PT1689338E

PT1689338E - Sistema adesivo antimicrobiano

Info

Publication number: PT1689338E
Application number: PT48195507T
Authority: PT
Inventors: David D Cox; Robert E Lund; Leland W Annett
Original assignee: Medical Concepts Dev Inc
Priority date: 2003-11-19
Filing date: 2004-11-18
Publication date: 2013-04-18
Also published as: CA2546716A1; WO2005051438A2; ZA200604954B; EP1689338A4; US20040234605A1; TR200403116A2; EP1689338A2; AU2004292979B2; WO2005051438A3; DK1689338T3; JP2007512424A; AU2004292979A1; EP1689338B1

Description

DESCRIÇÃO "SISTEMA ADESIVO ANTIMICROBIANO" A presente invenção refere-se a adesivos contendo antimicrobianos, de qualidade médica, particularmente adequados para a utilização em aplicações de contacto com a pele, tais como com pensos cirúrgicos, fitas e compressas. É reconhecido que estão presentes numerosos agentes patogénicos na pele humana. Consequentemente, num ambiente hospitalar, é geralmente pretendido que seja inibido o crescimento de microrganismos patogénicos e, de um modo preferido, que estes microrganismos sejam destruídos de forma a controlar a infecção do doente e a estimular a cicatrização da ferida. Na maioria das circunstâncias, as bactérias da pele normal não podem causar infecções das feridas, mas na presença de materiais exógenos ou feridas abertas, o potencial patogénico destas bactérias parece ser consideravelmente intensificado. Além disso, a probabilidade de contaminação bacteriana atinge um máximo imediatamente antes, durante e após processos cirúrgicos. Consequentemente, para prevenir a contaminação, é imperativo que a pele seja desinfectada eficazmente antes de ser realizada uma incisão cirúrgica e durante todo o processo cirúrgico.

Em resposta a estas preocupações, foram desenvolvidos muitos agentes antimicrobianos tópicos. Estes agentes estão tipicamente na forma de preparações pré-cirúrgicas da pele, tecidos de lavagem cirúrgica, lavagens, limpadores de ferimentos, loções e unguentos. Uma limitação reconhecida dessas 1 aplicações tópicas é um tempo de distribuição eficaz curto.

Os microrganismos que possam ter sobrevivido à aplicação inicial desse agente antimicrobiano tópico podem actuar como um inoculo, originando, em alguns casos, a regeneração ou o aumento da população do agente patogénico para os seus níveis iniciais. Deste modo, a aplicação contínua de um agente antimicrobiano ao local é reconhecida como um meio para inibir este aumento na população.

Tem sido reconhecido que pode ser obtido um efeito antimicrobiano contínuo ou de maior duração por incorporação do agente antimicrobiano numa camada adesiva ou no próprio material de um penso cirúrgico.

Berglund et al. (documento US-A-4310509) divulgam que é conhecida a incorporação de agentes biologicamente activos em camadas adesivas num substrato para proporcionar a aplicação contínua desse agente ao corpo. Os exemplos divulgados de adesivos conhecidos contendo agentes antimicrobianos incluem o documento US-A-2137169, em que é adicionado fenol, timol, metanol, etc., a um adesivo de amido; documento US-A-3249109, em que é adicionada benzocaína a uma gelatina adesiva; documento US-A-3632740, em que é adicionado um corticosteróide a um adesivo; documento US-A-3734097, em que é adicionado um agente antineoplásico microencapsulado a um adesivo; documento US-A-4073291, em que é adicionada Tretinoína a um adesivo; documento US-A-3769071, em que é incorporado 5-fluorouracilo num adesivo; e documento US-A-3896789, em que é incorporado ácido retinóico numa fita adesiva sensível à pressão. Berglund et al. referem ainda que as tentativas da técnica anterior para incluir um agente antimicrobiano num adesivo não incluem a utilização de 2 um antimicrobiano de largo espectro porque esses adesivos tinham sido gorados pela libertação descontrolada do agente com a concomitante irritação de pele em alguns doentes, juntamente com o fracasso na obtenção de actividade antimicrobiana suficiente.

Berglund et al. divulgam uma composição adesiva sensível à pressão que contém clorexideno, iodo de polivinilpirrolidona ou iodo que é aplicado num material polimérico em folha, tal como polietileno ou poliuretano, para utilização como um penso cirúrgico. 0 penso divulgado é aplicado na pele com o lado adesivo em contacto com a pele de forma a que o agente antimicrobiano possa ser libertado a partir do adesivo para área de ferida antes e durante a incisão. 0 processo para preparar o adesivo divulgado por Berglund et al. envolve a formação de um concentrado emulsionável ou de um concentrado de solução orgânica de um agente antimicrobiano de largo espectro e a sua mistura num adesivo, de forma a que o antimicrobiano de largo espectro seja dispersado homogeneamente como uma fase separada ao longo do meio adesivo. A dispersão homogénea é depois espalhada ou revestida numa camada substancialmente uniforme, seguida pela secagem da camada húmida para remover os solventes.

