PT1706102E - Formulações farmacêuticas compreendendo metformina e um fibrato, e processos para os obter - Google Patents

Description

ΡΕ1706102 1 DESCRIÇÃO "FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO METFORMINA E UM FIBRATO, E PROCESSOS PARA OS OBTER" A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende metformina e um fibrato, tal como fenofibrato, e a processos para preparar as referidas composições farmacêuticas.

Antecedentes da invenção A combinação de produtos apresenta vários desafios ao cientista farmacêutico além dos que são inerentes com o desenvolvimento de qualquer produto farmacêutico. Estes desafios adicionais surgem por várias razões, incluindo: um requisito para assegurar que a combinação é estável, um requisito para assegurar que a forma de dosagem produzida é aceitável pelos pacientes apesar das doses potencialmente grandes dos componentes individuais e um requisito para emparelhar o desempenho farmacocinético de cada composto activo na combinação para aquele resultado da administração dos fármacos tal como monoterapia. 0 último requisito é especialmente importante para garantir a segurança e eficácia da combinação do produto. Estes desafios são maiores se a química física dos compostos activos a serem combinados for significativamente diferente. 2 ΡΕ1706102

Por exemplo, se for exigido combinar um composto activo hidrofóbico com um composto activo hidrófilico ou um composto activo solúvel em água com um composto activo insolúvel em água é esperado que o desafio para o formulador seja grande. Além destas considerações gerais, a combinação tem que envolver estratégias de formulação que focalizam problemas farmacêuticos específicos associadas com cada um dos compostos activos. Por exemplo, pode ser verificado que aquele composto activo não comprime bem, restringindo desta forma a escolha do ligante ou do auxiliar de compressão. Alternativamente, pode ser verificado que as propriedades de fluxo de um composto activo não são conducentes com a fabricação de produção elevada que dita uma escolha de deslizante, lubrificante ou outros componentes de fase externos assim.

Combinações de hidrofóbicos, compostos activos insolúveis em água com hidrófílicos, compostos activos solúvel em água são um desafio particular se as propriedades farmacocinética de qualquer um ou de ambos os compostos activos forem conhecidas por serem afectadas pela formulação.

Metformina é uma biguanida que é principalmente conhecida pela sua actividade anti-hiperglicémica e é extensamente utilizada no tratamento da diabetes não dependente da insulina; a metformina também pode ser administrada ao paciente em combinação com insulina. 3 ΡΕ1706102

Metformina é livremente solúvel em água (Martin-dale, 33a Ed, pp332 (2002)). Também é conhecido por ser uma substância de fraca compressão. Uma substância de fraca compressão é uma que não liga para formar um comprimido em aplicação de força de compressão. Consequentemente, tais substâncias podem requerer processamento adicional e formulação especial antes de poderem ser comprimidos em comprimidos. Com tais substâncias, o processo adicional necessário é normalmente um passo de granulação molhado, como compressão directa não seria eficaz. Estas substâncias podem ser formuladas com ligantes ou outros materiais que tenham elevada capacidade ligante (ou que funcionem como uma ajuda para compressibilidade) tal que se sobrepõem às propriedades não ligantes do material não compressivel. Outras técnicas para auxiliar a compressão incluem ter humidade residual na mistura antes da compressão ou ter o material não compressivel em muito baixas quantidades na formulação do comprimido. Fármacos de dose elevada, tal como metformina, não se prestam para dirigir compressão por causa da relativamente baixa proporção de diluente ou ajudante de compressão no comprimido, fluxo de pó pobre e compressibilidade pobre.

Fibratos são conhecidos pelas suas propriedades anti-hiperglicémicas. Mais especificamente, os fibratos agem na hipercolesterolemia induzindo uma redução no nivel de colesterol total bem como o colesterol ligado a lipo-proteínas de baixa densidade (LDL-colesterol) e uma redução ainda maior no nivel de triglicéridos e em particular nos 4 ΡΕ1706102 triglicéridos ligados a lipoproteinas de muito baixa densidade (VLDL-triglicéridos).

Geralmente, os fibratos são utilizados para patologias tal como hipercolesterolemia, lipidemia mista, hiper-trigliceridemia, doença de coração coronária, e doença vascular periférica (incluindo doença de artéria caróti-da sintomática), e prevenção de pancreatite. Fenofibrato também pode ajudar a prevenir o desenvolvimento de pancreatites (inflamação do pâncreas) causada por elevados níveis de triglicéridos no sangue. Os fibratos São conhecidos para ser úteis no tratamento da insuficiência renal (Patente US N° 4 250 191) . Os fibratos também podem ser utilizados para outras indicações em que são tipicamente utilizados os agentes que regulam os lípidos.

Os fenofibrato, também conhecidos como ácido 2-[4-(4-clorobenzoí1)fenoxi]-2-metil-propanoico, éster 1-me-tiletilo, é um lípido que regula o agente. 0 composto é insolúvel em água. (77ie Physicians' Desk Reference, 56a Ed., pp. 513-516 (2002) e Martindale, 33a Ed, pp. 889 (2002)) . 0 fenofibrato é descrito, por exemplo nos documentos, Patente N° 3 907 792 para "Phenoxy-Alkyl-Carboxylic Acid Derivatives and the Preparation Thereof"; 4 895 726 para "Novel Dosage Form of Fenof ibrate" ; 6 074 670 e 6 277 405, ambos para "Fenofibrate Pharmaceu-tical Composition Having High Bioavailability and Method 5 ΡΕ1706102 for Preparing It". 0 documento Patente US N° 3 907 792 descreve uma classe de compostos fenoxi-alquilo carboxí-licos que envolvem o fenofibrato. Vários estudos clínicos demonstraram que elevados níveis de colesterol total (total-C), colesterol de lipo-proteína de baixa densidade (LDL-C), e apolipoproteína B (apo B) , um complexo de membrana LDL, estão associados com aterosclerose humana. De modo semelhantemente, níveis diminuídos de colesterol de lipoproteína de elevada densidade (HDL-C) e seu transporte complexo, apolipoproteína A (apo A2 e apo AII), estão associados com o desenvolvimento da aterosclerose. Investigações Epidemiológicas estabeleceram que a morbidez cardiovascular e a mortalidade varia directamente com o nível de total-C, LDL-C, e triglicéridos, e inversamente com o nível de HDL-C. 0 ácido fenofíbrico, o metabolito activo de fenofibrato, produz reduções no colesterol total, colesterol LDL, apolipoproteína B, triglicéridos totais, e triglicéridos ricos em lipoproteína (VLDL) em pacientes tratados. Além disso, o tratamento com fenofibrato resulta em aumentos na lipoproteína de densidade elevada (HDL) e apolipoproteína apoAI e apoAII. (The Physicians' Desk Reference, 56° Ed, pp. 513-516 (2002)).

Fenofibrato é utilizado para abaixar os níveis de triglicéridos (substâncias do tipo gordura) no sangue. Especificamente, o fenofibrato reduz o LDL-C elevado, o 6 ΡΕ1706102

Total-C, os triglicéridos, e Apo-B e aumenta o HDL-C. 0 fármaco também foi aprovado como terapia adjuntiva para o tratamento de híper-trigliceridemia, uma desordem caracte-rizada por níveis elevados de lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL) no protoplasma 0 mecanismo de acção de fenofibrato não foi claramente estabelecido no homem. 0 ácido fenofíbrico, o metabolito activo do fenofibrato, reduz aparentemente os triglicéridos de protoplasma inibindo a síntese dos triglicéridos, resultando na redução de VLDL libertado na circulação, e também estimulando o catabolismo da lipoproteína rica em triglicéridos (ou seja, VLDL) . 0 fenofibrato também reduz os níveis de ácido úrico no soro em indivíduos híper-uricémicos e normais aumentando a excreção urinária do ácido úrico.

Fenofibrato é um composto que é associado com uma baixa biodisponibilidade a seguir à administração oral, uma propriedade que tem sido atribuída à sua baixa solubilidade e carácter hidrofóbico. Além disso, a biodisponibilidade do fenofibrato é substancialmente mais baixa quando é administrado a pacientes jejuados comparados com pacientes alimentados. Foi despendido um esforço considerável para desenvolver formas farmacêuticas de fenofibrato com biodisponibilidade melhorada e menos variabilidade entre os estados alimentados e jejuados. Por exemplo, o documento Patente US N° 4 895 726 descreve uma composição terapêutica 7 ΡΕ1706102 em cápsula de gelatina, útil no tratamento oral de híper-lipidemia e híper-colesterolemia, contendo fenofibrato micronizado. 0 documento Patente US N° 6 074 670 refere-se para composições de fenofibrato de libertação imediata que compreendem fenofibrato micronizado e pelo menos um portador hidrossolúvel inerte. O documento Patente US N° 6 277 405 é direccionado para composições de fenofibrato micronizado tendo um perfil de dissolução especificado. Além disso, o documento WO 02/24192 para "Micropartículas de Fibrato Estabilizado", descreve uma composição de micropartículas de fenofibrato que compreende um fosfolipídeo. O documento WO 02/067901 para "Combinações de Fibrato-Estatinas com Efeitos Alimentares-Jejuados Reduzidos", descreve uma composição de fenofibrato de micropartículas que compreende um fosfolipídeo e um inibidor reductase da coenzima de hidroximetilglutarilo A (HMG-CoA) ou estatina. O documento WO 03/013474 para "Formulações de Nanopartí-culas de Fenofibrato", descreve composições de fibrato que compreendem vitamina E TGPS (vitamina E derivada de polietilenoglicol (PEG)). O documento EP 1 054 665 revela uma combinação de metformina e de um fibrato escolhido de fenofibrato e benzafibrato para o tratamento da diabetes não dependente da insulina. Neste pedido de patente, não é revelado nenhuma formulação específica e nenhum método específico para produzir uma formulação farmacêutica de um fibrato e metformina. ΡΕ1706102

Sumário da invenção

Um objectivo da invenção é fornecer uma composição farmacêutica que remete os desafios gerais associados com o desenvolvimento de um produto farmacêutico, os desafios específicos associaram com os compostos activos individuais incorporados na forma de dosagem e também os desafios associados com trazer as substâncias activas para a combinação.

Um desafio particular associado com esta combinação é assegurar a bio-equivalência de cada composto activo para os respectivos componentes quando administrado separadamente apesar dos problemas bio-farmacêuticos associados com o fenofibrato e as diferentes propriedades físicas e químicas de ambos os compostos activos.

Outro objectivo da invenção é obter uma formulação de um fibrato e metformina com um tamanho adequado para administração e aceitável para os pacientes apesar de que a composição da invenção conterá uma quantidade elevada de metformina (a metformina normalmente é prescrita a 850 mg uma vez por dia ou a 500 mg, três a quatro vezes por dia) . Esta massa considerável de metformina será combinada na mesma unidade de dosagem farmacêutica com um fibrato em menores quantidades que a metformina (por exemplo, o fenofibrato é prescrito uma vez ao dia a 200 mg ou a 160 mg para Tricor 160®). A técnica anterior mostra que tais combinações estão associadas com uma quantidade grande de 9 ΡΕ1706102 excipiente para manter uma biodisponibilidade aceitável (como ensinado no documento Patente US N°. 6 074 670).

