacêutico activo pode ser afectada por vários factores. Existe uma ligação geral entre Área de Superfície Específica e Distribuição de Tamanho de Partícula; quanto menor a Distribuição de Tamanho de Partícula, maior a Área de Superfície Específica. A área de superfície disponível para a dissolução de fármaco correlaciona-se à taxa de dissolução e solubilidade onde uma maior área de superfície aumenta a solubilidade de um fármaco e aumenta a taxa de dissolução de um fármaco, portanto pode melhorar a sua biodisponibilidade e potencialmente os seus perfis de toxicidade. A atovaquona é uma substância cristalina amarela, solúvel em clorofórmio, mas praticamente insolúvel em água. 6 ΕΡ2160376Β1 A falta de solubilidade de atovaquona cria um problema uma vez que a biodisponibilidade de um inqrediente activo insolúvel em água é usualmente pobre. Assim existe uma necessidade na técnica de preparar ingredientes farmacêuticos activos tais como a atovaquona com uma alta área de superfície para obter formulações com maior biodisponibilidade, e para compensar qualquer perda de área de superfície antes da formulação.

Conforme o processo descrito no exemplo 1(c) da patente '874, 2-[4-(4-clorofenil) ciclohexil-3-cloro-l,4-naftoquinona é suspensa em metanol fervente e solução de hidróxido de potássio em água é adicionada gota a gota ao longo de 15 minutos, a mistura é submetida a refluxo até uma solução vermelha escura ser formada, (após cerca de 6 horas) quando ácido clorídrico concentrado tenha sido cuidadosamente adicionado gota a gota, a mistura é arrefecida e filtrada, e o resíduo sólido lavado minuciosamente com água. As lavagens com água são re-acidificadas e filtradas e os resíduos sólidos combinados são recristalizados a partir de acetonitrilo para dar 2 —[4 — (4-clorofenil)ciclohexil]-3-hidroxi-l,4-naftoquinona como o trans-isómero, isto é, atovaquona.

Repetiu-se o procedimento de síntese de atovaquona como foi descrito na patente '874 e encontrou-se que quantidades relativamente grandes de impurezas foram obtidas juntamente com atovaquona. Entre estas impurezas, a impureza isomérica, a saber, cis-2-[4- (4-clorofenil) ciclohexil]-3-hidroxi- 1,4-naftoquinona foi identificada e isolada. Numa execução específica, encontrou-se que 7 ΕΡ2160376Β1 atovaquona preparada pelo procedimento acima continha cerca de mais de 1 % da impureza isomérica cis a 0,61 RRT (tempo de retenção relativo) medido por meio de HPLC (Cromatografia Liquida de Alta Performance), de modo que foram requeridas três ou mais purificações para reduzir o conteúdo de impureza, e portanto o rendimento do produto será muito baixo.

Experiências abrangentes são levadas a cabo pelos presentes inventores para encontrar a maneira de eliminar a impureza cis. Como um resultado, encontrou-se que a impureza cis que é formada na reacção acima é devido à manutenção excessiva, isto é, cerca de 6 horas, da reacção de hidrólise acima de 2-[4-(4-clorofenil) ciclohexil-3-cloro- 1,4-naftoquinona com hidróxido de potássio na temperatura de refluxo. A percentagem da impureza cis eleva-se quando o tempo de manutenção da reacção acima aumenta. Manteve-se ainda a reacção de hidrólise acima até 96 horas e verificou-se o conteúdo da impureza por meio de HPLC em diferentes intervalos de tempo, e os resultados obtidos são como se segue:

Tempo de manutenção % de Área de Atovaquona Impureza Cis % de Área RRT (min) com respeito a Atovaquona Após 46 horas 78, 93 17,33 0, 61 Após 74 horas 26, 88 57,18 0, 61 Após 96 horas 8,70 66,78 0, 61

No entanto, uma necessidade ainda permanece de um processo melhorado e comercialmente viável de preparação de 8 ΕΡ2160376Β1 atovaquona pura que resolva os problemas mencionados anteriormente associados a processos descritos na técnica anterior, que serão adequados para a preparação a larga escala, em termos de simplicidade, rendimento químico e pureza do produto.

Verificou-se que a formação da impureza cis na preparação da atovaquona pode ser reduzida ou evitada por meio da redução do tempo de manutenção da reacção acima na temperatura de refluxo a menos de 3 horas para obter atovaquona em alta pureza e em alto rendimento.