Rosso et al. (documento US-A-4323557) divulgam um penso incorporando um adesivo sensível à pressão utilizando resíduos de n-vinilpirrolidiona na estrutura-base do polímero. 0 iodo é complexado com estes resíduos para proporcionar um efeito antimicrobiano. Rosso et al. ligam a estabilidade da composição adesiva às composições da técnica anterior. 0 processo para formar a composição adesiva divulgada por Rosso et al. envolve a formação de um adesivo sensível à pressão e a sua mistura numa solução de tratamento antimicrobiano 3 compreendendo iodo, um iodeto e um solvente. A composição resultante contém, de um modo preferido, n-vinilpirrolidona na estrutura-base do adesivo sensível à pressão que serve para complexar o iodo. Rosso et al. divulgam que a composição pode ser ligada directamente a um substrato de suporte flexível ou formada sobre um revestimento de libertação para utilização ulterior. Uma vez aplicados, os solventes são depois evaporados por meios conhecidos na técnica, pelos quais é formada uma película adesiva que é utilizável no interior ou sobre fitas, pensos e outros dispositivos médicos.

Mixon et al. (documento US-A-5069907) divulgam um penso cirúrgico tendo aí incorporado um agente antimicrobiano de largo espectro. 0 penso compreende uma película polimérica ou tecido sintético que tem incorporado através desta, uma quantidade do agente antimicrobiano. 0 penso pode ter opcionalmente uma camada adesiva ligada a uma das suas superfícies externas, em que a camada adesiva pode ter dispersa através desta, um agente antimicrobiano. 0 agente antimicrobiano preferido utilizado é o 5-cloro-2-(2,4-diclorofenoxi)fenol. Os adesivos adequados utilizados incluem adesivos de poliacrilato.

Mixon et al. divulgam um grande número de agentes antimicrobianos que foram contemplados para utilização com a composição divulgada. Estes incluem sais metálicos, antibióticos típicos, agentes antibacterianos tais como clorexidina e seus sais, compostos quaternários de amónio, iodóforos, tais como iodo povidona, compostos de acridina, compostos de biguanidina e um agente antimicrobiano preferido 5-cloro-2-(2,4-diclorofenoxi)fenol. Mixon et al. divulgam ainda que estes mesmos agentes antimicrobianos, que propõem utilizar na composição polimérica para o seu penso cirúrgico, podem ser 4 também utilizados numa composição adesiva. Mixon et al. referem ainda que o agente antimicrobiano pode ser aplicado directamente ao penso cirúrgico em solução como uma dispersão aquosa, como uma fusão quente ou por um processo de transferência utilizando técnicas conhecidas, tais como métodos de lâmina, de revestimento com rolo ou de revestimento em cortina. 0 processo de transferência é divulgado como particularmente preferido. Num processo de transferência, a emulsão adesiva, incluindo água ou um solvente diferente, opcionalmente contendo um agente antimicrobiano, é espalhada numa folha de papel de libertação e seca para remover a água ou o solvente. 0 penso cirúrgico é depois colocado em contacto com o adesivo e calandrado para assegurar que o adesivo adere ao penso. 0 penso cirúrgico irá então incluir, geralmente, uma folha de libertação cobrindo o adesivo e a folha de libertação em que o adesivo é depositado pode ser utilizada para esse objectivo ou essa folha de libertação pode ser removida e substituída por outra folha de libertação. Em formas de realização em que o adesivo contém um agente antimicrobiano, a mistura do agente adesivo e do antimicrobiano é seca após o revestimento da folha de libertação e o agente antimicrobiano permanece dispersado no adesivo.

Geralmente, os agentes antimicrobianos presentemente conhecidos são limitados na sua capacidade para resistir ao calor durante o processamento. A falta da estabilidade ao calor do iodo de n-vinilpirrolodiona limitou a capacidade dos pensos que têm este agente antimicrobiano de serem esterilizados com óxido de etileno sob stress térmico. Além disso, muitos dos compostos antimicrobianos não podem ser esterilizados por radiação. Deste modo, cada referência de técnica prévia refere que é preferido aplicar o adesivo antimicrobiano em conjunto com um solvente, seguido pela evaporação subsequente do solvente. 5

Consequentemente, existe a necessidade de uma composição adesiva que tem um agente antimicrobiano disperso através desta que seja estável ao calor e sem solvente. De um modo semelhante, é altamente desejável e vantajoso proporcionar um sistema antimicrobiano que não necessite de uma emulsão do agente antimicrobiano ou da remoção de excesso de solvente. Essa composição, ou composições, irá eliminar a necessidade da utilização de solventes com os seus efeitos ambientais potenciais e irão eliminar a necessidade de remover esse solvente do adesivo após a aplicação aos pensos. Além disso, uma formulação particularmente estável ao calor irá permitir a esterilização com óxido de etileno sob stress térmico ou a esterilização com radiação. 0 documento EP 0361722 divulga uma composição antibacteriana adesiva sensível à pressão adequada para a aplicação medicinal a uma área de pele propensa a infecção, compreendendo uma mistura de um adesivo acrílico hidrofóbico sólido, sulfadiazina de prata e carboximetilcelulose de sódio reticulada internamente e o seu método da utilização. É suposto que a libertação de sulfadiazina de prata a partir de adesivos acrílicos de acordo com as composições e os métodos desta invenção seja melhorada. O documento EP 0361722, consequentemente, refere-se a uma composição adesiva sensível à pressão antibacteriana adequada para aplicação medicinal a uma área de pele propensa à infecção compreendendo uma mistura de um adesivo acrílico hidrofóbico sólido; uma quantidade eficaz de sulfadiazina de prata antibacteriana; e uma quantidade eficaz de carboximetilcelulose de sódio reticulada internamente para libertar a sulfadiazina de prata a partir da mistura adesiva para proporcionar acção antibacteriana eficaz na área de aplicação. 6 0 documento US-A-5829442 divulga uma composição adesiva que tem aí dispersa um agente antimicrobiano de largo espectro para utilização em aplicações médicas, tal como um adesivo para pensos cirúrgicos, compressas e fitas. 0 adesivo é constituído por polímeros acrílicos, agentes de adesividade e um agente antimicrobiano preferido, di-iodometil-p-tolilsulfona. A composição adesiva está essencialmente isenta de solvente e adequada para aplicação num processo de fusão a quente, mantendo simultaneamente a estabilidade a temperaturas elevadas na gama de 275 °F (135 °C) a 350 °F (177 °C) que permite, não apenas a aplicação por fusão a quente, mas permite a esterilização com óxido de etileno sob stress térmico.