Um objectivo adicional da invenção é obter uma formulação que dê origem a complacência paciente elevada, reduzindo o número de formas unitárias de administração que necessitam de ser tomadas, tal como comprimidos. A diabetes Mellitus do tipo II requer frequentemente tratamento com mais de que uma substância activa. Além disso, entre diabetes do tipo II, a prevalência de outras desordens associadas com a resistência à insulina (dislipidemia, hipertensão), que frequentemente requerem formas farmacológicas adicionais de tratamento, é elevado. A complacência do paciente sob tais circunstâncias é um problema real, porque as unidades de dosagem individuais são necessariamente bastante grandes devido às elevadas quantidades de substâncias activas que precisam ser administrado (como discutido anteriormente) , e os limites práticos como em relação à massa das composições farmacêuticas que podem ser administradas a um paciente como uma unidade de dosagem única.

Um objectivo adicional da invenção é evitar uma possível interacção entre o fibrato e metformina que poderiam prejudicar a biodisponibilidade do fibrato e/ou metformina.

Sendo a metformina um componente hidrofílico e o fibrato um componente hidrofóbico, a biodisponibilidade de 10 ΡΕ1706102 ambos os componentes activos pode ser impedida, numa única composição. A presença de um fibrato hidrofóbico pode realmente prejudicar a biodisponibilidade da metformina retardando a sua dissolução com um efeito consequente em biodisponibilidade. Porque os fibratos, incluindo fenofi-brato, são tão insolúveis em água, a biodisponibilidade significante pode ser problemática.

Assim, um objectivo adicional desta invenção é fornecer uma composição farmacêutica contendo ambos os componentes activos, metformina e um fibrato, ainda mantendo uma biodisponibilidade de cada um dos dois componentes equivalentes a ou superior à obtida com metformina só ou com o fibrato só. 0 objectivo da presente invenção é obter uma formulação em que ambos os produtos são bio-equivalentes ou supra-biodisponivel comparados à biodisponibilidade da monoterapia.

Verificou-se inesperadamente que os objectivos supracitados podem ser atingidos com uma composição farmacêutica que compreende partículas de metformina e partículas de um fibrato, em que a metformina actua como um portador para fenofibrato, em que a referida metformina e fibrato estão presentes numa quantidade combinada de aproximadamente 70% até aproximadamente 95% em peso, baseado no peso total da composição, e em que a razão em peso de metformina para fibrato esteja compreendida entre 500:90 e 850:35, e com a condição de que se a relação em peso de metformina para fibrato esteja compreendida entre 11 ΡΕ1706102 500:90 e 500:65, a referida composição compreende uma ajuda na dispersão como um excipiente obrigatório. A referida composição farmacêutica é possível de obter pelos processos como definido nas reivindicações.

Os processos para preparar as composições farmacêuticas satisfazendo os objectivos anteriormente listados são possíveis de realizar com um número limitado de passos diferentes e sendo barato.

Numa forma de realização preferida da invenção, a relação de peso de metformina para fibrato é compreendida entre é 500:54 - e 850:65. Em outro preferiu forma de realização da invenção, a relação de peso de metformina para fibrato é compreendida entre 850:54 e 850:35. Nestes duas formas de realização preferidas posteriores, a presença de uma ajuda de dispersão como excipiente não é obrigatória, mas é possível.

Surpreendentemente tem-se verificado que a adição de um ajudante de dispersão capacita a biodisponibilidade de cada um dos dois produtos activos, quando combinado na composição da invenção, para ser pelo menos equivalente ao do produto correspondente quando formulado para monoterapia, e é necessário quando a relação em peso de metformina para fibrato for menor ou igual a 500:65 para alcançar a bio equivalência de ambas as substâncias activas.

Numa forma de realização da invenção, a composi- 12 ΡΕ1706102 ção farmacêutica da invenção compreende um fibrato e metformina numa quantidade combinada de aproximadamente 7 0% para aproximadamente 95% através de peso, preferencialmente de aproximadamente 74 para aproximadamente 90% através de peso, e mais preferencialmente de aproximadamente 74 para aproximadamente 7 9% por peso baseado no peso total da composição.

De acordo com a invenção, uma quantidade reduzida de excipiente pode ser utilizada na preparação das composições farmacêuticas. A composição pode mostrar um tamanho assim adequado para administração ainda mantendo bio-equivalência a monoterapia i.e. administração separada de metformina e um fibrato. A quantidade de excipiente da composição está na gama de aproximadamente 5 para aproximadamente 30% em peso, preferencialmente de aproximadamente 10% para aproximadamente 26% através de peso, e mais preferencialmente de aproximadamente 21% para aproximadamente 26% através de peso, baseado no peso total da composição.

As composições Farmacêuticas de acordo com a invenção compreenderão assim: • desde aproximadamente 70% até aproximadamente 95% em peso, e preferencialmente de aproximadamente 74% a aproximadamente 90% por peso de fibrato e metformina combinado junto; e • desde aproximadamente 5% para aproximadamente 30% 13 ΡΕ1706102 através de peso, e preferencialmente de aproximada-mente 10% para aproximadamente 26% por peso de farmaceuticamente excipiente aceitáveis. A razão de fibrato para metformina na composição da invenção variará, dependendo se a composição farmcêutica presente for para tomar mais de uma vez ao dia, ou se for para tomar apenas uma vez por dia. A razão irá também variar dependendo do fibrato particular seleccionado.

Uma forma de realização preferida da invenção consiste numa composição de duas vezes ao dia que contém fibrato e metformina numa razão em peso compreendida entre 500:54 e 850:65, o peso total da composição situa-se entre aproximadamente 800 mg e aproximadamente 1600 mg, e preferencialmente entre aproximadamente 800 mg e aproximadamente 1300 mg.

Outra forma de realização preferida da invenção consiste numa composição de duas vezes ao dia que contém fibrato e metformina numa relação de peso compreendida entre 850:54 e 850:35, o peso total da composição situa-se entre aproximadamente 1000 mg e aproximadamente 1600 mg, e preferencialmente entre aproximadamente 1100 mg e aproximadamente 1300 mg.

Outra forma de realização da invenção preferida consiste numa composição tripla ao dia (três vezes ao dia) que contém fibrato e metformina numa relação de peso de 14 ΡΕ1706102 500:90 a 500:65, o peso total da composição situa-se entre aproximadamente 600 mg e aproximadamente 1200 mg, e preferencialmente entre aproximadamente 700 mg e aproximadamente 900 mg.

Preferencialmente, a composição da presente invenção consiste em partículas de metformina, fibrato e um auxiliar de dispersão, estando os últimos presentes numa quantidade igual ou menor a 20% do peso total da composição.

As partículas do fibrato, preferencialmente feno-fibrato, e as partículas de metformina podem ser ligadas junto com um ligante adequado. O tamanho de partícula meio das partículas de fibrato será preferencialmente menor do que os das partículas de metformina.

Preferencialmente, as partículas de metformina e as partículas de fibrato, preferencialmente fenofibrato, formarão grânulos consistindo de partículas de metformina, para cujas partículas de (feno)fibrato aderem. Os grânulos da presente invenção compreendem preferencialmente partículas de metformina que estão isoladas ou aglomeradas, e partículas de um fibrato, aderindo às referidas partículas de metformina.

As composições da invenção ainda permitem uma melhoria em conveniência do paciente com uma redução no número de comprimidos que precisam de ser tomados, melhorando assim a complacência do sujeito. 15 ΡΕ1706102

Isto é significativo, como com fraca complacência do sujeito pode ser observado uma deterioração da patologia médica para a qual o fármaco está sendo prescrito, ou seja, problemas cardiovasculares para fraca complacência do sujeito tratado com um fibrato ou com metformina.

As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser utilizadas para o tratamento da diabetes mellitus não dependente da insulina (ou diabetes tipo 2), disli-pidemia com tolerância de glicose prejudicada, hiperlipi-demia, hipercolesterolemia, para a prevenção de eventos cardiovasculares, para o tratamento e prevenção de sindrome metabólica e para o tratamento ou prevenção de qualquer doença na qual seja desejável um tratamento com um fibrato e metformina, tal como a obesidade. A invenção será descrita em mais detalhe na descrição que se segue, com referência para os desenhos fixos.

Breve Descrição de desenhos A Figura 1 apresenta o perfil de dissolução dos produtos de teste (razões metformina para fibrato 850:80 (A,B), 850:54 (C), 500:80 (E,F), 500:54 (D)) e referência terapia 80 mg de fenofibrato. A Figure 2 apresenta o perfil de dissolução da 16 ΡΕ1706102 composição onde a relação de metformina para fenofibrato é 500:80 com (F) ou sem (E) auxiliar de dispersão.

Descrição detalhada de formas de realização preferidas A composição de acordo com a presente invenção compreende partículas de metformina e partículas de um fibrato, em que metformina age como um portador para fenofibrato, em que a referida metformina e fibrato estão presentes numa quantidade combinada de aproximadamente 70% a aproximadamente 95% por peso, baseado no peso total da composição, e em que a relação de peso de metformina para fibrato é compreendida entre 500:90 e 850:35, e com a condição de que se a relação de peso de metformina para fibrato está compreendida entre 500:90 e 500:65, a referida composição compreende um auxiliar de dispersão como um excipiente obrigatório. A referida composição farmacêutica pode ser obtida por processos como definido nas reivindicações .

Vantajosamente, o fibrato está numa fase cristalina, uma fase amorfa, uma fase semi-cristalina, ou uma fase semi-amorfa. 0 fibrato é fenofibrato, ácido fenofíbrico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster de ácido fenofíbrico. 17 ΡΕ1706102

Numa forma de realização preferida da invenção, o fibrato é fenofibrato. Como utilizado aqui o termo fenofibrato, é utilizado para significar éster 1-metiletilo do ácido (2-[4-(4-clorobenzoil)fenoxi]-2-metil-propanóico) ou um sal deste. 0 fibrato pode ser de um tamanho de partícula reduzido. 0 fibrato pode ser por exemplo micronizado ou co-micronizado com um tensioactivo. Qualquer tensioactivo é adequado, se for anfotérico, não iónico, catiónico ou aniónico. Exemplos de tais tensioactivos são: laurilsulfato de sódio, mono-oleato, monolaurato, monopalmitato, mono-estearato ou outro éster de sorbitano polietoxietileno, dioctilsulfossuccinato de sódio (DOSS; também conhecido como docusato de sódio), lecitina, álcool estearílico, álcool cetoestearílico, colesterol, óleo de rícino de polietoxietileno, glicerídeos de ácido gordo de polietoxietileno, um poloxâmero e também de misturas adequado. 0 tensioactivo preferido é laurilsulfato de sódio o qual pode ser (co-)micronizado com fenofibrato como descrito no documento EP 0 330 532.