Um objecto da presente invenção é proporcionar estáveis e novas formas cristalinas de atovaquona, processo para preparar as mesmas e composição farmacêutica que compreende as mesmas.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

De acordo com a presente invenção, proporcionou-se uma nova forma cristalina de atovaquona, designada como forma A de atovaquona, caracterizada por um padrão de difracção de pó de raios X que tem picos expressos como posições de ângulo 2Θ a cerca de 7,3, 10,0, 14,4, 15,1, 18,8, 20,4, 22,2, 23,6 e 24,6 ± 0,2 graus. O espectro de difracção de pó de raios X típico de forma A de atovaquona é mostrado na figura 1. O termograma de Calorimetria Diferencial de Varrimento (DSC) de forma A de atovaquona, é mostrado na figura 2, mostra uma reacção endotérmica brusca característica a 9 ΕΡ2160376Β1 221°C.

De acordo com outro aspecto da presente invenção, proporcionou-se um processo para a preparação de forma A de atovaquona cristalina, que compreende: a) submeter a refluxo atovaquona em acetonitrilo numa quantidade de pelo menos 7 0 ml por grama de atovaquona até para formar uma solução clara; b) arrefecer a solução formada na etapa (a) a 0 - 30°C: e c) colher cristais de forma A de atovaquona da solução obtida na etapa (b).

Preferentemente acetonitrilo numa quantidade de 75 a 200 ml por grama de atovaquona é usado na etapa (a) , mais preferentemente 75 a 150 ml por grama de atovaquona é usado, e ainda mais preferentemente 75 a 120 ml por grama de atovaquona é usado. A solução formada na etapa (a) é preferentemente arrefecida a 10 - 30°C, mais preferentemente a 15 - 30°C e ainda mais preferentemente a 20 - 30°C. A solução na etapa (b) é preferentemente agitada pelo menos durante 30 minutos, mais preferentemente agitada pelo menos durante 1 hora e ainda mais preferentemente agitada durante 1 hora a 4 horas. A solução na etapa (b) está a semear opcionalmente com 10 ΕΡ2160376Β1 a forma A cristalina de atovaquona. Os cristais de forma A de atovaquona formados na etapa (c) são colhidos por meio de filtração ou centrifuqação. A atovaquona usada como material de partida pode ser usada na forma de um resíduo ou numa forma cristalina, obtida por meio de processos descritos na técnica, por exemplo, pelo processo descrito na Patente US N° 4.981.874. A nova forma cristalina pode ser produzida de uma maneira consistentemente reproduzível por meio de procedimentos simples. A nova forma cristalina é obtida polimorficamente pura com nenhuma ou menos contaminação com outras formas cristalinas.

De acordo com outro aspecto da presente invenção proporcionou-se uma composição farmacêutica que compreende a forma A cristalina de atovaquona e um excipiente farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica preferível da forma A cristalina de atovaquona é seleccionada a partir de um forma farmacêutica oral sólida e suspensão oral.

De acordo com outro aspecto da presente invenção proporcionou-se uma composição farmacêutica que compreende uma combinação de forma A cristalina de atovaquona com proguanilo e um excipiente farmaceuticamente aceitável. 11 ΕΡ2160376Β1

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 mostra um espectro de difracção de pó de raios X típico de forma A cristalina de atovaquona, A Figura 2 mostra um termograma de Calorimetria Diferencial de Varrimento (DSC) de forma A cristalina de atovaquona, A Figura 3 mostra um espectro de difracção de pó de raios X típico de forma cristalina de atovaquona B (não de acordo com a invenção), A Figura 4 mostra um termograma de Calorimetria Diferencial de Varrimento (DSC) de forma cristalina de atovaquona B (não de acordo com a invenção), A Figura 5 é um espectro de difracção de pó de raios X de forma cristalina de atovaquona 1 obtida conforme os processos descritos nos exemplos de referência 2 e 3, A Figura 6 mostra um termograma de Calorimetria Diferencial de Varrimento (DSC) de forma cristalina de atovaquona 1 obtida conforme os processos descritos nos exemplos de referência 2 e 3. 0 espectro de difracção de pó de raios X foi medido num difractómetro de pó de raios X bruker axs D8 advance que tem uma radiação de cobre-ka. Aproximadamente 1 gm de amostra foi colocado gentilmente horizontalmente num porta-amostra e examinado desde 2 até 50 graus dois-teta, a 0,03 12 ΕΡ2160376Β1 graus dois-teta por etapa e um tempo de etapa de 0,5 segundos. A amostra foi simplesmente colocada no porta-amostra. A amostra foi submetida a rotação a 30 rpm numa voltagem de 40 KV e 35 mA.