Os objectivos mencionados acima são alcançados pela composição adesiva de acordo com a reivindicação 1. As formas de realização preferidas da invenção são caracterizadas nas reivindicações dependentes. É proporcionada uma composição adesiva que tem aí dispersa um agente antimicrobiano de largo espectro para utilização em aplicações médicas, tal como um adesivo para pensos cirúrgicos, compressas e fitas. A composição adesiva alvo é formulada como um sistema baseado em solvente, em que é evitada uma emulsão do agente antimicrobiano e a remoção do solvente em excesso.

Especificamente, o adesivo é para aplicações de contacto com pele, por exemplo, pensos cirúrgicos, fitas e compressas. O agente antimicrobiano utilizado é di-iodometil-p-tolilsulfona com uma concentração preferida de agentes antimicrobianos no adesivo de cerca de 0,1% a cerca de 2% da carga em peso. 7 0 agente antimicrobiano é dispersado homogeneamente pela camada adesiva. As moléculas antimicrobianas activas dissociam-se continuamente da superfície ou lixiviam-se da matriz adesiva ao longo do tempo, distribuindo actividade biocida a uma distância da superfície adesiva. A requerente demonstrou conclusivamente esta propriedade por testes de zona de inibição numa ampla gama de organismos infecciosos. Estes testes mostraram conclusivamente que os micróbios foram inibidos a uma distância da amostra.

Numa aplicação preferida, a composição adesiva antimicrobiana da presente invenção é utilizada para cobrir um substrato polimérico para formar um penso cirúrgico. 0 substrato polimérico é, de um modo preferido, um material em folha de co-poliéster ou poliéster que pode ter aí incorporado ou ter revestido no lado oposto ao adesivo um agente antimicrobiano. A formulação de composição adesiva baseada em solvente de uma forma de realização preferida da invenção alvo é particularmente vantajosa, uma vez que esta não necessita de uma emulsão do agente antimicrobiano, nem da remoção do solvente em excesso e geralmente inclui um polímero acrílico e uma quantidade eficaz de di-iodometil-p-tolilsulfona dispersada pelo polímero acrílico. 0 polímero acrílico compreende adequadamente uma mistura de soluções de resina acrílica, mais particularmente, soluções de resina acrílica auto-endurecedora e não auto-endurecedora, estando, de um modo preferido, a solução de resina acrílica não auto-endurecedora presente na mistura numa maior extensão que a solução de resina acrílica auto-endurecedora . 8

Estas e outras vantagens e características de novidade que caracteriza a presente invenção são indicadas com particularidade nas reivindicações aqui anexas e formam parte desta. No entanto, para uma melhor compreensão da invenção, suas vantagens e objectivos obtidos pela sua utilização, deve ser feita referência à matéria descritiva que a acompanha em que são ilustradas e descritas formas de realização preferidas da presente invenção. A FIG. 1 é uma ilustração seccional, ampliada, de uma primeira forma de realização da presente invenção; A FIG. 2 é uma ilustração seccional, ampliada, de uma segunda forma de realização da presente invenção;

Quando necessário, são aqui divulgadas formas de realização detalhadas da presente invenção. No entanto, deve ser entendido que as formas de realização divulgadas são meramente exemplos da presente invenção que pode ser realizada em vários sistemas. Consequentemente, os detalhes específicos aqui divulgados não devem ser interpretados como limitantes, mas antes como uma base para as reivindicações e como uma base representativa para instruir um especialista na técnica para realizar de um modo diferente a presente invenção. A presente invenção é um composto adesivo que incorpora um componente adesivo em conjunto com um agente antimicrobiano de largo espectro dispersado através deste. 0 agente antimicrobiano é dispersado homogeneamente pela camada adesiva 10. As moléculas antimicrobianas activas da presente composição dissociam-se da superfície ou lixiviam-se da matriz adesiva no final de algum tempo, distribuindo actividade biocida a uma distância da 9 superfície 12 adesiva. A requerente demonstrou conclusivamente a eficácia da presente composição por testes de zona de inibição numa ampla gama de organismos de infecção. Estes testes mostraram que os micróbios foram inibidos e mortos a uma distância da amostra, como detalhado nos exemplos experimentais em anexo. Em todas as formas de realização, é proporcionada uma composição adesiva, sendo as suas formulações caracterizadas por um polímero acrílico e uma quantidade eficaz de di-iodometil-p-tolilsulfona dispersada pelo polímero acrílico. 0 adesivo de presente invenção é adequado especificamente para a utilização em aplicações de contacto com a pele durante e após processos médicos, por exemplo; como um adesivo em pensos 16 cirúrgicos, compressas e fitas.