Numa forma de realização preferida da invenção, as partículas de fibrato têm um tamanho de partícula meio inferiores a aproximadamente 20 pm, preferencialmente inferiores a aproximadamente 10 pm. O fibrato também pode estar na forma de nano-partículas as quais podem ser obtidas utilizando, por 18 ΡΕ1706102 exemplo, moagem, homogeneização, ou técnicas de precipitação. Também estão descritos métodos de fazer composições de nanoparticulas em nos documentos Patente US N° 5 518 187 para "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substan-ces"; Patente US N° 5 718 388 para "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; Patente US N° 5 862 999 para "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; Patente US N° 5 665 331 para "Co-Micioprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers"; Patente US N° 5 662 883 para "Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers"; Patente US N° 5 560 932 para "Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents"; Patente US N° 5 543 133 para "Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles"; Patente US N° 5 534 270 para "Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles"; Patente US N° 5 510 118 para "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles"; Patente US N° 5 470 583 para "Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation"; e o Pedido de Patente US 2003/0 224 058 para "Nanoparticulate fibrate formulations" os quais estão especificamente incorporados através de referência.

As dispersões de fibrato de nanoparticulas podem ser obtidas por moagem: por exemplo, moendo um fibrato, preferencialmente fenofibrato, para obter uma dispersão de nanoparticulas compreende dispersar as partículas de 19 ΡΕ1706102 fibrato num meio de dispersão liquido no qual o fibrato é fracamente solúvel, seguido por aplicação de meios mecânicos na presença de meios de moagem para reduzir o tamanho de partícula do fibrato ao desejado tamanho de partícula médio eficaz. Por exemplo, o meio de dispersão pode ser água, óleo de girassol, etanol, t-butanol, glicerina, polietilenoglicol (PEG), hexano, ou glicol. Um meio de dispersão preferido é água.

As partículas de fibrato, preferencialmente fenofibrato, podem ser reduzidas em tamanho na presença de pelo menos um estabilizador de superfície. Alternativamente, as partículas de fibrato podem ser colocadas em contacto com um ou mais estabilizadores de superfície depois de atrito. Outros compostos, tal como diluente, podem ser acrescentados à composição de fibrato/estabilizador de superfície durante o processo de redução de tamanho. As dispersões podem ser produzidas continuamente ou num modo de cargas. Podem ser utilizadas combinações de mais do que um estabilizador de superfície. Os estabilizadores de superfície úteis que podem ser empregues incluem, mas não estão limitados a, excipientes farmacêuticos orgânicos e inorgânicos conhecidos. Tais excipientes incluem vários polímeros, oligómeros de baixo peso molecular, produtos naturais, e tensioactivos. Estabilizadores de superfície incluem não-iónico, aniónico, catiónico, iónico, e tensioactivos zwitteriónicos. Estabilizadores de superfície adequados são aqueles mencionados no Pedido de Patente US 20 ΡΕ1706102 2003/0224058, os conteúdos da mesma são incorporados aqui através de referência, e descritos seguidamente.

Outro método de formar o desejado fibrato de nanopartícuias, preferencialmente fenofibrato, é através de micro-precipitação. Este é um método de preparar dispersões estáveis de agentes activos fracamente solúveis na presença de um ou mais agentes de superfície activos melhorando a estabilidade coloidal livres de qualquer rastro de solventes tóxicos ou de impurezas de metal pesado solubilizadas. Um tal método compreende, por exemplo: (1) dissolver o fibrato num solvente adequado; (2) adicionar a formulação de passo (1) a uma solução compreendendo pelo menos um estabilizador de superfície; e (3) precipitar a formulação do passo (2) utilizando um não-solvente apropriado. 0 método pode ser seguido por remoção de qualquer sal formado, se presente, por diálise ou diafiltração e concentração da dispersão através de meios convencionais. 0 fibrato em nanopartículas também pode ser obtido através de homogeneização: exemplos de métodos de homogeneização para preparar composições de nanopartículas de agentes activos são descritos no documento Patente US N° 5 510 118, para "Process of Preparing Therapeutic Compo-sitions Containing Nanoparticles". Tal método compreende a dispersão de partículas de um fibrato, preferencialmente fenofibrato, num meio de dispersão líquido, seguido de sujeitar a dispersão a homogeneização para reduzir o tamanho de partícula do fibrato ao tamanho de partícula 21 ΡΕ1706102 desejado. As partículas de fibrato podem ser reduzidas em tamanho na presença de pelo menos um estabilizador de superfície. Alternativamente, as partículas de fibrato ou podem ser colocadas em contacto com um ou mais estabilizadores de superfície antes ou depois do desgaste. Podem ser acrescentados outros compostos, tal como um diluente, à composição de fenofibrato/estabilizador de superfície antes, durante, ou depois do processo de redução do tamanho. As dispersões podem ser manufacturadas conti-nuamente ou em modo carga.

De acordo com a invenção, o fibrato em nano-partículas tem um tamanho de partícula médio inferiores a aproximadamente 2000 nm, por exemplo menos de aproxi-madamente 190 0 nm, menos de aproximadamente 18 00 nm, menos de aproximadamente 1700 nm, menos de aproximadamente 1600 nm; preferencialmente menos de aproximadamente 1500 nm, por exemplo menos de aproximadamente 1400 nm, menos de aproximadamente 1300 nm, menos de aproximadamente 1200 nm, menos de aproximadamente 1100 nm; preferencialmente menos de aproximadamente 1000 nm, por exemplo menos de aproximadamente 900 nm, menos de aproximadamente 800 nm, menos de aproximadamente 700 nm, menos de aproximadamente 600 nm; preferencialmente menos de aproximadamente 500 nm, por exemplo menos de aproximadamente 400 nm, menos de aproximadamente 300 nm, menos de aproximadamente 250 nm, menos de aproximadamente 200 nm; preferencialmente menos de aproximadamente 100 nm, por exemplo menos de aproximadamente 75 nm, ou menos de aproximadamente 50 nm. 22 ΡΕ1706102

Ao preparar os granulados da invenção, ou podem ser utilizados metformina como a base livre ou na forma de um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável destes como o cloridrato, acetato, benzoato, citrato, furna-rato, embonato, clorofenoxiacetato, glucolato, palmoato, aspartato, metanossulfonato, maleato, paraclorofenoxi-iso-butirato, formato, lactato, succinato, sulfato, tartarato, ciclo-hexanocarboxilato, hexanoato, octonoato, decanoato, hexadecanoato, octodecanoato, benzeno-sulfonato, trimetoxi-benzoato, para-toluenossulfonato, adamantano-carboxilato, glicoxilato, glutamato, pirrolidonacarboxilato, naftalenos-sulfonato, 1-glucosefosfato, nitrato, sulfito, ditionato ou fosfato.

Entre estes sais, o cloridrato, fumarato, embonato e clorofenoxiacetato, são mais particularmente preferidos sendo o cloridrato especialmente é preferido.

Vantajosamente, as partículas de metformina têm um tamanho médio na gama entre 50 pm e 500 pm. A invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende partículas de metformina e partículas de um fibrato, em que a referida metformina e fibrato estão presentes numa quantidade total combinada de aproxima-damente 7 0% até aproximadamente 95% em peso, com base no peso total da composição, e em que a relação de peso de metformina para fibrato é particularmente igual às 23 ΡΕ1706102 seguintes relações: 500:80, 500:54, 850:80, ou 850:54, ou onde a relação de peso é insuficientemente diferente destas razões exactas para ter um efeito material do funcionamento da invenção.

As composições são preferencialmente tais que pelo menos são dissolvidos cerca de 70% do fibrato em aproximadamente 15 minutos, pelo menos são dissolvidos cerca de 80% do fibrato em aproximadamente 30 minutos, pelo menos são dissolvidos cerca de 85% do fibrato em aproximadamente 45 minutos, como medido utilizando o método de lâmina giratório a 7 5 rpm de acordo com a Farmacopeia Europeia, num meio de dissolução que contém 0, 025 M de laurilsulfato de sódio.

Como apresentado nos exemplos 9 e 10, para uma relação de metformina para fibrato inferior a 500:65 (ou seja 500:80), o perfil de dissolução, na ausência de um auxiliar de dispersão, não se ajusta à exigência citada anteriormente. A adição de um auxiliar de dispersão é necessária para melhorar esta dissolução.

De acordo com uma forma de realização preferida da invenção, o auxiliar de dispersão está presente numa quantidade inferior a igual a 20% em peso, preferencialmente de 5% a 15% em peso, e preferencialmente de 5% a 10% em peso. A composição farmacêutica de acordo com a - 24 - ΡΕ1706102 invenção pode compreender um ou mais excipiente conhecidos na técnica.

Tais excipientes incluem (a) estabilizadores de superfície, (b) auxiliares de dispersão, (c) ligantes, (d) agentes de enchimento, (e) agentes de lubrificação, (f) deslizantes, (g) agentes de suspensão, (h) adoçantes, (i) os agentes aromatizantes, (j) conservantes, (k) tampões, (1) agentes molhantes, (m) desintegrantes, (n) agentes efervescentes, (o) humectantes, (p) agentes de libertação controlada, (q) aceleradores de absorção, (r) adsorventes, (s) plastificantes. a) Estabilizadores de Superfície

Exemplos de estabilizadores de superfície que podem ser utilizados dentro do enquadramento da invenção são polímeros, oligómeros de baixo peso molecular, produtos naturais, e tensioactivos, incluindo tensioactivos não iónico, aniónico, catiónico, iónico, e zwitteriónico, como também misturas destes.

Exemplos representativos de estabilizadores de superfície incluem hidroxipropilmetilcelulose (agora conhecido como hipromelose), hidroxipropilcelulose, polivinil-pirrolidona, laurilsulfato de sódio, dioctilsulfossuccinato, gelatina, caseína, lecitina (fosfatídeos), dextrano, goma de acácia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloreto de benzalcónio, estearato de cálcio, monostearato de 25 ΡΕ1706102 glicerol, álcool de cetoestearilo, cera emulsificante de cetomacrogol, ésteres de sorbitano (por exemplo os Spans® comercialmente disponíveis tal como Span® 80 e Span® 20), éteres alquilo de polietoxietileno (por exemplo, éteres de macrogol como cetomacrogol 1000), derivado de óleo de rícino de polietoxietileno (polioxois) (por exemplo o Cremophors® comercialmente disponível) , ésteres de ácido gordo polietoxietileno sorbitan (por exemplo, o Tweens® comercialmente disponível como por exemplo, Tween 20® e Tween 80® (ICI Speciality Chemicals)); polietilenoglicóis (por exemplo, Carbowaxs 3550® e 934® (Union Carbide)), estearatos de polietoxietileno, dióxido de silício coloidal, fosfato, carboximetilcelulose de cálcio, carboximetilcelu-lose de sódio, metilcelulose, hidroxietilcelulose, ftalato de hipromelose, celulose não cristalina, silicato de alumínio-magnésio, trietanolamina, álcool polivinílico (PVA), polímero de 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol com óxido de etileno e formaldeído (também conhecido como Tyloxapol®, Superione®, e Triton®), poloxâmeros (por exemplo, Pluronics F68® e F108® que são blocos de copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno); poloxaminas (por exemplo, Tetronic 908®, também conhecido como Poloxamine 908® que é um bloco de copolimero tetrafuncional derivado da adição sequencial de óxido de propileno e óxido de etileno a etilenodiamina (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.)); Tetronic 1508® (T-1508) (BASF Wyandotte Corpora tion) ; Triton X-200® que é um sulfonato de alquilaril-poliéter (Rohm e Haas); Crodestas F-110® que é uma mistura de estearato de sacarose e di-estearato de sacarose (Croda 26 ΡΕ1706102

Inc.)/ p-isononilfenoxipoli-(glicidol), também conhecido como Olin-IOG® ou Surfactant 10-G® (Olin Chemicals, Stam-ford, Conn.)/ Crodestas SL-40® (Croda, Inc.); e SA90HC0® (Eastman Kodak Cia.); decanoil-N-metilglucamida; n-decil β-D-glucopiranosido; n-decil β-D-maltopiranosido; n-dodecil β-D-glucopiranosido; n-dodecil β-D-maltosido; heptanoil-N-metilglucamida; n-heptil β-D-glucopiranosido; n-heptil β-D-tioglucosido; n-hexil β-D-glucopiranosido; nonanoil-N-me-tilglucamida; n-nonil β-D-glucopiranosido; octanoil-N-metilglucamida; n-octil-β-D-glucopiranosido; octil β-D-tioglucopiranosido; PEG-fosfolipideo, PEG-colesterol, derivado de PEG-colesterol, PEG-vitamina A, PEG-vitamina E, lisozima, copolimeros aleatórios de vinil-pirrolidona e acetato de vinilo, e do género.