As medições de DSC (Calorimetria Diferencial de Varrimento) foram realizadas com um DSC Q10 (TA Instruments, Inc.). Cerca de 3 mg do pó foram colocados num recipiente de alumínio aberto e são frisados com uma tampa de alumínio. A amostra frisada é então colocada na célula DSC oposta ao recipiente de alumínio vazio (como referência) e a amostra foi examinada a 10°C/min desde 50°C até 250°C. Método HPLC usado na memória descritiva é proporcionado a seguir:

Coluna: Taxa de fluxo: Temperatura: Detector: Fase Móvel: Preparação de Amostra: Concentração Final: Volume de injecção: SPHERISORB ODS-2 150x4,6 mm 5μ 1 ml/min Ambiente 22 0 nm H20:CH3OH:CH3CN:H3PO4 (300:175:525:5) CH3CN:H20 (80:20) 0,5 mg/ml 20 μΐ

Os exemplos seguintes são dados para o propósito de ilustração da presente invenção e não devem ser considerados como uma limitação do âmbito ou espírito da invenção. 13 ΕΡ2160376Β1

EXEMPLOS DE REFERÊNCIA

Exemplo de referência 1 2-[ 4-(4-Clorofenil) ciclohexil-3-cloro- 1,4- naftoquinona (20 gm) é adicionada ao metanol (400 ml) a 25 - 30°C, os conteúdos são aquecidos até refluxo e em seguida uma solução de hidróxido de potássio (20 gm) em água (200 ml) é adicionada lentamente durante 30 minutos a refluxo. A massa de reacção é agitada durante 6 horas a refluxo, à massa resultante adicionou-se ácido clorídrico (72 ml) lentamente durante 15 a 20 minutos a refluxo e em seguida arrefecida a 25 - 30°C. A massa resultante é arrefecida ainda a 0°C e então agitada durante 1 hora a 0 - 5°C. O sólido é filtrado, lavado com água e em seguida o material é seco a 50 - 60°C. para dar 18,1 gm de atovaquona [pureza de HPLC: 96,3 %; Conteúdo de Impureza Cis: 1,24 % (a 0,61 RRT)].

Exemplo de referência 2 A atovaquona (5 gm, obtida pelo processo descrito no exemplo 1 da Patente US N° 4.981.874) é adicionada ao acetonitrilo (50 ml) a 25 - 30°C e então os conteúdos são agitados durante 4 horas a 25 - 30°C (solução clara não é observada) O material é filtrado, lavado com acetonitrilo (10 ml) e então seco a 50 - 55°C durante 8 horas para dar 3,5 gm de Forma I de atovaquona (Área de Superfície Específica: 0,54 m2/g). 14 ΕΡ2160376Β1

Exemplo de referência 3 A atovaquona (5 gm, obtida pelo processo descrito no exemplo 1 da Patente US N° 4.981.874) é adicionada ao acetonitrilo (250 ml) a 25 - 30°C, os conteúdos são aquecidos até refluxo sob agitação (solução clara não é observada), a massa de reacção é arrefecida a 25 - 30°C e então agitada durante 3 horas. O material é filtrado e então seco a 50 - 55°C durante 8 horas para dar 4 gm de Forma I de atovaquona (Área de Superfície Específica: 0,54 m2/g) .

Exemplos

Exemplo 1 A atovaquona (5 gm) é adicionada ao acetonitrilo (375 ml) a 25 - 30°C, os conteúdos são aquecidos até refluxo sob agitação (solução clara é observada), a solução é

lentamente arrefecida a 25 - 30°C e então agitada durante 3 horas. O material é filtrado e então seco a 50 - 55°C durante 8 horas para dar 4,1 gm de forma A cristalina de atovaquona (Área de Superfície Especifica: 0,76 m2/g).

Exemplo 2 A atovaquona (5 gm) é adicionada ao acetonitrilo (500 ml) a 25 - 30°C, os conteúdos são aquecidos até refluxo sob agitação (solução clara é observada), a solução é

lentamente arrefecida a 25 - 30°C e então agitada durante 3 horas. O material é filtrado e então seco a 50 - 55°C 15 ΕΡ2160376Β1 durante 8 horas para dar 3,2 gm de forma A cristalina de atovaquona (Área de Superfície Específica: 0,76 m2/g).