Como sugerido anteriormente, a forma de composição adesiva antimicrobiana ou sistema alvo da invenção alvo é, de alguma forma, caracterizada como sendo baseada em solvente, não necessitando esse sistema uma solução ou concentrado do agente antimicrobiano ou a secagem do solvente após o espalhamento ou o revestimento num substrato. Como o sistema adesivo antimicrobiano divulgado utiliza agente antimicrobiano na forma de um pó sólido, este é facilmente e directamente incluído no adesivo acrílico sensível à pressão, depois espalhado ou revestido num substrato (e. g., um penso cirúrgico) sem a necessidade de secagem da forma sólida do adesivo como tem sido a prática típica e comum. Não é adicionado qualquer solvente adicional do agente. 0 sistema alvo não necessita de uma emulsão do agente antimicrobiano e a remoção do solvente em excesso. Essa formulação de composição simplifica, deste modo, um processo de revestimento de substrato e, além disso, permite um resultado mais consistente, predizível e eficaz. 10

Adicionalmente no que se refere ao agente antimicrobiano do sistema alvo, é evitada a utilização de iodo elementar ou de um sal iodeto numa solução solvente para proporcionar um mecanismo de morte com iodo activo, em vez disso, o agente antimicrobiano activo alvo é caracterizado por uma molécula contendo dois iodetos estabilizados pelo grupo maior baseado em tolilo-fenol. Os iodetos dessa molécula são mais difíceis de remover, proporcionando deste modo, entre outras vantagens: agente antimicrobiano mais estável ao calor e menos solúvel em água; preparação mais fácil devido a não ser necessária qualquer embalagem e manuseamento especial; menos volatilidade quando se realiza esterilização com ETO; e, susceptibilidade reduzida à lixiviação do adesivo em ambientes húmidos. A composição ou o sistema adesivo antimicrobiano alvo, especialmente adequado para aplicações de contacto com a pele, inclui geralmente um polímero acrílico e uma quantidade eficaz de di-iodometil-p-tolilsulfona dispersada pelo polímero acrílico. 0 polímero acrílico compreende adequadamente uma mistura de soluções de resina acrílica, mais particularmente, soluções de resina acrílica auto-endurecedoras e não auto-endurecedoras, estando de um modo preferido a solução de resina acrílica não auto-endurecedora presente na mistura numa maior extensão que a solução de resina acrílica auto-endurecedora. A solução de resina acrílica maioria da mistura de soluções de resina acrílica da composição de adesivo antimicrobiano preferida inclui, em geral, acetato de etilo, tolueno e sólidos a cerca de 40-45% em peso, mais particularmente, cerca de 83 partes de acetato de etilo em peso, cerca de 17 partes de tolueno em peso e sólidos a cerca de 40-42% em peso. Essa 11 solução de resina acrílica está comercialmente disponível sob a designação comercial Gela@ Multipolymer Solution 788. A solução de resina acrílica minoritária da mistura de soluções de resina acrílica da composição de adesivo antimicrobiano preferida inclui, em geral, acetato de etilo, etanol, tolueno e sólidos a cerca de 30-35% em peso, mais particularmente, cerca de 48 partes de acetato de etilo em peso, cerca de 40 partes de etanol em peso, cerca de 12 partes de tolueno em peso e sólidos a cerca de 31-34% em peso. Essa solução de resina acrílica está comercialmente disponível sob a designação comercial Gelva@ Multipolymer Solution 737. 0 agente antimicrobiano da composição ou sistema adesivo antimicrobiano alvo, como referido anteriormente, compreende uma di-iodometil-p-tolilsulfona, e. g., AMICAL 48, disponível de Angus Chemical Company. Uma composição adesiva antimicrobiana preferida e um alvo para o teste subsequentemente discutido, são caracterizados como se segue: % em peso Constituinte 89,67 solução de GelvaX 788 10,00 solução de GelaQ 737 0,33 AMICAL 48 (5% em acetato de etilo) 0,0245 DC Yellow 11 (0,3% em tolueno) 0,0205 MX 643 (0,5% em tolueno)

No que se refere ao teste da eficácia, foi produzida uma amostra de folha caracteristica compreendendo uma folha de cobertura, 3,8 mm (1,5 mils) de PSA acrílico, BIOFLEX 235-01 e uma folha de molde. O conteúdo em sólidos da solução 90%/10% referida acima é cerca de 41,25% que se compara com sólidos 0,8% 12 em sólidos de antimicrobiano. Seguem-se geralmente os resultados de eficácia do sistema alvo, nomeadamente a zona de inibição e teste de eficácia de redução do log e uma sua discussão.