Se desejável, as nanoparticulas de fibrato, preferencialmente fenofibrato, as composições da invenção podem ser formuladas para serem livres de fosfolipideo.

Exemplos de estabilizadores de superfície catió-nicos úteis incluem, mas não estão limitados a, polímeros, biopolímeros, polissacarídeos, celulósicos, alginatos, fos-folipídeos, e compostos não poliméricos, tal como estabilizadores zwitteriónicos, poli-n-metilpiridinio, cloreto de antrilpiridinio, fosfolipídeos catiónicos, quitosano, poli-lisina, polivinilimidazole, polibrene, brometo de polime-tilmetacrilato brometo de trimetilamónio (PMMTMABr), brometo de hexildesiltrimetilamónio (HDMAB), e dimetil-sulfato de polivinilpirrolidona-2-dimetilaminoetil-metacrilato. 27 ΡΕ1706102

Outros estabilizadores catiónicos úteis incluem, mas não estão limitados a, lipidos catiónicos, sulfónio, fosfónio, e compostos de amónio quaternário, bem como cloreto de esteariltrimetilamónio, brometo de benzil-di(2-cloroetil)etilamónio, cloreto ou brometo de trimetilamónio de coco, cloreto ou brometo de metil-di-hidroxietilamónio de coco, cloreto de deciltrietilamónio, cloreto ou brometo de decildimetil-hidroxietilamónio, cloreto de alquilo-dimetilamónio ou brometo de hidroxietilo, cloreto ou brometo de dimetil-hidroxietilamónio de coco, metil-sulfato de miristil-trimetilamónio, cloreto ou brometo de lauril-dimetilbenzilamónio, cloreto ou brometo de lauril dime-til (etenoxi) 4 de amónio, cloreto de N-alquilo (Ci2-is) dime-tilbenzil-amónio, cloreto de N-alquilo (amónio de C14-ie)dimetil-benzilo, cloreto N-tetradecilidmetilbenzil-amó-nio mono-hidrato, cloreto de dimetil-didecil-amónio, cloreto de N-alquilo (C12-14) dimetil-l-naftilmetilamónio, haleto de trimetilamónio, sais de alquilo-trimetilamónio e sais de dialquil-dimetilamónio, cloreto de lauril trimetilamónio, sais de alquilamidoalquildialquilamónio etoxilado e/ou sais de trialquilamónio etoxilado, cloreto de dialquilamónio dialquilbenzeno, cloreto de N-didecildimetilamónio, cloreto de N-tetradecildimetil-benzilamónio, cloreto de mono-hidrato, cloreto de N-alquil (C12-14) dimetil-l-naftilmetilamónio e cloreto de dodecildimetilbenzilamónio, cloreto de dialquilbenzenoalquilamónio, cloreto de lauriltrimetilamó-nio, cloreto de alquilbenzilo metilamónio, brometo de alquilbenzildimetilamónio, brometos cloreto de C12, C15, C17 28 ΡΕ1706102 trimetilamónio, cloreto de dodecilbenziltrietilamónio, cloreto de polidialildimetilamónio (DADMAC), cloreto de dimetilamónio, halogenetos de alquildimetilamónio, cloreto de tricetilmetilamónio, brometo de deciltrimetilamónio, brometo de dodeciltrietilamónio, brometo de tetradeciltri-metilamónio, cloreto de trioctilamónio de metilo (ALIQUAT® 336), POLYQUAT® 10, brometo de tetrabutilamónio, brometo de trimetilamónio de benzilo, ésteres de colina (como ésteres de colina de ácidos gordo), cloreto de benzalcónio, compostos de cloreto de estearalcónio (como cloreto de estearil-triamónio e cloreto de di-estearildiamónio), brometo ou cloreto de piridiniocetilo, sais de haleto de polioxietil-alquilaminas quaternizadas, MUZAPOL® e ALKAQUAT® (Alkaril Chemical Company), sais de alquilo piridinio; aminas, como alquilaminas, dialquilaminas, alcanolaminas, polietileno-poliaminas, acrilatos de N,N-dialquilaminoalquilo, e vinil-piridina, sais de amina, como acetato de laurilamina, acetato de estearilamina, sais de alquilpiridinio, e sais de alquilimidazólio, e óxidos de amina; sais de imida-zolinino; acrilamidas quaternárias protonadas; polímeros quaternários metilados, tal como cloreto de poli[dialil] dimetilamónio de e poli-[cloreto de N-metil vinilpiridínio]; e guar catiónico.

Tais exemplos de estabilizadores de superfície catiónicos e outros estabilizadores de superfície catió-nicos úteis em J. Cross and E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Mareei Dekker, 1994); P. and D. Rubingh (Editor), Cationic Surfactants: Physical 29 ΡΕ1706102

Chemistry (Mareei Dekker, 1991); and J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry, (Mareei Dekker, 1990) .

Estabilizadores de superfície particularmente preferidos para serem utilizados dentro do enquadramento da presente invenção são laurilsulfato de sódio, sulfossuc-cinato de sódio (docusato de sódio, DOSS) e ésteres do ácido gordo polietoxietileno sorbitano. b) Auxiliar de Dispersão

Exemplos de auxiliares de dispersão a serem utilizados no enquadramento da presente invenção incluem lactose e lactose mono-hidratada, dextrose, dextratos, sacarose, amido, manitol, sorbitol, crospovidona, poliplas-dona, croscarmelose de sódio, metilcelulose, cálcio de car-boximetilcelulose, glicolato de amido de sódio, ácido alginíco, sódio de carboximetilcelulose, goma guar, sili-cato de alumínio de magnésio, polacrilina de sódio, pola-crilina de potássio, celulose pulverizada, amido pré-gelatinizado, amido.

De salientar que certos excipientes são conhecidos na técnica galénica por serem capazes de desempenhar diferentes funções de acordo com as exactas circunstâncias nas quais são utilizados, e em particular a quantidade na qual eles são utilizados. Em particular, alguns dos auxiliares de dispersão da presente invenção são conhecidos como excipientes, em cada caso eles são utilizados numa 30 ΡΕ1706102 quantidade superior a 20% em peso relativo ao peso total da composição, e alguns dos auxiliares de dispersão da presente invenção são conhecidos como agentes de desintegração, em cada caso eles são utilizados numa quantidade inferior a 5% em peso relativo ao peso total da composição. As espécies utilizadas como auxiliares de dispersão dentro do enquadramento da presente invenção são utilizadas numa quantidade que seja igual ou superior a 5% e inferior ou igual a 20% em peso relativo ao peso total da composição. c) Ligantes

Exemplos de ligantes a serem utilizados dentro do enquadramento da presente invenção incluem goma de acácia, ácido alginico, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, carboxietilcelulose, dextrina, etilcelulose, gelatina, goma guar, óleo vegetal hidrogenado, hidroxietil-celulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropil-metilcelu-lose, glicose liquida, silicato de alumínio de magnésio, maltodextrina, metilcelulose, polimetacrilatos, povidona, amido pré-gelatinizado, alginato de sódio, amido, goma xantano, goma de tragacanto, zeína e misturas destes.

Qualquer ligante que permita uma melhoria na com-pressibilidade da metformina pode ser utilizado, como por exemplo amido pré-gelatinizado, glicose ou sacarose.

Numa forma de realização particularmente prefe- 31 ΡΕ1706102 rida da invenção, o ligante é seleccionado de povidona e/ou hidroxipropil(metil)celulose. d) Agentes excipientes

Exemplos de agentes excipientes que podem ser utilizados dentro do enquadramento da presente invenção incluem carbonato de cálcio, sulfato de cálcio, sacarose, dextratos, dextrina, fosfato de cálcio, palmitostearato de glicerilo, óleo vegetal hidrogenado, caulino, lactose, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, maltodextrina, manitol, celulose microcristalina, celulose microcristalina silicifiçada, polimetacrilatos, cloreto de potássio, celulose pulverizada, goma pré-gelatinizado, cloreto de sódio, sorbitol, amido, talco e fosfato de cálcio e misturas destes. e) Agentes de Lubrificação

Exemplos de agentes de lubrificação (lubrificantes) que podem ser utilizados dentro do enquadramento da presente invenção incluem estearato de cálcio, monostearato de glicerilo, palmitostearato de glicerilo, óleo de ricino hidrogenado, óleo vegetal hidrogenado, óleo mineral claro, estearato de magnésio, óleo mineral, polietilenoglicol, benzoato de sódio, laurilsulfato de sódio, fumarato de estearilo de sódio, ácido esteárico, talco e estearato de zinco e misturas destes. 32 ΡΕ1706102 f) Deslizantes

Exemplos de deslizantes que podem ser utilizados dentro do enquadramento da presente invenção incluem dióxido de silício coloidal, trisilicato de magnésio, celulose pulverizada, amido, talco e fosfato de cálcio e misturas destes. g) Agentes de Suspensão

Exemplos de agentes de suspensão que podem ser utilizados dentro do enquadramento da presente invenção incluem acácia, ágar, carragenina, goma guar, alginato de sódio, amido, tragacanto, goma xantano, carmelose de sódio, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropil-metilcelulose, metilcelulose, celulose microcristalina, celulose dispersível, alginato de propilenoglicol, silicato de magnésio alumínio, bentonite, carbomeros, sílica coloidal anidra, álcool de polivinilo, povidona, e gelatina. h) Adoçantes