Exemplo 3 (não de acordo com a invenção) A atovaquona (5 gm) é dissolvida em tetrahidrofurano (50 ml) a 25 - 30°C e então agitada durante 5 minutos. A solução é submetida a secagem por pulverização a cerca de 50°C durante 5 horas para dar 1,8 gm de forma cristalina de atovaquona B (Área de Superfície Específica 2,84 m2/g).

Exemplo 4 (não de acordo com a invenção)

Atovaquona (5 gm) é dissolvida em clorofórmio (200 ml) a 25 - 30°C e então agitada durante 5 minutos. A solução é submetida a secagem por pulverização a cerca de 50°C durante 5 horas para dar 2 gm de forma cristalina de atovaquona B (Área de Superfície Específica 3,12 m2/g).

Exemplo 5 2-[4-(4-Clorofenil) ciclohexil-3- cloro- 1,4-

naftoquinona (20 gm) é adicionada ao metanol (400 ml) a 25 - 30°C, os conteúdos são aquecidos até refluxo e em seguida uma solução de hidróxido de potássio (20 gm) em água (200 ml) é adicionada lentamente durante 30 minutos a refluxo. A massa de reacção é agitada durante 2 horas a refluxo, à massa resultante adicionou-se ácido clorídrico (72 ml) lentamente durante 15 a 20 minutos a refluxo e em seguida arrefecida a 25 - 30°C. A massa resultante é arrefecida ainda a 0°C e então agitada durante 1 hora a 0 - 5°C. O 16 ΕΡ2160376Β1 sólido é filtrado, lavado com água e em seguida o material é seco a 50 - 60°C para dar 18,2 gm de atovaquona bruta [pureza de HPLC: 98 %; Conteúdo de Impureza Cis: 0,04 % (a 0,61 RRT)]. A atovaquona bruta é recristalizada posteriormente a partir de acetonitrilo conforme o processo descrito no exemplo 1 para dar 16,5 gm de atovaquona pura (pureza de HPLC: 99,92 %; Conteúdo de Impureza Cis: Não detectado).

Lisboa, 29 de Outubro de 2012 17

Claims (7)

1. ΕΡ2160376Β1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma forma A de atovaquona cristalina, caracterizada por um padrão de difracção de pó de raios X que tem picos expressos como posições de ângulo 2Θ a 7,3, 10,0, 14,4, 15,1, 18,8, 20,4, 22,2, 23,6 e 24,6 ± 0,2 graus.
2. 2. Um processo para a preparação de forma A de atovaquona como foi definido na reivindicação 1, que compreende: a) submeter a refluxo atovaquona em acetonitrilo numa quantidade de pelo menos 70 ml por grama de atovaquona até que uma solução clara se forme; b) arrefecer a solução formada na etapa (a) a 0 a 30°C; e c) colher cristais de forma A de atovaquona da solução obtida na etapa (b).
3. 3. O processo de acordo com a reivindicação 2, em que o acetonitrilo numa quantidade de 7 5 a 200 ml por grama de atovaquona é usado na etapa (a).
4. 4. O processo de acordo com a reivindicação 3, em que o acetonitrilo numa quantidade de 75 a 150 ml por grama de atovaquona é usado. 5. 0 processo de acordo com a reivindicação 4, em que o acetonitrilo numa quantidade de 75 a 120 ml por grama de atovaquona é usado. 1 ΕΡ2160376Β1 6. 0 processo de acordo com a reivindicação 2, em que a solução formada na etapa (a) é arrefecida a 10 a 30°C.
5. 7. O processo de acordo com a reivindicação 6, em que a solução é arrefecida a 15 a 30°C. 8. 0 processo de acordo com a reivindicação 7, em que a solução é arrefecida a 20 a 30°C. 9. 0 processo de acordo com a reivindicação 2, em que a solução na etapa (b) é agitada pelo menos durante 30 minutos. 10. 0 processo de acordo com a reivindicação 9, em que a solução é agitada pelo menos durante 1 hora. 11. 0 processo de acordo com a reivindicação 10, em que a solução é agitada durante 1 hora a 4 horas.
6. 12. Uma composição farmacêutica que compreende forma A cristalina de atovaquona de acordo com a reivindicação 1 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
7. 13. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, em que a composição farmacêutica compreende uma combinação de forma A cristalina de atovaquona com proguanilo e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 29 de Outubro de 2012 2