No que se refere ao teste da zona de inibição, o protocolo associado com este identifica as superfícies antimicrobianas colocando um disco de 6,5 mm do material de teste em agar inoculado com um organismo cultivado incubado e avaliado para o tamanho (diâmetro) sob o disco isento de organismos. Esta zona pode estender-se para além do tamanho do disco dependendo do nivel de actividade antimicrobiana. Os antibióticos e as soluções de preparação de pele irão ter zonas muito maiores do que os adesivos antimicrobianos devido à elevada concentração disponível do agente antimicrobiano. Os adesivos antimicrobianos são predominantemente eficazes no contacto e consequentemente são eficazes sob o disco mas não muito além da extremidade do disco. Foram testados três organismos diferentes com o artigo de teste, nomeadamente as amostras de folha anteriormente descritas, com 3,8 mm (1,5 mils) do sistema de adesivo antimicrobiano baseado em solvente preferido, controlo positivo com antibiótico gentamicina e um disco de plástico controlo negativo.

As tabelas IA e 1B resumem os resultados dos testes de zona de inibição da formulação de solvente de adesivo antimicrobiano baseado em solvente para a invenção alvo. 13 TABELA ΙΑ

Placa Artigo de Artigo de Controlo Artigo de Controlo Teste Positivo Negativo 1 6,5 mm 2 4,0 mm 0 mm 2 6,5 mm 23,5 mm 0 mm 3 6,5 mm 2 4,0 mm 0 mm

TABELA IB

Placa Artigo de Teste Artigo de Controlo Positivo Artigo de Controlo Negativo S. aureus 6,5 mm 21,5 mm 0 mm Placa 1 E. coli 6,5 mm 2 7,0 mm 0 mm P. aeroginosa 6, 5 mm 24,0 mm 0 mm S. aureus 7,0 mm 23,5 mm 0 mm Placa 2. E. coli 6,5 mm 2 7,0 mm 0 mm P. aeroginosa 6,5 mm 23,5 mm 0 mm S. aureus 6, 5 mm 21,5 mm 0 mm Placa 3 E. coli 6, 5 mm 25,0 mm 0 mm P. aeroginosa 6, 5 mm 24,0 mm 0 mm

Com referência agora às Tabelas IA e IB, o artigo de teste matou em contacto sob o disco com uma zona de 6,5 mm. 0 controlo positivo apresentou uma morte significativa e o controlo negativo não mostrou qualquer zona ou morte sob o disco. Estes resultados são compatíveis com a composição de fusão a quente caracterizada pelo agente antimicrobiano di-iodo-sulfona alvo. 14

No que se refere à Tabela IA, foi diluída uma suspensão de armazenamento de Pseudomonas Aeruginosa (AT C N° 9027) com cloreto de sódio, sendo a concentração ajustada para 1 x 108 CFU/ML utilizando o padrão 0,5 de McFarland. Foram medidas as zonas da inibição e são apresentadas em milímetros.

No que se refere aos resultados da Tabela IB, foram diluídas suspensões de armazenamento de Pseudomonas Aeruginosa, Escherichia coli (ATC N° 8739) e Staphylococcus aureus (ATCC N° 6538) com a concentração ajustada para 1 x 108 CFU/ML utilizando o padrão 0,5 de McFarland. Foram medidas as zonas da inibição e são apresentadas em milímetros.

As Tabelas IIA-IIC resumem um primeiro conjunto de resultados de teste de eficácia de redução do log para a formulação de solvente de solvente de adesivo antimicrobiano baseado em solvente como apresentado no que se refere às

Tabelas IIIA e IIIB; e as Tabelas A a IIIC resumem um conjunto adicional ou segundo de resultados de teste de eficácia de redução do log para a formulação solvente do adesivo antimicrobiano baseado em solvente como apresentado no que se refere às Tabelas IIA-IIC.

TABELA IIA

Staphylococcus epidermidis

Factor de Diluição Placa 1 Placa 2 Média CFU/mL 104 6 8 7 7 x 106 co O \—1 52 52 52 5,2 x 106

Inoculo real adicionado: 2,6 x 104 15 (continuação)

Escherichia coli Factor de Diluição Placa 1 Placa 2 Média CFU/mL 104 151 146 148,5 1,5 x 107 103 TNTC TNTC TNTC N/A Inoculo real adicionado: 7,5 x 10b Enterococcus faecium Factor de Diluição Placa 1 Placa 2 Média CFU/mL 104 251 273 262 O \—1 X C\] 103 TNTC TNTC TNTC N/A Inoculo real adicionado: 1,3 x 106 Streptococcus pyrogenes Factor de Diluição Placa 1 Placa 2 Média CFU/mL 104 59 73 66 6,6 x 106 103 TNTC TNTC TNTC N/A Inoculo real adicionado: 3,3 x 105 Streptococcus aureus Factor de Diluição Placa 1 Placa 2 Média CFU/mL 104 63 54 58,5 5,9 x 107 103 TNTC TNTC TNTC N/A Inoculo real adicionado: 3 x 105 16