Exemplos de adoçantes que podem ser utilizados dentro do enquadramento da presente invenção incluem qualquer adoçante natural ou artificial, tal como sacarose, dextrose, glicerina, lactose, glicose líquida, manitol, sorbitol, xilitol, acessulfame de potássio, aspartame, sacarina, sacarina de sódio, ciclamato de sódio e misturas destes. 33 ΡΕ1706102 i) Agentes Aromatizantes

Exemplos de agentes aromatizantes que podem ser utilizados dentro do enquadramento da presente invenção incluem etil-maltol, etil-vanilina, ácido fumárico, ácido málico, maltol, mentol, vanilina, Magnasweet® (marca registada de MAFCO), sabor de pastilha elástica, e sabores de fruta, e do género. j) Conservantes

Exemplos de conservantes que podem ser utilizados dentro do enquadramento da presente invenção incluem álcool, cloreto de benzalcónio, cloreto de benzetónio, ácido ben-zóico, álcool benzílico, bronopol, butil-parabeno, cetri-mida, cloro-hexidina, clorobutanol, clorocresol, cresol, etilparabeno, glicerina, imidurea, metilparabeno, fenol, fenoxietanol, álcool feniletilico, acetato fenil-mercúrico, borato fenil-mercúrico, nitrato fenil-mercúrico, sorbato de potássio, propilenoglicol, propil-parabeno, benzoato de sódio, propionato de sódio, ácido sórbico e tiomersal. (k) Tampões

Exemplos de tampões que podem ser utilizados dentro do enquadramento da presente invenção incluem fosfato, bicarbonato, tris-hidroximetiletilamina, glicina, borato, citrato. 34 ΡΕ1706102 (l) Agentes Molhantes

Exemplos de agentes molhantes que podem ser utilizados dentro do enquadramento da presente invenção incluem álcool cetilico, laurilsulfato de sódio, poloxâmeros, derivados de ácido gordo de polioxietileno sorbitano, poli-sorbato, monostearato de glicerol. (m) Desintegrantes

Exemplos de desintegrantes que podem ser utilizados dentro do enquadramento da presente invenção incluem ácido alginico, carboximetilcelulose de cálcio, carbo-ximetilcelulose de sódio, dióxido de silício coloidal, croscarmelose de sódio, crospovidona, goma guar, silicato de alumínio magnésio, metilcelulose, celulose microcris-talina, polacrilina celulose de sódio, pulverizada, goma pré-gelatinizada, alginato de sódio, glicolato de amido de sódio, amido, e misturas destes. (n) Agentes Efervescentes

Exemplos de agentes efervescentes que podem ser utilizados dentro do enquadramento da presente invenção incluem pares efervescentes tal como um ácido orgânico e um carbonato ou bicarbonato. Por exemplo, ácidos orgânicos adequados incluem ácido cítrico, tartárico, málico, fumá-rico, adípico, sucínico, e alginico e anidridos e sais de 35 ΡΕ1706102 ácido. Por exemplo, carbonatos adequados e bicarbonatos incluem carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, carbonato de magnésio, carbonato de glicina de sódio, carbonato L-lisina, e carbonato de arginina. Alternativamente, só o componente de bicarbonato de sódio do par efervescente pode estar presente. (o) Humectante

Como um exemplo de humectante que pode ser utilizado dentro do enquadramento da invenção presente, glicerol pode ser mencionado. (p) Agentes de Libertação Controlada

Exemplos de agentes de libertação controlada que podem ser utilizados para suster, demorar, modificar ou por outro lado controlar a liberação dentro do objectivo da presente invenção incluem, mas não é limitado: ácido alginico, poliésteres alifáticos, bentonite, carbomeros, carragenina, ftalato de acetato de celulose, acetato de celulose, ceratonina, cera de carnuba, quitosano, etil-celulose, goma guar, hidroxipropilcelulose, hidroxipropil-metilcelulose, metilcelulose, cera microcristalina, parafina, polimetacrilatos, povidona, goma de xantano, cera amarela. 36 ΡΕ1706102 (q) Aceleradores de Absorção

Como exemplos de aceleradores de absorção que podem ser utilizados dentro do enquadramento da invenção presente, podem ser mencionados compostos de amónio quaternários. (r) Adsorventes

Como exemplos de adsorventes que podem ser utilizados dentro do enquadramento da invenção presente, podem ser mencionados caulino e bentonite. (s) Plastificantes

Exemplos de plastificantes que podem ser utilizados dentro do âmbito da actual invenção incluem, mas não é limitado a, citrato de acetiltributilo, citrato de acetiltrietilo, benzoato de benzilo, clorobutanol, dextrina, dibutil-ftalato, dibutil-sebacato, dietil-ftalato, glicerina, monostearato de glicerina, manitol, ácido palmitico, glicol de polietileno, ftalato de acetato de polivinilo, propilenoglicol, sorbitol, ácido esteárico, triacetina, citrato de tributilo, trietanolamina, trietilcitrato.

Numa forma de realização da invenção, os exci-pientes da invenção podem ser seleccionados do grupo que consiste em hidroxipropilmetilcelulose, lactose, mono-hi-drato de lactose, croscarmelose de sódio, povidona, crospo- 37 ΡΕ1706102 vidona, gomas de guar e xantano, polietilenoglicol, celulose, celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose, hi-droxietilcelulose, carboximetilcelulose, carboxietil-celulose, carboximetilcelulose de sódio, hidroxi-propil-metilcelulose alginato de sódio, metilcelulose, goma de acácia, goma de tragacanto, óxido de polietileno, estearato de magnésio, dióxido de silício coloidal, laurilsulfato de sódio, docusato de sódio, e misturas destes.

As composições da invenção podem ser administradas a um sujeito por via de qualquer meio convencional incluindo, mas não limitado a, oralmente, rectalmente, ocularmente, parentericamente (por exemplo, intravenoso, intramuscular, ou subcutâneo), intracisternalmente, pulmonar, intravaginalmente, intraperitonealmente, localmente (por exemplo, pós, unguentos ou gotas), ou como uma solução para pulverização bucal ou nasal. Como utilizado nisto, o termo "sujeito" é utilizado para significar um animal, preferencialmente um mamífero, incluindo um humano ou não humano. Os termos paciente e sujeito podem ser utilizados alternadamente.

Uma forma de dosagem preferida da invenção é uma forma de dosagem sólida, embora qualquer forma de dosagem farmaceuticamente aceitável possa ser utilizada. Exemplos de formas de dosagem sólidas incluem, mas não é limitado a, comprimidos, cápsulas, saquetas, pastilhas, pós, pílulas, ou grânulos, e a forma de dosagem sólida podem ser, por exemplo, uma forma de dosagem de fusão rápida, forma masti- 38 ΡΕ1706102 gável, forma de dosagem de libertação controlada, forma de dosagem liofilizada, forma de dosagem de libertação retardada, forma de dosagem de libertação prolongada, forma de dosagem de libertação pulsada, forma de dosagem de libertação imediata mista e libertação controlado, ou uma combinação destes. Uma forma de dosagem sólida, tal como um comprimido ou uma cápsula, é preferida.

Formas de dosagem liquida para administração oral incluem emulsões farmaceuticamente aceitáveis, soluções, suspensões, xaropes, e elixires. As formas de dosagem liquidas podem compreender diluentes inertes geralmente utilizado na técnica, tal como água ou outros solventes, agentes de solubilização, e emulsificadores. Exemplos de emulsionantes são álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, álcool benzílico, benzoato de benzilo, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, dimetilformamida, óleos, tal como óleo de sementes de algodão, óleo de amendoim, óleo de germe de milho, azeite de oliveira, óleo de rícino, e óleo de sésamo, glicerol, álcool de tetra-hidrofurfurilo, polietileneglicois, ésteres de ácido gordo de sorbitan, ou misturas destas substâncias, e o igual. Além tais diluente inertes, a composição também pode incluir adjuvantes, tal como agentes molhantes, agentes de emulsificação e de suspensão, adoçantes, condimento, e perfumando os agentes. A quantidade eficaz de fibrato e metformina nas composições da invenção será uma desordem ou doença glicé- 39 ΡΕ1706102 mica ou lipidémica que suprime tratamento ou prevenção quantidade eficaz.

Como utilizado aqui, uma "quantidade eficaz" significa a dose ou quantidade eficaz a ser administrada a um paciente e a frequência de administração ao sujeito podem ser prontamente determinadas por um dos peritos na técnica pela utilização de técnicas conhecidas e observando os resultados obtidos sob circunstâncias análogas. A dose ou quantidade eficaz a ser administrada a um paciente e a frequência de administração ao sujeito podem ser determinadas prontamente por qualquer perito na técnica pela utilização de técnicas conhecidas e observando os resultados obtidos sob circunstâncias análogas. Determinando a quantidade eficaz ou dose, são considerados vários factores por parte do médico assistente, incluindo mas não limitando, a potência e duração de acção dos compostos utilizados; a natureza e gravidade da doença a ser tratada como também o sexo, peso de idade, saúde geral e responsabilidade individual do paciente a ser tratado, e outras circunstâncias pertinentes.

Numa forma de realização quando o fibrato for fenofibrato, a quantidade de fenofibrato é preferencialmente escolhida de aproximadamente 10 a 300 mg, mais preferencialmente de 40 a 160 mg, e ainda mais preferencialmente de 40 a 90 mg.

Numa forma de realização adicional, quando o 40 ΡΕ1706102 fibrato for fenofibrato, a composição da invenção contém uma dose diária de fenofibrato, tal como 160 mg fenofibrato de dose tal como utilizado em Tricor®160, ou uma dose bioequivalente para tal uma formulação de Tricor®160. A quantidade de metformina ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis pode ser escolhida numa quantidade que varia de aproximadamente 100 mg a 2 0 00 mg, preferencialmente de 200 mg para 1500 mg, e ainda mais preferencialmente de aproximadamente 500 mg para 1000 mg.

As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem compreender 850 mg de metformina e 80 mg de fenofibrato por exemplo; 850 mg de metformina e 54 mg de fenofibrato; 500 mg de metformina e 80 mg de fenofibrato; 500 mg de metformina e 54 mg de fenofibrato; 500 mg de metformina e 40 mg de fenofibrato 500 mg de metformina e 45 mg de fenofibrato, 500 mg de metformina e 71 mg de fenofibrato ou 850 mg de metformina e 71 mg de fenofibrato, dependendo se a composição será para ser tomada diariamente uma vez ou mais de uma vez um dia.

Para minimizar o tamanho da combinação metfor-mina-fibrato de para dar à composição farmacêutica um tamanho adequado para administração oral, o conteúdo total do fármaco da composição pode ser reduzido embora mantendo a bio-equivalência para os compostos activos administrados isoladamente. Por exemplo, a composição da invenção pode conter 150 mg ou 7 0 mg de fenofibrato com respectivamente 41 ΡΕ1706102 1400 ou 700 mg de metformina e permanecer bio-equivalente para uma composição que contém 160 mg ou 8 0 mg de feno-fibrato e 1500 mg ou 850 mg de metformina.

Noutra forma de realização da invenção, a composição pode ser uma formulação de liberação lenta com, por exemplo, uma quantidade reduzida de substância activa. Diferentes formulações de libertação controlada de metformina são descritas em vários documentos Patentes US N° 6 475 521, US N° 5 972 389, EP N° 1 335 708.

Noutra forma de realização preferida da invenção, quando a composição estiver na forma de um comprimido para administração de uma vez ao dia, a quantidade de fenofibrato é compreendida entre 160 e 130 mg e o peso do comprimido pode variar entre 1200 mg e 2000 mg, mais preferencialmente entre 1200 mg e 1700 mg e até mesmo mais preferencialmente entre 1400 mg e 1500 mg.

Noutra forma de realização preferida da invenção, quando a composição estiver na forma de um comprimido para administração de duas vezes ao dia, a quantidade de fenofibrato está compreendida entre 65 e 80 mg e o peso do comprimido pode variar de 800 mg a 1600 mg, mais preferencialmente de 800 mg a 1300 mg e até mesmo mais preferencialmente de 1100 mg a 1300 mg.

Noutra forma de realização preferida da invenção, quando a composição estiver na forma de um comprimido para 42 ΡΕ1706102 administração três vezes ao dia, a quantidade de fenofi-brato está compreendida entre 40 e 54 mg e o peso do comprimido pode variar de 600 mg a 1200 mg, mais preferencialmente de 700 mg a 900 mg e até mesmo mais preferencialmente de 700 mg a 800 mg.

Noutra forma de realização preferida da invenção, quando a composição está na forma de um comprimido para administração quatro vezes ao dia o peso do comprimido pode variar entre 500 mg e 1000 mg, mais preferencialmente entre 600 mg e 900 mg e até mesmo mais preferencialmente entre 650 mg e 750 mg. A invenção fornece composições em que os perfis farmacocinéticos do fibrato e da metformina não são afecta-dos substancialmente quando administrou a um humano, no sentido que não há nenhuma diferença significativa na quantidade de fármaco absorvido ou a razão de absorção de fármaco quando as composições da invenção são administradas como comparado para separar a co-administração de cada componente. A invenção também envolve uma composição como definido anteriormente na qual a administração da composição é bio-equivalente à co-prescrição de uma composição que contenha fibrato ou metformina. A "bio equivalência" é estabelecida por um 90% Intervalo de Confiança (Cl) de entre 0,80 e 1,25 para CmáX e AUC sob as directrizes reguladoras da USFDA, ou um 90% Cl para AUC entre 0,80 e 43 ΡΕ1706102 1,25 e um 90% Cl para Cmáx de entre 0,70 e 1,43 sob as directrizes reguladoras da EMEA.

Surpreendentemente verificou-se que para uma relação de metformina para fibrato é inferior a 500:65 (ou seja 500:80) e para satisfazer a dissolução e as exigências de bio-equivalência, uma tal composição com uma quantidade reduzida de excipiente tem que conter uma pequena quantidade de auxiliar de dispersão.

Numa forma de realização da invenção, as composições da invenção apresentam um perfil de dissolução especifico. A rápida dissolução de um agente activo administrado é preferível, uma dissolução mais rápida geralmente conduz a um começo de acção mais rápido e maior biodisponibilidade. Para melhorar o perfil de dissolução e biodisponibilidade dos fibratos, e em particular do fenofibrato, seria útil aumentar a dissolução do fármaco de forma que isso poderia atingir um nível perto dos 100%.

As composições da invenção têm preferencialmente um perfil de dissolução no qual em aproximadamente 15 minutos pelo menos aproximadamente 70% do fibrato estão dissolvidos, preferencialmente fenofibrato. Ainda noutra forma de realização da invenção, preferencialmente pelo menos cerca de 80% do fibrato, preferencialmente fenofibrato, estão dissolvidos, em aproximadamente 30 minutos. Noutra forma de realização preferida da invenção, pelo menos aproximadamente 85% do fibrato, preferencialmente 44 ΡΕ1706102 fenofibrato, estão dissolvidos em aproximadamente 45 minutos.

Dissolução é geralmente medida num meio que seja discriminante. Um tal meio de dissolução produzirá duas curvas de dissolução muito diferentes para dois produtos tendo perfis de dissolução muito diferentes no sucos gástricos; ou seja, o meio de dissolução é preditivo de uma dissolução in vivo de uma composição. Um meio de dissolução exemplar é um meio aquoso contendo o tensioactivo laurilsulfato de sódio a 0,025 Μ. A determinação da quantidade dissolvida pode ser realizada através de espectrofotometria. O método de lâmina giratório (75 rpm) de acordo com a Farmacopoeia Europeia podem ser utilizados para medir a dissolução.

As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser utilizadas no tratamento da diabetes mellitus não dependente de insulina (ou diabetes tipo 2), dislipidemia (opcionalmente associado com intolerância à glicose), hiperlipidemia, hipercolesterolemia ou patologias relacionadas, para a prevenção de eventos cardiovasculares, doença coronária cardíaca e doença vascular periférica (incluindo doença sintomática da artéria carótida), para o tratamento e prevenção de síndrome metabólica e para o tratamento ou prevenção de qualquer doença na qual seja desejável um tratamento com um fibrato e metformina, tal como a obesidade. 45 ΡΕ1706102

As composições farmacêuticas da invenção também podem ser utilizadas como terapêutica adjuvante da dieta para a redução do LDL-C, total-C, triglicéridos, e Apo B em pacientes adultos com hipercolesterolemia primária ou dis-lipidemia mista (Fredrickson Types lia e Ilb). Estas composições também podem ser utilizadas como terapêutica adjuvante da dieta para o tratamento de pacientes adultos com hipertrigliceridemia (Fredrickson Types IV e hiper-lipidemia de V) . Níveis notoriamente elevados de triglicéridos no soro (por exemplo, > 2000 mg/dL) podem de facto aumentar o risco de pancreatites em desenvolvimento. A composição da invenção pode adicionalmente compreender, ou ser administrada em combinação com, uma ou mais substâncias activas seleccionadas do grupo que consiste de activadores PPARy, inibidores reductase HMG CoA e anti-hipertensivos.

Exemplos de activadores PPARy incluem, mas não estão limitados a, compostos de tiazolidinediona, como ro-siglitazona, pioglitazona, ciglitazona, englitazona, dar-glitazona e análogos e derivados e seus sais farmaceuti-camente aceitáveis.

Exemplos de inibidores reductase HMG CoA (ou estatinas) incluem, mas não estão limitados a, lovastatina; pravastatina; simavastatina (Zocor®); velostatina; atorvas-tatina (Lipitor®) e outro 6-[2-(substituido-pirrol-1- il)alquil]piran-2-onas e derivados, como revelado no 46 ΡΕ1706102 documento Patente US N° 4 647 576); fluvastatina (Lescol®); fluindostatina (Sandoz XU-62-320); análogos de pirazole de derivados de mevalonolactona, como revelado no documento WO 86/03488; rivastatina e outros ácidos de piridildi-hidroxi-heptanóico, como revelado no documento Patente Europeia 491226A; dicloroacetato; análogos de imidazole de mevalonolactona, como revelado no pedido de PCT WO 86/07054; derivados do ácido 3-carboxi-2-hidroxi-propano-fosfónico, como revelado na Patente francesa N° 2 596 393; pirrole 2,3-di-substituido, furano, e derivados de tiofeno, como revelado no Pedido de Patente Europeia N° 0221025; análogos naftilo de mevalonolactona, como revelado na Patente US N° 4 686 237; octa-hidronaftalenos, como os revelados na Patente US N° 4 499 289; análogos ceto de mevinolina (lovastatin), como revelado no Pedido de Patente Europeia N° 0 142 146 A2; compostos de ácido fosfínico; como também outros inibidores reductase HMG CoA.

Exemplos de anti-hipertensivo incluem, mas não estão limitados a, diuréticos ("pílulas de água"), blo-queadores beta, bloqueadores alfa, bloqueadores de alfabeta, inibidores do nervo simpatético, inibidores da enzima conversora da angiotensina (ACE), bloqueadores do canal de cálcio, bloqueadores do receptor da angiotensina.

Uma forma de realização preferida da presente invenção compreende uma composição farmacêutica, compreendendo partículas de metformina e partículas de um fibrato, em associação com pelo menos um portador farmaceuticamente 47 ΡΕ1706102 aceitável, adjuvante, ou outro excipiente, entendendo-se que o portador, adjuvante, ou outro excipiente não tem nenhum efeito farmacológico directo como uma substância activa no enquadramento da invenção. Embora a presença de uma terceira ou subsequente substância activa, além da metformina e do fibrato, não é excluída na invenção presente, composições de acordo com a presente invenção conterão preferencialmente apenas a metformina e o fibrato como as duas únicas substâncias activas. As composições preferidas de acordo com a presente invenção consistirão essencialmente de uma metformina combinada com um único fibrato, os outros elementos presentes na composição sendo excipiente não tendo actividade farmacológica intrínseca e consequentemente não modificando materialmente a natureza das acções do metformina + combinação de fibrato no funcionando da invenção presente. A presente invenção também se refere para processos para preparar uma composição farmacêutica como definido anteriormente consistindo de partículas compreendendo grânulos de metformina e partículas de um fibrato, em que a referida metformina actua como um portador para o fibrato. Preferencialmente, os grânulos da presente invenção consistem de partículas de metformina para as quais as partículas de fenofibrato aderem. Os grânulos da presente invenção compreendem assim preferencialmente partículas de metformina que estão isoladas ou aglomeradas, e partículas de um fibrato, aderindo a partículas da referida metformina. 48 ΡΕ1706102

Processos preferidos de acordo com a presente invenção capacitam a produção de grânulos, compreendendo partículas de metformina e partículas de um fibrato. Estes processos incluem processo de granulação de leito fluido no qual uma dispersão aquosa de fibrato é borrifada sobre um leito fluidizado de metformina, processo de granulação de elevado cisalhamento e processo de granulação "one-pot".

Numa forma de realização preferida de acordo com a presente invenção, o processo para preparar grânulos é um processo de granulação de leito fluido que compreende os passos de a) preparar uma dispersão aquosa do fibrato, preferencialmente na presença de pelo menos um auxiliar de dispersão, pelo menos um ligante e/ou estabilizador de superfície; b) pulverizar a dispersão resultante sobre um leito fluidizado de metformina, por meio do qual os grânulos são obtidos; c) secagem dos grânulos resultantes.

De acordo com uma forma de realização deste processo, a dispersão preparada no passo a) pode compreender um ou mais aditivos ou seja um portador de libertação controlada, um tensioactivo (ou emulsificador) e/ou um plastificante.

De acordo com outra forma de realização deste 49 ΡΕ1706102 processo, a dispersão no passo a) é preparada a partir de uma dispersão de nanoparticulas de fibrato, preferencialmente fenofibrato, que pode ser obtido como descrito por exemplo no documento pedido de patente 2003/0224058.

Noutra forma de realização preferida, o processo para preparar grânulos é um processo de granulação de elevado cisalhamento que compreende os passos de: a) sujeitar uma mistura de metformina a elevado cisalhamento, o fibrato e opcionalmente um auxiliar de dispersão, preferencialmente na presença de pelo menos um ligante e/ou estabilizador de superfície; b) adicionar água à mistura de elevado cisalhamento por meio da qual são obtidos os grânulos; c) secar os grânulos resultantes num secador de leito fluido.