TABELA IIB

6 Horas AO.3 Staphylococcus epidermidis Quantidade Plaqueada Factor de Diluição Replicado 1 Replicado 2 Replicado 3 Média CFU reais/Artigo de Teste 0,1 mL 1000 0 6 9 5 5 x 103 1,0 mL 100 52 58 42 50,7 5,1 x 103 10,0 mL 10 TNTC TNTC TNTC TNTC TNTC 6 Horas Controlo 2 Staphylococcus epidermidis Quantidade Plaqueada Factor de Diluição Replicado 1 Replicado 2 Replicado 3 Média CFU reais/Artigo de Teste 0,1 mL 1000 22 14 11 15, 6 1,6 x 104 1,0 mL 100 86 68 53 69 6,9 x 103 10,0 mL 10 TNTC TNTC TNTC TNTC TNTC 6 Horas A0.3 Escherichia coli Quantidade Plaqueada Factor de Diluição Replicado 1 Replicado 2 Replicado 3 Média CFU reais/Artigo de Teste 0,1 mL 1000 TNTC TNTC TNTC TNTC TNTC 1,0 mL 100 TNTC TNTC TNTC TNTC TNTC 10,0 mL 10 TNTC TNTC TNTC TNTC TNTC 6 Horas Controlo 2 Escherichia coli Quantidade Plaqueada Factor de Diluição Replicado 1 Replicado 2 Replicado 3 Média CFU reais/Artigo de Teste 0,1 mL 1000 6 11 9 8,67 8,7 x 103 1,0 mL 100 41 53 42 45,3 4, 5 x 103 10,0 mL 10 TNTC TNTC TNTC TNTC TNTC 17 (continuação)

6 Horas AO.3 Enterococcus faecium Quantidade Plaqueada Factor de Diluição Replicado 1 Replicado 2 Replicado 3 Média CFU reais/Artigo de Teste 0,1 mL 1000 78 42 138 86 8,6 x 104 1,0 mL 100 TNTC TNTC TNTC TNTC TNTC 10,0 mL, 10 TNTC TNTC TNTC TNTC TNTC 6 horas E. faecium AO.3 Quantidade Plaqueada Factor de Diluição Replicado 1 Replicado 2 Replicado 3 Média CFU reais/Artigo de Teste 0,0lmL 104 43 39 30 37 3,7 x 105 0, 1 mL 103 TNTC TNTC TNTC TNTC TNTC 1, OmL 102 TNTC TNTC TNTC TNTC TNTC 10,0 mL 10 TNTC TNTC TNTC TNTC TNTC 6 horas E. faecium Controlo 2 Quantidade Plaqueada Factor de Diluição Replicado 1 Replicado 2 Replicado 3 Média GFU reais/Artigo de Teste 0,01 mL 104 24 55 63 47 4,7 x 105 0,1 mL 10a TNTC TNTC TNTC TNTC TNTC 1,0 mL 102 TNTC TNTC TNTC TNTC TNTC 10,0 mL 10 TNTC TNTC TNTC TNTC TNTC 6 horas E. coli A0.3 Quantidade Plaqueada Factor de Diluição Replicado 1 Replicado 2 Replicado 3 Média CFU reais/Artigo de Teste 0,01 mL 104 8 2 NOC 3 3,0 x 104 0,1 mL 103 29 60 93 61 6,1 x 104 1,0 mL 102 159 TNTC TNTC UNTO TNTC 10,0 mL 10 TNTC TNTC TNTC TNTC TNTC 18 (continuação) 6 horas E. coli Controlo 2

Quantidade Plaqueada Factor de Diluição Replicado 1 Replicado 2 Replicado 3 Média CFU reais/Artigo de Teste 0,01 mL 104 57 40 60 52 5,2 x 105 0,1 mL 103 TNTC TIC 153 TNTC TNTC 1,0 mL 102 TNTC TNTC TNTC TNTC TNTC 10,0 mL, 10 TNTC TNTC TNTC TNTC TNTC 6 horas C. albicans AO.3 Quantidade Plaqueada Factor de Diluição Replicado 1 Replicado2 Replicado 3 Média CFU reais/Artigo de Teste 0,01 mL 104 NOC NOC NOC NOC NOC 0,1 mL 103 NOC NOC NOC NOC NOC 1,0 mL 102 NOC NOC 7 2 2,0 x 102 10,0 mL 10 33 37 65 45 4,6 x 102 6 horas C. albicans Controlo 2 Quantidade Plaqueada Factor de Diluição Replicado 1 Replicado 2 Replicado 3 Média CFU reais/Artigo de Teste 0,01 mL 104 NOC NOC NOC NOC NOC 0,1 mL 103 NOC NOC NOC NOC NOC 1, 0 mL 102 NOC 2 1 3 3,0 x 102 10,0 mL 10 36 49 63 46 4,6 x 102 19