De acordo com uma forma de realização deste processo, é adicionada um portador de libertação controlada no passo a) à mistura de metformina e fibrato, e um tensioactivo (emulsificador) e/ou um plastificador são ainda adicionados no passo b).

Ainda noutra forma de realização preferida, o processo para preparar grânulos é um processo de granulação "one-pot" que compreende os passos de: a) sujeitar a elevado cisalhamento uma mistura de metformina, o fibrato e opcionalmente pelo menos um auxiliar de dispersão, preferencialmente na presença de pelo menos um ligante e/ou estabilizador de superfície; 50 ΡΕ1706102 b) adicionar água à mistura de elevado cisalhamento por meio da qual são obtidos os grânulos; c) secar os grânulos resultantes num sistema "one-pot" . 0 passo de secagem no sistema " one-pot" é realizado fazendo atravessar gás seco pelo leito de grânulos, e aplicando calor ou seja por via de uma "jaqueta" externa, através de radiação de microondas ou por uma combinação de dois ou mais destes métodos.

Surpreendentemente, verificou-se que os métodos elevado cisalhamento e granulação "one-pot" capacitam as composições a serem produzidas análogas às produzidas através do método de granulação de leito fluido. A utilização de granulação de elevado cisalhamento com tempos de processamento relativamente curtos. A utilização granulação "one-pot" proporciona um processo com tempos de processo relativamente curtos e uma redução no número de passos de processamento exigidos para produzir o produto.

Ainda noutra forma de realização da invenção, uma composição farmacêutica pode ser preparada por um processo que compreende a) adição adequada dos excipiente e, opcionalmente, um ou mais substâncias activas seleccionadas do grupo que consiste em activador PPARy, inibidores reductase HMG CoA e anti-hipertensivo, para os granulados como definido anteriormente e b) formular a mistura resultante ou misturar na composição desejada. 51 ΡΕ1706102 Várias formulações exemplares de comprimidos da invenção são fornecidas abaixo. Não é pretendido que estes exemplos limitem as reivindicações em qualquer respeito, mas que apenas forneça formulações de comprimidos exemplares da invenção. Tais comprimidos exemplares também podem compreender um agente de revestimento.

Os comprimidos destes exemplos são adequados para administração oral, ou seja, podem ser engolidos facilmente. 0 peso 850 mg/80 mg ou 850 mg de mg/71 da forma de dosagem de libertação controlada dos exemplos está compreendida entre aproximadamente 1080 e 1440 g.

Nestes exemplos, o conteúdo total de fármaco é de aproximadamente 60 a 90% por peso, baseado no peso total dos comprimidos.

Exemplo 1: Manufactura de composição farmacêutica através de granulação de leito fluido (processo A)

Uma composição farmacêutica que compreende feno-fibrato e metformina estava preparada como segue: 1. Água, povidona, e fenofibrato (co-micronizado com laurilsulfato de sódio e tendo um tamanho de partícula médio de aproximadamente 8 pm) são agitadas para formar a dispersão A. 2. Metformina (tendo um tamanho de partícula médio entre 52 ΡΕ1706102 125 pm e 250 μιη é colocado na tina de um granulador de leito fluido e fluidizado com ar a 60°C - 70°C. 3. A dispersão A é borrifada sobre o leito fluidizado de metformina para efectuar a granulação. 4. Os grânulos são secos 5. Os grânulos são peneirados por uma peneira de lmm 6. São acrescentadas celulose Microcristalina, crospovidona, dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio aos grânulos e misturados. 7. Opcionalmente, a mistura pode ser comprimida para fazer comprimidos. Os comprimidos podem ser revestidos. A mistura também pode ser colocada em cápsulas.

Exemplo 2: Manufactura de composição farmacêutica através de granulação de elevado cisalhamento (processo B)

Uma composição farmacêutica que compreende fenofibrato e metformina foi preparada como segue: 1. Povidona, fenofibrato (co-micronized com laurilsulfato de sódio e tendo um tamanho de partícula médio de apro-ximadamente 8 pm) e metformina (tendo um tamanho de partícula médio entre 125 pm e 250 pm) são agitados e sujeitos a elevado cisalhamento. 2. É acrescentada água a esta mistura para efectuar a granulação. 3. Os grânulos resultantes são transferidos para um secador de leito fluido e são secos. 4. Os grânulos secos são peneirados por um peneiro de lmm. 53 ΡΕ1706102 5. Celulose microcristalina, crospovidona, dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio são acrescentados aos grânulos e misturados. 6. Opcionalmente, a mistura pode ser comprimida em comprimidos. Estes comprimidos podem ser revestidos.

Exemplo 3: Manufactura de combinação por meio de granulação "one-pot" (processo C)

Uma composição farmacêutica que compreende fenofibrato e metformina estava preparada como segue: 1. Povidona, fenofibrato (comicronizada com laurilsulfato de sódio e tendo um tamanho de partícula médio de aproxi-madamente 8 um) e metformina (tendo um tamanho de partícula médio de entre 125 pm e 250 pm) são agitados e sujeitos a elevado cisalhamento. 2. É acrescentada água a esta mistura para efectuar a granulação. 3. Os grânulos resultantes são secos dentro do sistema "one-pot" por meio de passagem de gás seco pelo leito de grânulos, aplicando calor por uma jaqueta externa, através de radiação de microonda ou por uma combinação de dois ou mais destes métodos. 4. Os grânulos são peneirados por um peneiro de lmm 5. São acrescentados celulose microcristalina, crospovidona, dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio aos grânulos e misturado. 6. Opcionalmente, a mistura pode ser comprimida em comprimidos. Estes comprimidos podem ser revestidos. ΡΕ1706102 54

Exemplo 4: Composição A

Um comprimido que tem a seguinte composição foi preparado de acordo com processo A:

Componente Por comprimido (mg) Fenofibrato 80 Metformina 850,00 Laurilsulfato de sódio 2,72 Povidona 44, 84 Crospovidona 62,27 Celulose de microcristalina 186,80 Dióxido de silício coloidal 12,45 Estearato de magnésio 6, 23 Total 1245,30

Exemplo 5: Composição B

Um comprimido que tem a seguinte composição foi preparado de acordo com o processo B:

Componente Por comprimido (mg) Fenofibrato 80 Metformina 850,00 Laurilsulfato de sódio 2,72 Povidona 44,84 Crospovidona 62,27 Celulose de microcristalina 186,80 Dióxido de silicio coloidal 12,45 Estearato de magnésio 6, 23 Total 1245,30 ΡΕ1706102 55

Exemplo 6: Composição C

Um comprimido que tem a seguinte composição foi preparado de acordo com o processo B:

Componente Por comprimido (mg) Metformina HC1 850,00 Fenofibrato 54,00 Laurilsulfato de sódio O (J) \—I Povidona 43, 68 Celulose de microcristalina 181,45 Dióxido de silício coloidal 12,10 Crospovidona co o Estearato de magnésio 6, 05 Peso de Comprimido total 1209,66

Exemplo 7: Composição D

Um comprimido que tem a seguinte composição foi preparado de acordo com o processo B:

Componente Por comprimido (mg) Metformina HC1 500,00 Fenofibrato 54,00 Laurilsulfato de sódio 1,90 Povidona 26, 80 Celulose Microcristalina 111,34 Dióxido de silício coloidal 7,42 Crospovidona 37,11 Estearato de magnésio 3,71 Peso total do Comprimido 742,29 56 ΡΕ1706102

Exemplo 8: Composição E (referência) Um comprimido que tem a preparado de acordo com o processo seguinte composição foi B: Componente Por comprimido (mg) Metformina HC1 500,00 Fenofibrato co o o o Laurilsulfato de sódio 2,82 Povidona 28,10 Celulose microcristalina 116,74 Dióxido de silício coloidal 7,78 Crospovidona 38, 91 Estearato de magnésio cn 00 «·. m Peso total do Comprimido 778,24

Mediu-se o perfil de libertação destas compoições (Composição A, B, C, D e E) versus monoterapia de feno-ibrato e versus monoterapia de metformina. 0 fenofibrato e bio equivalência de metformina também foram analisados.

Os resultados são descritos nas tabelas seguintes, em que são utilizadas as seguintes abreviaturas: AUC: área sob a curva concentração-tempo do fármaco Cmáx: concentração máxima (pg/ml)

Cl: Intervalo de Confiança 57 ΡΕ1706102

Exemplo 9: Análise de bio equivalência de fenofibrato e metformina A B C D E FENOFIBRATO AUC 0,922-1,064 0,886-1,023 1,029-1,118 0,999-1,068 0,908-1,004 FENOFIBRATO Cmáx 0,906-1,141 0,845-1,064 1,011-1,196 0,925-1,021 0,756-0,884 METFORMINA AUC 0,982-1,074 0,963-1,053 0,943-1,119 0,955-1,023 0,912-1,027 METFORMINA Cmáx 0,945-1,074 0,967-1,099 0,947-1,133 0,952-1,065 0,967-1,099

Exemplo 10: perfil de Dissolução 0 propósito deste exemplo foi avaliar a dissoução de uma composição de acordo com a invenção. A dissolução de metformina e comprimidos de fenofibrato com formulações como detalhado nos exemplos 4-8 e preparados como detalhado nos exemplos 1 e 2 foi testada num meio de dissolução. 0 meio de dissolução empregue foi um meio aquoso contendo o tensioactivo laurilsulfato de sódio a 0,025 Μ. A determinação da quantidade dissolvida foi realizada por HPLC, e os testes foram repetidos 12 vezes. O método de lâmina giratória (Farmacopeia Europeia) era usado sob as patologias seguintes condições: volume de meio: 1000 ml; temperatura do meio: 37 °C; velocidade de rotação de lâmina: 75 rpm; amostras tomadas: 5, 15, 30, 45 e 60 minutos. 58 ΡΕ1706102

Os dados da dissolução para todas as cargas fabriadas para as composições A, B, C e D são listados na tabela seguinte.

Carga % Fenofibrato dissolvido a vários tempos 5 minutos 15 minutos 30 minutos 45 minutos 60 minutos Composição A 37,70 81,20 93,20 95,30 96, 60 Composição B O O 00 cn 81,80 91,80 93,20 93,90 Composição C o co LO 82,90 87,90 88,80 89,30 Composição D 64, 80 83,90 90,10 91,80 92,30 Composição E 42,70 65,20 75,20 79,50 82,80

Os perfis de dissolução de metformina não foram descritos aqui. Para todas as cargas, é alcançado 100% DE dissolução de metformina ao minuto 15. Aos 5 minutos, a dissolução de metformina variava de 56,9% a 100%.

Como pode ser observado, a composição E não dissolve tão depressa quanto a outra composição, e como uma consequência, a composição E não satisfaz a exigência para bio equivalência (exemplo 9: Cmax 0,756-0,884). Para melhorar a dissolução desta composição (razão metformina para fenofibrato: 500:80), foi projectada outra formulação, como apresentado nos exemplos adicionais abaixo. A Patente US N° 6 277 405, para "Fenofibrate Pharmaceutical Composition Having High Bioavailability and 59 ΡΕ1706102

Method for Preparing It", fornece uma composição de fenofibrato micronizado que tem um perfil de dissolução de pelo menos 10% em 5 min, 20% em 10 min, 50% em 20 min, e 75% em 30 min.

Os anteriores resultados (composições A, B, C, D) mostram que as composições da invenção exibem um perfil de dissolução rápido, pelo menos tão rápido quanto da composição de US 6 277 405.

Como apresentado no Exemplo 9, os parâmetros farmacocinéticos do fibrato e metformina das composições da invenção (A, B, C, D) são iguais aos obtidos quando o metformina ou fibrato são administrados como uma única composição, para um humano. Especificamente, não havia nenhuma diferença significativa na razão ou quantidade de absorção de fármaco quando a composição foi administrada versus co-administração. Assim, as composições da invenção, preferencialmente composições de metformina e fenofibrato, permitem apresentar a mesma farmacocinética de fibrato e da metformina quando administrou como um único produto.

Exemplo 11: Composição F

Um comprimido que tem a seguinte composição foi preparado de acordo com processo B: 60 ΡΕ1706102

Componente Por comprimido (mg) Fenofibrato 80 Metformina 500,00 Laurilsulfato de sódio 2,77 Lactose mono-hidratada 50, 01 Povidona 30,51 Crospovidona 15, 13 Celulose microcristalina 75, 63 Dióxido de silício coloidal 0,76 Estearato de magnésio 1,51 Opadry AMB 30,25 Total 786,58

Exemplo 12: Perfil de dissolução da Composição F

Carga % Fenofibrato dissolvido a vários tempos 5 minutos 15 minutos 30 minutos 45 minutos 60 minutos Composição E 42,70 65,20 75,20 79,50 82,80 Composição F 45,43 82,02 91,07 92,82 94,12

Adicionando um auxiliar de dispersão (aqui lactoe numa quantidade de 6,4%), o perfil de dissolução da compo-ição F (metformina em relação ao fenofibrato: 500:80) foi melhorado significativamente. Este auxiliar de dispersão é absolutamente necessário para obter uma composição que reúna a bio equivalência e exigências de dissolução. 61 ΡΕ1706102

Exemplo 13: Composição G

Foi preparado um comprimido que tem a seguinte composição de acordo com o processo detalhado a seguir:

Componente Por comprimido (mg) Nanoparticulas de Fenofibrato 80, 00 Metformina 850,00 Docusato de Sódio 1, 59 HPMC 16, 00 Laurilsulfato de sódio 5, 61 Sacarose 80, 00 Crospovidona 11,11 Celulose microcristalina 33,32 Dióxido de silício coloidal 2,22 Estearato de magnésio 1,11 Total 1080,95

Os comprimidos foram manufacturados de acordo com o processo A planeado no exemplo 1 com a excepção que a dispersão A é preparada misturando água, sacarose e uma dispersão de nanoparticulas de fenofibrato que podem ser obtidas por exemplo junto como descrito no Pedido Patente N° 2003/0224058, o conteúdo do qual está incorporado através de referência. 62 ΡΕ1706102

Exemplo 14: Controlado liberte composição H (referência)

Um comprimido tendo a seguinte composição foi preparado de acordo com o processo detalhado a seguir:

Componente Por comprimido (mg) Metformina HC1 850 Fenofibrato 80 Laurilsulfato de sódio 65, 22 Lactose Mono-hidratada 80, 05 Povidona 00 «·. 00 Polimetacrilato 125 Mono / di glicerideos 7,5 Polisorbato 80 3 Celulose microcristalina 121,06 Dióxido de silício coloidal 1,21 Crospovidona 24,21 Estearato de magnésio 2,42 Opadry AMB 48,42 Total 1456,93

Os comprimidos foram manufacturados de acordo com o processo A planeado no exemplo 1 com a excepção que a dispersão A é preparada misturando água, povidona, fenofibrato, polimetacrilato, glicerideos de mono/di e polisorbato 80 junto. 63 ΡΕ1706102

Neste exemplo as funções do polimetacrilato como uma barreira de liberação controlada. 0 polissorbato 80 serve para emulsionar os mono/di-glicerideos que, em troca, servem para plastificar o polimetacrilate.

Lisboa, 23 de Novembro de 2011

Claims (22)

1. ΡΕ1706102 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica que compreende partículas de metformina e partículas de fibrato, em que a composição compreende aproximadamente de 70% a aproxima-damente 95% em peso de fibrato e metformina combinados junto, e de aproximadamente 5% a aproximadamente 30% em peso de excipiente farmaceuticamente aceitáveis, em que a relação em peso de metformina para fibrato é compreendida entre 500:90 e 850:35, e em que o fibrato é seleccionado do grupo que consiste de fenofibrato, ácido fenofíbrico ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do ácido fenofíbrico; com a condição de que se a relação em peso de metformina para fibrato é compreendida entre 500:90 e 500:65, a referida composição compreende um auxiliar de dispersão como um excipiente obrigatório, em que a referida composição farmacêutica é obtida por um processo que compreende os passos de: a) preparação de uma dispersão aquosa do fibrato, preferencialmente na presença de pelo menos um auxiliar de dispersão, pelo menos um ligante, e/ou estabilizador de superfície; b) pulverizar a dispersão resultante sobre um leito fluido de metformina, pelo são obtidos os grânulos; c) secar os grânulos resultantes.
2. 2. Texto Composição farmacêutica que compreende partículas de metformina e partículas de fibrato, em que a 2 ΡΕ1706102 composição compreende desde 70% a 95% em peso de fibrato e metformina combinado junto, e de aproximadamente 5% até aproximadamente 30% em peso de excipientes farmaceutica-mente aceitáveis, em que a relação em peso de metformina para fibrato está compreendida entre 500:90 e 850:35, e em que o fibrato é seleccionado do grupo que consiste de: fenofibrato, ácido fenofibrico ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do ácido fenofibrico; com a condição de que se a relação em peso de metformina para fibrato está compreendida entre 500:90 e 500:65, a referida composição compreende um auxiliar de dispersão como um excipiente obrigatório, em que a referida composição farmacêutica é alcançável por um processo que compreende os passos de: a) sujeitar a mistura de metformina e fibrato a elevado cisalhamento e opcionalmente o referido auxiliar de dispersão, preferencialmente na presença de pelo menos um ligante e/ou estabilizador de superfície; b) adicionar água à mistura de elevado cisalhamento pela qual os grânulos são obtidos; c) secar os grânulos resultantes num secador de leito fluido.
3. 3. Composição farmacêutica que compreende partículas de metformina e partículas de fibrato, em que a composição compreende aproximadamente 70% a aproximadamente 95% em peso de fibrato e metformina combinado junto, e desde aproximadamente 5% até aproximadamente 30% em peso de excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que a relação 3 ΡΕ1706102 em peso de metformina para fibrato está compreendida entre 500:90 e 850:35, e em que o fibrato é seleccionado do grupo que consiste de: fenofibrato, ácido fenofibrico ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do ácido fenofibrico; com a condição de que se a relação em peso de metformina para fibrato está compreendida entre 500:90 e 500:65, a referida composição compreende um auxiliar de dispersão como um excipiente obrigatório, em que a referida composição farmacêutica é alcançável por um processo que compreende os passos de: a) sujeitar a mistura de metformina e o fibrato a elevado cisalhamento e opcionalmente auxiliar de dispersão, preferencialmente na presença de pelo menos um ligante e/ou estabilizador de superfície; b) adicionar água à mistura de elevado cisalhamento pela qual os grânulos são obtidos; c) secar os grânulos resultantes num sistema de "one-pot" .
4. 4. Composição farmacêutica de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, em que a relação em peso de metformina para fibrato está compreendida entre 500:54 e 850:65.
5. 5. Composição farmacêutica de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, em que a relação em peso de metformina para fibrato está compreendida entre 850:54 e 850:35. 4 ΡΕ1706102
6. 6. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 na qual pelo menos aproximadamente são dissolvidos 70% do fibrato em aproxi-madamente 15 minutos, pelo menos aproximadamente são dissolvidos 80% do fibrato em aproximadamente 30 minutos, pelo menos aproximadamente são dissolvidos 85% do fibrato em aproximadamente 45 minutos, como medido utilizando o método de lâmina giratória a 75 rpm de acordo com o Farmacopoeia Europeia, num meio de dissolução que contém 0, 025 M de laurilsulfato de sódio.
7. 7. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, compreendendo de aproximadamente 74% a aproximadamente 90% por peso de fibrato e metformina combinados e desde aproximadamente 10% até aproximadamente 26% por peso de excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
8. 8. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, em que o referido fibrato está numa fase cristalina, uma fase amorfa, uma fase semi-cristalina, ou uma fase semi-amorfa.
9. 9. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, em que o fibrato é feno-fibrato.
10. 10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, que compreende de 40 a 90 mg de feno- 5 ΡΕ1706102 fibrato.
11. 11. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10, em que o fibrato é micronizado ou co-micronizado.
12. 12. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11, em que o fibrato é co-micronizado com um tensioactivo.
13. 13. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12, em que as partículas de fibrato têm um tamanho médio inferior a aproximadamente 20 pm, preferencialmente inferior a aproximadamente 10 pm.
14. 14. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 13, em que o fibrato está na forma de nanopartícuias tendo um tamanho médio inferior a aproximadamente 2000 nm, preferencialmente inferior a aproximadamente 1500 mm, preferencialmente inferior a aproximadamente 1000 nm, preferencialmente inferior a aproximadamente 500 nm, e preferencialmente inferior a aproximadamente 100 nm.
15. 15. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 14, em que a metformina está na forma de base livre ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 6 ΡΕ1706102
16. 16. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 15 que compreende de 500 a 1000 mg de metformina.
17. 17. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 16, compreendendo 850 mg de metformina e 80 mg de fenofibrato; 850 mg de metformina e 54 mg de fenofibrato; 500 mg de metformina e 80 mg de fenofibrato; 500 mg de metformina e 54 mg de fenofibrato; 500 mg de metformina e 40 mg de fenofibrato; 500 mg de metformina e 45 mg de fenofibrato; 500 mg de metformina e 71 mg de fenofibrato; ou 850 mg de metformina e 71 mg de fenofibrato.
18. 18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17, compreendendo 850 mg de metformina e 80 mg de fenofibrato; 850 mg de metformina e 54 mg de fenofibrato; 500 mg de metformina e 80 mg de fenofibrato; ou 500 mg de metformina e 54 mg de fenofibrato.
19. 19. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 18, em que a composição é formulada para administração oral.
20. 20. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 19 que é um comprimido.
21. 21. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 19 que é uma cápsula. 7 ΡΕ1706102
22. 22. Composição farmacêutica de acordo com rei vindicação 20, em que o comprimido tem um peso de aproxi madamente 500 para aproximadamente 1500 mg. Lisboa, 23 de Novembro de 2011