TABELA IIC

6 Horas AO.3 Staphylococcus epidermidis Quantidade Plaqueada Factor de Diluição Replicado 1 Replicado 2 Replicado 3 Média CFU reais/Artigo de Teste 0,1 mL 1000 0 6 9 5 5 x 103 1,0 mL 100 52 58 42 50,7 5,1 x 103 10,0 mL 10 TNTC TNTC TNTC TNTC TNTC 6 Horas Controlo 2 Staphylococcus epidermidis Quantidade Plaqueada Factor de Diluição Replicado 1 Replicado 2 Replicado 3 Média CFU reais/Artigo de Teste 0,1 mL 1000 22 14 11 15,6 1,6 x 104 1,0 mL 100 86 68 53 69 6,9 x 103 10,0 mL 10 TNTC TNTC TNTC TNTC TNTC 6 Horas AO.3 Escherichia coil Quantidade Plaqueada Factor de Diluição Replicado 1 Replicado 2 Replicado 3 Média CFU reais/Artigo de Teste 0,1 mL 1000 TNTC TNTC TNTC TNTC TNTG 1,0 mL 100 TNTC TNTC TNTC TNTC TNTC 10,0 mL 10 TNTC TNTC TNTC TNTC TNTC 6 Horas Controlo 2 Escherichia coli Quantidade Plaqueada Factor de Diluição Replicado 1 Replicado 2 Replicado 3 Média CFU reais/Artigo de Teste 0,1 mL 1000 6 11 9 8,67 8,7 x 103 1,0 mL 100 41 53 42 45,3 4,5 x 103 10,0 mL 10 TNTC TNTC TNTC TNTC TNTC. 6 Horas A0.3 Enterococcus faecium Quantidade Plaqueada Factor de Diluição Replicado 1 Replicado 2 Replicado 3 Média CFU reais/Artigo de Teste 0,1 mL 1000 78 42 138 86 8,6 x 104 1,0 mL 100 TNTC TNTC TNTC TNTC TNTC 10,0 mL. 10 TNTC . TNTC TNTC TNTC TNTC 20 TABELA ΙΤΙΑ

Valores de Re< dução do Log para Amostra Staphylococ CFU reais cus epide LoglO rmidis Redução do Log Inoculo 2,6 x 104 4, 15 N/A AO. 3 5,1 x 103 3, 71 0, 44 Controlo 2 6,9 x 103 3, 84 0, 31 Valores de Re< dução do Log para Amostra Escherichia CFU reais coli LoglO Redução do Log Inoculo 7,5 x 105 5, 88 N/A AO. 3 TNTC N/A N/A Controlo 2 4,5 x 103 3,65 , 2, 23 Valores de Re< dução do Log para Amostra Enterococcus CFU reais faecium LoglO Redução do Log Inoculo 1,3 x 105 6,11 N/A AO. 3 8,6 x 104 4,93 1, 18 Controlo 2 TNTC N/A N/A Valores de Re< dução do Log para Amostra Streptococc CFU reais us pyroge LoglO nes Redução do Log Inoculo 3,3 x 109 5, 52 N/A AO. 3 1,1 x 104 4, 04 1, 48 Controlo 2 7,1 x 103 3, 85 1, 67 Valores de Re< dução do Log para Amostra Staphylococ CFU reais cus aureu LoglO s Redução do Log Inoculo ,3 x 105 5, 48 N/A AO. 3 8,8 x 103 3, 94 1, 54 Controlo 2 1,3 x 106 5, 11 0, 37 21

TABELA IIIB

6 horas E. faecium AO.3 Quantidade Plaqueada Factor de Diluição Replicado 1 Replicado 2 Replicado 3 Média CPU reais /Artigo de Teste 0,01 mL 104 43 39 30 37 3,7 x 106 0, 1 mL 103 TNTC TNTC TNTC TNTC TNTC 1,0 mL 102 TNTC TNTC TNTC TNTC TNTC 10,0 mL 10 TNTC TNTC TNTC TNTC TNTC 6 horas E. faecium Controlo 2 Quantidade Plaqueada Factor de Diluição Replicado 1 Replicado 2 Repricate 3 Média CFU reais/Artigo de Teste 0,01 mL 104 24 55 63 47 4,7 x 105 0,1 mL 103 TNTC TNTC TNTC TNTC TNTC 1,0 mL 102 TNTC TMTC TNTC TNTC INTC 10,0 mL 10 TNTC TNTC TNTC TNTC TNTC 6 horas E. coli A0.3 Quantidade Plaqueada Factor de Diluição Replicado 1 Replicado 2 Replicado 3 Média CFU reais/Artigo de Teste 0,01 mL 104 8 2 NOC 3 3,0 x 104 0,1 mL 104 29 60 93 61 6,1 x 104 1,0 mL 102 159 TNTC TNTC TNTC TNTC 10,0 mL 10 TNTC TNTC TNTC TNTC TNTC 6 horas E. coli controlo < ? Quantidade Plaqueada Factor de Diluição Replicado 1 Replicado 2 Replicado 3 Média CFU reais/Artigo de Teste 0,01 mL 104 57 40 60 62 62 x 104 0, 1 mL 103 TNTC TNTC 153 TNTC TNTC 1,0 mL 102 TNTC TNTC TNTC TNTC TNTC 10,0 mL 10 TNTC TNTC TNTC TNTC TNTC 22 (continuação) 6 horas C. albicans AO.3 Quantidade Plaqueada Factor de Diluição Replicado 1 Replicado 2 Replicado 3 Média CPU reais/Artigo de Teste 0,01 mL 104 NOC NOC NOC NOC NOC 0,1 mL 103 NOC NOC NOC NOC NOC 1, 0 mL 102 NOC NOC 7 2 2,0 x 102 10,0 mL 10 33 37 65 46 4,5 x 102 6 horas C. albicans Controlo 2 Quantidade Plaqueada Factor de Diluição Replicado 1 Replicado 2 Replicado 3 Média CPU reais/Artigo de Teste 0,01 mL 104 NOC NOC NOC NOC NOC 0, 1 mL 103 NOC NOC NOC NOC NOC 1,0 mL 102 NOC 2 1 3 , 3,0 x 102 10,0 mL 10 36 49 53 46 4,6 x 102

TABELA IIIC

Valores de Redução do Log E. faecium Artigo de Teste e Controlo (Recuperação de 0,01 mL) Amostra CFU reais/Artigo de Teste Logio Redução do Log Inoculo 2,8 x 106 6,45 N/A A0,3 3,7 x 105 5,57 0,88 Controlo 2 4,7 x 105 5,67 0,78 23 (continuação)

Valores de Redução do Loç E. coli. Artigo de Teste e Controlo (Recuperação de 0,1 mL) Amostra CFU reais/Artigo de Teste Logio Redução do Log Inoculo 1,2 x 106 6,08 N/A AO, 3 6,1 x 104 4, 79 1,29 Controlo 2 5,2 x 105 5, 72 0,36 Valores de Redução do Log C. albicans Artigo de Teste e Controlo (Recuperação de 10 mL) Amostra CFU reais/Artigo de Teste Loçjio Redução do Log Inoculo 2,0 x 106 6,30 N/A AO, 3 4,5 x 102 2,65 3,65 Controlo 2 4,6 x 102 2,66 3,64

Foi realizado um teste de eficácia de redução do log em duas ocasiões, estando as Tabelas IIA-IIC e as Tabelas IIA e IIIB associadas com resultados para as ocasiões de teste distintas. A redução do log dos materiais antimicrobianos inoculados, mais particularmente, o protocolo associado com estes, identifica a redução do log do tempo de organismos inoculados em superfícies de artigos de teste. Foram testados cinco organismos de teste diferentes com o sistema adesivo antimicrobiano baseado em solvente alvo aplicado a uma película com incisão e um controlo positivo, nomeadamente, a fusão a quente sem solvente anteriormente descrita e divulgada como aplicada a uma película com incisão. 0 primeiro estudo, (i. e., o que se refere às Tabelas II), indica que o sistema adesivo antimicrobiano baseado em solvente alvo foi pelo menos equivalente para três dos organismos testados. No entanto, E. coli e E. faecium necessitaram da utilização de um factor de diluição diferente para o inoculo. No segundo estudo, ulterior (i. e., o associado com as

Tabelas III), os organismos alvo foram testados num factor de diluição mais elevado (0,01 mL) , como foi o fungo C. albicans. Os resultados indicam que o adesivo antimicrobiano baseado em solvente alvo é pelo menos equivalente à fusão a quente sem solvente aqui anteriormente descrita.

Foram estabelecidas novas características e vantagens da invenção abrangida por este documento na descrição anterior. Será entendido, no entanto, que esta divulgação é, em muitos aspectos, apenas ilustrativa. Podem ser realizadas modificações em detalhes, em particular em termos de forma, tamanho e organização de componentes, sem exceder o âmbito da invenção. O âmbito da invenção é, obviamente, definido na lingua em que são expressas as reivindicações em anexo.

Lisboa, 11 de Abril de 2013 25

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Sistema adesivo baseado em solvente que tem propriedades antimicrobianas, para aplicações de contacto com a pele compreendendo um agente antimicrobiano em pó sólido; um adesivo de polímero acrílico à base de solvente, e um substrato, em que o referido agente antimicrobiano é incluído directamente no referido adesivo acrílico à base de solvente de forma a definir uma composição adesiva antimicrobiana, em que o referido agente antimicrobiano é uma quantidade eficaz de di-iodometil-p-tolilsulfona dispersada pelo referido polímero acrílico.
2. Sistema da reivindicação 1, em que o referido polímero acrílico compreende uma mistura de soluções de resina acrílica.
3. Sistema da reivindicação 2, em que a referida mistura de soluções de resina acrílica inclui uma solução de resina acrílica não auto-endurecedora.
4. Sistema da reivindicação 3, em que a referida mistura de soluções de resina acrílica inclui uma solução de resina acrílica auto-endurecedora. 1
5. Sistema da reivindicação 4, em que uma concentração de di-iodometil-p-tolilsulfona no referido polímero acrílico situa-se entre 0,1% em peso e 2% em peso, de um modo preferido, entre 0,1% em peso e 1% em peso e, de um modo muito preferido, entre 0,1% em peso e 0,5% em peso.
6. Sistema da reivindicação 5, em que a referida solução de resina acrílica não auto-endurecedora compreende uma maioria da referida mistura de soluções de resina acrílica.
7. Sistema da reivindicação 6, em que a proporção em peso entre a referida solução de resina acrílica não auto-endurecedora e a referida solução de resina auto-endurecedora relativamente à referida mistura de soluções de resina acrílica se situa entre 7 e 10.
8. Sistema da reivindicação 7, em que a referida solução de resina acrílica não auto-endurecedora da referida mistura de soluções de resina acrílica compreende sólidos de 40% em peso a 45% em peso.
9. Sistema da reivindicação 8, em que a referida solução de resina acrílica auto-endurecedora da referida mistura de soluções de resina acrílica compreende sólidos de 30% em peso a 35% em peso.
10. Penso cirúrgico compreendendo uma folha de substrato polimérico e um revestimento de uma composição adesiva de acordo com a reivindicação 1, cobrindo referido o substrato polimérico. Lisboa, 11 de Abril de 2013 2